Revisión del papel de Bortezomib en Mieloma Múltiple

1. Mieloma Múltiple
Tratamiento
Coste eficiencia
Juan Enrique Martínez de la Plata
31-3-2016

2. Índice
Revisión MM
Situación actual
Situaciones clínicas
Estudios de Coste efectividad
Nuevas espectativas

3. Historia del Mieloma Múltiple
1. Durie B; International Fundation. Concise review of the desease and treatment options:multiple myeloma .2011/2012 edition; Kumar SK, et al. Mayo clin Proc. 2004;79:867-74

4. Impacto de los nuevos fármacos en la supervivencia de
Pacientes de Nuevo Diagnóstico
Gráfico B extraído de Fig.2 de Kumar SK, et al. Blood 2008. En el artículo de referencia las gráficas A y B forman parte de una única figura. La figura completa está disponible al
final de la presentación.
Kumar SK, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood 2008; 111: 2516–20.

5. Diagnóstico

6. Actualización de los criterios para el diagnóstico•
Mieloma Múltiple1
Células plasmáticas clonales en médula ósea ≥ 10%
o
Plasmocitoma óseo o extramedular comprobado por biopsia
+
uno o más de los siguientes acontecimientos:
 Evidencia de daño orgánico:
- Hipercalcemia: calcio sérico > 0,25 mmol/l (>1 mg/dl) por encima del límite superior de
normalidad o > 2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
- Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina < 40 ml/min o creatinina sérica > 177 μmol/l (> 2
mg/dl)
- Anemia: hemoglobina > 20 g/l por debajo del límite inferior de normalidad o valor de hemoglobina
< 100 g/l
- Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en examen radiológico, TC o PET-TC
 Uno o más de los siguientes biomarcadores:
≥ 60% Células plasmáticas clonales en médula ósea
≥ 100 Ratio de cadenas ligeras
>1 lesión focal en estudios MRI
1. Rajkumar SV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple mieloma. Lancet Oncol 2014; 15: e538–48.

7. Actualización de los criterios para el diagnóstico•
Mieloma Quiescente1
Se deben cumplir estos dos requisitos:
 Proteína sérica monoclonal (IgG o IgA) ≥ 30 g/l o proteína monoclonal urinaria ≥ 500 mg/24 h y/o células
plasmáticas clonales en médula ósea: 10-60%
 Ausencia de acontecimientos definidos como mieloma o amiloidosis
1. Rajkumar SV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple mieloma. Lancet Oncol 2014; 15: e538–48. 2. Kastritis E, et al.
Validation of the Novel Criteria for the Definition of Symptomatic Myeloma: A Single Center Experience in 216 Patients with the Previous Diagnosis of Asymptomatic Disease.
Poster 4251. 57th Annual Meeting of the ASH. Orlando, FL. December 5-8, 2015. Disponible en: https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper73426.html. Último acceso:
Enero 2016.
Un 13% de pacientes con diagnóstico previo de MM quiescente
se considerarían ahora
como pacientes con enfermedad sintomática
y comenzarían el tratamiento2

8. Respuesta

9. 1. Mateos MV, et al. GEM2005 trial update comparing VMP/VTP as induction in elderly multiple myeloma patients: do we still need alkylators? Blood.2014;124(12):1887-93.
2 Mateos MV, et al. GEM2010. Blood 2015
“La respuesta completa, y en particular la respuesta
completa inmunofenotípica, debe ser un objetivo
importante del tratamiento de los pacientes mayores
con mieloma”1
“El grupo español ha confirmado el papel de la
Respuesta Completa como factor pronostico
independiente para la PFS y la SG” 2

10. Respuesta Inmunofenotípica/Molecular
Respuesta completa estricta
Respuesta completa
Muy Buena respuesta
Respuesta Parcial
109
106
1012
1011
1010
CargaTumoral
Rajkumar SV et al Blood 2011; Durie B et al Leukemia 2006; Blade J et al BJH 1998

11. Criterios International Myeloma Working Group1
 Respuesta Completa2
• Inmunofijación negativa en suero y orina y
• Desaparición de cualquier plasmocitoma de tejido blando y
• Células plasmáticas en la médula <5%
 Respuesta Completa estricta3
• Índice normal de cadenas ligeras libres y
• Ausencia de células clonales en la médula comprobada por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia
 Respuesta Inmunofenotípica1
• Ausencia de células plasmáticas fenotípicamente aberrantes (clonales) en médula ósea con un mínimo de
1 millón de células medulares analizadas en citómetro de flujo multiparamétrico (con más de 4 colores).
1. Rajkumar SV, et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International MyelomaWorkshop Consensus Panel 1. Blood.
2011;117(18):4691-95. 2. Blade J, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic
stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol 1998;102:1115-1123. 3. Durie G, et al.
International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20:1467- 1473.

12. Alcanzar la RC se asocia con mayor SG y SLP1-3
Masa tumoral
1. Gay F, et al. Complete response correlates with long-term progression-free and overall survival in elderly myeloma treated with novel agents: analysis of 1175 patients. Blood.
2011;117(11):3025-31. 2. Harousseau JL, et al. The role of complete response in multiple mieloma. Blood. 2009;114: 3139-46. 3. Mateos MV, et al. GEM2005 trial update comparing
VMP/VTP as induction in elderly multiple myeloma patients: do we still need alkylators? Blood. 2014;124(12):1887-93. 4. Morgan GJ, et al. Transplants for the elderly in myeloma.
Blood 2013;122: 1332-1334.
Modified from Morgan GJ, et al. Blood 2013;122: 1332-1334.4

13. 13
¿Es Importante alcanzar la
RC
en un paciente
candidato a trasplante?

14. Supervivencia Libre de Progresión
En pacientes CANDIDATOS a trasplante
Los pacientes con mejor respuesta tienen mejor supervivencia libre de progresión2
Estudio GEM2000. Estudio de 362 pacientes con MM candidatos a trasplante tratados con un mismo esquema de inducción y posteriores dosis altas de
quimioterapia.
1.Gráfica extraída de Fig. 1 de La Huerta JJ, et al. Clin Oncol. 2008. En esta gráfica se ha omitido información sobre la terapia de inducción.
2. Chanan-Khan AA and Giralt S. Importance of achieving a complete response in multiple myeloma, and the impact of novel agents. J Clin Oncol. 28(15):2612-24.
(1)

15. Supervivencia Global
En pacientes CANDIDATOS a trasplante
Los pacientes con mejor respuesta tienen mejor supervivencia global2
Estudio GEM2000. Estudio de 362 pacientes con MM candidatos a trasplante tratados con un mismo esquema de inducción y posteriores dosis altas de quimioterapia.
1.Gráfica extraída de Fig. 1 de La Huerta JJ, et al. Clin Oncol. 2008. En esta gráfica se ha omitido información sobre la terapia de inducción.
2. La Huerta JJ, et al. J. Influence of Pre- and Post-Transplantation Responses on Outcome of Patients With Multiple Myeloma: Sequential Improvement of Response and Achievement of Complete
Response Are Associated With Longer Survival. J Clin Oncol. 2008 ;26(35):5775-82.
(1)

16. Ensayo fase III de 386 pacientes en el que se compara VTD frente
a TD, frente a VBMCP/VBAD/B# en pacientes con mieloma
múltiple sintomático de nuevo diagnóstico, ≤65 años1
VBMCP/VBAD x4 Ciclos
Bortezomib** x2 Ciclos
Talidomida/Dexametasona*/
Bortezomib **(VTD) x6 CiclosTalidomida/Dexametasona*
(TD) x6 Ciclos
**Bortezomib:1,3 mg/m2 los días 1,4,8 y 11 en ciclos de 21 días en la rama VBMCP/VBAD/B; 1,3 mg/m2 llos días 1,4,8,11 en ciclos de 28 días en la rama de VTD. TD en cliclos de 28 días.
*Talidomida:200 mg/día, vía oral (con escalado de dosis en 1er ciclo: 50 mg/día en días 1-14, y 100 mg en los días 15-28). Dexametasona: 40 mg, vía oral, en los días 1-4 y 9-12.Nota: esta pauta posológica es la
utilizada en este estudio
1. Rosiñol L, et al. Superiority of bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTD) as induction pre-transplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase III PETHEMA/GEM study. Blood.
2012;120(8):1589-96.
TAPH (MEL200)
N= 129 N= 127 N= 130
VTD: Bortezomib/talidomida/dexametasona
TD: Talidomida/Dexametasona
VBMCP/VBAD/B: vincristina,BCNU, melfalán, ciclofosfamida, prednisona/vincristina

17. Características basales de los pacientes
17
TD
(n=127)
VTD
(n=130)
Mediana Edad 56 años 56 años
Varón/Mujer 54/46 55/47
Tipo de Proteína M
IgG 55% 65%
IgA 25% 19%
Cadena Ligera 17% 12%
IgD 3% 3%
IgM - 1%
Hb<10g/dL 32% 27%
EMP 18% 20%
Citogenética de Riesgo:
t(4;14), t(14;16), del (17p)
17% 18%
Esta tabla ha sido modificada para eliminar los datos de los pacientes QT+V ya que esta rama no está autorizada en la Ficha Técnica de Bortezomib®
1. Rosiñol L, et al. Superiority of bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTD) as induction pre-transplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase
III PETHEMA/GEM study. Blood. 2012;120(8):1589-96.
Tabla 1. Características de los pacientes.

18. Tasa de Respuesta tras Inducción
18
Tras la inducción
TD
(n=127)
VTD
(n=130)
CR (%) 14* 35*
VGPR (%) 15 25
PR (%) 33 25
SD (%) 12 6
PD (%) 23 7&
Early deaths (%) 1 2
&TD vs VTD, p=0.0004
Esta tabla ha sido modificada para eliminar los datos de los pacientes QT+V ya que esta rama no está autorizada en la Ficha Técnica de Bortezomib®
1. Rosiñol L, et al. Superiority of bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTD) as induction pre-transplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase
III PETHEMA/GEM study. Blood. 2012;120(8):1589-96.
*VTD vs TD, p=0.0001

19. Tasa de Respuesta post trasplante
19
Tras la inducción
TD
(n=127)
VTD
(n=130)
CR (%) 24* 46*
Early deaths (%) 0 1
*VTD vs TD, p=0.004
Tabla construida a partir de los resultados comunicados en el texto del artículo.
1. Rosiñol L, et al. Superiority of bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTD) as induction pre-transplantation therapy in multiple myeloma: a randomized
phase III PETHEMA/GEM study. Blood. 2012;120(8):1589-96.

20. 20
Esta eficacia en RC post-inducción, probablemente es
debida a la intensidad de dosis administrada en el estudio:
6 ciclos* a dosis plenas1
1. Rosiñol L, et al. Superiority of bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTD) as induction pre-transplantation therapy in multiple
myeloma: a randomized phase III PETHEMA/GEM study. Blood. 2012;120(8):1589-96.
*Para información completa sobre la posología consultar sección 4.2 de la Ficha Técnica.

21. Eficacia
21
Resultados (mediana)
TD
(n=127)
VTD
(n=130)
p
PFS 28,2 m 56,2 m 0,01
OS estimada a 4 años 65% 74% ns
Mediana de seguimiento: 35,2 meses
ns = no significativo
PFS SG
Tabla construida a partir de los resultados comunicados en el texto del artículo.
Estas graficas han sido modificadas para eliminar los datos de los pacientes QT+V ya que esta rama no está autorizada en la Ficha Técnica de Bortezomib®
1. Rosiñol L, et al. Superiority of bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTD) as induction pre-transplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase
III PETHEMA/GEM study. Blood. 2012;120(8):1589-96.

22. 22
En el tratamiento con Bortezomib no se
observaron diferencias en toxicidad comparado
con las otras ramas del estudio a excepción de la
neuropatía periférica (NP>3: 14% en VTD (IV) vs 5%
en TD)1*
* Para información completa consultar secciones 4.4 y 4.8 de la Ficha Técnica.
1. Rosiñol L, et al. Superiority of bortezomib, thalidomide and dexamethasone (VTD) as induction pre-transplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase III
PETHEMA/GEM study. Blood. 2012;120(8):1589-96.
Seguridad

23. 23
¿Es posible alcanzar la RC
en un paciente
candidato a trasplante?
¿Es posible alcanzar la RC
en un paciente
No candidato
a trasplante?

24. 24
La Respuesta Completa es un predictor de mayor
SLP y SG
independientemente de la edad, el estado ISS, el
tratamiento y las características basales del
paciente 1
1. Gay F, et al. Complete response correlates with long-term progression-free and overall survival in elderly myeloma treated with novel agents: analysis of 1175 patients. Blood.
2011;117(11):3025-31.

25. La RC está asociada con una mayor supervivencia1
Supervivencia Libre de Progresión
25
(2)ESTUDIO GEM2005MAS:
Estudio de 260 pacientes con
MM no candidatos a
trasplante tratados con
nuevos agentes.
Gráfica extraída de Fig. 3 de
Mateos MV et al. Blood. 2014.
En esta gráfica se ha omitido la información sobre enfermedad mínima residual.
1.Chanan-Khan AA and Giralt S. Importance of achieving a complete response in multiple myeloma, and the impact of novel agents. J Clin Oncol. 2010;28(15):2612-24. 2. Mateos
MV, et al. GEM2005 trial update comparing VMP/VTP as induction in elderly multiple myeloma patients: do we still need alkylators? Blood.
2014;124(12):1887-93.
(2)

26. La RC está asociada con una mayor supervivencia1
Supervivencia Global
26
En esta gráfica se ha omitido la información sobre enfermedad mínima residual.
1.Chanan-Khan AA and Giralt S. Importance of achieving a complete response in multiple myeloma, and the impact of novel agents. J Clin Oncol. 2010;28(15):2612-24. 2. Mateos
MV, et al. GEM2005 trial update comparing VMP/VTP as induction in elderly multiple myeloma patients: do we still need alkylators? Blood.2014;124(12):1887-93.
(2) ESTUDIO GEM2005MAS:
Estudio de 260 pacientes con
MM no candidatos a
trasplante tratados con
nuevos agentes.
Gráfica extraída de Fig. 3 de
Mateos MV et al. Blood. 2014.
(2)

27. Mayor profundidad de respuesta = Mayor supervivencia1
Supervivencia Libre de Progresión
27
1.Paiva B, et al. Comparison of Immunofixation, Serum Free Light Chain, and Immunophenotyping for Response Evaluation and Prognostication in Multiple Myeloma. J Clin Oncol
2011;29:1627-33. 2. Mateos MV, et al. GEM2005 trial update comparing VMP/VTP as induction in elderly multiple myeloma patients: do we still need alkylators? Blood.
2014;124(12):1887-93.
El 53% de los pacientes con respuesta completa inmunofenotípica
no tuvo recaídas en 8 años2
(2) ESTUDIO GEM2005MAS:
Estudio de 260 pacientes con
MM no candidatos a
trasplante tratados con
nuevos agentes.
Gráficas extraídas de Fig. 3 de
Mateos MV et al. Blood. 2014.
(2)

28. Mayor profundidad de respuesta = Mayor supervivencia1
Supervivencia Global
28
1.Paiva B, et al. Comparison of Immunofixation, Serum Free Light Chain, and Immunophenotyping for Response Evaluation and Prognostication in Multiple Myeloma. J Clin Oncol
2011;29:1627-33. 2. Mateos MV, et al. GEM2005 trial update comparing VMP/VTP as induction in elderly multiple myeloma patients: do we still need alkylators? Blood.
2014;124(12):1887-93.
El 66% de los pacientes con respuesta completa inmunofenotípica están
vivos a los 8 años2
(2) ESTUDIO GEM2005MAS:
Estudio de 260 pacientes con
MM no candidatos a trasplante
tratados con nuevos agentes.
Gráficas extraídas de Fig. 3 de
Mateos MV et al. Blood. 2014.
(2)

29. 29
Ensayo internacional, randomizado, en fase III
de VMP vs. MP en 682 pacientes previamente
no tratados con MM sintomático que no eran
candidatos a trasplante debido a la edad
(≥65 años) o comorbilidades
VMP
Ciclos 1–4
Bortezomib 1.3 mg/m2 IV: d 1,4,8,11,22,25,29,32
Melfalán 9 mg/m2 y prednisona 60 mg/m2: d 1–4
Ciclos 5–9
Bortezomib 1.3 mg/m2 IV: d 1,8,22,29
Melfalán 9 mg/m2 y prednisona 60 mg/m2: d 1–4
MP
Ciclos 1–9
Melfalán 9 mg/m2 y prednisona 60
mg/m2: d 1–4
San Miguel et al. N Engl J Med 2008;359:906–17

30. Respuesta al tratamiento: Elevada tasa de RC con VMP1
60,1 meses de seguimiento
30
(2)

31. Respuesta al tratamiento: Elevada tasa de RC con VMP1
60,1 meses de seguimiento
31
Los pacientes tratados con VMP consiguen una
Respuesta Completa del 30% 2
VMP
n=337
MP
n=331
ORR (>PR) 71% 35%
CR 30% 4%
VGPR NA NA
PR 40% 31%
Tabla construida a partir de los datos extraídos de la tabla 2 de San Miguel JF, et al. 2008 mostrada en la diapositiva anterior
1. Blade, et al. Br J Haematol 1998;102:1115-23. 2. San Miguel JF, et al. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. N Engl J Med
2008;359:906-17.

32. 32
Número de pacientes en riesgo:
MP: 338 296 241 206 152 86 53 22 5
VMP: 344 295 272 245 185 111 65 31 17
VMP: 24.0 meses (83 eventos)
MP: 16.6 meses (146 eventos)
HR=0.483, P<0.000001
0 3 6 9 12
Tiempo (meses)
15 18 21 24 27
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Porcentajedepacientessin
evento(%)
VMP
MP
Tiempo hasta la progresión: 52% reducción riesgo con VMP vs. MP1
TTP a 5 años VMP
30,7 meses
1. San Miguel JF, et al. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. N Engl J Med 2008;359:906-17.
(2) Estudio de 682 pacientes con
MM no candidatos a trasplante
tratados con VMP vs MP.
Gráfico A extraído de Fig.1 de
San Miguel JF, et al. NEJM.
2008. Estudio VISTA. En el
artículo de referencia las
gráficas A y B forman parte de
una única figura.
La figura completa está
disponible al final de la
presentación.
(2)

33. Supervivencia Global
33
OS POBLACIÓN GLOBAL 5 años
(p=0.0004)
SG a 5 años VMP: 46,0 %
1. San Miguel JF, et al. Persistent overall survival benefit and no increased risk of second malignancies with bortezomib-melphalan prednisone versus melphalan-prednisone in
patients with previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol. 2013;31(4):448-55.
VMP aporta 13,3 meses
adicionales de SG
(1) Estudio de 682 pacientes con
MM no candidatos a trasplante
tratados con VMP vs MP.
Gráfico B extraído de Fig.1 de
San Miguel JF, et al. NEJM.
2008. Estudio VISTA. En el
artículo de referencia las
gráficas A y B forman parte de
una única figura.
La figura completa está
disponible al final de la
presentación.
(1)

34. Impacto de la dosis acumulada de bortezomib sobre la SG
34
1. Arriba F, et al. Subcutaneous bortezomib plus melphalan and prednisone (VMP) in non-transplant eligible newly diagnosed multiple myeloma (MM) patients: Spanish experience.
Abstract 0429. 15th International Myeloma Workshop. Rome, September, 2015. Disponible en: http://www.clinical-lymphomamyeloma-leukemia.com/article/S2152-2650(15)00765-
X/abstract. Último acceso: enero 2016.
La dosis acumulada de Bortezomib influye en el resultado final
Estudio Retrospectivo. Experiencia Española

35. 35
Una dosis acumulada mayor de Bortezomib
implica una mayor SG
en pacientes con MM sintomático, no
tratado previamente, que no son aptos
para el trasplante y reciben VMP1
1. Mateos MV, et al. Effect of cumulative bortezomib dose on survival in multiple myeloma patients receiving bortezomib-melphalan-prednisone in the phase III VISTA study. Am J
Hematol. 2015;90(4):314-9.

36. Dosis acumulada VISTA
Objetivo del estudio
361. Mateos MV, et al. Effect of cumulative bortezomib dose on survival in multiple myeloma patients receiving bortezomib-melphalan-prednisone in the phase III VISTA study. Am J
Hematol. 2015;90(4):314-9.
• Determinar si una mayor dosis acumulada de
bortezomib está asociada a mejores resultados
a largo plazo
- obtenida por una mayor duración del
tratamiento, un tratamiento más intensivo o
ambos
- empleando los datos de la rama de
tratamiento con VMP del ensayo VISTA
• Evaluar el impacto de continuar el tratamiento
tras alcanzar la respuesta completa sobre la
supervivencia global

37. 37
La SG fue significativamente superior en el grupo de dosis acumulada mayor
de Bortezomib que en el grupo de dosis menor
1. Mateos MV, et al. Effect of cumulative bortezomib dose on survival in multiple myeloma patients receiving bortezomib-melphalan-prednisone in the phase III VISTA study. Am J Hematol. 2015;90(4):314-
9.
Dosis acumulada mayor
66, 3 meses
Vs.
46,2 meses
Dosis acumulada menor
10 MESES SUPERIOR
a la notificada en la cohorte
completa de VMP del
estudio VISTA (56,4 meses)
(RRI 0,533 [IC del 95 % 0,395-0,718]);
prueba de la razón de verosimilitudes,
P< 0,0001)
Supervivencia global por dosis acumulada de Bortezomib (≥39 mg/m2 o <39 mg/m2)
RRI 0,533 (IC del 95% 0,395-0,718), P < 0,0001 (prueba de la razón de verosimilitudes)
IC: intervalo de confianza; RRI: razón de riesgos instantáneos; MP: melfalán-prednisona.

38. 38
La administración de 2 ciclos de tratamiento adicionales tras una RC mejora la SG
>2 ciclos
≤ 2 ciclos
Supervivencia Global
≤ 2 ciclos tras la RC: 55, 5 meses
> 2 ciclos tras la RC: 64,6 meses
La mediana de duración de la respuesta completa fue:
≤ 2 ciclos tras la RC: 16,9 meses
> 2 ciclos tras la RC: 20,3 meses
1. Mateos MV, et al. Effect of cumulative bortezomib dose on survival in multiple myeloma patients receiving bortezomib-melphalan-prednisone in the phase III VISTA study. Am J Hematol. 2015;90(4):314-
9.

39. 39
Bortezomib SC aporta una dosis acumulada mayor que Bortezomib IV1
La mayor dosis acumulada se asocia con
Mayor SLP y mejor tasa de respuesta1
1. Rifkin RM, et al. Comparative Effectiveness Research on the Treatment Outcomes of Subcutaneous (SC) and Intravenous (IV) Bortezomib (BTZ) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma
(NDMM) Patients (Pts). Poster 4206. 57th Annual Meeting of the ASH. Orlando, FL. December 5-8, 2015. Disponible en: https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper73426.html.
Último acceso: Enero 2016.

40. 40
Bortezomib SC ha demostrado una
eficacia similar a Bortezomib IV 1
Supervivencia global a dos años
1. Moreau, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3,non-inferiority study. Lancet Oncol.
2011;12(5):431-40.
2. Rifkin RM, et al. Comparative Effectiveness Research on the Treatment Outcomes of Subcutaneous (SC) and Intravenous (IV) Bortezomib (BTZ) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma
(NDMM).Disponible en: https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper73426.html. Último acceso: Enero 2016.
(2)

41. Bortezomib SC: Mejor perfil de tolerabilidad que Bortezomib IV1*
41
Reduce significativamente la incidencia de neuropatía periférica1
Tasas de neuropatía periférica de cualquier grado notablemente inferiores1
* Medical Dictionary for Regulatory Activities high-level term, including peripheral sensory neuropathy, peripheral motor neuropathy, and neuropathy peripheral. For comparison
between intravenous and subcutaneous groups, two-sided Fisher's exact test:
†p=0·044
‡p=0·012
§p=0·026.
1,Moreau, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol.
2011;12(5):431-40.
* Para mayor información consultar la sección 4.4 y 4.8 de la Ficha Técnica

42. Bortezomib SC: Mejor perfil de tolerabilidad que Bortezomib IV1*
42
Reduce significativamente la incidencia de neuropatía periférica1
Tasas de neuropatía periférica de cualquier grado notablemente inferiores1
Tabla construida a partir de los datos extraídos de la tabla 6 del artículo y de resultados comunicados en el texto del artículo. Tabla completa mostrada en la diapositiva anterior
1,Moreau, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 2011;12(5):431-
40.
* Para mayor información consultar la sección 4.4 y 4.8 de la Ficha Técnica

43. Pacientes de Edad Avanzada
43

44. 44
En los pacientes que reciben VMP con edad < y > 75 años
no se observan diferencias en:
VMP
≥ 75 años < 75 años
RG 60% 75%
RC 26% 32%
TTP (m) NA 23,1
SG 2 años 74% 79%
Tabla construida a partir de los datos del estudio Vista.
1. San Miguel JF, et al. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. N Engl J Med 2008;359:906-17 (Supplementary apendix).

45. VMP • Resultados independientes de la edad
45
TTP100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Individuossineventos(%)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Tiempo (meses)
Edad <75 años (N=237): 23.1 meses (59 eventos)
Edad 75 años (N=107): no alcanzado (24 eventos)
HR=0.956 (95% CI: 0.579, 1.579), p=0.86
Edad <75 años
Edad 75 años
Gráfico A extraído de Fig.3 de San Miguel JF, et al. NEJM. 2008. Estudio VISTA. En el artículo de referencia las gráficas A, B, C, D, E y F forman parte de una única figura. La figura completa está
disponible al final de la presentación.
1. San Miguel JF, et al. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. N Engl J Med 2008;359:906-17 (Supplementary apendix).
(1)
La mediana del tiempo hasta la progresión fue similar en pacientes >75 años
y en pacientes de menor edad

46. VISTA: Pacientes mayores de 75 años • Seguridad*
46
Con VMP los AEs fueron similares en ≥75 años vs. <75 años para:
 Cualquier AE
 Cualquier AE grado ≥ 3
 Discontinuaciones por AE: 15%
1. San Miguel JF, et al. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. N Engl J Med 2008;359:906-17 (Supplementary apendix).
* Para mayor información ver apartado 4.4 y 4.8 de la Ficha Técnica

47. Pacientes con Insuficiencia Renal
(estudio Fase III VISTA de análisis de Cohortes)
471. San Miguel JF, et al. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. N Engl J Med 2008;359:906-17 (Supplementary apendix).

48. 48
Los pacientes tratados con VMP tuvieron mayores tasas de respuesta
completa vs MP en todos los subgrupos de función renal
1. Dimopoulos MA, et al. VMP (Bortezomib, Melphalan, and Prednisone) Is Active and Well Tolerated in Newly Diagnosed Patients With Multiple Myeloma With Moderately Impaired Renal
Function, and Results in Reversal of Renal Impairment: Cohort Analysis of the Phase III VISTA Study. J Clin Oncol 2009;27:6086–93.

49. 49
Los pacientes tratados con VMP tuvieron mayores tasas de respuesta
completa vs MP en todos los subgrupos de función renal
VMP MP
CrCl (ml/min) ≤30 31-50 ≤50 >50 ≤30 31-50 ≤50 >50
ORR, % 74 67 68 72 47 45 46 29
RC, % 37 29 31 30 13 4 5 3
Mediana de tiempo hasta la 1ª
respuesta, meses
1,0 1,1 1,0 1,4 3,5 3,3 3,4 4,9
Mediana de duración de la
respuesta, meses
18,5 16,3 16,9 22,4 10,8 13,1 12,9 20,5
1. Dimopoulos MA, et al. VMP (Bortezomib, Melphalan, and Prednisone) Is Active and Well Tolerated in Newly Diagnosed Patients With Multiple Myeloma With Moderately Impaired Renal
Function, and Results in Reversal of Renal Impairment: Cohort Analysis of the Phase III VISTA Study. J Clin Oncol 2009;27:6086–93.
Tabla construida a partir de los datos extraídos de la tabla 2 del artículo. Tabla completa mostrada en la diapositiva anterior

50. VMP fue superior a MP en todos los subgrupos de función renal
50
Similar en pacientes con y sin disfunción renal, tanto con VMP como con MP
Gráfico A extraído de Fig.1 de Dimopoulos MA, et al. . J Clin Oncol 2009. En el artículo de referencia las gráficas A y B forman parte de una única figura.
1. Dimopoulos MA, et al. VMP (Bortezomib, Melphalan, and Prednisone) Is Active and Well Tolerated in Newly Diagnosed Patients With Multiple Myeloma With Moderately Impaired Renal
Function, and Results in Reversal of Renal Impairment: Cohort Analysis of the Phase III VISTA Study. J Clin Oncol 2009;27:6086–93.
Tiempo Libre de Progresión
(1)Gráfico A extraído de Fig.1
de Dinopoulus MA, et al.
Cohort Analysis of the Phase
III VISTA Study. J Clin Oncol
2009;27:6086–93.
En el artículo de referencia
las gráficas A y B forman
parte de una única figura.
La figura completa está
disponible al final de la
presentación.
(1)

51. La SG fue superior en los pacientes tratados con VMP vs MP
51
Gráfico B extraído de Fig.1 de Dimopoulos MA, et al. . J Clin Oncol 2009. En el artículo de referencia las gráficas A y B forman parte de una única figura.
1. Dimopoulos MA, et al. VMP (Bortezomib, Melphalan, and Prednisone) Is Active and Well Tolerated in Newly Diagnosed Patients With Multiple Myeloma With Moderately Impaired Renal
Function, and Results in Reversal of Renal Impairment: Cohort Analysis of the Phase III VISTA Study. J Clin Oncol 2009;27:6086–93.
VMP mejor que MP
• Normal: SG 3 años 76,9% vs 67,9%
• Alterada (cualquier grado): SG 3 años 60,7% vs 41,5%
• Moderada (CrCl 31-50): 68,2% vs 42,2%
• Muy deteriorada (CrCl≤30, n reducida): SG (mediana) 28,7 meses vs 24,7 meses
Tiempo de SG mayor en pacientes con función renal normal, tanto con VMP como con MP
Supervivencia global
(1)Gráfico B extraído de Fig.1
de Dinopoulus MA, et al.
Cohort Analysis of the Phase
III VISTA Study. J Clin Oncol
2009;27:6086–93.
En el artículo de referencia
las gráficas A y B forman
parte de una única figura.
La figura completa está
disponible al final de la
presentación.
(1)

52. El tratamiento con VMP revierte la disfunción renal producida por el Mieloma
Múltiple más rápido que MP
52
Gráfico A extraído de Fig.2 de Dimopoulos MA, et al. . J Clin Oncol 2009. En el artículo de referencia las gráficas A y B forman parte de una única figura. La figura completa está disponible al final de
la presentación.
1. Dimopoulos MA, et al. VMP (Bortezomib, Melphalan, and Prednisone) Is Active and Well Tolerated in Newly Diagnosed Patients With Multiple Myeloma With Moderately Impaired Renal
Function, and Results in Reversal of Renal Impairment: Cohort Analysis of the Phase III VISTA Study. J Clin Oncol 2009;27:6086–93.
9 meses con VMP vs. 13,6 meses con MP
todos los pacientes con CrCl < 50 ml/min
(HR:1,586, p=0,03)
Tiempo hasta la reversión de la insuficiencia renal: pacientes con FG basal
< 50 ml/min
Tiempo en revertir la Insuficiencia Renal

53. Tolerancia adecuada en pacientes con insuficiencia renal*1
53
* Para mayor información ver apartado 4.8 de la Ficha Técnica
1. Dimopoulos MA, et al. VMP (Bortezomib, Melphalan, and Prednisone) Is Active and Well Tolerated in Newly Diagnosed Patients With Multiple Myeloma With Moderately Impaired Renal
Function, and Results in Reversal of Renal Impairment: Cohort Analysis of the Phase III VISTA Study. J Clin Oncol 2009;27:6086–93.
 Grupo CrCl ≤ 50 vs >50 ml/min: AEs grado 4 y 5 más frecuentes tanto en VMP como MP1
• VMP: las discontinuaciones y las reducciones de dosis por AEs fueron similares
• MP: más discontinuaciones por AEs en el grupo CrCl ≤ 50 ml/min
 Grupo CrCl ≤ 30 vs 31-50 ml/min:1
• VMP: más toxicidad hematológica y más AEs grado 4 (42%) y SAEs (63%). Los AEs grado 5 y las
discontinuaciones y reducciones de dosis fueron similares o más bajas.
• MP: mayor tasa de neutropenia, trombocitopenia, AEs grado 4 y 5 y discontinuaciones por AEs en
CrCl ≤ 30 ml/min
 Pacientes con reversión de IR: mejor perfil de seguridad que los pacientes sin reversión1

54. Coste efectividad??????

63. •Bortezomib
estudio VISTA (ficha técnica, 29/08/2008) [Estándar de tratamiento en España]
•Bortezomib
estudio GEM05 (Lancet 2010, Blood 2012, Blood 2014)
•Lenalidomida
estudio FIRST (ficha técnica, 19/02/2015)
63
Situación Actual tto MMO

64. VISTA vs. GEM05 vs. FIRST
Análisis Económico
64

65. Coste tratamiento
esquemas basados en bortezomib vs. lenalidomida
MM en primera línea no candidatos a trasplante
ESQUEMA VISTA (VMP)
Mediana (8 ciclos): 43.770 €
Máximo (9 ciclos): 47.438 €
ESQUEMA GEM05 (VMP / VP)
Mediana (32 meses) 58.102 €
Máximo (3 años) 61.713 €
ESQUEMA GEM05 (VMP / VT)
Mediana (30 meses) 56.488 €
Máximo (3 años) 64.206 €
lenalidomida
ESQUEMA FIRST (Ld)
Mediana (20 ciclos = 18,4 meses) 103.215 €
Máximo No es posible calcularlo, depende del momento de la progresión
•65
Diferencias entre
39.009 € y 59.445 €
Fuentes: Costes : Precios financiados con la deducción obligatoria aplicable a fecha 19/08/2015(aplica una deducción del 7,5% a bortezomib y un 4% a lenalidomida por ser fármaco huérfano). No incluye aprovechamiento de viales ni
reencapsulacion. No incluye el coste de la administración de los fármacos ni otros costes derivados del manejo del paciente . BSA: 1,78 m2 Ttomada del estudio VISTA

66. 66
0
50000
100000
150000
200000
0.2299794661190965
1.3798767967145791
2.5297741273100618
3.6796714579055441
4.8295687885010263
5.979466119096509
7.1293634496919918
8.2792607802874745
9.4291581108829572
10.57905544147844
11.728952772073923
12.878850102669405
14.028747433264886
15.178644763860369
16.328542094455852
17.478439425051334
18.628336755646817
19.7782340862423
20.928131416837783
22.078028747433265
23.227926078028748
24.377823408624231
25.527720739219713
26.677618069815196
27.827515400410679
28.977412731006162
30.127310061601644
31.277207392197127
32.427104722792606
33.577002053388092
34.726899383983572
35.876796714579058
37.026694045174537
38.176591375770023
39.326488706365502
40.476386036960989
41.626283367556468
42.776180698151954
43.926078028747433
45.075975359342912
46.225872689938399
47.375770020533878
Euros(€)
Meses
Coste Tratamiento Acumulado
1ª Línea Mieloma Múltiple en pacientes no candidatos a trasplante
lenalidomida
FIRST (Ld)
bortezomib (1,7mg/m2)
VISTA (VMP)
bortezomib (1,7mg/m2)
GEM05 (VMP y mantenimiento VT)
lenalidomida
FIRST (Ld)
bortezomib (1,7mg/m2)
VISTA (VMP)
bortezomib (1,7mg/m2)
GEM05 (VMP y mantenimiento VT)
lenalidomida
FIRST (Ld)
bortezomib (1,7mg/m2)
VISTA (VMP)
bortezomib (1,7mg/m2)
GEM05 (VMP y mantenimiento VT)
Fuentes: Costes : Precios financiados con la deducción obligatoria aplicable a fecha 19/08/2015(aplica una deducción del 7,5% a bortezomib y un 4% a lenalidomida por ser fármaco huérfano). No incluye aprovechamiento de viales ni
reencapsulacion. No incluye el coste de la administración de los fármacos ni otros costes derivados del manejo del paciente . BSA: 1,78 m2 Ttomada del estudio VISTA

67. ¿Nuevas fronteras?

68. Conclusiones
68
• La Respuesta Completa debe ser un objetivo del tratamiento 1
• Alcanzar la Respuesta Completa se asocia con mayor SG y SLP 2-4
• Bortezomib consigue Respuestas Completas 7 veces mayores que con MP: 30% de
CR IF-5
• Una mayor dosis acumulada de bortezomib está asociada con una mayor SG 8
• Bortezomib SC aporta una 4dosis acumulada mayor que Bortezomib IV 9
• Bortezomib es eficaz y seguro en pacientes con IR, consiguiendo revertir el fallo
renal producido por el MM 6
• Bortezomib es una opción terapéutica activa y con tolerancia adecuada para
pacientes de nuevo diagnóstico ≥75 años y <75 años, ofreciendo un beneficio clínico
similar en ambos grupos de pacientes7
1. Chanan-Khan AA and Giralt S. Importance of achieving a complete response in multiple myeloma, and the impact of novel agents. J Clin Oncol. 2010;28(15):2612-24. 2. Gay F, et al. Complete response
correlates with long-term progression-free and overall survival in elderly myeloma treated with novel agents: analysis of 1175 patients. Blood. 2011;117(11):3025-31. 3. Harousseau JL, Attal M and Avet-
Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood. 2009; 114(15):3139-46. 4. Mateos MV, et al. GEM 2005 trial update comparing VMP/VTP as induction in elderly multiple myeloma
patients: do we still need alkylators. Blood 2014; 124 (12): 1887-93. 5. San Miguel JF, et al. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma. N Engl J Med 2008;359:906-
17. 6. Dimopoulos MA, et al. VMP (Bortezomib, Melphalan, and Prednisone) Is Active and Well Tolerated in Newly Diagnosed Patients With Multiple Myeloma With Moderately Impaired Renal Function,
and Results in Reversal of Renal Impairment: Cohort Analysis of the Phase III VISTA Study. J Clin Oncol 2009;27:6086–93. 7. San Miguel JF, et al. Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial
Treatment of Multiple Myeloma. N Engl J Med 2008;359:906-17 (Supplementary apendix).8. Mateos MV, et al. Effect of cumulative bortezomib dose on survival in multiple myeloma patients receiving
bortezomib-melphalan-prednisone in the phase III VISTA study. Am J Hematol. 2015;90(4):314-9. 9. Rifkin RM, et al. Comparative Effectiveness Research on the Treatment Outcomes of Subcutaneous (SC)
and Intravenous (IV) Bortezomib (BTZ) in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients (Pts). Poster 4206. 57th Annual Meeting of the ASH. Orlando, FL. December 5-8, 2015. Disponible en:
https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper73426.html. Último acceso: Enero 2016.

69. 69
Gracias