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Riesgo de COVID-19 en trabajadores de la salud en
Dinamarca: un estudio de cohorte observacional.
Resumen
Antecedentes Se cree que los trabajadores de la salud están muy expuestos al
síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Nuestro objetivo
fue investigar la prevalencia de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en la atención
médica. trabajadores y la proporción de trabajadores de la salud seroconvertidos
con síntomas previos de COVID-19.
Métodos En este estudio de cohorte observacional, se ofreció el cribado a los
trabajadores de la salud en la Región Capital de Dinamarca, incluidos estudiantes
de medicina, enfermería y otros que estaban asociados con hospitales de la región.
Poner en pantalla incluyó pruebas en el lugar de atención para detectar anticuerpos
IgM e IgG contra el SARS-CoV-2. Resultados de la prueba y características de los
participantes fueron grabados. Los resultados se compararon con los hallazgos en
donantes de sangre en la Región Capital durante el período de estudio.
Hallazgos Entre el 15 y el 23 de abril de 2020, evaluamos a 29 295 trabajadores de
la salud, de los cuales 28 792 (98 · 28%) proporcionó los resultados de sus pruebas.
Identificamos a 1163 (4 · 04% [95% CI 3 · 82–4 · 27]) trabajadores de la salud
seropositivos. La seroprevalencia fue mayor en los trabajadores de la salud que en
los donantes de sangre (142 [3 · 04%] de 4672; razón de riesgo [RR] 1 · 33 [IC del
95% 1 · 12–1 · 58]; p <0,001). La seroprevalencia fue mayor en los trabajadores
sanitarios masculinos (331 [5,45%] de 6077) que en trabajadoras de la salud (832
[3 · 66%] de 22 715; RR 1 · 49 [1 · 31–1 · 68]; p <0 · 001). Trabajadores de la salud
de primera línea que trabajaban en hospitales tenían una seroprevalencia
significativamente más alta (779 [4 · 55%] de 16356) que los trabajadores de la
salud en otros entornos (384 [3 · 29%] de 11 657; RR 1 · 38 [1 · 22–1 · 56]; p <0 ·
001). Trabajadores de la salud que trabajan en Las salas de COVID-19 (95 [7 · 19%]
de 1321) tuvieron una seroprevalencia significativamente mayor que otras salas de
atención médica de primera línea trabajadores que trabajan en hospitales (696 [4 ·
35%] de 15 983; RR 1 · 65 [1 · 34–2 · 03]; p <0 · 001). 622 [53 · 5%] de 1163
seropositivos los participantes informaron síntomas atribuibles al SARS-CoV-2. La
pérdida del gusto o el olfato fue el síntoma que más fuertemente asociado con la
seropositividad (377 [32 · 39%] de 1164 participantes con este síntoma fueron
seropositivos vs. 786 [2 · 84%] de 27 628 sin este síntoma; RR 11 · 38 [10 · 22-12 ·
68]). El estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04346186.
Interpretación La prevalencia de trabajadores de la salud con anticuerpos contra
el SARS-CoV-2 fue baja pero más alta que en donantes de sangre. El riesgo de
infección por SARS-CoV-2 en los trabajadores de la salud estaba relacionado con
la exposición de los pacientes infectados. Más de la mitad de los trabajadores
sanitarios seropositivos informaron síntomas atribuibles al COVID-19.
Introducción
COVID-19, causado por síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-
CoV-2), se ha convertido en una pandemia con casi 14 millones de casos
confirmados y casi 600 000 muertes.1 Una cuestión clave es la del riesgo de COVID-
19 entre los trabajadores de la salud. 9% de todos individuos que dieron positivo
para SARS-CoV-2 por PCR en Italia y 26% en España, donde la transmisión del
SARS-CoV-2 ha sido intenso, fueron los trabajadores de la salud.2–4 Italia y España
se encuentran entre las primeras y más severas golpeó a los países europeos por
COVID-19 con ningún o limitado tiempo para preparar al sector sanitario y tomar
precauciones para reducir la propagación de la infección a los trabajadores de la
salud. El número de trabajadores sanitarios infectados podría ser menor en países
con más tiempo de preparación, suficiente acceso a equipo de protección, y menos
dramático desarrollo de la epidemia, es decir, en Dinamarca el la mortalidad
acumulada por millón de habitantes es de 75, en comparación con 452 en Italia. En
pacientes que sobreviven a COVID-19, un cierto grado de Se espera inmunidad
contra el SARS-CoV-2.5,6 A menos que un Se desarrolla una vacuna eficaz en un
futuro próximo. Es probable que la pandemia continúe hasta que la inmunidad
colectiva sea alcanzado o la enfermedad ha sido eliminada. El exacto proporción de
la población que necesita desarrollarse inmunidad contra el SARS-CoV-2 para
garantizar la inmunidad colectiva se desconoce, pero se sugiere que esté entre el
60% y 80% .7,8 Hasta cuatro quintas partes de las personas infectadas con SARS-
CoV-2 son asintomáticos.9 Por lo tanto, conocer las tasas de la seropositividad en
la comunidad es importante. Cribado sistemático de anticuerpos que se desarrollan
contra el SARS-CoV-2 (seroprevalencia) es una herramienta crucial para
Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio Se realizaron búsquedas en PubMed de artículos publicados desde el 1 de enero. al 5 de mayo
de 2020, para artículos sobre detección y enfermedades agudas graves. coronavirus respiratorio 2 (SARS-CoV-2) en trabajadores
de la salud. No se aplicaron restricciones de idioma. Los términos de búsqueda fueron ("SARS-CoV-2" O "COVID-19") Y
("personal sanitario" O "trabajadores * de la salud" O "trabajadores de la salud" O "médicos" O "enfermeras") Y ("detección" O
"prueba"). Identificamos tres estudios que investigan la prevalencia del SARS-CoV-2, que encontró que entre el 11 y el 18% de
los trabajadores de la salud SARS-CoV-2 positivo por PCR de frotis faríngeos. Valor agregado de este estudio Este estudio es
uno de los primeros en detectar la seroprevalencia de Anticuerpos IgM e IgG contra SARS-CoV-2. Además, este es uno de los
estudios de detección más grandes realizados entre los trabajadores en relación con el SARS-CoV-2. Los trabajadores de la
salud tenían una aumento de la tasa de seropositividad en comparación con la sangre danesa donantes, que sirvieron como
sustitutos de la población en general. El aumento de la exposición a pacientes con COVID-19 se relacionó con tasas más altas
de seropositividad, al igual que un mayor contacto con el paciente en general. Los trabajadores sanitarios más jóvenes y los
hombres también niveles significativamente más altos de seropositividad que los mayores trabajadores de la salud y mujeres. El
síntoma que fue lo más relacionado con la prevalencia de la seroconversión fue la pérdida del olfato o sabor. Poco más de la
mitad de los participantes seropositivos informaron síntomas atribuibles al COVID-19 y un quinto no informó ningún síntoma en
absoluto. Implicaciones de toda la evidencia disponible COVID-19 podría ser una enfermedad relacionada con el trabajo en la
atención médica trabajadores. En muchos países europeos, se ha informado que los hombres estar sobrerrepresentado entre los
casos de COVID-19. Nuestros resultados no pueden explicar el alto número de muertes masculinas, pero un Es probable que
una mayor tasa de transmisión en los hombres sea parte de la explicación. Anteriormente, se ha encontrado pérdida del gusto y
el olfato. estar relacionado con COVID-19, lo cual fue reiterado en este estudio. Nuestros hallazgos enfatizan que la mayor
preocupación y riesgo de El SARS-CoV-2 entre los trabajadores de la salud debe abordarse en formulación de políticas sanitarias.
vigilancia de la pandemia y predecir cuándo el rebaño podría alcanzarse la
inmunidad. Los trabajadores de la salud son se espera que sea uno de los grupos
más expuestos a Infección por SARS-CoV-2 y vigilancia de la proporción de los
trabajadores sanitarios seropositivos es un factor importante indicador de la
propagación del SARS-CoV-2. Nuestro objetivo era investigar la seroprevalencia en
la asistencia sanitaria. trabajadores, en comparación con la de la población en
general, así como entre subgrupos de asistencia sanitaria trabajadores.
Métodos
Diseño del estudio y participantes En este estudio de cohorte observacional, un
grupo de cribado compuesto por consultores y profesores senior, quienes fueron
empleado en la Región Capital de Dinamarca, iniciado, dirigió, organizó y ejecutó
un programa de detección de anticuerpos contra el SARS-CoV-2.
Todo el personal somático, psiquiátrico, prehospitalario y de instituciones
especializadas de atención de la salud empleadas en el Región capital de
Dinamarca (1 · 84 millones de habitantes) que consideraban tener algún contacto
con pacientes en relación con su trabajo fueron invitados a participar en este
estudio. Se apoyó la detección voluntaria por los sistemas administrativos y políticos
de la región. Las invitaciones para la proyección se publicaron en todos los sitios
web del hospital y enviados individualmente a todos empleados a través del
gobierno danés, personal, sistema de correo electrónico protegido por contraseña
(e-Boks). Médicos estudiantes, estudiantes de enfermería y todos los demás
estudiantes asociados con los hospitales de la región también fueron invitado a
participar. La proyección tuvo lugar del 15 al 17 de abril de y del 20 al 22 de abril de
2020. Atención médica hospitalaria de primera línea Los trabajadores se definieron
como médicos, enfermeras, asistentes. enfermeras y estudiantes de medicina y
enfermería. Este estudio fue registrado con los datos daneses Autoridades de
protección (P-2020-361). Este estudio fue presentado al comité regional de ética
científica de la Región Capital, quienes concluyeron que el estudio no requiere una
aprobación ética científica (Jnr-H-20026288).
Procedimientos
Se pidió a cada departamento clínico que estableciera una estación donde el
personal podría tomar una muestra de sangre en su departamento propio para el
ensayo de flujo lateral de IgM e IgG. Se nombró una persona de contacto en cada
departamento para organización local. Tubos de muestreo, ensayos de flujo lateral,
jeringas, hisopos de desinfección y torniquetes, etc., fueron entregado por el grupo
de cribado. Además, un temporal Se estableció una clínica de muestreo de sangre
en cada hospital.
Se probaron anticuerpos IgG e IgM del SARS-CoV-2 en sangre total mediante una
prueba en el punto de atención de acuerdo con la recomendaciones del fabricante
(Livzon Diagnostics, Zhuhai, Guangdong, China). De una aguja de mariposa, uno
gota de sangre seguida de dos gotas de tampón (isotónico solución salina) se
agregaron a la cámara de prueba en cada uno de los dos pruebas (IgM e IgG). Los
resultados de la prueba se leyeron después 15 minutos. Cuando no apareció
ninguna línea de control o si la lectura La cámara estaba descolorida por la sangre,
se repitió la prueba. Los resultados de la prueba fueron binarios y leídos por el
participante individual, asistido por personal local si es necesario. Instrucciones
sobre cómo leer los resultados se publicaron en línea, en un instrucciones en video
y enviadas por correo electrónico a todos los participantes. Los resultados de las
pruebas no concluyentes se consideraron negativos a menos que se indique lo
contrario. Los participantes fueron categorizados como seropositivos si habían
desarrollado IgM o IgG, o ambos El fabricante informó una sensibilidad del 90 · 6%
y una especificidad del 99,2% para la prueba en el lugar de atención combinada.
Validamos internamente la prueba, utilizando plasma 651 muestras de donantes de
sangre que donaron sangre en el invierno temporadas antes de noviembre de 2019
(tres [<1%] reactivo de 651 muestras, una [<1%] no concluyente). La especificidad
fue estimado en 99,5% [95% CI 98 7–99 9]. Muestras de 155 pacientes con SARS-
CoV-2 documentado previamente (confirmado por PCR) fueron probados; 128
fueron reactivos. Por tanto, se estimó que la sensibilidad era del 82,5% (75,3–88,4;
apéndice págs. 18-22). También se pidió a los participantes que completaran una
encuesta. Los participantes accedieron a la encuesta a través de un enlace enviado
a sus e-Boks o mediante un código QR en la toma de muestras de sangre clínicas.
Los participantes completaron la encuesta usando un teléfono inteligente o
computadora. En la encuesta, los participantes fueron se le pidió que proporcionara
información sobre demografía, tipo de trabajo, antecedentes de contacto con
pacientes con diagnóstico COVID-19 y síntomas de infección (apéndice págs.23,
24). Los datos del estudio se recopilaron y gestionaron utilizando Investigación
sobre captura de datos electrónicos, un herramienta de captura de datos segura,
alojada en Capital Servidor de Regions.10,11 La participación en la encuesta fue
También se proporcionó detección voluntaria y de anticuerpos para personal que no
deseaba participar en la encuesta. Para fines comparativos, detección de SARS-
CoV-2 resulta de donantes de sangre en el mismo período y el mismo región fueron
extraídas anónimamente del danés sistema de producción de banco de sangre. Los
donantes de sangre fueron cribado con la misma prueba de Livzon en el punto de
atención. Esto grupo se utilizó como proxy de la población general, de 18 a 64 años
(rango de edad de los donantes de sangre). análisis estadístico
El resultado primario fue la proporción del estudio población con una prueba de
anticuerpos positiva para el SARS-CoV-2. Los cálculos se realizaron utilizando R
(versión 6.3.1; apéndice págs. 6–11. Todos los resultados se presentaron como
crudos porcentajes. Posibles asociaciones entre exposiciones y el resultado
primario fue explorado por razones de riesgo (RR). Los RR se calcularon como la
probabilidad de resultado en el grupo expuesto en comparación con el del grupo no
expuesto. Los RR se presentaron con IC del 95%, calculado usando la aproximación
normal (Wald) y la significancia (prueba exacta de Fisher) como se implementó en
los epitoles del paquete R. Un valor de p de menos de 0,05 fue considerado
significativo. Como análisis de sensibilidad, ajustó la aparente (cruda) prevalencia
en nuestra cohorte para la sensibilidad y especificidad de la prueba en el lugar de
atención para estimar la verdadera prevalencia en nuestra cohorte. Usamos el
método sugerido por Rogan y Gladen12 para calcular el prevalencia real e IC del
95% ajustados por la sensibilidad y especificidad de una prueba. Los cálculos
ajustados fueron hecho usando el paquete epiR (apéndice pp 10, 11). A estimar la
prevalencia de pacientes con SARS-CoV-2 anticuerpos sin síntomas de COVID-
19, calculamos la probabilidad de tener síntomas de COVID-19, ajustado por la
probabilidad de participantes seronegativos tener síntomas (apéndice págs. 10, 11,
15, 16). Este estudio está registrado en CinicalTrials.gov, NCT04346186. Papel de
la fuente de financiación El financiador del estudio no tuvo ningún papel en el diseño
del estudio, los datos recopilación, análisis de datos, interpretación de datos o
redacción de el informe. El autor correspondiente tuvo acceso completo a todos los
datos del estudio y tenía la responsabilidad final de la decisión de enviar para su
publicación.
Resultados
Entre el 15 y el 23 de abril de 2020, 29 884 servicios de salud Se invitó a los
trabajadores a participar en el estudio. 29 117 (97%) se incluyeron participantes, de
los cuales 28792 (98%) proporcionó resultados de anticuerpos contra el SARS-CoV-
2 (apéndice p. 44). La edad media fue de 44,4 años (DE 12,6) años. 22715 (78,9%)
participantes eran mujeres y 6077 (21,1%) eran hombres (tabla 1; apéndice p 25).
Características de línea base para los participantes que completaron el cuestionario
de hogar (n = 227; 0 · 78%) y no pudo hacer el punto de atención prueba o no
proporcionó los resultados de la prueba en el lugar de atención (n = 98;0 · 33%) se
dan en el apéndice (p. 26). 1163 tenían anticuerpos IgM o IgG positivos, o ambos
correspondiente a una seroprevalencia del 4 · 04% (IC del 95% 3 · 82–4 · 27). De
estos, 808 (2 · 81% [2 · 62-3 · 00]) tenían desarrollaron IgM y 768 (2 · 67% [2 · 49–
2 · 86]) tuvieron desarrollaron anticuerpos IgG. 413 (1 · 43%) seropositivos los
trabajadores de la salud habían desarrollado IgG e IgM anticuerpos (1 · 43% [1 ·
30–1 · 58]; apéndice p 45). 4672 donantes de sangre fueron analizados durante el
mismo período como el del cribado de los trabajadores sanitarios. En el grupo de
donantes de sangre, 2502 (53,55%) fueron mujeres, 2150 (46,45%) eran hombres,
y la edad media era 40 · 7 (DE 13 · 4 años. En este grupo la seroprevalencia fue 3
· 04% (95% CI 2 · 58-3 · 57; n = 142) para IgG o IgM, 1 · 84% (1 · 49-2 · 27; n = 86)
para IgM solamente, y 1 · 97% (1 · 61-2 · 41; n = 92) solo para IgG. La
seroprevalencia fue significativamente mayor en el personal sanitario en
comparación con los donantes de sangre (RR 1 · 33 [95% CI 1 · 12–1 · 58]; p = 0 ·
0008).
La Tabla 2 muestra la frecuencia de seropositividad para diferentes categorías de
trabajo. La seroprevalencia más alta fue visto en estudiantes de medicina y la
seroprevalencia más baja
El morado indica que los donantes de sangre actúan como sustitutos de la
población general. (n = 4672). El azul indica que los trabajadores de la salud
no están trabajando en Pabellones COVID-19 o primera línea (n = 11 488). El
rojo indica atención médica de primera línea trabajadores que no trabajan en
salas dedicadas al COVID-19 (n = 15 983). El verde indica trabajadores de la
salud que trabajan en salas dedicadas al COVID-19 (n = 1321). NS = no
significativo.
se observó entre el personal de laboratorio (tabla 2). Trabajadores de la salud de
primera línea que trabajan en hospitales (n = 17135 [4 · 55%]) tuvieron una
seroprevalencia significativamente mayor en comparación con el resto de servicios
de salud trabajadores (n = 11 657 [3 · 29%]; RR 1 · 38 [95% CI 1 · 22–1 · 56]; p
<0,001; apéndice p 27). 1321 (4 · 59%) participantes informó que trabajaba en una
sala dedicada al COVID-19. Nosotros encontraron una seroprevalencia
significativamente mayor en este grupo (n = 95 [7 · 19%]) en comparación con otros
hospitales de primera línea trabajadores de la salud (696 [4 · 35%] de 15 983; RR 1
· 65 [95% CI 1 · 34–2 · 03]; p <0,001; apéndice p 28).
Seroprevalencias en donantes de sangre, personal sanitario, trabajadores sanitarios
de primera línea y trabajadores sanitarios Se presenta el trabajo en salas dedicadas
al COVID-19. en la figura 1. La figura 2 muestra la seroprevalencia entre médicos,
enfermeras y enfermeras auxiliares estratificados por especialidad (apéndice p 29).
Seroprevalencias estratificado según el hospital, somático versus psiquiátrico
hospitales, exposición a pacientes y otras personas, y El contacto regular versus
ningún contacto con el paciente se da en el apéndice (págs. 31–34). Encontramos
una pequeña pero significativo aumento de la seroprevalencia entre los trabajadores
de la salud que informaron un contacto regular con el paciente (n = 18 484) en
comparación a aquellos que informaron no tener contacto con el paciente (n = 4363)
(4 · 26% vs 3 · 48%; RR 1 · 22 [95% CI 1 · 03–1 · 45]; p = 0 · 02). Este hallazgo solo
fue significativo al considerar tanto Anticuerpos IgM e IgG. Al examinar si la
seropositividad entre los trabajadores de la salud se correlacionó con el porcentaje
de pacientes positivos al SARS-CoV-2 admitidos en hospitales individuales,
encontramos una significativa Coeficiente de correlación de Pearson de 0,85 (IC del
95% 0 · 13–0 · 98; p = 0,03; apéndice págs.17, 35, 46). La seroprevalencia fue
significativamente mayor en hombres (n = 331 [5 · 45%]) participantes en
comparación con mujeres (n = 832 [3 · 66%]) participantes (RR 1 · 49 [IC del 95%
1 · 31–1 · 68]; p <0,001). Seropositividad estratificada por sexo para cada uno de
los anticuerpos se presenta en el apéndice (págs. 36, 48). Encontramos una
asociación entre edad y seroprevalencia, con participantes menores de 30 años (n
= 4760 [5 · 29%]) con la mayor seroprevalencia comparado con los participantes 30
años de edad o mayores (n = 24 032 [3 · 79%]; RR 1 · 40 [95% CI 1 · 22–1 · 60]; p
<0,001; apéndice pág.48). Seroprevalencia estratificada según la presencia de otras
enfermedades, el tabaquismo y el consumo de alcohol son presentado en el
apéndice (p. 37). Sin grandes diferencias se encontraron entre las frecuencias
generales o entre grupos, excepto una mayor seroprevalencia en la asistencia
sanitaria trabajadores con enfermedad renal; sin embargo, la muestra el tamaño (n
= 69) fue pequeño. 908 (78 · 1%) de 1163 participantes seropositivos y 14587
(52,8%) de 27629 participantes seronegativos informó al menos un síntoma
asociado con COVID-19 dentro de las 6 semanas antes de la prueba. De este
hallazgo y la suposición de que la tasa de síntomas similares a COVID-19 que no
fueron atribuibles a COVID-19 fueron los mismos para Pacientes con COVID-19,
estimamos la proporción de pacientes con infección por SARS-CoV-2 sin síntomas
causada por la infección en 541 (46 · 5%) de 1163 (apéndice págs. 15-16). Tener
cualquier síntoma de COVID-19 (n = 15 495) fue asociado con una seroprevalencia
significativamente mayor de anticuerpos IgG o IgM en comparación con
asintomáticos trabajadores de la salud (908 [5 · 86%] de 15 496 frente a 255 [1 ·
92%] de 13 297; RR 3 · 05 [IC del 95%: 2 · 66–3 · 50]; p <0,001). Pérdida de el
gusto o el olfato (n = 1164) fue el síntoma que más fuertemente asociado con ser
seropositivo (32,39% vs. 2 · 84%; RR 11 · 38 [10 · 22-12 · 68]). La fiebre (n = 3203)
también fue fuertemente asociado con la seropositividad (15.0% vs.2.67%; RR 5 ·
61 [5 · 03–6 · 27]). Participantes que informan al menos tres síntomas (n = 9797
[34%]) también tuvieron una significativa mayor riesgo de ser seropositivo (7,41%
frente a 2,23%; RR 3 · 24 [2 · 88-3 · 64]). La Tabla 3 muestra una comparación de
la seroprevalencia de participantes con cualquier síntoma, fiebre, pérdida del olfato
o del gusto, o al menos tres síntomas durante el período de 6 semanas (apéndice
págs. 38–42). Resultados del desarrollo de anticuerpos según el inicio de los
síntomas se dan en el apéndice (p. 49); con el tiempo, una disminución en
Seroconversión de IgM y aumento de la seroconversión de IgG fueron notados. De
los participantes que tenían síntomas, 9517 (61,79%) informaron estar de baja por
enfermedad debido a los síntomas. Quedarse en casa con síntomas era
fuertemente asociado con la seropositividad (RR 2 · 96 [IC del 95% 2 · 58–3 · 38];
p <0 · 0001). 4260 (14 · 5%) participantes informaron haber tenido un prueba de
frotis faríngeo debido a la sospecha de COVID-19. Los resultados de las pruebas
de anticuerpos estratificados por autoinforme Se dan los resultados de la PCR
previa mediante frotis faríngeos. en el apéndice (p. 43). La prevalencia de IgG e IgM
Los anticuerpos eran altos entre los pacientes que habían recibido una prueba con
hisopo independientemente de los resultados del hisopo. En pacientes con una
prueba de SARS-CoV-2 positiva por PCR, 231 (64 · 17%) de 360 tuvo una prueba
positiva para anticuerpos IgG o IgM. Detalles de los trabajadores de la salud que
previamente fueron positivos para SARS-CoV-2 por PCR, diferenciado por tiempo
de muestra extraída para la prueba de anticuerpos, se dan en el apéndice (pág. 50).
Ajustamos por las características de prueba del punto de atención. resultados de la
prueba. Se estimó que la seroprevalencia era 2 · 86% (IC del 95%: 2 · 63–3 · 10)
para anticuerpos IgM, 2 · 69% (2 · 47–2 · 92) para IgG y 4 · 36% (4 · 09–4 · 65) para
IgG o IgM. Para ajustar el posible sesgo de selección, agregaron los participantes
que estaban en casa debido a enfermedad o no informaron serología pero
informaron que habían dio positivo para COVID-19 en frotis faríngeo (n = 73) a
nuestras estimaciones ajustadas sobre seropositividad. Esta adición resultó en una
seroprevalencia de 3 · 13% (2 · 89–3 · 37) para Anticuerpos IgM, 2 · 96% (2 · 73–3
· 20) para IgG y 4 · 61% (4 · 34–4 · 90) para IgG o IgM.
Discusión
Encontramos que la prevalencia de seropositividad fue significativamente mayor en
los trabajadores de la salud (aunque la diferencia era numéricamente pequeña) que
en sangre donantes que sirvieron como sustitutos de la población en general. La
seroprevalencia fue significativamente mayor en primera línea trabajadores de la
salud que trabajan en hospitales en comparación con otros trabajadores de la salud,
y el cuidado de la salud Los trabajos de los trabajadores en las salas dedicadas al
COVID-19 tenían una seroprevalencia significativamente mayor en comparación
con otros trabajadores sanitarios de primera línea. También encontramos que el la
seroprevalencia fue significativamente mayor en los hombres que en las mujeres,
poco más de la mitad de los participantes seropositivos informó síntomas que eran
atribuibles a COVID-19, y un quinto informó que no tenía ningún síntoma. Además,
la pérdida de
el gusto o el olfato fue el síntoma más fuertemente asociado con seropositividad.
En la pandemia de COVID-19, la provisión del cuidado de la salud de los pacientes
es fundamental para mantener la mortalidad bajo. La provisión de atención médica
de vanguardia es altamente Depender de personal profesional que se sienta seguro
y bien protegido. Además, la importancia del conocimiento sobre la susceptibilidad
a La transmisión ha sido destacada por la OMS y en otro 13,14 El primer caso de
transmisión en un residente danés fue descubierto el 27 de febrero de 2020.15 2
semanas después, el danés Las autoridades habían cerrado gran parte de la
sociedad como parte de un estrategia de mitigación porque la contención había
fallado en Dinamarca (apéndice p. 12). Las pruebas en este estudio comenzaron en
la séptima semana después del primer caso de SARS-CoV-2 fue detectado en
Dinamarca. Hasta donde sabemos, ningún otro estudio ha ofrecido cribado
sistemático de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en los trabajadores de la salud y
no se ha realizado un cribado previo hecho en una población de este tamaño.
Identificación basada en PCR de ARN viral en frotis faríngeos se ha utilizado para
cribado en otras cohortes16-18 Estudios previos (n = 803, n = 1533 yn = 1654) en
el cribado de síntomas los trabajadores de la salud encontraron que entre el 11 y el
18% eran SARS-CoV-2 positivo.16-18 Un estudio de cribado19 de asistencia
sanitaria asintomática trabajadores (n = 1032) encontraron un 3% positivo por PCR
de espécimen de frotis faríngeo. Un estudio18 especuló que los trabajadores
sanitarios de primera línea serían más propensos a transmisión viral, pero el estudio
tampoco tuvo suficiente poder ni información adecuada sobre la asignación de
trabajo para responder a esta pregunta. Los trabajadores de la salud no son solo se
espera que esté expuesto a pacientes infectados con SARS-CoV-2 en instalaciones
dedicadas al COVID-19, pero también pacientes con Infección por SARS-CoV-2 que
son admitidos por otros razones. Por lo tanto, un estudio de detección del SARS-
CoV-2 en 215 mujeres admitidas para dar a luz mostraron que 33 (15%) positivo y
otro cribado de 80 residentes en el cuidado de la tercera edad 3 (4%) fueron
positivas.20,21 Nuestro estudio mostró claramente un mayor riesgo de infección por
SARS-CoV-2 en los trabajadores de la salud que se relacionó con la exposición a
pacientes infectados. La inmunidad contra COVID-19 se exploró en un chino estudio
en el que todos los pacientes con COVID-19 habían desarrollado Anticuerpos IgG
contra SARS-CoV-2 dentro de los 19 días posteriores inicio de los síntomas.5 Un
estudio6 de 600 SARS-CoV-2-positivos Los pacientes verificados por PCR
encontraron que el 99% de los pacientes se han seroconvertido en 50 días.
Inmunológico El estado será un factor importante en la estratificación del riesgo de
personas expuestas y personas con alto riesgo de morbilidad y mortalidad después
de COVID-19. En esto Los participantes del estudio se clasificaron como
seropositivos si había desarrollado anticuerpos IgM o IgG. Porque la especificidad
es alto para IgG e IgM combinados, pero la sensibilidad es moderado, encontramos
que la combinación refleja el real mejor tasa de seroconversión. Además, debido a
que se realizaron pruebas en una etapa temprana de la epidemia en Dinamarca,
muchos los participantes que son IgM positivos pueden desarrollar IgG anticuerpos
más tarde. Una seroconversión completa requiere IgG anticuerpos contra el virus,
que también informamos. El estudio de 215 mujeres embarazadas cribadas por
PCR encontró que 29 (88%) de 33 mujeres positivas al SARS-CoV-2 eran
asintomático.20 Otro estudio de hombres sin hogar en su mayoría personas
encontraron 129 (88%) de 147 personas que dieron positivo por PCR para ser
asintomáticos22. En contraste con estos estudios, encontramos que más de la mitad
de los seropositivos los trabajadores de la salud informaron síntomas atribuibles a
COVID-19. Entre las diferentes categorías laborales, la seroprevalencia fue más alto
entre los estudiantes de medicina. En los primeros días de transmisión en
Dinamarca se encontró un punto de acceso en una red social reunión en un club de
la Universidad de Copenhague para médicos estudiantes, lo que podría explicar la
alta tasa observada de seroconversión en estudiantes de medicina23. Centro
Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades, enfermedad crítica
debida a COVID-19 se observa con mayor frecuencia en hombres en comparación
con mujeres en una proporción de 2 · 7,24 En Dinamarca, El 57% de las personas
positivas al SARS-CoV-2 son mujeres.25 Nosotros encontró que la seroconversión
fue significativamente más frecuente en los trabajadores de la salud masculinos en
comparación con las mujeres. Esto hallazgo podría indicar que la mayor frecuencia
de críticas la enfermedad debida a COVID-19 en los hombres puede, hasta cierto
punto, reflejan una mayor proporción de hombres infectados, y no solo una mayor
susceptibilidad al SARS-CoV-2 en los hombres. El informe sobre La vigilancia del
SARS-COV-2 no incluye información. sobre los porcentajes del total de pruebas
específicas por sexo realizadas. La diferencia relacionada con el sexo en la
seroprevalencia podría deberse a patrones subyacentes desconocidos de
transmisión o comportamiento diferente, por ejemplo, las mujeres pueden seguir las
recomendaciones más cuidadosamente. La diferencia también puede ser de origen
biológico si existen diferencias en existe respuesta o gravedad de la enfermedad
entre sexos. Más se necesita investigación para responder a estas preguntas. Las
fortalezas de este estudio incluyen el mayor alcance de detección de infecciones
previas por SARS-CoV-2 hasta la fecha. El estudio tuvo una alta participación y un
alto porcentaje de los trabajadores de la salud enviaron el cuestionario, que se
basaba en la web y era de fácil acceso. Por el contrario, con estudios previos sobre
cribado, los participantes no fueron seleccionados para cribado sobre la base de la
presencia de síntomas; se ofreció a todos los trabajadores de la salud probado. Las
limitaciones incluyen el hecho de que la mayoría de los servicios de salud los
trabajadores debían completar el cuestionario e informar resultado del ensayo de
flujo lateral por sí mismos. La sensibilidad reducida que podría tener la prueba en el
punto de atención se relaciona con una baja seroconversión o con el desempeño
de la prueba en el punto de atención. Por lo tanto, las pruebas de pacientes
verificados por PCR en nuestra validación interna puede estar sesgada porque
estos Es posible que los pacientes no hayan desarrollado una respuesta humoral.
sin embargo, lo que resultaría en una menor sensibilidad esperada y por lo tanto
esperamos sensibilidad relacionada con el rendimiento de la prueba en el punto de
atención para ser más alto que el observado 82 · 5%. Esta sensibilidad es similar a
la sensibilidad del 90,6% informada por el fabricante. La severidad de Los síntomas
podría haber sido un factor de confusión porque teníamos pocos datos sobre la
gravedad de los síntomas entre Participantes. La prevalencia de COVID-19 es baja
en Dinamarca, en de acuerdo con los hallazgos de este estudio. El punto de
atención La prueba subestimará la seroprevalencia, pero cuando ajustando las
características de la prueba, incluida la sensibilidad, el resultado del análisis de
sensibilidad no difirió significativamente. Para la evaluación individual del paciente,
la sensibilidad de un Se espera que las pruebas de laboratorio adecuadas sean
superiores. Nosotros, Sin embargo, ¿encuentra la prueba en el lugar de atención
adecuada para usar. En comparación, los hisopos faríngeos tienen una
sensibilidad.26 Los RR tampoco se verían afectados porque Se espera que la
sensibilidad esté equilibrada entre los grupos. En nuestro estudio encontramos la
especificidad y la validación suficiente. Un ensayo de confirmación (p. Ej.,
Neutralización por reducción de placa prueba) no fue factible en una cohorte de este
tamaño. La notificación de síntomas fue alta porque muchos informó de un solo
síntoma como estornudos. Porque los participantes no estaban enmascarados para
probar los resultados al llenar en el cuestionario, conocer el resultado de la prueba
podría tener introdujo sesgo de notificación de síntomas. Otro potencial sesgo
podría ser que la atención médica sintomática e infectada los trabajadores se
quedaron en casa. Por tanto, permitimos la asistencia sanitaria trabajadores que no
pudieron acudir al hospital durante la proyección para completar el cuestionario en
casa. Nuestra experiencia es que el deseo de ser probado fue muy alto. Aun así,
los trabajadores sanitarios sanos estaban posiblemente menos propensos a
hacerse la prueba que aquellos con síntomas de infección, lo que podría introducir
un sesgo. Transmisión puede surgir del paciente al trabajador de la salud
interacción, sino también entre trabajadores de la salud. Hacemos no tengo la
información para responder a esta importante pregunta, lo que incita a una mayor
investigación. Utilizamos información sobre seropositividad de todas las donaciones
de sangre en la misma región que un grupo de control para este estudio. En este
contexto, los donantes de sangre representaron población general de edad similar
con las limitaciones eso debe ser considerado. Los donantes de sangre están sanos
individuos examinados para detectar riesgos de comportamiento tales como viajar
al extranjero o tener fiebre. La seropositividad puede ser menor en este grupo en
comparación con la población general.
En conclusión, encontramos una baja seroprevalencia general de anticuerpos del
SARS-CoV-2 en trabajadores de la salud. Seroprevalencia fue, sin embargo, mayor
que en los donantes de sangre. Los trabajadores sanitarios de primera línea que
trabajan en hospitales y trabajadores de la salud que trabajan en un COVID-19
dedicado sala tenía tasas de seroprevalencia significativamente más altas que otros
trabajadores de la salud lo hicieron. Más de la mitad de seropositivos los
trabajadores de la salud tenían síntomas atribuibles al SARS-CoV-2.
Colaboradores
El estudio fue diseñado e iniciado por el comité directivo: KI, HB, OA, TKF, CAJJ,
CT-P, RM, JR, FF, CS, TB, SDN y HU. Los datos fueron recopilados por RBH, JHK,
PBN, MP-H, ADK, CEC, KF, JBN, SBD, CEH, MG-B, ES y LH. RBH, JHK, CEH, KI,
HB y HU analizaron los datos. El primer borrador fue escrito por JHK, RH, KI, HB y
HU. Todos los autores revisó críticamente el manuscrito y acepta ser responsable
de todos aspectos del trabajo.
Declaración de intereses
CT-P informa subvenciones de Bayer y Novo Nordisk, fuera del trabajo presentado.
La CCA informa subvenciones de la Fundación Lundbeck y honorarios personales
de los productos farmacéuticos de Teva, fuera del trabajo enviado. SDN informa
subvenciones de la Fundación Novo Nordic, durante la conducta de El estudio. TB
informa subvenciones de Pfizer, Novo Nordisk Foundation, Fundación Simonsen y
Fundación Lundbeck; subvenciones y personal tarifas de GSK, Pfizer y Gilead; y
honorarios personales de Boehringer Ingelheim y MSD, fuera del trabajo
presentado. Todos los demás autores no declarar intereses en competencia.
Expresiones de gratitud Este estudio fue financiado por la Fundación Lundbeck
(R349-2020-731). Las pruebas de Livzon fueron donadas por Bestseller Foundation.
Queremos agradecer a los directores de la Región Capital de Dinamarca (Región
H) por su apoyo al estudio. Además, queremos expresar nuestro agradecimiento a
las juntas del hospital por su apoyo y todos los jefes de clínica departamentos
hospitalarios de la Región H que organizaron las pruebas del personal y sin los
cuales este estudio no hubiera sido posible. También estamos muy agradecidos con
todo el personal de la clínica local. departamentos de bioquímica que hicieron la
muestra y las pruebas logística posible con un tiempo de preparación muy limitado.
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Riesgo de COVID-19 en trabajadores de la salud en Dinamarca un estudio de cohorte observacional.pdf

  • 1. Riesgo de COVID-19 en trabajadores de la salud en Dinamarca: un estudio de cohorte observacional. Resumen Antecedentes Se cree que los trabajadores de la salud están muy expuestos al síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Nuestro objetivo fue investigar la prevalencia de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en la atención médica. trabajadores y la proporción de trabajadores de la salud seroconvertidos con síntomas previos de COVID-19. Métodos En este estudio de cohorte observacional, se ofreció el cribado a los trabajadores de la salud en la Región Capital de Dinamarca, incluidos estudiantes de medicina, enfermería y otros que estaban asociados con hospitales de la región. Poner en pantalla incluyó pruebas en el lugar de atención para detectar anticuerpos IgM e IgG contra el SARS-CoV-2. Resultados de la prueba y características de los participantes fueron grabados. Los resultados se compararon con los hallazgos en donantes de sangre en la Región Capital durante el período de estudio. Hallazgos Entre el 15 y el 23 de abril de 2020, evaluamos a 29 295 trabajadores de la salud, de los cuales 28 792 (98 · 28%) proporcionó los resultados de sus pruebas. Identificamos a 1163 (4 · 04% [95% CI 3 · 82–4 · 27]) trabajadores de la salud seropositivos. La seroprevalencia fue mayor en los trabajadores de la salud que en los donantes de sangre (142 [3 · 04%] de 4672; razón de riesgo [RR] 1 · 33 [IC del 95% 1 · 12–1 · 58]; p <0,001). La seroprevalencia fue mayor en los trabajadores sanitarios masculinos (331 [5,45%] de 6077) que en trabajadoras de la salud (832 [3 · 66%] de 22 715; RR 1 · 49 [1 · 31–1 · 68]; p <0 · 001). Trabajadores de la salud de primera línea que trabajaban en hospitales tenían una seroprevalencia significativamente más alta (779 [4 · 55%] de 16356) que los trabajadores de la salud en otros entornos (384 [3 · 29%] de 11 657; RR 1 · 38 [1 · 22–1 · 56]; p <0 · 001). Trabajadores de la salud que trabajan en Las salas de COVID-19 (95 [7 · 19%] de 1321) tuvieron una seroprevalencia significativamente mayor que otras salas de atención médica de primera línea trabajadores que trabajan en hospitales (696 [4 · 35%] de 15 983; RR 1 · 65 [1 · 34–2 · 03]; p <0 · 001). 622 [53 · 5%] de 1163 seropositivos los participantes informaron síntomas atribuibles al SARS-CoV-2. La pérdida del gusto o el olfato fue el síntoma que más fuertemente asociado con la seropositividad (377 [32 · 39%] de 1164 participantes con este síntoma fueron seropositivos vs. 786 [2 · 84%] de 27 628 sin este síntoma; RR 11 · 38 [10 · 22-12 · 68]). El estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04346186. Interpretación La prevalencia de trabajadores de la salud con anticuerpos contra el SARS-CoV-2 fue baja pero más alta que en donantes de sangre. El riesgo de infección por SARS-CoV-2 en los trabajadores de la salud estaba relacionado con la exposición de los pacientes infectados. Más de la mitad de los trabajadores sanitarios seropositivos informaron síntomas atribuibles al COVID-19.
  • 2. Introducción COVID-19, causado por síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS- CoV-2), se ha convertido en una pandemia con casi 14 millones de casos confirmados y casi 600 000 muertes.1 Una cuestión clave es la del riesgo de COVID- 19 entre los trabajadores de la salud. 9% de todos individuos que dieron positivo para SARS-CoV-2 por PCR en Italia y 26% en España, donde la transmisión del SARS-CoV-2 ha sido intenso, fueron los trabajadores de la salud.2–4 Italia y España se encuentran entre las primeras y más severas golpeó a los países europeos por COVID-19 con ningún o limitado tiempo para preparar al sector sanitario y tomar precauciones para reducir la propagación de la infección a los trabajadores de la salud. El número de trabajadores sanitarios infectados podría ser menor en países con más tiempo de preparación, suficiente acceso a equipo de protección, y menos dramático desarrollo de la epidemia, es decir, en Dinamarca el la mortalidad acumulada por millón de habitantes es de 75, en comparación con 452 en Italia. En pacientes que sobreviven a COVID-19, un cierto grado de Se espera inmunidad contra el SARS-CoV-2.5,6 A menos que un Se desarrolla una vacuna eficaz en un futuro próximo. Es probable que la pandemia continúe hasta que la inmunidad colectiva sea alcanzado o la enfermedad ha sido eliminada. El exacto proporción de la población que necesita desarrollarse inmunidad contra el SARS-CoV-2 para garantizar la inmunidad colectiva se desconoce, pero se sugiere que esté entre el 60% y 80% .7,8 Hasta cuatro quintas partes de las personas infectadas con SARS- CoV-2 son asintomáticos.9 Por lo tanto, conocer las tasas de la seropositividad en la comunidad es importante. Cribado sistemático de anticuerpos que se desarrollan contra el SARS-CoV-2 (seroprevalencia) es una herramienta crucial para Investigación en contexto Evidencia antes de este estudio Se realizaron búsquedas en PubMed de artículos publicados desde el 1 de enero. al 5 de mayo de 2020, para artículos sobre detección y enfermedades agudas graves. coronavirus respiratorio 2 (SARS-CoV-2) en trabajadores de la salud. No se aplicaron restricciones de idioma. Los términos de búsqueda fueron ("SARS-CoV-2" O "COVID-19") Y ("personal sanitario" O "trabajadores * de la salud" O "trabajadores de la salud" O "médicos" O "enfermeras") Y ("detección" O "prueba"). Identificamos tres estudios que investigan la prevalencia del SARS-CoV-2, que encontró que entre el 11 y el 18% de los trabajadores de la salud SARS-CoV-2 positivo por PCR de frotis faríngeos. Valor agregado de este estudio Este estudio es uno de los primeros en detectar la seroprevalencia de Anticuerpos IgM e IgG contra SARS-CoV-2. Además, este es uno de los estudios de detección más grandes realizados entre los trabajadores en relación con el SARS-CoV-2. Los trabajadores de la salud tenían una aumento de la tasa de seropositividad en comparación con la sangre danesa donantes, que sirvieron como sustitutos de la población en general. El aumento de la exposición a pacientes con COVID-19 se relacionó con tasas más altas de seropositividad, al igual que un mayor contacto con el paciente en general. Los trabajadores sanitarios más jóvenes y los hombres también niveles significativamente más altos de seropositividad que los mayores trabajadores de la salud y mujeres. El síntoma que fue lo más relacionado con la prevalencia de la seroconversión fue la pérdida del olfato o sabor. Poco más de la mitad de los participantes seropositivos informaron síntomas atribuibles al COVID-19 y un quinto no informó ningún síntoma en absoluto. Implicaciones de toda la evidencia disponible COVID-19 podría ser una enfermedad relacionada con el trabajo en la atención médica trabajadores. En muchos países europeos, se ha informado que los hombres estar sobrerrepresentado entre los casos de COVID-19. Nuestros resultados no pueden explicar el alto número de muertes masculinas, pero un Es probable que una mayor tasa de transmisión en los hombres sea parte de la explicación. Anteriormente, se ha encontrado pérdida del gusto y el olfato. estar relacionado con COVID-19, lo cual fue reiterado en este estudio. Nuestros hallazgos enfatizan que la mayor preocupación y riesgo de El SARS-CoV-2 entre los trabajadores de la salud debe abordarse en formulación de políticas sanitarias.
  • 3. vigilancia de la pandemia y predecir cuándo el rebaño podría alcanzarse la inmunidad. Los trabajadores de la salud son se espera que sea uno de los grupos más expuestos a Infección por SARS-CoV-2 y vigilancia de la proporción de los trabajadores sanitarios seropositivos es un factor importante indicador de la propagación del SARS-CoV-2. Nuestro objetivo era investigar la seroprevalencia en la asistencia sanitaria. trabajadores, en comparación con la de la población en general, así como entre subgrupos de asistencia sanitaria trabajadores. Métodos Diseño del estudio y participantes En este estudio de cohorte observacional, un grupo de cribado compuesto por consultores y profesores senior, quienes fueron empleado en la Región Capital de Dinamarca, iniciado, dirigió, organizó y ejecutó un programa de detección de anticuerpos contra el SARS-CoV-2. Todo el personal somático, psiquiátrico, prehospitalario y de instituciones especializadas de atención de la salud empleadas en el Región capital de Dinamarca (1 · 84 millones de habitantes) que consideraban tener algún contacto con pacientes en relación con su trabajo fueron invitados a participar en este estudio. Se apoyó la detección voluntaria por los sistemas administrativos y políticos de la región. Las invitaciones para la proyección se publicaron en todos los sitios web del hospital y enviados individualmente a todos empleados a través del gobierno danés, personal, sistema de correo electrónico protegido por contraseña (e-Boks). Médicos estudiantes, estudiantes de enfermería y todos los demás estudiantes asociados con los hospitales de la región también fueron invitado a participar. La proyección tuvo lugar del 15 al 17 de abril de y del 20 al 22 de abril de 2020. Atención médica hospitalaria de primera línea Los trabajadores se definieron como médicos, enfermeras, asistentes. enfermeras y estudiantes de medicina y enfermería. Este estudio fue registrado con los datos daneses Autoridades de protección (P-2020-361). Este estudio fue presentado al comité regional de ética científica de la Región Capital, quienes concluyeron que el estudio no requiere una aprobación ética científica (Jnr-H-20026288). Procedimientos Se pidió a cada departamento clínico que estableciera una estación donde el personal podría tomar una muestra de sangre en su departamento propio para el ensayo de flujo lateral de IgM e IgG. Se nombró una persona de contacto en cada departamento para organización local. Tubos de muestreo, ensayos de flujo lateral, jeringas, hisopos de desinfección y torniquetes, etc., fueron entregado por el grupo de cribado. Además, un temporal Se estableció una clínica de muestreo de sangre en cada hospital. Se probaron anticuerpos IgG e IgM del SARS-CoV-2 en sangre total mediante una prueba en el punto de atención de acuerdo con la recomendaciones del fabricante (Livzon Diagnostics, Zhuhai, Guangdong, China). De una aguja de mariposa, uno
  • 4. gota de sangre seguida de dos gotas de tampón (isotónico solución salina) se agregaron a la cámara de prueba en cada uno de los dos pruebas (IgM e IgG). Los resultados de la prueba se leyeron después 15 minutos. Cuando no apareció ninguna línea de control o si la lectura La cámara estaba descolorida por la sangre, se repitió la prueba. Los resultados de la prueba fueron binarios y leídos por el participante individual, asistido por personal local si es necesario. Instrucciones sobre cómo leer los resultados se publicaron en línea, en un instrucciones en video y enviadas por correo electrónico a todos los participantes. Los resultados de las pruebas no concluyentes se consideraron negativos a menos que se indique lo contrario. Los participantes fueron categorizados como seropositivos si habían desarrollado IgM o IgG, o ambos El fabricante informó una sensibilidad del 90 · 6% y una especificidad del 99,2% para la prueba en el lugar de atención combinada. Validamos internamente la prueba, utilizando plasma 651 muestras de donantes de sangre que donaron sangre en el invierno temporadas antes de noviembre de 2019 (tres [<1%] reactivo de 651 muestras, una [<1%] no concluyente). La especificidad fue estimado en 99,5% [95% CI 98 7–99 9]. Muestras de 155 pacientes con SARS- CoV-2 documentado previamente (confirmado por PCR) fueron probados; 128 fueron reactivos. Por tanto, se estimó que la sensibilidad era del 82,5% (75,3–88,4; apéndice págs. 18-22). También se pidió a los participantes que completaran una encuesta. Los participantes accedieron a la encuesta a través de un enlace enviado a sus e-Boks o mediante un código QR en la toma de muestras de sangre clínicas. Los participantes completaron la encuesta usando un teléfono inteligente o computadora. En la encuesta, los participantes fueron se le pidió que proporcionara información sobre demografía, tipo de trabajo, antecedentes de contacto con pacientes con diagnóstico COVID-19 y síntomas de infección (apéndice págs.23, 24). Los datos del estudio se recopilaron y gestionaron utilizando Investigación sobre captura de datos electrónicos, un herramienta de captura de datos segura, alojada en Capital Servidor de Regions.10,11 La participación en la encuesta fue También se proporcionó detección voluntaria y de anticuerpos para personal que no deseaba participar en la encuesta. Para fines comparativos, detección de SARS- CoV-2 resulta de donantes de sangre en el mismo período y el mismo región fueron extraídas anónimamente del danés sistema de producción de banco de sangre. Los donantes de sangre fueron cribado con la misma prueba de Livzon en el punto de atención. Esto grupo se utilizó como proxy de la población general, de 18 a 64 años (rango de edad de los donantes de sangre). análisis estadístico El resultado primario fue la proporción del estudio población con una prueba de anticuerpos positiva para el SARS-CoV-2. Los cálculos se realizaron utilizando R (versión 6.3.1; apéndice págs. 6–11. Todos los resultados se presentaron como crudos porcentajes. Posibles asociaciones entre exposiciones y el resultado primario fue explorado por razones de riesgo (RR). Los RR se calcularon como la probabilidad de resultado en el grupo expuesto en comparación con el del grupo no expuesto. Los RR se presentaron con IC del 95%, calculado usando la aproximación
  • 5. normal (Wald) y la significancia (prueba exacta de Fisher) como se implementó en los epitoles del paquete R. Un valor de p de menos de 0,05 fue considerado significativo. Como análisis de sensibilidad, ajustó la aparente (cruda) prevalencia en nuestra cohorte para la sensibilidad y especificidad de la prueba en el lugar de atención para estimar la verdadera prevalencia en nuestra cohorte. Usamos el método sugerido por Rogan y Gladen12 para calcular el prevalencia real e IC del 95% ajustados por la sensibilidad y especificidad de una prueba. Los cálculos ajustados fueron hecho usando el paquete epiR (apéndice pp 10, 11). A estimar la prevalencia de pacientes con SARS-CoV-2 anticuerpos sin síntomas de COVID- 19, calculamos la probabilidad de tener síntomas de COVID-19, ajustado por la probabilidad de participantes seronegativos tener síntomas (apéndice págs. 10, 11, 15, 16). Este estudio está registrado en CinicalTrials.gov, NCT04346186. Papel de la fuente de financiación El financiador del estudio no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, los datos recopilación, análisis de datos, interpretación de datos o redacción de el informe. El autor correspondiente tuvo acceso completo a todos los datos del estudio y tenía la responsabilidad final de la decisión de enviar para su publicación. Resultados Entre el 15 y el 23 de abril de 2020, 29 884 servicios de salud Se invitó a los trabajadores a participar en el estudio. 29 117 (97%) se incluyeron participantes, de los cuales 28792 (98%) proporcionó resultados de anticuerpos contra el SARS-CoV- 2 (apéndice p. 44). La edad media fue de 44,4 años (DE 12,6) años. 22715 (78,9%) participantes eran mujeres y 6077 (21,1%) eran hombres (tabla 1; apéndice p 25). Características de línea base para los participantes que completaron el cuestionario de hogar (n = 227; 0 · 78%) y no pudo hacer el punto de atención prueba o no proporcionó los resultados de la prueba en el lugar de atención (n = 98;0 · 33%) se dan en el apéndice (p. 26). 1163 tenían anticuerpos IgM o IgG positivos, o ambos correspondiente a una seroprevalencia del 4 · 04% (IC del 95% 3 · 82–4 · 27). De estos, 808 (2 · 81% [2 · 62-3 · 00]) tenían desarrollaron IgM y 768 (2 · 67% [2 · 49– 2 · 86]) tuvieron desarrollaron anticuerpos IgG. 413 (1 · 43%) seropositivos los trabajadores de la salud habían desarrollado IgG e IgM anticuerpos (1 · 43% [1 · 30–1 · 58]; apéndice p 45). 4672 donantes de sangre fueron analizados durante el mismo período como el del cribado de los trabajadores sanitarios. En el grupo de donantes de sangre, 2502 (53,55%) fueron mujeres, 2150 (46,45%) eran hombres, y la edad media era 40 · 7 (DE 13 · 4 años. En este grupo la seroprevalencia fue 3 · 04% (95% CI 2 · 58-3 · 57; n = 142) para IgG o IgM, 1 · 84% (1 · 49-2 · 27; n = 86) para IgM solamente, y 1 · 97% (1 · 61-2 · 41; n = 92) solo para IgG. La seroprevalencia fue significativamente mayor en el personal sanitario en comparación con los donantes de sangre (RR 1 · 33 [95% CI 1 · 12–1 · 58]; p = 0 · 0008).
  • 6. La Tabla 2 muestra la frecuencia de seropositividad para diferentes categorías de trabajo. La seroprevalencia más alta fue visto en estudiantes de medicina y la seroprevalencia más baja
  • 7. El morado indica que los donantes de sangre actúan como sustitutos de la población general. (n = 4672). El azul indica que los trabajadores de la salud no están trabajando en Pabellones COVID-19 o primera línea (n = 11 488). El rojo indica atención médica de primera línea trabajadores que no trabajan en salas dedicadas al COVID-19 (n = 15 983). El verde indica trabajadores de la salud que trabajan en salas dedicadas al COVID-19 (n = 1321). NS = no significativo. se observó entre el personal de laboratorio (tabla 2). Trabajadores de la salud de primera línea que trabajan en hospitales (n = 17135 [4 · 55%]) tuvieron una seroprevalencia significativamente mayor en comparación con el resto de servicios de salud trabajadores (n = 11 657 [3 · 29%]; RR 1 · 38 [95% CI 1 · 22–1 · 56]; p <0,001; apéndice p 27). 1321 (4 · 59%) participantes informó que trabajaba en una sala dedicada al COVID-19. Nosotros encontraron una seroprevalencia significativamente mayor en este grupo (n = 95 [7 · 19%]) en comparación con otros
  • 8. hospitales de primera línea trabajadores de la salud (696 [4 · 35%] de 15 983; RR 1 · 65 [95% CI 1 · 34–2 · 03]; p <0,001; apéndice p 28). Seroprevalencias en donantes de sangre, personal sanitario, trabajadores sanitarios de primera línea y trabajadores sanitarios Se presenta el trabajo en salas dedicadas al COVID-19. en la figura 1. La figura 2 muestra la seroprevalencia entre médicos, enfermeras y enfermeras auxiliares estratificados por especialidad (apéndice p 29). Seroprevalencias estratificado según el hospital, somático versus psiquiátrico hospitales, exposición a pacientes y otras personas, y El contacto regular versus ningún contacto con el paciente se da en el apéndice (págs. 31–34). Encontramos una pequeña pero significativo aumento de la seroprevalencia entre los trabajadores de la salud que informaron un contacto regular con el paciente (n = 18 484) en comparación a aquellos que informaron no tener contacto con el paciente (n = 4363) (4 · 26% vs 3 · 48%; RR 1 · 22 [95% CI 1 · 03–1 · 45]; p = 0 · 02). Este hallazgo solo fue significativo al considerar tanto Anticuerpos IgM e IgG. Al examinar si la seropositividad entre los trabajadores de la salud se correlacionó con el porcentaje de pacientes positivos al SARS-CoV-2 admitidos en hospitales individuales, encontramos una significativa Coeficiente de correlación de Pearson de 0,85 (IC del 95% 0 · 13–0 · 98; p = 0,03; apéndice págs.17, 35, 46). La seroprevalencia fue significativamente mayor en hombres (n = 331 [5 · 45%]) participantes en comparación con mujeres (n = 832 [3 · 66%]) participantes (RR 1 · 49 [IC del 95% 1 · 31–1 · 68]; p <0,001). Seropositividad estratificada por sexo para cada uno de los anticuerpos se presenta en el apéndice (págs. 36, 48). Encontramos una asociación entre edad y seroprevalencia, con participantes menores de 30 años (n = 4760 [5 · 29%]) con la mayor seroprevalencia comparado con los participantes 30 años de edad o mayores (n = 24 032 [3 · 79%]; RR 1 · 40 [95% CI 1 · 22–1 · 60]; p <0,001; apéndice pág.48). Seroprevalencia estratificada según la presencia de otras enfermedades, el tabaquismo y el consumo de alcohol son presentado en el apéndice (p. 37). Sin grandes diferencias se encontraron entre las frecuencias generales o entre grupos, excepto una mayor seroprevalencia en la asistencia sanitaria trabajadores con enfermedad renal; sin embargo, la muestra el tamaño (n = 69) fue pequeño. 908 (78 · 1%) de 1163 participantes seropositivos y 14587 (52,8%) de 27629 participantes seronegativos informó al menos un síntoma asociado con COVID-19 dentro de las 6 semanas antes de la prueba. De este hallazgo y la suposición de que la tasa de síntomas similares a COVID-19 que no fueron atribuibles a COVID-19 fueron los mismos para Pacientes con COVID-19, estimamos la proporción de pacientes con infección por SARS-CoV-2 sin síntomas causada por la infección en 541 (46 · 5%) de 1163 (apéndice págs. 15-16). Tener cualquier síntoma de COVID-19 (n = 15 495) fue asociado con una seroprevalencia significativamente mayor de anticuerpos IgG o IgM en comparación con asintomáticos trabajadores de la salud (908 [5 · 86%] de 15 496 frente a 255 [1 · 92%] de 13 297; RR 3 · 05 [IC del 95%: 2 · 66–3 · 50]; p <0,001). Pérdida de el gusto o el olfato (n = 1164) fue el síntoma que más fuertemente asociado con ser seropositivo (32,39% vs. 2 · 84%; RR 11 · 38 [10 · 22-12 · 68]). La fiebre (n = 3203)
  • 9. también fue fuertemente asociado con la seropositividad (15.0% vs.2.67%; RR 5 · 61 [5 · 03–6 · 27]). Participantes que informan al menos tres síntomas (n = 9797 [34%]) también tuvieron una significativa mayor riesgo de ser seropositivo (7,41% frente a 2,23%; RR 3 · 24 [2 · 88-3 · 64]). La Tabla 3 muestra una comparación de la seroprevalencia de participantes con cualquier síntoma, fiebre, pérdida del olfato o del gusto, o al menos tres síntomas durante el período de 6 semanas (apéndice págs. 38–42). Resultados del desarrollo de anticuerpos según el inicio de los síntomas se dan en el apéndice (p. 49); con el tiempo, una disminución en Seroconversión de IgM y aumento de la seroconversión de IgG fueron notados. De los participantes que tenían síntomas, 9517 (61,79%) informaron estar de baja por enfermedad debido a los síntomas. Quedarse en casa con síntomas era fuertemente asociado con la seropositividad (RR 2 · 96 [IC del 95% 2 · 58–3 · 38]; p <0 · 0001). 4260 (14 · 5%) participantes informaron haber tenido un prueba de frotis faríngeo debido a la sospecha de COVID-19. Los resultados de las pruebas de anticuerpos estratificados por autoinforme Se dan los resultados de la PCR previa mediante frotis faríngeos. en el apéndice (p. 43). La prevalencia de IgG e IgM Los anticuerpos eran altos entre los pacientes que habían recibido una prueba con hisopo independientemente de los resultados del hisopo. En pacientes con una prueba de SARS-CoV-2 positiva por PCR, 231 (64 · 17%) de 360 tuvo una prueba positiva para anticuerpos IgG o IgM. Detalles de los trabajadores de la salud que previamente fueron positivos para SARS-CoV-2 por PCR, diferenciado por tiempo de muestra extraída para la prueba de anticuerpos, se dan en el apéndice (pág. 50). Ajustamos por las características de prueba del punto de atención. resultados de la prueba. Se estimó que la seroprevalencia era 2 · 86% (IC del 95%: 2 · 63–3 · 10) para anticuerpos IgM, 2 · 69% (2 · 47–2 · 92) para IgG y 4 · 36% (4 · 09–4 · 65) para IgG o IgM. Para ajustar el posible sesgo de selección, agregaron los participantes que estaban en casa debido a enfermedad o no informaron serología pero informaron que habían dio positivo para COVID-19 en frotis faríngeo (n = 73) a nuestras estimaciones ajustadas sobre seropositividad. Esta adición resultó en una seroprevalencia de 3 · 13% (2 · 89–3 · 37) para Anticuerpos IgM, 2 · 96% (2 · 73–3 · 20) para IgG y 4 · 61% (4 · 34–4 · 90) para IgG o IgM. Discusión Encontramos que la prevalencia de seropositividad fue significativamente mayor en los trabajadores de la salud (aunque la diferencia era numéricamente pequeña) que en sangre donantes que sirvieron como sustitutos de la población en general. La seroprevalencia fue significativamente mayor en primera línea trabajadores de la salud que trabajan en hospitales en comparación con otros trabajadores de la salud, y el cuidado de la salud Los trabajos de los trabajadores en las salas dedicadas al COVID-19 tenían una seroprevalencia significativamente mayor en comparación con otros trabajadores sanitarios de primera línea. También encontramos que el la seroprevalencia fue significativamente mayor en los hombres que en las mujeres, poco más de la mitad de los participantes seropositivos informó síntomas que eran
  • 10. atribuibles a COVID-19, y un quinto informó que no tenía ningún síntoma. Además, la pérdida de
  • 11. el gusto o el olfato fue el síntoma más fuertemente asociado con seropositividad. En la pandemia de COVID-19, la provisión del cuidado de la salud de los pacientes es fundamental para mantener la mortalidad bajo. La provisión de atención médica de vanguardia es altamente Depender de personal profesional que se sienta seguro y bien protegido. Además, la importancia del conocimiento sobre la susceptibilidad a La transmisión ha sido destacada por la OMS y en otro 13,14 El primer caso de transmisión en un residente danés fue descubierto el 27 de febrero de 2020.15 2 semanas después, el danés Las autoridades habían cerrado gran parte de la sociedad como parte de un estrategia de mitigación porque la contención había fallado en Dinamarca (apéndice p. 12). Las pruebas en este estudio comenzaron en la séptima semana después del primer caso de SARS-CoV-2 fue detectado en Dinamarca. Hasta donde sabemos, ningún otro estudio ha ofrecido cribado sistemático de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en los trabajadores de la salud y no se ha realizado un cribado previo hecho en una población de este tamaño. Identificación basada en PCR de ARN viral en frotis faríngeos se ha utilizado para cribado en otras cohortes16-18 Estudios previos (n = 803, n = 1533 yn = 1654) en el cribado de síntomas los trabajadores de la salud encontraron que entre el 11 y el 18% eran SARS-CoV-2 positivo.16-18 Un estudio de cribado19 de asistencia sanitaria asintomática trabajadores (n = 1032) encontraron un 3% positivo por PCR de espécimen de frotis faríngeo. Un estudio18 especuló que los trabajadores sanitarios de primera línea serían más propensos a transmisión viral, pero el estudio tampoco tuvo suficiente poder ni información adecuada sobre la asignación de trabajo para responder a esta pregunta. Los trabajadores de la salud no son solo se espera que esté expuesto a pacientes infectados con SARS-CoV-2 en instalaciones dedicadas al COVID-19, pero también pacientes con Infección por SARS-CoV-2 que son admitidos por otros razones. Por lo tanto, un estudio de detección del SARS- CoV-2 en 215 mujeres admitidas para dar a luz mostraron que 33 (15%) positivo y otro cribado de 80 residentes en el cuidado de la tercera edad 3 (4%) fueron positivas.20,21 Nuestro estudio mostró claramente un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2 en los trabajadores de la salud que se relacionó con la exposición a pacientes infectados. La inmunidad contra COVID-19 se exploró en un chino estudio en el que todos los pacientes con COVID-19 habían desarrollado Anticuerpos IgG contra SARS-CoV-2 dentro de los 19 días posteriores inicio de los síntomas.5 Un estudio6 de 600 SARS-CoV-2-positivos Los pacientes verificados por PCR encontraron que el 99% de los pacientes se han seroconvertido en 50 días. Inmunológico El estado será un factor importante en la estratificación del riesgo de personas expuestas y personas con alto riesgo de morbilidad y mortalidad después de COVID-19. En esto Los participantes del estudio se clasificaron como seropositivos si había desarrollado anticuerpos IgM o IgG. Porque la especificidad es alto para IgG e IgM combinados, pero la sensibilidad es moderado, encontramos que la combinación refleja el real mejor tasa de seroconversión. Además, debido a que se realizaron pruebas en una etapa temprana de la epidemia en Dinamarca, muchos los participantes que son IgM positivos pueden desarrollar IgG anticuerpos
  • 12. más tarde. Una seroconversión completa requiere IgG anticuerpos contra el virus, que también informamos. El estudio de 215 mujeres embarazadas cribadas por PCR encontró que 29 (88%) de 33 mujeres positivas al SARS-CoV-2 eran asintomático.20 Otro estudio de hombres sin hogar en su mayoría personas encontraron 129 (88%) de 147 personas que dieron positivo por PCR para ser asintomáticos22. En contraste con estos estudios, encontramos que más de la mitad de los seropositivos los trabajadores de la salud informaron síntomas atribuibles a COVID-19. Entre las diferentes categorías laborales, la seroprevalencia fue más alto entre los estudiantes de medicina. En los primeros días de transmisión en Dinamarca se encontró un punto de acceso en una red social reunión en un club de la Universidad de Copenhague para médicos estudiantes, lo que podría explicar la alta tasa observada de seroconversión en estudiantes de medicina23. Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades, enfermedad crítica debida a COVID-19 se observa con mayor frecuencia en hombres en comparación con mujeres en una proporción de 2 · 7,24 En Dinamarca, El 57% de las personas positivas al SARS-CoV-2 son mujeres.25 Nosotros encontró que la seroconversión fue significativamente más frecuente en los trabajadores de la salud masculinos en comparación con las mujeres. Esto hallazgo podría indicar que la mayor frecuencia de críticas la enfermedad debida a COVID-19 en los hombres puede, hasta cierto punto, reflejan una mayor proporción de hombres infectados, y no solo una mayor susceptibilidad al SARS-CoV-2 en los hombres. El informe sobre La vigilancia del SARS-COV-2 no incluye información. sobre los porcentajes del total de pruebas específicas por sexo realizadas. La diferencia relacionada con el sexo en la seroprevalencia podría deberse a patrones subyacentes desconocidos de transmisión o comportamiento diferente, por ejemplo, las mujeres pueden seguir las recomendaciones más cuidadosamente. La diferencia también puede ser de origen biológico si existen diferencias en existe respuesta o gravedad de la enfermedad entre sexos. Más se necesita investigación para responder a estas preguntas. Las fortalezas de este estudio incluyen el mayor alcance de detección de infecciones previas por SARS-CoV-2 hasta la fecha. El estudio tuvo una alta participación y un alto porcentaje de los trabajadores de la salud enviaron el cuestionario, que se basaba en la web y era de fácil acceso. Por el contrario, con estudios previos sobre cribado, los participantes no fueron seleccionados para cribado sobre la base de la presencia de síntomas; se ofreció a todos los trabajadores de la salud probado. Las limitaciones incluyen el hecho de que la mayoría de los servicios de salud los trabajadores debían completar el cuestionario e informar resultado del ensayo de flujo lateral por sí mismos. La sensibilidad reducida que podría tener la prueba en el punto de atención se relaciona con una baja seroconversión o con el desempeño de la prueba en el punto de atención. Por lo tanto, las pruebas de pacientes verificados por PCR en nuestra validación interna puede estar sesgada porque estos Es posible que los pacientes no hayan desarrollado una respuesta humoral. sin embargo, lo que resultaría en una menor sensibilidad esperada y por lo tanto esperamos sensibilidad relacionada con el rendimiento de la prueba en el punto de
  • 13. atención para ser más alto que el observado 82 · 5%. Esta sensibilidad es similar a la sensibilidad del 90,6% informada por el fabricante. La severidad de Los síntomas podría haber sido un factor de confusión porque teníamos pocos datos sobre la gravedad de los síntomas entre Participantes. La prevalencia de COVID-19 es baja en Dinamarca, en de acuerdo con los hallazgos de este estudio. El punto de atención La prueba subestimará la seroprevalencia, pero cuando ajustando las características de la prueba, incluida la sensibilidad, el resultado del análisis de sensibilidad no difirió significativamente. Para la evaluación individual del paciente, la sensibilidad de un Se espera que las pruebas de laboratorio adecuadas sean superiores. Nosotros, Sin embargo, ¿encuentra la prueba en el lugar de atención adecuada para usar. En comparación, los hisopos faríngeos tienen una sensibilidad.26 Los RR tampoco se verían afectados porque Se espera que la sensibilidad esté equilibrada entre los grupos. En nuestro estudio encontramos la especificidad y la validación suficiente. Un ensayo de confirmación (p. Ej., Neutralización por reducción de placa prueba) no fue factible en una cohorte de este tamaño. La notificación de síntomas fue alta porque muchos informó de un solo síntoma como estornudos. Porque los participantes no estaban enmascarados para probar los resultados al llenar en el cuestionario, conocer el resultado de la prueba podría tener introdujo sesgo de notificación de síntomas. Otro potencial sesgo podría ser que la atención médica sintomática e infectada los trabajadores se quedaron en casa. Por tanto, permitimos la asistencia sanitaria trabajadores que no pudieron acudir al hospital durante la proyección para completar el cuestionario en casa. Nuestra experiencia es que el deseo de ser probado fue muy alto. Aun así, los trabajadores sanitarios sanos estaban posiblemente menos propensos a hacerse la prueba que aquellos con síntomas de infección, lo que podría introducir un sesgo. Transmisión puede surgir del paciente al trabajador de la salud interacción, sino también entre trabajadores de la salud. Hacemos no tengo la información para responder a esta importante pregunta, lo que incita a una mayor investigación. Utilizamos información sobre seropositividad de todas las donaciones de sangre en la misma región que un grupo de control para este estudio. En este contexto, los donantes de sangre representaron población general de edad similar con las limitaciones eso debe ser considerado. Los donantes de sangre están sanos individuos examinados para detectar riesgos de comportamiento tales como viajar al extranjero o tener fiebre. La seropositividad puede ser menor en este grupo en comparación con la población general. En conclusión, encontramos una baja seroprevalencia general de anticuerpos del SARS-CoV-2 en trabajadores de la salud. Seroprevalencia fue, sin embargo, mayor que en los donantes de sangre. Los trabajadores sanitarios de primera línea que trabajan en hospitales y trabajadores de la salud que trabajan en un COVID-19 dedicado sala tenía tasas de seroprevalencia significativamente más altas que otros trabajadores de la salud lo hicieron. Más de la mitad de seropositivos los trabajadores de la salud tenían síntomas atribuibles al SARS-CoV-2.
  • 14. Colaboradores El estudio fue diseñado e iniciado por el comité directivo: KI, HB, OA, TKF, CAJJ, CT-P, RM, JR, FF, CS, TB, SDN y HU. Los datos fueron recopilados por RBH, JHK, PBN, MP-H, ADK, CEC, KF, JBN, SBD, CEH, MG-B, ES y LH. RBH, JHK, CEH, KI, HB y HU analizaron los datos. El primer borrador fue escrito por JHK, RH, KI, HB y HU. Todos los autores revisó críticamente el manuscrito y acepta ser responsable de todos aspectos del trabajo. Declaración de intereses CT-P informa subvenciones de Bayer y Novo Nordisk, fuera del trabajo presentado. La CCA informa subvenciones de la Fundación Lundbeck y honorarios personales de los productos farmacéuticos de Teva, fuera del trabajo enviado. SDN informa subvenciones de la Fundación Novo Nordic, durante la conducta de El estudio. TB informa subvenciones de Pfizer, Novo Nordisk Foundation, Fundación Simonsen y Fundación Lundbeck; subvenciones y personal tarifas de GSK, Pfizer y Gilead; y honorarios personales de Boehringer Ingelheim y MSD, fuera del trabajo presentado. Todos los demás autores no declarar intereses en competencia. Expresiones de gratitud Este estudio fue financiado por la Fundación Lundbeck (R349-2020-731). Las pruebas de Livzon fueron donadas por Bestseller Foundation. Queremos agradecer a los directores de la Región Capital de Dinamarca (Región H) por su apoyo al estudio. Además, queremos expresar nuestro agradecimiento a las juntas del hospital por su apoyo y todos los jefes de clínica departamentos hospitalarios de la Región H que organizaron las pruebas del personal y sin los cuales este estudio no hubiera sido posible. También estamos muy agradecidos con todo el personal de la clínica local. departamentos de bioquímica que hicieron la muestra y las pruebas logística posible con un tiempo de preparación muy limitado.