1. 2. Con base en el artículo Risk of COVID-19 in health-care
workers in Denmark de Kasper Iversen y cols. 2020,
conteste lo que se le solicita a continuación:
1. ¿Qué diseño se utilizó en este estudio?
2. Defina el objetivo del estudio
3. ¿Cuáles fueron los resultados esperados en el estudio?
4. A través de un diagrama de flujo, represente el seguimiento del
estudio.
5. ¿Cuál o cuáles variables independientes se midieron en el estudio?
6. ¿De cuánto fue el periodo de seguimiento?
7. Mencione cuál fue el evento de interés o variable dependiente,
describa cómo se operacionalizó.
8. ¿Por qué se establecieron esos criterios de inclusión?
9. ¿Cuál es la población a la que se pueden extrapolar los resultados
del estudio?
10. ¿Cuál es la finalidad de presentar los resultados de la Tabla
2?
11. ¿Cómo interpretaría la Razón de Riesgo entre los
trabajadores de la salud que reportaron contacto regular con
pacientes en comparación con los que no?
12. Describa 1 ventaja y 1 desventaja al utilizar este diseño para
estudiar la pregunta de investigación.
13. Mencione 1 sesgo que identifique y cómo podría haberlo
evitado/disminuido
14. ¿Cuál fue la utilidad principal de los resultados del estudio?
3. Articles
1402 www.thelancet.com/infection Vol 20 December 2020
Department of Pulmonary
Medicine andCopenhagen
Center forTranslational
Research (S B Ditlev PhD),
Bispebjerg Hospital,
Copenhagen, Denmark; Mental
Health Services–TheCapital
Region of Denmark,
Copenhagen, Denmark
(I Hageman MD); Emergency
Medical Services, Ballerup,
Copenhagen, Denmark
(Prof F FolkePhD); Department
of Infectious Disease, Hvidovre
Hospital, University of
Copenhagen, Hvidovre,
Denmark (ProfT Benfield DMSc);
Department of Clinical
Immunology, Copenhagen
University Hospital,
Copenhagen, Denmark
(M LarsenPhD, C E Hother MD,
M Gybel-Brask PhD,
E Sørensen MD, L Harritshøj PhD,
Prof H Ullum PhD); and
Diagnostisk Enhed, Bornholms
Hospital, Rønne, Denmark
(C Sten MD)
Correspondence to:
Prof Kasper Iversen, Department
of Cardiology, Herlev Hospital,
University of Copenhagen,
2730 Herlev, Denmark
kasper.karmark.iversen@
regionh.dk
surveillance of the pandemic and to predict when herd
immunity might be reached. Health-care workers are
expected to be one of the groups that are most exposed to
SARS-CoV-2 infection, and surveillance of the proportion
of seropositive health-care workers is an important
indicator of the spread of SARS-CoV-2.
We aimed to investigate the seroprevalence in health-
care workers, compared with that of the general popu
lation, as well as between subgroups of health-care
workers.
Methods
Study design and participants
In this observational cohort study, a screening group
consisting of senior consultants and professors, who were
employed in the Capital Region of Denmark, initiated,
led, organised, and ran a screening programme for anti
bodies against SARS-CoV-2.
All somatic, psychiatric, prehospital staff, and staff at
specialised health-care institutions employed in the
Capital Region of Denmark (1·84 million inhabitants)
who considered themselves to have any contact with
patients in relation to their work were invited to parti
cipate in this study. Voluntary screening was supported
by the administrative and political systems in the region.
Invitations for screening were posted on all internal
hospital websites and sent out individually to all
employees through the Danish governmental, personal,
password-protected, email system (e-Boks). Medical
students, nursing students, and all other students
associated with the hospitals in the region were also
invited to participate. Screening took place April 15–17,
and April 20–22, 2020. Frontline in-hospital health-care
workers were defined as doctors, nurses, assistant
nurses, and medical and nursing students.
This study was registered with the Danish Data
Protection Authorities (P-2020-361). This study was
presented to the regional scientific ethics committee of
the Capital Region, who concluded that the study did not
require a scientific ethical approval (Jnr-H-20026288).
Procedures
Each clinical department was asked to establish a dedicated
station where staff could have a blood sample taken at their
own department for the lateral flow assay for IgM and IgG.
A contact person was appointed at each department for
local organisation. Sampling tubes, lateral flow assays,
syringes, disinfection swabs and tourniquets, etc, were
delivered by the screening group. Additionally, a temporary
blood sampling clinic was established at each hospital.
SARS-CoV-2 IgG and IgM antibodies were tested in
whole blood by a point-of-care test according to the
manufacturer’s recommendations (Livzon Diagnostics,
Zhuhai, Guangdong, China). From a butterfly needle, one
drop of blood followed by two drops of buffer (isotonic
saline) were added to the test chamber in each of the
two tests (IgM and IgG). The test results were read after
15 min. When no control line appeared or if the reading
chamber was discoloured by blood the test was repeated.
Test results were binary and read by the individual parti
cipant, assisted by local staff if needed. Instructions on
how to read the results were posted online, in a
video instruction, and sent by email to all participants.
Inconclusive test results were treated as negative unless
otherwise stated. Participants were categorised as sero
positive if they had developed IgM or IgG, or both.
Research in context
Evidence before this study
We searched PubMed for articles published from Jan 1
to May 5, 2020, for articles on screening and severe acute
respiratory coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in health-care workers.
No language restrictions were applied. Search terms were
(“SARS-CoV-2” OR “COVID-19”) AND (“healthcare personnel”
OR “health*care workers” OR “healthcare workers” OR “doctors”
OR “nurses”) AND (“screening” OR “test”).We identified three
studies investigating the prevalence of SARS-CoV-2,
which found that 11–18% of health-care workers were
SARS-CoV-2-positive by PCR of pharyngeal swabs.
Added value of this study
This study is one of the first to screen for the seroprevalence of
IgM and IgG antibodies against SARS-CoV-2. Furthermore, this
is one of the largest screening studies done among health-care
workers in relation to SARS-CoV-2. Health-care workers had an
increased rate of seropositivity compared with Danish blood
donors, who served as a proxy for the general population.
Increased exposure to patients with COVID-19 was related to
higher rates of seropositivity, as was increased patient contact
in general.Younger health-care workers and men also had
significantly higher levels of seropositivity than older
health-care workers and women.The symptom that was
most related to prevalence of seroconversion was loss of smell
or taste. Just over half of seropositive participants reported
symptoms that were attributable to COVID-19 and a fifth
reported no symptoms at all.
Implications of all the available evidence
COVID-19 could be a work-related illness in health-care
workers. In many European countries, men have been reported
to be over-represented among COVID-19 cases. Our results
cannot explain the high number of male fatalities but a
higher rate of transmission in men is likely to be part of the
explanation. Previously, loss of taste and smell has been found
to be related to COVID-19, which was reiterated in this study.
Our findings emphasise that the increased concern and risk of
SARS-CoV-2 among health-care workers should be addressed in
health-care policy making.
4. Articles
www.thelancet.com/infection Vol 20 December 2020 1403
The manufacturer reported a sensitivity of 90·6% and
a specificity of 99·2% for the point-of-care test combined.
We internally validated the test, using 651 plasma
samples from blood donors giving blood in the winter
seasons before November, 2019 (three [<1%] reactive of
651 samples, one [<1%] inconclusive). Specificity was
estimated to be 99·5% [95% CI 98·7–99·9]. Samples
from 155 patients with previous documented SARS-CoV-2
(confirmed by PCR) were tested; 128 were reactive.
Sensitivity was thus estimated to be 82·5% (75·3–88·4;
appendix pp 18–22).
Participants were also asked to complete a survey.
Participants accessed the survey through a link sent to
their e-Boks or via a QR code at the blood sampling
clinics. Participants completed the survey using a smart
phone or computer. In the survey, participants were
asked to give information about demographics, type of
work, history of contact with patients with diagnosed
COVID-19, and symptoms of infection (appendix
pp 23, 24). Study data were collected and managed using
Research Electronic Data Capture, a web-based, electronic
data capture tool that is secure, hosted at the Capital
Regions server.10,11
Participation in the survey was
voluntary and antibody screening was also provided to
staff who did not wish to participate in the survey.
For comparative purposes, SARS-CoV-2 screening
results from blood donors in the same period and same
region were anonymously extracted from the Danish
blood bank production system. Blood donors were
screened with the same Livzon point-of-care test. This
group was used as a proxy for the general population,
aged 18–64 (the age range of blood donors).
Statistical analysis
The primary outcome was the proportion of the study
population with a positive antibody test for SARS-CoV-2.
Calculations were done using R (version 6.3.1;
appendix pp 6–11. All results were presented as crude
percentages. Possible associations between exposures
and the primary outcome were explored by risk ratios
(RRs). RRs were calculated as the probability of the
outcome in the exposed group compared with that in the
unexposed group. RRs were presented with 95% CIs,
calculated using the normal approximation (Wald) and
the significance (Fisher’s exact test) as implemented in
the R package epitools. A p value of less than 0·05 was
considered significant. As a sensitivity analysis we
adjusted the apparent (crude) prevalence in our cohort for
the sensitivity and specificity of the point-of-care test to
estimate the true prevalence in our cohort. We used the
method suggested by Rogan and Gladen12
to calculate the
true prevalence and 95% CI adjusted for the sensitivity
and specificity of a test. The adjusted calculations were
done using the epiR package (appendix pp 10, 11). To
estimate the prevalence of patients with SARS-CoV-2
antibodies without symptoms of COVID-19, we calculated
the probability of having symptoms of COVID-19,
adjusted for the probability of seronegative participants
having symptoms (appendix pp 10, 11, 15, 16). This study
is registered at CinicalTrials.gov, NCT04346186.
Role of the funding source
The funder of the study had no role in study design, data
collection, data analysis, data interpretation, or writing of
the report. The corresponding author had full access to
all the data in the study and had final responsibility for
the decision to submit for publication.
Results
Between April 15 and April 23, 2020, 29884 health-care
workers were invited to take part in the study. 29117 (97%)
participants were included, of which 28792 (98%)
provided SARS-CoV-2 antibody results (appendix p 44).
The mean age was 44·4 years (SD 12·6) years.
22715 (78·9%) participants were female and 6077 (21·1%)
were male (table 1; appendix p 25). Baseline characteristics
for participants who completed the questionnaire from
home (n=227; 0·78%) and could not do the point-of-care
test or did not provide the point-of-care test results (n=98;
0·33%) are given in the appendix (p 26).
1163 had positive IgM or IgG, or both, antibodies
corresponding to a seroprevalence of 4·04% (95% CI
3·82–4·27). Of these, 808 (2·81% [2·62–3·00]) had
developed IgM and 768 (2·67% [2·49–2·86]) had
developed IgG antibodies. 413 (1·43%) seropositive
health-care workers had developed both IgG and IgM
antibodies (1·43% [1·30–1·58]; appendix p 45).
4672 blood donors were tested during the same
period as that of the screening of health-care workers.
In the group of blood donors, 2502 (53·55%) were
female, 2150 (46·45%) were male, and the mean age was
40·7 (SD 13·4 years. In this group the seroprevalence was
3·04% (95% CI 2·58–3·57; n=142) for IgG or IgM,
1·84% (1·49–2·27; n=86) for IgM only, and 1·97%
(1·61–2·41; n=92) for IgG only. The seroprevalence was
significantly higher in health-care worker compared with
the blood donors (RR 1·33 [95% CI 1·12–1·58]; p=0·0008).
Table 2 shows the frequency of seropositivity for diffe
rent job categories. The highest seroprevalence was
seen in medical students and the lowest seroprevalence
See Online for appendix
Seronegative
(n=27629)
IgG or IgM
positive (n=1163)
Age, years 44·5 (12·5) 43·3 (13·5)
Sex
Female 21883 (79·2%) 832 (71·5%)
Male 5746 (20·8%) 331 (28·5%)
Body-mass index 25·06 (4·69) 24·83 (4·17)
Any symptom of COVID-19 14587 (52·8%) 908 (78·1%)
Diagnosed COVID-19 129 (0·5%) 231 (19·9%)
Data are n (%) or mean (SD).
Table 1: Baseline characteristics
5. Articles
1404 www.thelancet.com/infection Vol 20 December 2020
was observed among laboratory personnel (table 2).
Frontline health-care workers working in hospitals
(n=17135 [4·55%]) had a significantly higher sero
prevalence compared with the remaining health-care
workers (n=11657 [3·29%]; RR 1·38 [95% CI 1·22–1·56];
p<0·001; appendix p 27). 1321 (4·59%) participants
reported working at a dedicated COVID-19 ward. We
found a significantly increased seroprevalence in this
group (n=95 [7·19%]) compared with other frontline in-
hospital health-care workers (696 [4·35%] of 15983;
RR 1·65 [95% CI 1·34–2·03]; p<0·001; appendix p 28).
Seroprevalences in blood donors, health-care worker,
frontline health-care workers, and health-care workers
working at dedicated COVID-19 wards are presented
in figure 1. Figure 2 shows the seroprevalence among
doctors, nurses, and assisting nurses stratified by
specialty (appendix p 29). Sero
prevalences stratified
according to hospital, somatic versus psychiatric
hospitals, exposure to patients and other people, and
regular versus no patient contact are given in the
appendix (pp 31–34). We found a small but significant
increase in the seroprevalence among health-care workers
who reported regular patient contact (n=18484) compared
to those who reported no patient contact (n=4363)
(4·26% vs 3·48%; RR 1·22 [95% CI 1·03–1·45]; p=0·02).
This finding was only significant when considering both
IgM and IgG antibodies. When examining whether
seropositivity among health-care workers was correlated
with the percentage of SARS-CoV-2-positive patients
admitted at individual hospitals we found a significant
Pearson’s correlation coefficient of 0·85 (95% CI
0·13–0·98; p=0·03; appendix pp 17, 35, 46).
Seroprevalence was significantly higher in male
(n=331 [5·45%]) participants compared with female
(n=832 [3·66%]) participants (RR 1·49 [95% CI
1·31–1·68]; p<0·001). Seropositivity stratified by sex for
each of the antibodies are presented in the
appendix (pp 36, 48). We found an association between
age and seroprevalence, with participants younger than
30 years (n=4760 [5·29%]) having the highest sero
prevalence compared with partici
pants aged 30 years or
older (n=24032 [3·79%]; RR 1·40 [95% CI 1·22–1·60];
p<0·001; appendix p 48).
Seroprevalence stratified according to the presence of
other diseases, smoking, and alcohol consumption are
presented in the appendix (p 37). No major differences
were found between the overall frequencies or between
groups, except an increased seroprevalence in health-
care workers with kidney disease; however, the sample
size (n=69) was small.
908 (78·1%) of 1163 seropositive participants and
14587 (52·8%) of 27629 seronegative participants
reported at least one COVID-19-associated symptom
within 6 weeks before testing. From this finding and the
assumption that the rate of COVID-19-like symptoms
that were not attributable to COVID-19 were the same for
COVID-19 patients, we estimated the proportion of
patients with SARS-CoV-2 infection with no symptoms
caused by the infection to be 541 (46·5%) of 1163
(appendix pp 15–16).
Having any symptom of COVID-19 (n=15495) was
associated with a significantly increased seroprevalence
of IgG or IgM antibodies compared with asymptomatic
health-care workers (908 [5·86%] of 15496 vs 255 [1·92%]
of 13297; RR 3·05 [95% CI 2·66–3·50]; p<0·001). Loss of
taste or smell (n=1164) was the symptom that was most
strongly associated with being seropositive (32·39% vs
2·84%; RR 11·38 [10·22–12·68]). Fever (n=3203) was also
Participants IgM IgG IgM and IgG IgM or IgG
Physicians 4698 137 (2·92%) 112 (2·38%) 58 (1·23%) 191 (4·07%)
Nurses 9963 283 (2·84%) 265 (2·66%) 146 (1·47%) 402 (4·03%)
Assisting nurses 1786 66 (3·70%) 45 (2·52%) 28 (1·57%) 83 (4·65%)
Midwives 501 9 (1·80%) 6 (1·20%) 4 (0·80%) 11 (2·20%)
Radiographers 342 9 (2·63%) 9 (2·63%) 6 (1·75%) 12 (3·51%)
Laboratory personnel 1292 18 (1·39%) 15 (1·16%) 8 (0·62%) 25 (1·93%)
Medical students 688 41 (5·96%) 94 (13·66%) 32 (4·65%) 103 (14·97%)
Paramedics 323 7 (2·17%) 12 (3·72%) 3 (0·93%) 16 (4·95%)
Administrative staff 2631 51 (1·94%) 47 (1·79%) 27 (1·03%) 71 (2·70%)
Other 6568 187 (2·79%) 163 (2·72%) 101 (1·40%) 249 (4·11%)
All 28792 808 (2·81%) 768 (2·67%) 413 (1·43%) 1163 (4·04%)
Data are n or n (%).
Table 2: Frequencies of positive antibody tests stratified according to categories of professions
Figure 1: Seroprevalence according to job assignment compared with
blood donors
Purple indicates blood donors serving as a proxy for the general population
(n=4672). Blue indicates health-care workers not working on dedicated
COVID-19 wards or frontline (n=11488). Red indicates frontline health-care
workers not working on dedicated COVID-19 wards (n=15983). Green indicates
health-care workers working on dedicated COVID-19 wards (n=1321). NS=not
significant.
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NS
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NS
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IgM IgG IgG or IgM
Seroprevalence
(%)
Antibodies
Blood donors
Health-care workers
Frontline health-care workers
Health-care workers on COVID-19 wards
6. Articles
www.thelancet.com/infection Vol 20 December 2020 1405
strongly associated with seropositivity (15·0% vs 2·67%;
RR 5·61 [5·03–6·27]). Participants reporting at least
three symptoms (n=9797 [34%]) also had a significantly
increased risk of being seropositive (7·41% vs 2·23%;
RR 3·24 [2·88–3·64]). Table 3 shows a comparison of the
seroprevalence of participants with any symptom, fever,
loss of smell or taste, or at least three symptoms during
the 6-week period (appendix pp 38–42). Results of the
development of antibodies according to symptom onset
are given in the appendix (p 49); over time, a decline in
IgM seroconversion and a rise in IgG seroconversion
were noted. Of the participants who had symptoms,
9517 (61·79%) reported being on sick leave due
to symptoms. Staying at home with symptoms was
strongly associated with seropositivity (RR 2·96 [95% CI
2·58–3·38]; p<0·0001).
4260 (14·5%) participants reported to have had a
pharyngeal swab test because of suspicion of COVID-19.
The results of antibody tests stratified by self-reported
result of previous PCR by pharyngeal swab tests are given
in the appendix (p 43). The prevalence of IgG and IgM
antibodies were high among patients who had received a
swab test regardless of the results of the swab. In patients
with a PCR-positive SARS-CoV-2 test, 231 (64·17%) of
360 had a positive test for IgG or IgM antibodies. Details
of health-care workers who were previously positive for
SARS-CoV-2 by PCR, differentiated by time from
specimen extracted to antibody testing, are given in the
appendix (p 50).
We adjusted for the test characteristics of the point-of-
care test results. The seroprevalence was estimated to be
2·86% (95% CI 2·63–3·10) for IgM antibodies,
2·69% (2·47–2·92) for IgG, and 4·36% (4·09–4·65)
for IgG or IgM. To adjust for possible selection bias, we
added the participants who were at home because of
illness or reported no serology but reported that they had
tested positive for COVID-19 on pharyngeal swab (n=73)
to our adjusted estimates on seropositivity. This addition
resulted in a seroprevalence of 3·13% (2·89–3·37) for
IgM antibodies, 2·96% (2·73–3·20) for IgG, and 4·61%
(4·34–4·90) for IgG or IgM.
Discussion
We found that the prevalence of seropositivity was
significantly higher in health-care workers (although
the difference was numerically small) than in blood
donors who served as a proxy for the general population.
The seroprevalence was significantly higher in frontline
health-care workers working in hospitals compared
with in other health-care workers, and health-care
worker workings on dedicated COVID-19 wards had a
significantly higher seroprevalence compared with other
frontline health-care workers. We also found that the
seroprevalence was significantly higher in men than
in women, just over half of seropositive participants
reported symptoms that were attributable to COVID-19,
and a fifth reported no symptoms at all. Moreover, loss of
taste or smell was the symptom most strongly associated
with seropositivity.
In the COVID-19 pandemic, the provision of adequate
health care to patients is fundamental to keep mortality
low. The provision of state-of-the-art health care is highly
reliant on professional staff that feel safe and well protected.
Further, the importance of knowledge on susceptibility for
transmission has been highlighted by WHO and in another
study.13,14
The first case of transmission in a Danish resident
was discovered on Feb 27, 2020.15
2 weeks later the Danish
authorities had closed large parts of society as part of a
mitigation strategy because containment had failed in
Denmark (appendix p 12). Testing in this study commenced
in the 7th week after the first case of SARS-CoV-2 was
detected in Denmark.
To our knowledge no other studies have offered
systematic screening for antibodies against SARS-CoV-2
Figure 2: Seroprevalence stratified according to specialty for doctors, nurses, and assisting nurses
Figure shows specialties with at least 100 participants.
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g
y
,
n
=
5
8
5
P
a
e
d
i
a
t
r
i
c
p
s
y
c
h
i
a
t
r
y
,
n
=
1
9
5
P
l
a
s
t
i
c
s
u
r
g
e
r
y
,
n
=
1
2
4
P
a
e
d
i
a
t
r
i
c
s
,
n
=
7
6
0
R
h
e
u
m
a
t
o
l
o
g
y
,
n
=
1
4
8
N
e
u
r
o
s
u
r
g
e
r
y
,
n
=
1
0
2
N
e
p
h
r
o
l
o
g
y
,
n
=
3
1
1
D
e
r
m
a
t
o
l
o
g
y
,
n
=
1
3
8
G
a
s
t
r
o
e
n
t
e
r
o
l
o
g
,
n
=
2
7
4
IgM
or
IgG
positive
(%)
Specialty
IgM or IgG
antibodies
No antibodies p value
Any symptom 908 (5·86%) 14587 (94·14%) <0·0001
Fever 480 (14·99%) 2723 (85·01%) <0·0001
Loss of smell or taste 377 (32·39%) 787 (67·61%) <0·0001
≥3 symptoms 727 (7·39%) 9113 (92·61%) <0·0001
Data are n (%), unless otherwise indicated. p values were calculated using Fisher’s
exact test, comparing seropositivity with the factors listed.
Table 3: Frequencies of positive antibody tests stratified according to
symptoms of COVID-19
7. Articles
1406 www.thelancet.com/infection Vol 20 December 2020
in health-care workers and no prior screening has been
done in a population of this size. PCR-based identification
of viral RNA in pharyngeal swabs has been used for
screening in other cohorts.16–18
Previous studies (n=803,
n=1533, and n=1654) on screening of symptomatic
health-care workers found 11–18% to be SARS-CoV-2
positive.16–18
A screening study19
of asymptomatic health-
care workers (n=1032) found 3% to be positive by PCR of
pharyngeal swab specimen. One study18
speculated that
frontline health-care workers would be more prone to
viral transmission, but the study neither had enough
power nor appropriate information on work assignment
to answer this question. Health-care workers are not only
expected to be exposed to SARS-CoV-2-infected patients
in dedicated COVID-19 facilities but also patients with
SARS-CoV-2 infection who are admitted for other
reasons. Thus, a study screening for SARS-CoV-2 in
215 women admitted to give birth showed 33 (15%) to be
positive and another screening of 80 residents in aged-
care facilities showed 3 (4%) to be positive.20,21
Our study
clearly showed an increased risk of SARS-CoV-2 infection
in health-care workers that was related to exposure to
infected patients.
Immunity against COVID-19 was explored in a Chinese
study in which all patients with COVID-19 had developed
IgG antibodies against SARS-CoV-2 within 19 days after
symptom onset.5
A study6
of 600 SARS-CoV-2-positive
patients verified by PCR found 99% of the patients to
have seroconverted within 50 days. Immunological
status will be an important factor in risk stratification of
exposed individuals and individuals at high risk of
morbidity and mortality following COVID-19. In this
study participants were categorised as seropositive if they
had developed IgM or IgG antibodies. Because specificity
is high for IgG and IgM combined but sensitivity is
moderate, we found the combination to reflect the actual
seroconversion rate best. Also, because testing was done
at an early stage of the epidemic in Denmark, many
participants who are IgM positive might develop IgG
antibodies later. A complete seroconversion requires IgG
antibodies against the virus, which we also reported.
The study of 215 pregnant women screened by PCR
found 29 (88%) of 33 SARS-CoV-2-positive women were
asymptomatic.20
Another study of mostly male homeless
people found 129 (88%) of 147 people who tested positive
by PCR to be asymptomatic.22
By contrast with these
studies, we found that more than half of seropositive
health-care workers reported symptoms attributable to
COVID-19.
Among the different job categories, seroprevalence was
highest among medical students. In the early days of
transmission in Denmark a hotspot was found at a social
gathering at a Copenhagen University club for medical
students, which might explain the observed high rate of
seroconversion in medical students.23
According to the
European Centre for Disease Prevention and Control,
critical illness due to COVID-19 is seen more frequently in
men compared with women by a ratio of 2·7.24
In Denmark,
57% of SARS-CoV-2-positive individuals are female.25
We
found that seroconversion was significantly more frequent
in male health-care workers compared with female. This
finding might indicate that the higher frequency of critical
illness due to COVID-19 in men might to some extent
reflect a higher proportion of infected men, and not only a
higher susceptibility to SARS-CoV-2 in men. The report on
surveillance for SARS-COV-2 does not include information
on percentages of total sex-specific testing done. The
sex-related difference in seroprevalence might be due to
unknown underlying patterns of transmission or to
different behaviour—eg, women might follow recom
mendations more carefully. The difference might also be
of a biological origin if differences in immunological
response or severity of disease between sexes exist. More
research is needed to answer these questions.
Strengths of this study include the largest scope of
screening against previous SARS-CoV-2 infection to date.
The study had high participation and a high percentage
of health-care workers submitted the questionnaire,
which was web-based and easily accessible. By contrast
with previous studies on screening, participants were not
selected for screening on the basis of the presence of
symptoms; all health-care workers were offered to be
tested. Limitations include the fact that most health-care
workers had to fill in the questionnaire and report the
result of the lateral flow assay by themselves.
The reduced sensitivity the point-of-care test might
relate to low seroconversion or to the performance of the
point-of-care test. Thus, testing of PCR-verified patients
in our internal validation might be biased because these
patients might not have developed a humoral response
yet, which would result in an expected lower sensitivity
and therefore we expect sensitivity related to the
performance of the point-of-care test to be higher than
the observed 82·5%. This sensitivity is similar to the
manufacturer-reported 90·6% sensitivity. The severity of
symptoms could have been a confounder because we had
little data about the severity of symptoms among
participants.
The prevalence of COVID-19 is low in Denmark, in
accordance with the findings of this study. The point-of-
care test will underestimate the seroprevalence but when
adjusting for test characteristics including sensitivity, the
result of the sensitivity analysis did not differ significantly.
For individual patient assessment the sensitivity of a
proper laboratory-based test is expected to be superior. We
do, however, find the point-of-care test suitable for scientific
use. By comparison, pharyngeal swabs have an even lower
sensitivity.26
RRs also would not be affected because
sensitivity is expected to be balanced between groups. In
our study we found the specificity and validation sufficient.
A confirmation assay (eg, plaque reduction neutralisation
test) was not feasible in a cohort of this size.
Reporting of symptoms was high because many
reported a single symptom such as sneezing. Because
8. Articles
www.thelancet.com/infection Vol 20 December 2020 1407
participants were not masked to test results when filling
in the questionnaire, knowing the test result might have
introduced bias of symptom reporting. Another potential
bias could be that symptomatic and infected health-care
workers stayed at home. We therefore allowed health-
care workers who were not able to come to the hospital
during the screening to complete the questionnaire at
home. Our experience is that the desire to be tested was
very high. Still, healthy health-care workers were
possibly less likely to be tested than those with symptoms
of infection, which might introduce a bias. Transmission
can emerge from patient to health-care worker
interaction but also between health-care workers. We do
not have the information to answer this important
question, which prompts further research.
We used information on seropositivity from all voluntary
blood donations in the same region as a control group for
this study. In this context blood donors represented the
general population of a similar age with the limitations
that must be considered. Blood donors are healthy
individuals screened for behavioural risks such as
travelling abroad or having a fever. Seropositivity might be
lower in this group compared with the general population.
In conclusion, we found an overall low seroprevalence
of SARS-CoV-2 antibodies in health-care workers. Sero
prevalence was, however, higher than in blood donors.
Frontline health-care workers working in hospitals and
health-care workers working on a dedicated COVID-19
ward had significantly higher seroprevalence rates than
other health-care workers did. More than half of sero
positive health-care workers had symptoms attributable
to SARS-CoV-2.
Contributors
The study was designed and initiated by the steering committee: KI, HB,
OA, TKF, CAJJ, CT-P, RM, JR, FF, CS, TB, SDN, and HU. Data was
collected by RBH, JHK, PBN, MP-H, ADK, CEC, KF, JBN, SBD, CEH,
MG-B, ES, and LH. RBH, JHK, CEH, KI, HB, and HU analysed the data.
The first draft was written by JHK, RH, KI, HB, and HU. All authors
critically revised the manuscript and agree to be accountable for all
aspects of the work.
Declaration of interests
CT-P reports grants from Bayer and Novo Nordisk, outside of the
submitted work. CEC reports grants from Lundbeck Foundation and
personal fees from Teva pharmaceuticals, outside of the submitted work.
SDN reports grants from Novo Nordic Foundation, during the conduct
of the study. TB reports grants from Pfizer, Novo Nordisk Foundation,
Simonsen Foundation and Lundbeck Foundation; grants and personal
fees from GSK, Pfizer, and Gilead; and personal fees from Boehringer
Ingelheim, and MSD, outside of the submitted work. All other authors
declare no competing interests.
Acknowledgments
This study was funded by the Lundbeck Foundation (R349-2020-731).
The Livzon tests were donated by Bestseller Foundation. We want to
thank the directors of the Capital Region of Denmark (Region H)
for their support of the study. Also, we want to express our gratitude to
the hospital boards for their support and all the heads of clinical
hospital departments in Region H who arranged for the testing of staff
and without whom this study would not have been possible.
We are also very grateful to all of the staff at the local clinical
biochemistry departments who made the sample and testing
logistics possible with only very limited time for preparation.
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9. Riesgo de COVID-19 en trabajadores de la salud en
Dinamarca: un estudio de cohorte observacional.
Resumen
Antecedentes Se cree que los trabajadores de la salud están muy expuestos al
síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Nuestro objetivo
fue investigar la prevalencia de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en la atención
médica. trabajadores y la proporción de trabajadores de la salud seroconvertidos
con síntomas previos de COVID-19.
Métodos En este estudio de cohorte observacional, se ofreció el cribado a los
trabajadores de la salud en la Región Capital de Dinamarca, incluidos estudiantes
de medicina, enfermería y otros que estaban asociados con hospitales de la región.
Poner en pantalla incluyó pruebas en el lugar de atención para detectar anticuerpos
IgM e IgG contra el SARS-CoV-2. Resultados de la prueba y características de los
participantes fueron grabados. Los resultados se compararon con los hallazgos en
donantes de sangre en la Región Capital durante el período de estudio.
Hallazgos Entre el 15 y el 23 de abril de 2020, evaluamos a 29 295 trabajadores de
la salud, de los cuales 28 792 (98 · 28%) proporcionó los resultados de sus pruebas.
Identificamos a 1163 (4 · 04% [95% CI 3 · 82–4 · 27]) trabajadores de la salud
seropositivos. La seroprevalencia fue mayor en los trabajadores de la salud que en
los donantes de sangre (142 [3 · 04%] de 4672; razón de riesgo [RR] 1 · 33 [IC del
95% 1 · 12–1 · 58]; p <0,001). La seroprevalencia fue mayor en los trabajadores
sanitarios masculinos (331 [5,45%] de 6077) que en trabajadoras de la salud (832
[3 · 66%] de 22 715; RR 1 · 49 [1 · 31–1 · 68]; p <0 · 001). Trabajadores de la salud
de primera línea que trabajaban en hospitales tenían una seroprevalencia
significativamente más alta (779 [4 · 55%] de 16356) que los trabajadores de la
salud en otros entornos (384 [3 · 29%] de 11 657; RR 1 · 38 [1 · 22–1 · 56]; p <0 ·
001). Trabajadores de la salud que trabajan en Las salas de COVID-19 (95 [7 · 19%]
de 1321) tuvieron una seroprevalencia significativamente mayor que otras salas de
atención médica de primera línea trabajadores que trabajan en hospitales (696 [4 ·
35%] de 15 983; RR 1 · 65 [1 · 34–2 · 03]; p <0 · 001). 622 [53 · 5%] de 1163
seropositivos los participantes informaron síntomas atribuibles al SARS-CoV-2. La
pérdida del gusto o el olfato fue el síntoma que más fuertemente asociado con la
seropositividad (377 [32 · 39%] de 1164 participantes con este síntoma fueron
seropositivos vs. 786 [2 · 84%] de 27 628 sin este síntoma; RR 11 · 38 [10 · 22-12 ·
68]). El estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04346186.
Interpretación La prevalencia de trabajadores de la salud con anticuerpos contra
el SARS-CoV-2 fue baja pero más alta que en donantes de sangre. El riesgo de
infección por SARS-CoV-2 en los trabajadores de la salud estaba relacionado con
la exposición de los pacientes infectados. Más de la mitad de los trabajadores
sanitarios seropositivos informaron síntomas atribuibles al COVID-19.
10. Introducción
COVID-19, causado por síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-
CoV-2), se ha convertido en una pandemia con casi 14 millones de casos
confirmados y casi 600 000 muertes.1 Una cuestión clave es la del riesgo de COVID-
19 entre los trabajadores de la salud. 9% de todos individuos que dieron positivo
para SARS-CoV-2 por PCR en Italia y 26% en España, donde la transmisión del
SARS-CoV-2 ha sido intenso, fueron los trabajadores de la salud.2–4 Italia y España
se encuentran entre las primeras y más severas golpeó a los países europeos por
COVID-19 con ningún o limitado tiempo para preparar al sector sanitario y tomar
precauciones para reducir la propagación de la infección a los trabajadores de la
salud. El número de trabajadores sanitarios infectados podría ser menor en países
con más tiempo de preparación, suficiente acceso a equipo de protección, y menos
dramático desarrollo de la epidemia, es decir, en Dinamarca el la mortalidad
acumulada por millón de habitantes es de 75, en comparación con 452 en Italia. En
pacientes que sobreviven a COVID-19, un cierto grado de Se espera inmunidad
contra el SARS-CoV-2.5,6 A menos que un Se desarrolla una vacuna eficaz en un
futuro próximo. Es probable que la pandemia continúe hasta que la inmunidad
colectiva sea alcanzado o la enfermedad ha sido eliminada. El exacto proporción de
la población que necesita desarrollarse inmunidad contra el SARS-CoV-2 para
garantizar la inmunidad colectiva se desconoce, pero se sugiere que esté entre el
60% y 80% .7,8 Hasta cuatro quintas partes de las personas infectadas con SARS-
CoV-2 son asintomáticos.9 Por lo tanto, conocer las tasas de la seropositividad en
la comunidad es importante. Cribado sistemático de anticuerpos que se desarrollan
contra el SARS-CoV-2 (seroprevalencia) es una herramienta crucial para
Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio Se realizaron búsquedas en PubMed de artículos publicados desde el 1 de enero. al 5 de mayo
de 2020, para artículos sobre detección y enfermedades agudas graves. coronavirus respiratorio 2 (SARS-CoV-2) en trabajadores
de la salud. No se aplicaron restricciones de idioma. Los términos de búsqueda fueron ("SARS-CoV-2" O "COVID-19") Y
("personal sanitario" O "trabajadores * de la salud" O "trabajadores de la salud" O "médicos" O "enfermeras") Y ("detección" O
"prueba"). Identificamos tres estudios que investigan la prevalencia del SARS-CoV-2, que encontró que entre el 11 y el 18% de
los trabajadores de la salud SARS-CoV-2 positivo por PCR de frotis faríngeos. Valor agregado de este estudio Este estudio es
uno de los primeros en detectar la seroprevalencia de Anticuerpos IgM e IgG contra SARS-CoV-2. Además, este es uno de los
estudios de detección más grandes realizados entre los trabajadores en relación con el SARS-CoV-2. Los trabajadores de la
salud tenían una aumento de la tasa de seropositividad en comparación con la sangre danesa donantes, que sirvieron como
sustitutos de la población en general. El aumento de la exposición a pacientes con COVID-19 se relacionó con tasas más altas
de seropositividad, al igual que un mayor contacto con el paciente en general. Los trabajadores sanitarios más jóvenes y los
hombres también niveles significativamente más altos de seropositividad que los mayores trabajadores de la salud y mujeres. El
síntoma que fue lo más relacionado con la prevalencia de la seroconversión fue la pérdida del olfato o sabor. Poco más de la
mitad de los participantes seropositivos informaron síntomas atribuibles al COVID-19 y un quinto no informó ningún síntoma en
absoluto. Implicaciones de toda la evidencia disponible COVID-19 podría ser una enfermedad relacionada con el trabajo en la
atención médica trabajadores. En muchos países europeos, se ha informado que los hombres estar sobrerrepresentado entre los
casos de COVID-19. Nuestros resultados no pueden explicar el alto número de muertes masculinas, pero un Es probable que
una mayor tasa de transmisión en los hombres sea parte de la explicación. Anteriormente, se ha encontrado pérdida del gusto y
el olfato. estar relacionado con COVID-19, lo cual fue reiterado en este estudio. Nuestros hallazgos enfatizan que la mayor
preocupación y riesgo de El SARS-CoV-2 entre los trabajadores de la salud debe abordarse en formulación de políticas sanitarias.
11. vigilancia de la pandemia y predecir cuándo el rebaño podría alcanzarse la
inmunidad. Los trabajadores de la salud son se espera que sea uno de los grupos
más expuestos a Infección por SARS-CoV-2 y vigilancia de la proporción de los
trabajadores sanitarios seropositivos es un factor importante indicador de la
propagación del SARS-CoV-2. Nuestro objetivo era investigar la seroprevalencia en
la asistencia sanitaria. trabajadores, en comparación con la de la población en
general, así como entre subgrupos de asistencia sanitaria trabajadores.
Métodos
Diseño del estudio y participantes En este estudio de cohorte observacional, un
grupo de cribado compuesto por consultores y profesores senior, quienes fueron
empleado en la Región Capital de Dinamarca, iniciado, dirigió, organizó y ejecutó
un programa de detección de anticuerpos contra el SARS-CoV-2.
Todo el personal somático, psiquiátrico, prehospitalario y de instituciones
especializadas de atención de la salud empleadas en el Región capital de
Dinamarca (1 · 84 millones de habitantes) que consideraban tener algún contacto
con pacientes en relación con su trabajo fueron invitados a participar en este
estudio. Se apoyó la detección voluntaria por los sistemas administrativos y políticos
de la región. Las invitaciones para la proyección se publicaron en todos los sitios
web del hospital y enviados individualmente a todos empleados a través del
gobierno danés, personal, sistema de correo electrónico protegido por contraseña
(e-Boks). Médicos estudiantes, estudiantes de enfermería y todos los demás
estudiantes asociados con los hospitales de la región también fueron invitado a
participar. La proyección tuvo lugar del 15 al 17 de abril de y del 20 al 22 de abril de
2020. Atención médica hospitalaria de primera línea Los trabajadores se definieron
como médicos, enfermeras, asistentes. enfermeras y estudiantes de medicina y
enfermería. Este estudio fue registrado con los datos daneses Autoridades de
protección (P-2020-361). Este estudio fue presentado al comité regional de ética
científica de la Región Capital, quienes concluyeron que el estudio no requiere una
aprobación ética científica (Jnr-H-20026288).
Procedimientos
Se pidió a cada departamento clínico que estableciera una estación donde el
personal podría tomar una muestra de sangre en su departamento propio para el
ensayo de flujo lateral de IgM e IgG. Se nombró una persona de contacto en cada
departamento para organización local. Tubos de muestreo, ensayos de flujo lateral,
jeringas, hisopos de desinfección y torniquetes, etc., fueron entregado por el grupo
de cribado. Además, un temporal Se estableció una clínica de muestreo de sangre
en cada hospital.
Se probaron anticuerpos IgG e IgM del SARS-CoV-2 en sangre total mediante una
prueba en el punto de atención de acuerdo con la recomendaciones del fabricante
(Livzon Diagnostics, Zhuhai, Guangdong, China). De una aguja de mariposa, uno
12. gota de sangre seguida de dos gotas de tampón (isotónico solución salina) se
agregaron a la cámara de prueba en cada uno de los dos pruebas (IgM e IgG). Los
resultados de la prueba se leyeron después 15 minutos. Cuando no apareció
ninguna línea de control o si la lectura La cámara estaba descolorida por la sangre,
se repitió la prueba. Los resultados de la prueba fueron binarios y leídos por el
participante individual, asistido por personal local si es necesario. Instrucciones
sobre cómo leer los resultados se publicaron en línea, en un instrucciones en video
y enviadas por correo electrónico a todos los participantes. Los resultados de las
pruebas no concluyentes se consideraron negativos a menos que se indique lo
contrario. Los participantes fueron categorizados como seropositivos si habían
desarrollado IgM o IgG, o ambos El fabricante informó una sensibilidad del 90 · 6%
y una especificidad del 99,2% para la prueba en el lugar de atención combinada.
Validamos internamente la prueba, utilizando plasma 651 muestras de donantes de
sangre que donaron sangre en el invierno temporadas antes de noviembre de 2019
(tres [<1%] reactivo de 651 muestras, una [<1%] no concluyente). La especificidad
fue estimado en 99,5% [95% CI 98 7–99 9]. Muestras de 155 pacientes con SARS-
CoV-2 documentado previamente (confirmado por PCR) fueron probados; 128
fueron reactivos. Por tanto, se estimó que la sensibilidad era del 82,5% (75,3–88,4;
apéndice págs. 18-22). También se pidió a los participantes que completaran una
encuesta. Los participantes accedieron a la encuesta a través de un enlace enviado
a sus e-Boks o mediante un código QR en la toma de muestras de sangre clínicas.
Los participantes completaron la encuesta usando un teléfono inteligente o
computadora. En la encuesta, los participantes fueron se le pidió que proporcionara
información sobre demografía, tipo de trabajo, antecedentes de contacto con
pacientes con diagnóstico COVID-19 y síntomas de infección (apéndice págs.23,
24). Los datos del estudio se recopilaron y gestionaron utilizando Investigación
sobre captura de datos electrónicos, un herramienta de captura de datos segura,
alojada en Capital Servidor de Regions.10,11 La participación en la encuesta fue
También se proporcionó detección voluntaria y de anticuerpos para personal que no
deseaba participar en la encuesta. Para fines comparativos, detección de SARS-
CoV-2 resulta de donantes de sangre en el mismo período y el mismo región fueron
extraídas anónimamente del danés sistema de producción de banco de sangre. Los
donantes de sangre fueron cribado con la misma prueba de Livzon en el punto de
atención. Esto grupo se utilizó como proxy de la población general, de 18 a 64 años
(rango de edad de los donantes de sangre). análisis estadístico
El resultado primario fue la proporción del estudio población con una prueba de
anticuerpos positiva para el SARS-CoV-2. Los cálculos se realizaron utilizando R
(versión 6.3.1; apéndice págs. 6–11. Todos los resultados se presentaron como
crudos porcentajes. Posibles asociaciones entre exposiciones y el resultado
primario fue explorado por razones de riesgo (RR). Los RR se calcularon como la
probabilidad de resultado en el grupo expuesto en comparación con el del grupo no
expuesto. Los RR se presentaron con IC del 95%, calculado usando la aproximación
13. normal (Wald) y la significancia (prueba exacta de Fisher) como se implementó en
los epitoles del paquete R. Un valor de p de menos de 0,05 fue considerado
significativo. Como análisis de sensibilidad, ajustó la aparente (cruda) prevalencia
en nuestra cohorte para la sensibilidad y especificidad de la prueba en el lugar de
atención para estimar la verdadera prevalencia en nuestra cohorte. Usamos el
método sugerido por Rogan y Gladen12 para calcular el prevalencia real e IC del
95% ajustados por la sensibilidad y especificidad de una prueba. Los cálculos
ajustados fueron hecho usando el paquete epiR (apéndice pp 10, 11). A estimar la
prevalencia de pacientes con SARS-CoV-2 anticuerpos sin síntomas de COVID-
19, calculamos la probabilidad de tener síntomas de COVID-19, ajustado por la
probabilidad de participantes seronegativos tener síntomas (apéndice págs. 10, 11,
15, 16). Este estudio está registrado en CinicalTrials.gov, NCT04346186. Papel de
la fuente de financiación El financiador del estudio no tuvo ningún papel en el diseño
del estudio, los datos recopilación, análisis de datos, interpretación de datos o
redacción de el informe. El autor correspondiente tuvo acceso completo a todos los
datos del estudio y tenía la responsabilidad final de la decisión de enviar para su
publicación.
Resultados
Entre el 15 y el 23 de abril de 2020, 29 884 servicios de salud Se invitó a los
trabajadores a participar en el estudio. 29 117 (97%) se incluyeron participantes, de
los cuales 28792 (98%) proporcionó resultados de anticuerpos contra el SARS-CoV-
2 (apéndice p. 44). La edad media fue de 44,4 años (DE 12,6) años. 22715 (78,9%)
participantes eran mujeres y 6077 (21,1%) eran hombres (tabla 1; apéndice p 25).
Características de línea base para los participantes que completaron el cuestionario
de hogar (n = 227; 0 · 78%) y no pudo hacer el punto de atención prueba o no
proporcionó los resultados de la prueba en el lugar de atención (n = 98;0 · 33%) se
dan en el apéndice (p. 26). 1163 tenían anticuerpos IgM o IgG positivos, o ambos
correspondiente a una seroprevalencia del 4 · 04% (IC del 95% 3 · 82–4 · 27). De
estos, 808 (2 · 81% [2 · 62-3 · 00]) tenían desarrollaron IgM y 768 (2 · 67% [2 · 49–
2 · 86]) tuvieron desarrollaron anticuerpos IgG. 413 (1 · 43%) seropositivos los
trabajadores de la salud habían desarrollado IgG e IgM anticuerpos (1 · 43% [1 ·
30–1 · 58]; apéndice p 45). 4672 donantes de sangre fueron analizados durante el
mismo período como el del cribado de los trabajadores sanitarios. En el grupo de
donantes de sangre, 2502 (53,55%) fueron mujeres, 2150 (46,45%) eran hombres,
y la edad media era 40 · 7 (DE 13 · 4 años. En este grupo la seroprevalencia fue 3
· 04% (95% CI 2 · 58-3 · 57; n = 142) para IgG o IgM, 1 · 84% (1 · 49-2 · 27; n = 86)
para IgM solamente, y 1 · 97% (1 · 61-2 · 41; n = 92) solo para IgG. La
seroprevalencia fue significativamente mayor en el personal sanitario en
comparación con los donantes de sangre (RR 1 · 33 [95% CI 1 · 12–1 · 58]; p = 0 ·
0008).
14. La Tabla 2 muestra la frecuencia de seropositividad para diferentes categorías de
trabajo. La seroprevalencia más alta fue visto en estudiantes de medicina y la
seroprevalencia más baja
15. El morado indica que los donantes de sangre actúan como sustitutos de la
población general. (n = 4672). El azul indica que los trabajadores de la salud
no están trabajando en Pabellones COVID-19 o primera línea (n = 11 488). El
rojo indica atención médica de primera línea trabajadores que no trabajan en
salas dedicadas al COVID-19 (n = 15 983). El verde indica trabajadores de la
salud que trabajan en salas dedicadas al COVID-19 (n = 1321). NS = no
significativo.
se observó entre el personal de laboratorio (tabla 2). Trabajadores de la salud de
primera línea que trabajan en hospitales (n = 17135 [4 · 55%]) tuvieron una
seroprevalencia significativamente mayor en comparación con el resto de servicios
de salud trabajadores (n = 11 657 [3 · 29%]; RR 1 · 38 [95% CI 1 · 22–1 · 56]; p
<0,001; apéndice p 27). 1321 (4 · 59%) participantes informó que trabajaba en una
sala dedicada al COVID-19. Nosotros encontraron una seroprevalencia
significativamente mayor en este grupo (n = 95 [7 · 19%]) en comparación con otros
16. hospitales de primera línea trabajadores de la salud (696 [4 · 35%] de 15 983; RR 1
· 65 [95% CI 1 · 34–2 · 03]; p <0,001; apéndice p 28).
Seroprevalencias en donantes de sangre, personal sanitario, trabajadores sanitarios
de primera línea y trabajadores sanitarios Se presenta el trabajo en salas dedicadas
al COVID-19. en la figura 1. La figura 2 muestra la seroprevalencia entre médicos,
enfermeras y enfermeras auxiliares estratificados por especialidad (apéndice p 29).
Seroprevalencias estratificado según el hospital, somático versus psiquiátrico
hospitales, exposición a pacientes y otras personas, y El contacto regular versus
ningún contacto con el paciente se da en el apéndice (págs. 31–34). Encontramos
una pequeña pero significativo aumento de la seroprevalencia entre los trabajadores
de la salud que informaron un contacto regular con el paciente (n = 18 484) en
comparación a aquellos que informaron no tener contacto con el paciente (n = 4363)
(4 · 26% vs 3 · 48%; RR 1 · 22 [95% CI 1 · 03–1 · 45]; p = 0 · 02). Este hallazgo solo
fue significativo al considerar tanto Anticuerpos IgM e IgG. Al examinar si la
seropositividad entre los trabajadores de la salud se correlacionó con el porcentaje
de pacientes positivos al SARS-CoV-2 admitidos en hospitales individuales,
encontramos una significativa Coeficiente de correlación de Pearson de 0,85 (IC del
95% 0 · 13–0 · 98; p = 0,03; apéndice págs.17, 35, 46). La seroprevalencia fue
significativamente mayor en hombres (n = 331 [5 · 45%]) participantes en
comparación con mujeres (n = 832 [3 · 66%]) participantes (RR 1 · 49 [IC del 95%
1 · 31–1 · 68]; p <0,001). Seropositividad estratificada por sexo para cada uno de
los anticuerpos se presenta en el apéndice (págs. 36, 48). Encontramos una
asociación entre edad y seroprevalencia, con participantes menores de 30 años (n
= 4760 [5 · 29%]) con la mayor seroprevalencia comparado con los participantes 30
años de edad o mayores (n = 24 032 [3 · 79%]; RR 1 · 40 [95% CI 1 · 22–1 · 60]; p
<0,001; apéndice pág.48). Seroprevalencia estratificada según la presencia de otras
enfermedades, el tabaquismo y el consumo de alcohol son presentado en el
apéndice (p. 37). Sin grandes diferencias se encontraron entre las frecuencias
generales o entre grupos, excepto una mayor seroprevalencia en la asistencia
sanitaria trabajadores con enfermedad renal; sin embargo, la muestra el tamaño (n
= 69) fue pequeño. 908 (78 · 1%) de 1163 participantes seropositivos y 14587
(52,8%) de 27629 participantes seronegativos informó al menos un síntoma
asociado con COVID-19 dentro de las 6 semanas antes de la prueba. De este
hallazgo y la suposición de que la tasa de síntomas similares a COVID-19 que no
fueron atribuibles a COVID-19 fueron los mismos para Pacientes con COVID-19,
estimamos la proporción de pacientes con infección por SARS-CoV-2 sin síntomas
causada por la infección en 541 (46 · 5%) de 1163 (apéndice págs. 15-16). Tener
cualquier síntoma de COVID-19 (n = 15 495) fue asociado con una seroprevalencia
significativamente mayor de anticuerpos IgG o IgM en comparación con
asintomáticos trabajadores de la salud (908 [5 · 86%] de 15 496 frente a 255 [1 ·
92%] de 13 297; RR 3 · 05 [IC del 95%: 2 · 66–3 · 50]; p <0,001). Pérdida de el
gusto o el olfato (n = 1164) fue el síntoma que más fuertemente asociado con ser
seropositivo (32,39% vs. 2 · 84%; RR 11 · 38 [10 · 22-12 · 68]). La fiebre (n = 3203)
17. también fue fuertemente asociado con la seropositividad (15.0% vs.2.67%; RR 5 ·
61 [5 · 03–6 · 27]). Participantes que informan al menos tres síntomas (n = 9797
[34%]) también tuvieron una significativa mayor riesgo de ser seropositivo (7,41%
frente a 2,23%; RR 3 · 24 [2 · 88-3 · 64]). La Tabla 3 muestra una comparación de
la seroprevalencia de participantes con cualquier síntoma, fiebre, pérdida del olfato
o del gusto, o al menos tres síntomas durante el período de 6 semanas (apéndice
págs. 38–42). Resultados del desarrollo de anticuerpos según el inicio de los
síntomas se dan en el apéndice (p. 49); con el tiempo, una disminución en
Seroconversión de IgM y aumento de la seroconversión de IgG fueron notados. De
los participantes que tenían síntomas, 9517 (61,79%) informaron estar de baja por
enfermedad debido a los síntomas. Quedarse en casa con síntomas era
fuertemente asociado con la seropositividad (RR 2 · 96 [IC del 95% 2 · 58–3 · 38];
p <0 · 0001). 4260 (14 · 5%) participantes informaron haber tenido un prueba de
frotis faríngeo debido a la sospecha de COVID-19. Los resultados de las pruebas
de anticuerpos estratificados por autoinforme Se dan los resultados de la PCR
previa mediante frotis faríngeos. en el apéndice (p. 43). La prevalencia de IgG e IgM
Los anticuerpos eran altos entre los pacientes que habían recibido una prueba con
hisopo independientemente de los resultados del hisopo. En pacientes con una
prueba de SARS-CoV-2 positiva por PCR, 231 (64 · 17%) de 360 tuvo una prueba
positiva para anticuerpos IgG o IgM. Detalles de los trabajadores de la salud que
previamente fueron positivos para SARS-CoV-2 por PCR, diferenciado por tiempo
de muestra extraída para la prueba de anticuerpos, se dan en el apéndice (pág. 50).
Ajustamos por las características de prueba del punto de atención. resultados de la
prueba. Se estimó que la seroprevalencia era 2 · 86% (IC del 95%: 2 · 63–3 · 10)
para anticuerpos IgM, 2 · 69% (2 · 47–2 · 92) para IgG y 4 · 36% (4 · 09–4 · 65) para
IgG o IgM. Para ajustar el posible sesgo de selección, agregaron los participantes
que estaban en casa debido a enfermedad o no informaron serología pero
informaron que habían dio positivo para COVID-19 en frotis faríngeo (n = 73) a
nuestras estimaciones ajustadas sobre seropositividad. Esta adición resultó en una
seroprevalencia de 3 · 13% (2 · 89–3 · 37) para Anticuerpos IgM, 2 · 96% (2 · 73–3
· 20) para IgG y 4 · 61% (4 · 34–4 · 90) para IgG o IgM.
Discusión
Encontramos que la prevalencia de seropositividad fue significativamente mayor en
los trabajadores de la salud (aunque la diferencia era numéricamente pequeña) que
en sangre donantes que sirvieron como sustitutos de la población en general. La
seroprevalencia fue significativamente mayor en primera línea trabajadores de la
salud que trabajan en hospitales en comparación con otros trabajadores de la salud,
y el cuidado de la salud Los trabajos de los trabajadores en las salas dedicadas al
COVID-19 tenían una seroprevalencia significativamente mayor en comparación
con otros trabajadores sanitarios de primera línea. También encontramos que el la
seroprevalencia fue significativamente mayor en los hombres que en las mujeres,
poco más de la mitad de los participantes seropositivos informó síntomas que eran
18. atribuibles a COVID-19, y un quinto informó que no tenía ningún síntoma. Además,
la pérdida de
19. el gusto o el olfato fue el síntoma más fuertemente asociado con seropositividad.
En la pandemia de COVID-19, la provisión del cuidado de la salud de los pacientes
es fundamental para mantener la mortalidad bajo. La provisión de atención médica
de vanguardia es altamente Depender de personal profesional que se sienta seguro
y bien protegido. Además, la importancia del conocimiento sobre la susceptibilidad
a La transmisión ha sido destacada por la OMS y en otro 13,14 El primer caso de
transmisión en un residente danés fue descubierto el 27 de febrero de 2020.15 2
semanas después, el danés Las autoridades habían cerrado gran parte de la
sociedad como parte de un estrategia de mitigación porque la contención había
fallado en Dinamarca (apéndice p. 12). Las pruebas en este estudio comenzaron en
la séptima semana después del primer caso de SARS-CoV-2 fue detectado en
Dinamarca. Hasta donde sabemos, ningún otro estudio ha ofrecido cribado
sistemático de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en los trabajadores de la salud y
no se ha realizado un cribado previo hecho en una población de este tamaño.
Identificación basada en PCR de ARN viral en frotis faríngeos se ha utilizado para
cribado en otras cohortes16-18 Estudios previos (n = 803, n = 1533 yn = 1654) en
el cribado de síntomas los trabajadores de la salud encontraron que entre el 11 y el
18% eran SARS-CoV-2 positivo.16-18 Un estudio de cribado19 de asistencia
sanitaria asintomática trabajadores (n = 1032) encontraron un 3% positivo por PCR
de espécimen de frotis faríngeo. Un estudio18 especuló que los trabajadores
sanitarios de primera línea serían más propensos a transmisión viral, pero el estudio
tampoco tuvo suficiente poder ni información adecuada sobre la asignación de
trabajo para responder a esta pregunta. Los trabajadores de la salud no son solo se
espera que esté expuesto a pacientes infectados con SARS-CoV-2 en instalaciones
dedicadas al COVID-19, pero también pacientes con Infección por SARS-CoV-2 que
son admitidos por otros razones. Por lo tanto, un estudio de detección del SARS-
CoV-2 en 215 mujeres admitidas para dar a luz mostraron que 33 (15%) positivo y
otro cribado de 80 residentes en el cuidado de la tercera edad 3 (4%) fueron
positivas.20,21 Nuestro estudio mostró claramente un mayor riesgo de infección por
SARS-CoV-2 en los trabajadores de la salud que se relacionó con la exposición a
pacientes infectados. La inmunidad contra COVID-19 se exploró en un chino estudio
en el que todos los pacientes con COVID-19 habían desarrollado Anticuerpos IgG
contra SARS-CoV-2 dentro de los 19 días posteriores inicio de los síntomas.5 Un
estudio6 de 600 SARS-CoV-2-positivos Los pacientes verificados por PCR
encontraron que el 99% de los pacientes se han seroconvertido en 50 días.
Inmunológico El estado será un factor importante en la estratificación del riesgo de
personas expuestas y personas con alto riesgo de morbilidad y mortalidad después
de COVID-19. En esto Los participantes del estudio se clasificaron como
seropositivos si había desarrollado anticuerpos IgM o IgG. Porque la especificidad
es alto para IgG e IgM combinados, pero la sensibilidad es moderado, encontramos
que la combinación refleja el real mejor tasa de seroconversión. Además, debido a
que se realizaron pruebas en una etapa temprana de la epidemia en Dinamarca,
muchos los participantes que son IgM positivos pueden desarrollar IgG anticuerpos
20. más tarde. Una seroconversión completa requiere IgG anticuerpos contra el virus,
que también informamos. El estudio de 215 mujeres embarazadas cribadas por
PCR encontró que 29 (88%) de 33 mujeres positivas al SARS-CoV-2 eran
asintomático.20 Otro estudio de hombres sin hogar en su mayoría personas
encontraron 129 (88%) de 147 personas que dieron positivo por PCR para ser
asintomáticos22. En contraste con estos estudios, encontramos que más de la mitad
de los seropositivos los trabajadores de la salud informaron síntomas atribuibles a
COVID-19. Entre las diferentes categorías laborales, la seroprevalencia fue más alto
entre los estudiantes de medicina. En los primeros días de transmisión en
Dinamarca se encontró un punto de acceso en una red social reunión en un club de
la Universidad de Copenhague para médicos estudiantes, lo que podría explicar la
alta tasa observada de seroconversión en estudiantes de medicina23. Centro
Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades, enfermedad crítica
debida a COVID-19 se observa con mayor frecuencia en hombres en comparación
con mujeres en una proporción de 2 · 7,24 En Dinamarca, El 57% de las personas
positivas al SARS-CoV-2 son mujeres.25 Nosotros encontró que la seroconversión
fue significativamente más frecuente en los trabajadores de la salud masculinos en
comparación con las mujeres. Esto hallazgo podría indicar que la mayor frecuencia
de críticas la enfermedad debida a COVID-19 en los hombres puede, hasta cierto
punto, reflejan una mayor proporción de hombres infectados, y no solo una mayor
susceptibilidad al SARS-CoV-2 en los hombres. El informe sobre La vigilancia del
SARS-COV-2 no incluye información. sobre los porcentajes del total de pruebas
específicas por sexo realizadas. La diferencia relacionada con el sexo en la
seroprevalencia podría deberse a patrones subyacentes desconocidos de
transmisión o comportamiento diferente, por ejemplo, las mujeres pueden seguir las
recomendaciones más cuidadosamente. La diferencia también puede ser de origen
biológico si existen diferencias en existe respuesta o gravedad de la enfermedad
entre sexos. Más se necesita investigación para responder a estas preguntas. Las
fortalezas de este estudio incluyen el mayor alcance de detección de infecciones
previas por SARS-CoV-2 hasta la fecha. El estudio tuvo una alta participación y un
alto porcentaje de los trabajadores de la salud enviaron el cuestionario, que se
basaba en la web y era de fácil acceso. Por el contrario, con estudios previos sobre
cribado, los participantes no fueron seleccionados para cribado sobre la base de la
presencia de síntomas; se ofreció a todos los trabajadores de la salud probado. Las
limitaciones incluyen el hecho de que la mayoría de los servicios de salud los
trabajadores debían completar el cuestionario e informar resultado del ensayo de
flujo lateral por sí mismos. La sensibilidad reducida que podría tener la prueba en el
punto de atención se relaciona con una baja seroconversión o con el desempeño
de la prueba en el punto de atención. Por lo tanto, las pruebas de pacientes
verificados por PCR en nuestra validación interna puede estar sesgada porque
estos Es posible que los pacientes no hayan desarrollado una respuesta humoral.
sin embargo, lo que resultaría en una menor sensibilidad esperada y por lo tanto
esperamos sensibilidad relacionada con el rendimiento de la prueba en el punto de
21. atención para ser más alto que el observado 82 · 5%. Esta sensibilidad es similar a
la sensibilidad del 90,6% informada por el fabricante. La severidad de Los síntomas
podría haber sido un factor de confusión porque teníamos pocos datos sobre la
gravedad de los síntomas entre Participantes. La prevalencia de COVID-19 es baja
en Dinamarca, en de acuerdo con los hallazgos de este estudio. El punto de
atención La prueba subestimará la seroprevalencia, pero cuando ajustando las
características de la prueba, incluida la sensibilidad, el resultado del análisis de
sensibilidad no difirió significativamente. Para la evaluación individual del paciente,
la sensibilidad de un Se espera que las pruebas de laboratorio adecuadas sean
superiores. Nosotros, Sin embargo, ¿encuentra la prueba en el lugar de atención
adecuada para usar. En comparación, los hisopos faríngeos tienen una
sensibilidad.26 Los RR tampoco se verían afectados porque Se espera que la
sensibilidad esté equilibrada entre los grupos. En nuestro estudio encontramos la
especificidad y la validación suficiente. Un ensayo de confirmación (p. Ej.,
Neutralización por reducción de placa prueba) no fue factible en una cohorte de este
tamaño. La notificación de síntomas fue alta porque muchos informó de un solo
síntoma como estornudos. Porque los participantes no estaban enmascarados para
probar los resultados al llenar en el cuestionario, conocer el resultado de la prueba
podría tener introdujo sesgo de notificación de síntomas. Otro potencial sesgo
podría ser que la atención médica sintomática e infectada los trabajadores se
quedaron en casa. Por tanto, permitimos la asistencia sanitaria trabajadores que no
pudieron acudir al hospital durante la proyección para completar el cuestionario en
casa. Nuestra experiencia es que el deseo de ser probado fue muy alto. Aun así,
los trabajadores sanitarios sanos estaban posiblemente menos propensos a
hacerse la prueba que aquellos con síntomas de infección, lo que podría introducir
un sesgo. Transmisión puede surgir del paciente al trabajador de la salud
interacción, sino también entre trabajadores de la salud. Hacemos no tengo la
información para responder a esta importante pregunta, lo que incita a una mayor
investigación. Utilizamos información sobre seropositividad de todas las donaciones
de sangre en la misma región que un grupo de control para este estudio. En este
contexto, los donantes de sangre representaron población general de edad similar
con las limitaciones eso debe ser considerado. Los donantes de sangre están sanos
individuos examinados para detectar riesgos de comportamiento tales como viajar
al extranjero o tener fiebre. La seropositividad puede ser menor en este grupo en
comparación con la población general.
En conclusión, encontramos una baja seroprevalencia general de anticuerpos del
SARS-CoV-2 en trabajadores de la salud. Seroprevalencia fue, sin embargo, mayor
que en los donantes de sangre. Los trabajadores sanitarios de primera línea que
trabajan en hospitales y trabajadores de la salud que trabajan en un COVID-19
dedicado sala tenía tasas de seroprevalencia significativamente más altas que otros
trabajadores de la salud lo hicieron. Más de la mitad de seropositivos los
trabajadores de la salud tenían síntomas atribuibles al SARS-CoV-2.
22. Colaboradores
El estudio fue diseñado e iniciado por el comité directivo: KI, HB, OA, TKF, CAJJ,
CT-P, RM, JR, FF, CS, TB, SDN y HU. Los datos fueron recopilados por RBH, JHK,
PBN, MP-H, ADK, CEC, KF, JBN, SBD, CEH, MG-B, ES y LH. RBH, JHK, CEH, KI,
HB y HU analizaron los datos. El primer borrador fue escrito por JHK, RH, KI, HB y
HU. Todos los autores revisó críticamente el manuscrito y acepta ser responsable
de todos aspectos del trabajo.
Declaración de intereses
CT-P informa subvenciones de Bayer y Novo Nordisk, fuera del trabajo presentado.
La CCA informa subvenciones de la Fundación Lundbeck y honorarios personales
de los productos farmacéuticos de Teva, fuera del trabajo enviado. SDN informa
subvenciones de la Fundación Novo Nordic, durante la conducta de El estudio. TB
informa subvenciones de Pfizer, Novo Nordisk Foundation, Fundación Simonsen y
Fundación Lundbeck; subvenciones y personal tarifas de GSK, Pfizer y Gilead; y
honorarios personales de Boehringer Ingelheim y MSD, fuera del trabajo
presentado. Todos los demás autores no declarar intereses en competencia.
Expresiones de gratitud Este estudio fue financiado por la Fundación Lundbeck
(R349-2020-731). Las pruebas de Livzon fueron donadas por Bestseller Foundation.
Queremos agradecer a los directores de la Región Capital de Dinamarca (Región
H) por su apoyo al estudio. Además, queremos expresar nuestro agradecimiento a
las juntas del hospital por su apoyo y todos los jefes de clínica departamentos
hospitalarios de la Región H que organizaron las pruebas del personal y sin los
cuales este estudio no hubiera sido posible. También estamos muy agradecidos con
todo el personal de la clínica local. departamentos de bioquímica que hicieron la
muestra y las pruebas logística posible con un tiempo de preparación muy limitado.
![www.thelancet.com/infection Vol 20 December 2020 1401
Articles
Risk of COVID-19 in health-care workers in Denmark:
an observational cohort study
Kasper Iversen, Henning Bundgaard, Rasmus B Hasselbalch, Jonas H Kristensen, Pernille B Nielsen, Mia Pries-Heje, Andreas D Knudsen,
Casper E Christensen, Kamille Fogh, Jakob B Norsk, Ove Andersen,Thea K Fischer, Claus Antonio Juul Jensen, Margit Larsen,
ChristianTorp-Pedersen, Jørgen Rungby, Sisse B Ditlev, Ida Hageman, Rasmus Møgelvang, Christoffer E Hother, Mikkel Gybel-Brask,
Erik Sørensen, Lene Harritshøj, Fredrik Folke, Curt Sten,Thomas Benfield, Susanne Dam Nielsen, Henrik Ullum
Summary
Background Health-care workers are thought to be highly exposed to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
(SARS-CoV-2) infection. We aimed to investigate the prevalence of antibodies against SARS-CoV-2 in health-care
workers and the proportion of seroconverted health-care workers with previous symptoms of COVID-19.
Methods In this observational cohort study, screening was offered to health-care workers in the Capital Region of
Denmark, including medical, nursing, and other students who were associated with hospitals in the region. Screening
included point-of-care tests for IgM and IgG antibodies against SARS-CoV-2. Test results and participant characteristics
were recorded. Results were compared with findings in blood donors in the Capital Region in the study period.
Findings Between April 15 and April 23, 2020, we screened 29295 health-care workers, of whom 28792 (98·28%)
provided their test results. We identified 1163 (4·04% [95% CI 3·82–4·27]) seropositive health-care workers.
Seroprevalence was higher in health-care workers than in blood donors (142 [3·04%] of 4672; risk ratio [RR] 1·33
[95% CI 1·12–1·58]; p<0·001). Seroprevalence was higher in male health-care workers (331 [5·45%] of 6077) than in
female health-care workers (832 [3·66%] of 22715; RR 1·49 [1·31–1·68]; p<0·001). Frontline health-care workers
working in hospitals had a significantly higher seroprevalence (779 [4·55%] of 16356) than health-care workers in
other settings (384 [3·29%] of 11657; RR 1·38 [1·22–1·56]; p<0·001). Health-care workers working on dedicated
COVID-19 wards (95 [7·19%] of 1321) had a significantly higher seroprevalence than other frontline health-care
workers working in hospitals (696 [4·35%] of 15983; RR 1·65 [1·34–2·03]; p<0·001). 622 [53·5%] of 1163 seropositive
participants reported symptoms attributable to SARS-CoV-2. Loss of taste or smell was the symptom that was most
strongly associated with seropositivity (377 [32·39%] of 1164 participants with this symptom were seropositive vs
786 [2·84%] of 27628 without this symptom; RR 11·38 [10·22–12·68]). The study is registered at ClinicalTrials.gov,
NCT04346186.
Interpretation The prevalence of health-care workers with antibodies against SARS-CoV-2 was low but higher than in
blood donors. The risk of SARS-CoV-2 infection in health-care workers was related to exposure to infected patients.
More than half of seropositive health-care workers reported symptoms attributable to COVID-19.
Funding Lundbeck Foundation.
Copyright © 2020 Elsevier Ltd. All rights reserved.
Introduction
COVID-19, caused by severe acute respiratory syndrome
coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has evolved into a pandemic
with almost 14 million confirmed cases and almost
600000 deaths.1
One key question is that of the risk of
COVID-19 among health-care workers. 9% of all
individuals who tested positive for SARS-CoV-2 by PCR in
Italy and 26% in Spain, where transmission of SARS-CoV-2
has been intense, were health-care workers.2–4
Italy and Spain were among the first and most severely
hit European countries by COVID-19 with no or limited
time to prepare the health-care sector and take precautions
to reduce the spread of the infection to health-care workers.
The number of infected health-care workers might
be lower in countries with more time for preparation,
sufficient access to protective equipment, and less dramatic
development of the epidemic—ie, in Denmark the
accumulated mortality per million inhabitants is 75,
compared with 452 in Italy.
In patients who survive COVID-19, a certain degree of
immunity against SARS-CoV-2 is expected.5,6
Unless an
effective vaccine is developed in the near future the
pandemic is likely to continue until herd immunity is
reached or the disease has been eliminated. The exact
proportion of the population that needs to develop
immunity against SARS-CoV-2 to ensure herd immunity
is unknown but is suggested to be between 60% and
80%.7,8
Up to four-fifths of SARS-CoV-2-infected individuals
are asymptomatic.9
Therefore, knowing the rates of
seropositivity in the community is important.
Systematic screening for antibodies that are developed
against SARS-CoV-2 (seroprevalence) is a crucial tool for
Lancet Infect Dis 2020;
20: 1401–08
Published Online
August 3, 2020
https://doi.org/10.1016/
S1473-3099(20)30589-2
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been corrected.The corrected
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thelancet.com/infection on
August 14, 2020
See Comment page 1351
Department ofCardiology
(Prof K Iversen DMS,
R B HasselbalchMD,
J H KristensenMD,
P B Nielsen MD, K Fogh MD,
J B Norsk MD), and Department
of Emergency Medicine
(Prof K Iversen, R B Hasselbalch,
J H Kristensen, P B Nielsen,
K Fogh, J B Norsk), Herlev og
Gentofte Hospital,University
ofCopenhagen, Herlev,
Denmark; Department of
Cardiology
(Prof H Bundgaard DMSc,
M Pries-Heje MD,
A D Knudsen MD,
R Møgelvang PhD), and
Department of Infectious
Disease (A D Knudsen,
S D Nielsen DMSc),
Rigshospitalet,University of
Copenhagen,Copenhagen,
Denmark; Department of
Neurology, Rigshospitalet
Glostrup,University of
Copenhagen,Glostrup,
Denmark (C EChristensen PhD);
Department of Emergency and
Clinical ResearchCentre,
Hvidovre Hospital,University
ofCopenhagen, Hvidovre,
Denmark
(ProfOAndersen DMSc);
Department ofClinical Research
(T K Fischer DMSc,
ProfCTorp-Pedersen DMSc),
Department ofClinical
Biochemistry (CA J Jensen MD),
Nordsjællands Hospital,
Hillerød, Denmark; Department
of Endocrinology and
CopenhagenCenter for
Translational Research,
(Prof J RungbyDMSc),](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)