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1. Lesión Medular Traumática
Avances neurocientíficos, evidencia
experimental y clínica. Proyecciones
terapéuticas
Klgo. Michel Manríquez U.
Jefe Equipo de Terapia
Clínica Los Coihues.
mmanriquez@loscoihues.cl

2. Nuevas perspectivas en sistemas motores
espinales (Bizzi y cols, Neuroscience 2000)
• ME es un activo participante
en el control del movimiento
• Neuronas espinales se
activan en la planificación
del movimiento
– Existe actividad neural
antes de la ejecución
motora
• Participan en fenómenos de
plasticidad y adaptación
motora (frente a
denervación)

3. Nuevas perspectivas en sistemas motores
espinales (Bizzi y cols, Neuroscience 2000)
• Existe una organización del
movimiento en sistemas de
interneuronas espinales
– Movimientos mediados por
la ME, estan basados en la
combinación de un pequeño
nº de unidades de
comportamiento.
– Micro estimulación de ME
de rana (tb en ratas),
evaluándose la fuerza
isométrica en el tobillo

4. Nuevas perspectivas en sistemas motores
espinales (Bizzi y cols, Neuroscience 2000)
– La estimulación de
diferentes regiones,
produjo solo unos pocos
campos de fuerza
– Combinación de estos
pocos campos, produce
amplios rangos de
movimiento (sumación
lineal de respuestas)
• Todo lo anterior confirma
el modelo ampliamente
distribuido del CM

5. Mecanismos de reparación, Plasticidad e
intervención terapéutica.
• Plasticidad de sistemas motores luego de lesión incompleta
de la medula espinal.
• Oliver Raineteau. Neuroscience Vol.2 2001
• Existe Recuperación funcional. Reorganización adaptativa.
Probablemente por reorganización de circuitos existentes.
• Plasticidades “sináptica” (de vías preexistentes) y
“anatómica” (en la formación de nuevos circuitos a través de
brotes laterales de vías lesionadas y no lesionadas)
• Ocurre a diferentes niveles (cortical, subcortical y medular)
• Existe evidencia anatómica y funcional que la actividad
potencian la plasticidad espontanea.

7. Mecanismos de reparación, Plasticidad e
intervención terapéutica.
• Revisión del estado actual de investigaciones en mecanismos
de reparación y las posibles intervenciones terapéuticas
• Mecanismos participantes y evidencias
– Neuroprotección
– Estimulación del crecimiento axonal
– Reconexion
– Rehabilitación

8. Neuroprotección
• Daño mecánico seguido por cascada metabólica llamada lesión
secundaria.
• Metilprednisolona
• Resultados clínicos controvertidos (tanto en estudios NASCIS I,
II y III, con Metilprednisolona, como en el Sygen (NR) con el uso
de gangliosidos)
• MP…efectos neuroprotectores?..efectos
tóxicos?..complicaciones médicas?.
• Canadá, 2003, suspense uso habitual de MP

9. Neuroprotección
• Otra línea involucra a células de la microglia y macrófagos
(radicales libres, citoquinas) como responsables de
desmilienización, muerte de oligodendrocitos y daño en axones
intactos
• Minociclina
• Inhibe activación microglial, promoviendo la sobrevida de
oligodendrocitos, reduciendo la cavitación y previniendo el
dieback, de los axones dañados
• Rol de la hipotrofia neuronal. Neuronas hibernantes
• BDNT (Brain Derivated Neurotrophic Factor)
• Recupera atrofia de neuronas rubroespinales crónicamente
dañadas., previniendo el dieback

10. Estimulación del crecimiento axonal
• Escasos resultados
• Objetivos a lograr son
• Iniciar y mantener crecimiento axonal y elongación.
• Dirigir axones a conectarse con sus neuronas objetivo.
• Reconstituir el circuito original.
• Entorno inhibitorio y hostil, para la regeneración
– Formas necróticas y apoptóticas de muerte celular
– Activación de células autoinmunes
– Moléculas inhibitorias del cono de crecimiento axonal
• Asociadas a la mielina (oligodendrocitos)
• Matriz extracelular (astrocitos en respuesta a la injuria).

11. Estimulación del crecimiento axonal
• Mielina y Proteoglicanos (condroitin
sulfato, heparan susfato y queratan
sulfato)
• Inhibidores crítico del crecimiento axonal y
regeneración por rebrote(sprouting).
• Anticuerpo bloqueador Nogo.
• Experimentalmente se esta utilizando
inhibidores de la mielina
• Condroitinasa ABC
• Actuaría sobre la red molecular formada
por el sulfato de condroitina
• Alodínia

12. Reconexión neuronal
• Transplantes
• Trasplantes de nervio periférico autólogo (sural) según The
international Clinical Trials workshop (2004) presentó
resultados poco alentadores

13. Reconexión neuronal
• Transplantes celular
– Mejor definición y
caracterización celular
– Pueden ser inyectados en
forma de solución
• Células de Schwann.
– Facilita expresión de factores
neurotróficos
– Moléculas de adhesión
– Inhibe proteínas de la mielina

14. Reconexión neuronal
• Células de Bulbo Olfatorio.
– Desde la década del 90
– Similar a la célula de
Schwann y a los atrocitos
(fenotipo,
inmunoquíimicos y en
promoción de
crecimiento neurítico)
– Lisboa, trasplante
autólogo de CBO, con
algún retorno sensitivo-
motor (2004)
– Estudios en humanos en
curso (Portugal y
Colombia), sin resultados
publicados a la fecha.

15. Reconexión neuronal
• Células de Bulbo Olfatorio.
– Brisbane Australia. CBO vía
biopsia nasal. Trasplante
potenciado con células aisladas
y multiplicado in vitro
– Previene daño secundario al
• Prevenir la cavitación
• Aumentar la vascularización
del área lesionada.
• Promover la arborización
de axones vecinos
indemnes.
– Tiempo de transplante: efectos
positivos hasta los dos meses.
– Futuros transplantes junto a
otras células, como
fibroblastos

16. Investigación en Colombia
• Estudio preliminar de implante de cultivos de células de glía envolvente
de bulbo olfatorio en la regeneración de la médula espinal dañada
• Perdomo, Gómez. .
• Obtención de cultivos altamente enriquecidos de CBO, a partir de ratas
para utilización de modelo animal de lesión medular
• Evidenciar la regeneración y el potenciales de las células gliales para
permitir el crecimiento axonal, mediantes puentes de tejido de células de
glía con trazadores fluorescentes
• Observaciones preliminares muestra regeneración y migración celular
sumado a mejorías motoras (escala de Basso), lo que confirma
regeneración axonal

17. Investigación en Colombia
• Caracterización ultra estructural de cultivos de glía envolvente a
partir de BO, lámina propia y nervio olfatorio de rata
• Gómez, Urreco y colaboradores
• VI Encuentro Nacional de Neurociencias, VII Seminario
Internacional de NeurocienciasAbril 2008 Bogotá
• Se obtuvieron cultivos provenientes de distintos tejidos olfatorios,
•
• Las células obtenidas del bulbo olfatorio presentaron más
proyecciones citoplasmáticas (asemejándolas con los astrocitos)
• Existen diferencias ultraestructurales en los tres tipos de tejido,
tales como las prolongaciones citoplasmaticas como la longitud e
las neuritas

18. Investigación en Colombia
• Tipos de aferentes primarios, que reinervan la medula espinal
mediados por el transplante de glía envolvente del bulbo olfatorio
en ratas.
• Muñetón-Gomez, Avenilf y colaboradores
• Estudio Multicentro (Colombia, Londres, España)
• Rizotomía del plexo braquial en ratas y se evaluó capacidad de
varios tipos de fibras sensoriales para reaferentar la medula espinal
mediado el transplante de CBO (GEBO) en el asta dorsal.
• Resultados permiten concluir que la glia envolvente promueve el
crecimiento de fibras seleccionas y la reinervación de las área
terminales correctas del asta dorsal, ratificando el enorme
potencial terapéutico de las CBO

19. Reconexión neuronal
• Células troncales o muitipotenciales
– ….en estudio, diferenciación limitada y a células gliales.
– Estudios con células madres tienen efectos beneficiosos
motores contrastaban con la presencia de alodinia

20. Rehabilitación
• Busca aprovechar la capacidad innata del SNC de originar
cambios, para mejorar la recuperación funcional
• Plasticidad medular es dependiente de la experiencia
inducida, ajustada y mantenida por vías descendentes y
sensoriales segmentarias (Edgerton, Wolpaw, 2001).
• Regiones locomotoras modulan patrones espinales generadores
de pasos modelos animales y presumiblemente en humanos.
• LMI en monos y gatos presentan recuperación por fibras
descendentes ventrolaterales reticuloespinales del lado intacto,
que cruzan al nivel segmentario debajo de la transección.

21. Rehabilitación. Central pattern generators
• CPG: Normalmente son activados
por controles supraespinales del
tronco y del tálamo, y
continuamente modificadas por
aferencias cutáneas y
propioceptivas periféricas.
• CPG: se ha mostrado actividad,
aún cuando se produce la
supresión de estímulos
supraespinales. (investigaciones
en no primates y primates)

22. • La medula espinal
– Tiene circuitos que producen
movimientos de locomoción
estereotipados. (CPG)
• El entrenamiento de la locomoción
potencia la adaptación de los patrones
generadores de movimiento( luego de
una remoción de largo plazo de
estímulos supraespinales.)
• En LMC se generan descarga EMG
rítmicas y movimientos lentos de flexo-
extensión durante la marcha en Treadmil
con Soporte Parcial de Peso (UCLA
Locomotor Lab. Harkema et al)
Entrenamiento de marcha con soporte parcial
de peso en Treadmil

23. • El entrenamiento de la
locomoción se ha convertido en
rutinaria en pacientes con
lesiones medulares incompletas
alrededor del mundo.
• La estimulación de
propioceptores cutáneos y
musculares pueden reiniciar el
ritmo locomotor y modificar la
magnitud de la activación
muscular
Entrenamiento de marcha con soporte parcial
de peso en Treadmil

24. Modelo integrado en la locomoción humana,
en LMI
• Información aferente
• Interacción con
remanente
descendentes
• Alternancia entre
flexores y extensores
• Sumatoria exitosa de
unput supraespinal,
medular y
propioceptivos.
Neural Plasticity after human SCI.
Harkena. The Neuroscientist, 2001

25. Spinal cord repair strategies: why do they work.
Bradbury y cols, Nature 2006

28. • La automaticidad pareciera estar influenciadas por aferencias
sensoriales
• ME lumbar en humanos reconoce aferencias relacionadas al
ciclo de la marcha, y produce una sinergia locomotora básica.
Las más importantes son:
– Frecuencia y grado de extensión de cadera
– Nivel de soporte de peso
– Cadencia de la extensión de cadera
– Descarga de peso al final de la fase de apoyo, hacia la
fase oscilante
– Descarga en pierna de apoyo en la fase de oscilanción.
– Intensidad de la práctica
– Velocidad del treadmil.
Rehabilitación

29. Ultimas novedades. Brillant Blue G (BBG)
• 28 Julio 2009. Newsroom de la Universidad de Rochester.
USA.
• Colorante azul, que se usa frecuentemente en alimentos y
cosmética.
• Efecto Neuropotector (no Neuro regenerador) frente al daño
causado por el ATP

30. • Maiken Nedergaard, M.D., Ph.D.
• 2004, Nature Medicine.
• Inhibidor del ATP en el sitio de la
lesión, disminuía citotoxicidad de
este, permitiendo una recuperación
casi total de las funciones de
marcha y trepa en ratones con LMT.
• Antagonista del P2X7R (“receptor
de la muerte”), resultó ser
estructural y funcionalmente similar
con el colorante azul, que fue
aprobado por la FDA el año 1982
(con un promedio de ingesta diaria
en USA 16 mgs. )

32. Ultimas novedades. Condroitinasa ABC
• Nature Neuroscience, 2009
• Tratamiento con Condroitinasa ABC, abre una ventana de
oportunidad para la rehabilitación de tareas específicas.
• García-Alias, y cols
• Enzima que promueve a plasticidad de la medula espinal,
combinada con rehabilitación física, con mejoría de destreza
en ratas con tetrapléjicas.
• Favorece el sprouting corticoespinal

33. Ultimas novedades. Condroitinasa ABC
• Nature 2002
• Científicos del King´s College London, encabezados por la
Dra. Elizabeth J. Bradbury, del Centro de Investigación de
Neurociencias
• Condroitinasa ABC supera los obstáculos celulares en el lugar
de la lesión y permite que algunas fibras nerviosas vuelvan a
crecer.
• Depósitos moleculares inhiben la regeneración. Entre ellos la
molécula de condroitina sulfato proteoglicano (CSPG en
inglés), que inhiben el crecimientos de los axones in vitro y
frenan in vivo los axones regenerados
• Sobre esta actúa la Condroitinasa ABC

34. Ultimas novedades. Condroitinasa ABC
• Science 2002
• Científicos del Instituto de Neurociencias de Pisa (Italia)
• Condroitinasa ABC logra que neuronas maduras del Cx visual
recuperen capacidad de re conexión y adaptación
• Proteoglicanos del sulfato de controitina forman parte de la
red molecular que limitan capacidades plásticas de las
neuronas, y sobre esta red actuaría la Condroitinasa ABC,
“liberándolas”.

35. Ultimas novedades. Factores de crecimiento
• Nature Neuroscience, Agosto 2009
• Universidad de California, San Diego School of
Medicine
• La guía quimiotropica (factores de crecimiento)
favorece la regeneración axonal y la formación de
sinapsis después de una injuria medular.
• Taylor Alto y cols.
• Restauración de la conexión neural en axones
sensoriales en modelos de rata con lesión medular
• Últimos reportes de la UC San Diego se habría
logrado la primera regeneración de axones
corticoespinales motores, gracias a la expresión de
un nuevo tipo de factor de crecimiento (BDNF)

36. Proyecciones hacia un futuro
esperanzador (Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y
Accidentes Cerebrovasculares. NINDS)
• 4 principios principales, en la reparación medular :
• Proteger la sobrevida de las células nerviosas después del
daño
• Reemplazar las células nerviosas dañadas
• Estimular el crecimiento axonal y logrando sinapsis
funcionales
• Re-entrenar circuitos neurales, para restablecer las funciones
motoras

37. Último desafío
• Spinal Cord 2004
• Curt, Schab, Dietz
• Proveyendo las bases clínicas para las nuevas intervenciones
terapéuticas: Diagnostico y evaluación refinada de la
recuperación después de una injuria de la médula espinal.
• Evidencia de reparación
• Mediciones clínicas-neurofisiológicas serán necesarias para generar
evaluaciones cualitativas y cuantitativas de personas con LMT desde
etapas tempranas.
• Proyecto de European SCI Centres, están trabajando en estandarizar
protocolos de evaluación, establecer objetivos, y redefinir las
herramientas para monitorizar las nuevas estrategias de tratamiento.

40. Muchas Gracias