El documento resume las bases moleculares del cáncer. Las principales ideas son: 1) El cáncer se origina por daño genético que causa mutaciones en genes reguladores como oncogenes y genes supresores tumorales; 2) Los tumores son monoclonales y surgen a partir de una única célula con mutaciones; 3) La carcinogénesis requiere múltiples mutaciones que permitan evadir la apoptosis, replicarse sin límites, inducir angiogénesis, e invadir otros tejidos.

1. BASES MOLECULARES DEL
CANCER
Presentado por:
Avilés Jerlys

2. Base molecular del cáncer
La base de la carcinogenia subyace de un daño
genético no letal.
Este daño genético (o mutación) Puede adquirirse:
- Agentes ambientales (sustancias químicas,
Radiación, virus o puede heredarse en la línea
germinal
Pueden ser espontáneas y estocásticas es decir
que  grupo de la mala suerte.

3. Los Tumores son
monoclonales
 Un tumor se forma por la expansión
clonal de una única célula precursora
que ha sufrido daño genético (es decir,
los tumores son monoclonales) .

4. Principales dianas del Daño genético
Son cuatro clases de genes reguladores normales:
 Protooncogenes (promotores del crecimiento)
 Genes supresores tumorales(inhibidores del crecimiento)
Genes que regulan la apoptosis
Genes implicados en la reparación del ADN .

5. La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos
Tanto a nivel fenotípico como genético, resultante de la acumulación
de mutaciones múltiples
Período de tiempo muchos tumores se hacen más agresivos y adquieren
un mayor potencial maligno. Este fenómeno se conoce como progresión
tumoral y no es simplemente función de un incremento en el tamaño del
tumor.
A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad asociada resultan
más probablemente de mutaciones múltiples que se acumulan independientemente
en diferentes células, generando subclones con capacidades variables de crecer,
invadir, metastatizar y resistir (o responder) al tratamiento

6. Durante de la progresión las células tumorales están sometidas a presiones de
selección inmunitaria y no inmunitaria.
Por ejemplo, las células que son muy antigénicas son destruidas por las defensas
del anfitrión, mientras que las que tienen requerimientos reducidos de factor de
crecimiento son seleccionadas positivamente. Por ello, un tumor en crecimiento
tiende a enriquecerse con subclones que “vencen las probabilidades "y están
adaptados a la supervivencia, el crecimiento, la invasión y la metástasis

7. Alteraciones esenciales para la transformación maligna
Autosuficiencia en las señales de
crecimiento
Insensibilidad a las señales inhibitorias
del crecimiento
Evasión de la Apoptosis
Potencial replicativo ilimitado
Angiogenia mantenida
Capacidad de invadir y
metastatizar
Defectos en la
reparación del DNA

8. Autosuficiencia en las señales de crecimiento:
Oncogenes
Los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas se llaman
oncogenes, y sus homólogos celulares no mutados se denominan protooncogenes.
Los oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la
capacidad para promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras del
crecimiento normales.

9. Oncoproteínas
La unión de un factor de crecimiento a su receptor específico.
Activación transitoria y limitada del receptor de factores de crecimiento que, a su vez, activa
varias proteínas transductoras de la señal en la capa interna de la membrana plasmática.
Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo mediante mensajeros
secundarios o por una cascada de moléculas de transducción de la señal.
Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del
ADN.
Entrada y progresión de la célula en el ciclo celular, dando lugar fi nalmente a la división celular.

10. Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas
◦ Las Proteínas codificadas por portooncogenes pueden funcionar como:
Factores de crecimiento o
sus receptores
Transductores
de señal
Factores de transcripción o
componentes del ciclo celular

11. Falta de sensibilidad a la Inhibición del crecimiento:
Genes supresores de tumores
 El fracaso en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso
de la carcinogenia. Mientras que los oncogenes dirigen la proliferación de las células, los
productos de los genes supresores tumorales aplican frenos a la proliferación celular.
Genes supresores tumorales, como RB y p53, son parte de una red reguladora que reconoce la
tensión genotóxica de cualquier origen y responde clausurando la proliferación.

12. Papel clave en la regulación Celular
RB:
Es el primer, y prototípico, gen supresor tumoral descubierto. Como
muchos descubrimientos en medicina, RB se descubrió estudiando una
enfermedad rara, en este caso el retinoblastoma. Aproximadamente el
60% de los retinoblastomas son esporádicos y el resto son familiares,
transmitiéndose la predisposición a desarrollar el tumor como un rasgo
autosómico dominante. Los pacientes con retinoblastoma familiar
también tienen un riesgo muy aumentado de desarrollar osteosarcoma
y otros sarcomas de partes blandas.

13.  En los casos familiares, los niños heredan una copia
defectiva del gen RB en la línea germinal (un golpe); la otra
copia es normal. El retinoblastoma se desarrolla cuando el
alelo RB normal está mutado en los retinoblastos como
consecuencia de una mutación somática espontánea (segundo
golpe).
 En los casos esporádicos, ambos alelos RB normales deben
sufrir mutación somática en el mismo retinoblasto (dos
golpes). El resultado fi nal es el mismo: una célula retiniana
que ha perdido completamente la función RB se vuelve
cancerosa.

14. Gen p53
Poco más del 50% de los tumores humanos
contienen mutaciones de este gen.
La pérdida homocigótica de p53 se encuentra
virtualmente en todos los tipos de cáncer,
incluyendo carcinomas de pulmón, colon y
mama, las tres causas principales de muerte
por cáncer

15. Evasión de Apoptosis
 La acumulación de células neoplásicas puede derivar no sólo de la activación de oncogenes
promotores del crecimiento o de la inactivación de genes supresores tumorales inhibidores del
crecimiento, sino también de mutaciones de los genes que regulan la apoptosis.
La apoptosis representa una barrera que debe superarse para que aparezca el cáncer.
 En el adulto, la muerte celular por apoptosis es una respuesta fisiológica a varios trastornos
patológicos que podrían contribuir a la malignidad si las células siguen siendo viables. Una célula
con una lesión genómica puede ser inducida a morir, impidiendo la acumulación de células con
mutaciones. Una variedad de señales, que van desde el daño del ADN hasta la pérdida de
adhesión a la membrana basal pueden desencadenar la apoptosis.

16. Evasión de Apoptosis
Las células del cáncer que consiguen más allá de esto han adquirido la capacidad de evitar las
señales de la muerte de la célula activadas por su comportamiento anormal.
La evasión de la muerte de la célula, junto con la continua división de la célula conduce al
crecimiento del tumor. Muchas de las drogas de la quimioterapia discutidas en el capítulo de los
tratamientos del cáncer obligan a las células del cáncer a experimentar apoptosis.

18. Potencial replicativo limitado:
Telomerasa
Las Células
humanas normales
pueden
multiplicarse por 2
veces 60-70
Luego pierden
capacidad de
dividirse
(senescencia)
ENVEJECIMIENTO
CELULAR

19. Angiogenia
Todo tumor requiere indudablemente, no solo para su crecimiento sino
simplemente para su subsistencia de vascularización propia, la cual le de su
aporte de energías y el desecho de sus productos celulares.
Pueden ser:
Crecimiento tumoral
Metástasis
La angiogenia es por ello un correlato para la malignidad.

20. Invasión y Metástasis
La invasión y la metástasis son los marcadores biológicos de
los tumores malignos. Son la principal causa de morbilidad
y mortalidad relacionada con cáncer y, por ello, son objeto
de un intenso examen.

21. Invasión y Metástasis
Se clasifica en dos fases:
1. Invasión de la matriz extracelular (MEC)
2. Diseminación vascular, alojamiento de las células tumorales y colonización.
La invasión de la MEC inicia la cascada metastásica y es un proceso activo que puede
determinarse en varios pasos:
 Cambios en las interacciones célula-célula del tumor («suelta»).
 Degradación de la MEC.
 Fijación a nuevos componentes de la MEC.
Migración de las células tumorales.

22. Diseminación vascular y alojamiento de las
células tumorales
Una vez en la circulación, las células tumorales son vulnerables a la destrucción por diversos
mecanismos, incluyendo tensión mecánica de corte, apoptosis estimulada por la pérdida de adhesión y
defensas inmunitarias innatas y adaptativas.
E n la circulación, las células tumorales tienden a agregarse en grupos. Esto está favorecido por las
adhesiones homotípicas entre las células tumorales, así como por la adhesión heterotípica entre las
células tumorales y las células sanguíneas, particularmente las plaquetas
Mecanismo:
1. Adhesión al endotelio
2. L as quimiocinas tienen un importante papel en la determinación de los tejidos diana de las
metástasis. Por ejemplo, algunas células de cáncer de mama expresan los receptores de
quimiocinas CXCR4 y CCR7
3. n algunos casos, el tejido diana puede constituir un ambiente no permisivo –terreno desfavorable,

23. Diseminación vascular y alojamiento de las
células tumorales
A pesar de su «inteligencia» para escapar de sus localizaciones de origen, las células tumorales
son bastante ineficaces para colonizar órganos distantes. Incluso los tumores pequeños emiten
millones de células tumorales diariamente.
Estas células pueden detectarse en el torrente sanguíneo y en pequeños focos en la médula ósea,
incluso en pacientes que nunca desarrollan lesiones metastásicas macroscópicas.