Farmacología II

3. Determinación de la ventana de actividad biológica y
la dosis efectiva 50 en un sistema simulado .
Ventana de actividad biológica : Rango de concentraciones que produce el efecto que queremos en un
rango de 0-100 " _
Efecto máximo
-
-
- - -
-
Efecto constante
•
Conforme aumenta la dosis ,
aumenta efecto
↳
Meseta de
la curva
¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡
" """ " ""
" "
"" "
• " " "" " " " " "" " " " " "
producir NINGUNA acción farmologica .
E preceptores se saturan
EE ↳ Disminución gradual del
efecto de un fármaco
a - Sin efecto al ser administrado dl forma
continúa
log Dosis
Ventana terapeuta :
Rango en el cuál se puede utilizar un fármaco sin
provocar efectos nocivos
DOSIS →
Cant . administrada x
peso .
Dosis :
Cantidad indicada
para
la administración de un medicamento .
10mg / Kg Diacepam
V01 de administración .
Depende del peso .
Ratas 0.1mL / 100g rata
DSO : Aquella dosis de cierto fármaco que produce el 50% del efecto
máximo deseado de un fármaco - 3009,3509 ,
220g
] ? ?
° " " / % ratón
{ Cómo se determina la Ventana de actividad biológica ?
1-
Ingresar datos de manera
logarítmica 0.1mL -100g ←
0.3mL
Log -2 .
-1 , 0,1 , 2
× -
3009 ← 0.35mL
( 0.01 ,
0-1 , 1,101100 )
/ O
MI
× 0.1kg
g. , m ,
=
10
mg 1mL a- 0.22mL
Kg
Unidades
63 mg / MI stock [ IVI =
[ a V2
19 [ ] =
10 mg
/ ml
( 63mg) ( × ) =
( 10mg ) ( 1.8mL )
2. Forma aritmética
④
5110115,2012s
=
0.28mL Stock de PBB
Stock Sol .
Salina → 0.9%
I. 52 sol salina
3. Forma
geométrica
10120 ,
40 i 80 ,
160 . .
-
-
10mg / mi
Curva dosis -
respuesta ( CDR )
Presentación gráfica de la efectividad clínica farmacológica o toxicidad ( respuesta)
Emáx .
Respuesta gradual
-
cuantitativa :
respuesta en la que se puede medir
alguna actividad :
•
Se realiza en una unidad biológica
,
•
Se mide la potencia .
ÉÉ |
⑨
Mide intervalo de la respuesta
:
•
f. la
respuesta corresponde a una escala
gradual continúa .
Log Dosis

4. Modelos tarmacodinámicos
para
el cálculo .
Se utiliza la dosis obtenida con el modelo con
mayor coeficiente de determinación .
Eje X : Dosis ( unidad )
D Eso = 50 -
b
lineal
Ese yi % Efecto M Efecto
DOSIS log D
-
l -
Emáx -
E
log I _
Efecto
E-mail
50 - b
Semilogantmico
Ese " ↳ d ""
D.Eso :
yo
m
Eje y : % Efecto
→ ordenada
Eje ×: 109 dosis
DE su
=
10¥
Hill
↳
pendiente
R2 m b DESO
Ejey :
log [EILE -
Max -
E) ]
lineal
Semilogantmo
r
Hill
Dosis Umbral: Dosis pequeña con la
que se empieza a ver efecto
Dosis (D) •
500mg
°
Individuo Pendientes parecidas de dos fármacos tienen el mismo
Nivel de Dosis ( NDO) •
500mg / 120
kg
^
Poblacion mecanismo de acción
Potencia : Consiste en la medida de la cantidad relativa de un fármaco
que se necesita
para producir un efecto terapéutico deseado .
En cuánto más baja sea la dosis necesaria
para producir un efecto , mayor será la
potencia del medicamento .
Potencia: Capacidad de un fármaco
para producir Una respuesta máxima a una mera dosis / CON Eficacia .
-
Respuesta terapéutica potencial máxima que un fármaco Puede Inducir
Se necesita mayor dosis de aspirina para producir el mismo efecto de una dosis baja de
naproxeno.

5. Si se aumenta la dosis se observará en las graficas un aumento gradual en el efecto que cada fármaco produce, de
modo que si la ventana de actividad muestra el rango de efecto del fármaco dentro de esta se determinará la DE50
para cada muestra analizada
XHXHSHDHS
Tras gráficar la ventana de actividad y obtener la
DE50 de cada fármaco podemos afirmar que el
fármaco más potente es el suxametonio, con esto
se demuestra que la potencia y eficacia no estan
estrictamente relacionados, ya que la hesperidina
al ser el fármaco más eficaz es el cuarto menos
potente de nuestros trece fármacos analizados.
Es importante destacar que la gráfica nos indica
que entre más grande sea la pendiente, el fármaco
es menos seguro, ya que se necesitará mayor dosis
para que la potencia aumente y se produzca un
efecto mayor.
Por ultimo, los valores obtenidos mediante los
disntintos metodos son parecidos en algunas
ocasiones pero en otras son demasiado alejados
unos de otros, donde los valores son parecidos es
al comparar el método de Hill y el semilogaritmico,
esto debido a que las formulas matemáticas son
parecidas por lo que nos arrojan coefiecientes de
correlación cercanos, La incogruencia aparece
cuando se comparán estos dos métodos con el
método lineal. En los resultados obtenidos de cada
fármaco podemos valorar que el modelo más útil
es el de Hill, esto es porque al calcular el
coefieciente de correlación el modelo descrito
obtuvo los valores más cercanos a 1 (0.9996) lo
cual nos proporciona un intervalo preciso y
confiable.
Con la ayuda de los logaritmos base 10 se
obtuvieron valores confiables para los resultados de
la experimentación. Durante la experimentación se
puede observar la importancia del simulador ya que;
se sabe que en el área de Ciencias Biológicas los
animales tienen un rol importante en las prácticas,
así que con la ayuda de este simulador se evita
sacrificar a tantos animales y ayuda a comprender
cual es la dosis adecuada para suministrarles.
Determinar la ventana de actividad biologica de farmacos mediante el uso de sistema simulado.
Calcular lo DE50 de una serie de fármacos por medio de la ecuación de Hill, con los datos obtenidos en el sistema
simulado.
Aprender el uso de un sistema simulado en computadora.
SI
NO
NO
SI
NO
NO
SI REFERENCIAS
OBJETIVOS
INTRODUCCIÓN
Práctica 1.
Práctica 1. Determinación de la ventana de actividad
Determinación de la ventana de actividad
biológica y la DE50 en un sistema simulado
biológica y la DE50 en un sistema simulado
Equipo: 4
MÉTODO
RESULTADOS
Universidad Nacional Autónoma de México , Facultad de Química
DISCUSIÓN
CONSLUSIONES
HIPÓTESIS
Alarcon Adan Ana Sofia. Almanza Maldonado Elizabetha Karel. Cerón Morales Erick Mayolo. Figueroa Navarrete Mariana. Gómez Lara Victor Hugo
Inicio
¿Se cuenta
con el
software
simCRD ver.
3.0?
Descargalo de
http://fq-unam.org/
Inicia el
programa e
identifica las
secciones para
empezar el
sistema
simulado
Selecciona el fármaco en
la casilla fármaco
¿Conocer
sobre el
fármaco?
SI
Continúa con el
siguiente paso
Selecciona información
del fármaco donde
aparecerán:
descripciones del mismo
y su actividad
farmacológica
Selecciona número de
dosis así como sus
unidades
Llenar las casillas
de la ventana
dosis a probar y
oprimir el boton
calcular % de
efecto
¿Casilla en
blanco?
Aparecerá error,
llenar los datos
faltantes
En resultados aparecerá la dosis
administrada simuladamente y
porcentajes de respuesta
mensaje indicando que el
resultado no es confiable
con dicha dosis, cambiarla
¿Dosis a
probar es
muy alta?
Pata iniciar un nuevo
proceso simulado
oprimir borrar datos
Repetir al menos 6 veces
cada una de las dosis
empleadas, cálcular
promedio y EEM
Gráficar y realizar
cálculos necesarios Fin
El desarrollo científico requiere del uso de animales para la experimentación, tal como lo plantea la declaración de Helsinki
de la AMM (1964) “…exige que la investigación biomédica en seres humanos debe estar basada, cuando corresponda, en la
experimentación animal, pero también exige que se respete el bienestar de los animales usados en la investigación” y al mismo
tiempo esta declaración plantea principios en los que se especifica que los animales solo serán utilizados para obtener
resultados importantes y cuando no se disponga de otro método que otorgue la misma afectividad.
Del mismo modo en el libro The principles of humane experimental technique (1959) los biólogos ingleses W. M, S. Rusell y R.
L. Burch plantean el principio de las tres erres: reemplazar, reducir y refinar; la primera erre se refiere a los métodos que
sustituyan el uso de animales de laboratorio por lo que, en la actualidad, el uso de un simulador que permita comprender
la relación dosis-efecto con distintos fármacos en un animal es una herramienta invaluable que ofrece información
confiable para el calculo y entendimiento de conceptos básicos de farmacología, como la ventana de actividad biológica, la
dosis de efecto máximo, la dosis efectiva 50 y los conceptos de eficacia y potencia de un fármaco.
-Craig C. y Stitel R. 2003. Modern Pharmacology with
Clinical Applications, Sixth Edition. Lippincott Williams
& Wilkins, USA. pp. 80-81.
-Shargel L., Wu-Pong S. y Yu, A. 2012. Applied
biopharmaceutics and Pharmacokinetics. 6th ed.
McGraw-Hill Medical, USA. pp. 577-579

6. Anexo de cálculos : Tablas
Diacepam
Dosis mgkg 109 dosis
•
•
Efecto
y .gg , ,
|/ og
, , .gg , ,>
=/ 38.14
0.290969
Nuestro efecto máximo : 99.3%
Realizando :
Efecto = = 0.6236
Efecto máximo -
Efecto 199.3-38.14
Iog Efecto =
log ( 0.6236 ) =
-0.205086
Efecto máximo -
Efecto
•
Gráfica : lineal
.
Semlogantmica
50 -
b
DSO = 50 -
b Dso =
10
m
m
.
'
.
Dso = 50-20.645
50-39.862
8. 6536
go.gg
1.89 "
Dso =
10s
Regresión lineal .
'
.
50 =
m ( Dtsótb Regresión lineal
: 50 =
mlog DESO +
b
50 =
36.66510g I. 8911 +
39.862
50=8.6536 3.3922 +
20.645
50=50
50=50
'
Hill
DESO = 1ohm
-0.4523
D.Eso =
10
" " °"
=
0.4365
Regresión lineal: O
-
-
hbg DESO tb
D= 1.2564 (
og
( 0.4365) -10.4365
0=0

7. DETERMINACIÓN DE LA DE50
SEDANTE EN RATONES
Dosis efectiva 50
Dosis de cierto fármaco que produce el
50% del efecto máximo deseado.
Potencia
medida de la cantidad relativa de
un fármaco para producir un
efecto terapéutico
Efecto sedante
Efecto en el que se relentiza los procesos fisicos y
mentales del cuerpo, se modera la excitación y se
tranquiliza el organismo. Disminuye la conciencia
sin pérdida de está.
Modelo de cilindro de
exploración
Basado en el comportamiento de los roedores
al explorar un entorno extraño. El número de
levantamientos sobre sus extremidades
traseras es una señal de alerta. Se mide su
actividad motora espontánea
efecto depresor no selectivo del SNC
potencian acción del GABA permitiendo
entrada de iones cloruro a neurona,
provocando hiperpolarización
modifica componente lipoide de membrana
Pierre Mitchell Aristil Chéry. (2010), Manual de farmacología básica clínica. Mexico: McGraw-Hill
Brunton. L., Lazo. J., Parker. K. (2007). Las bases farmacologicas de la terapéutica. 11 ed. México: McGraw-Hill
Referentes
Potencia relativa
La capacidad de un fármaco de prueba
desconocida de producir una respuesta
similar a la de un fármaco de referencia
cuando se ensayan en las mismas
condiciones
Etanol
Etanol
Etanol
Pentobarbital
Pentobarbital
Pentobarbital
Posee efectos ansiolíticos y sedantes
Efecto depresor (une a receptores GABA)

8. Los sedantes e hipnoticos son farmacos depresores del Swa. Un farmaco sedante disminuye la actividad, modera la excitación y
calma al
que la recibe, mientras que
un farmaco con efecto hipnotico produce somnolencia y facilita el inicio
y el
mantenimiento de un estado de sueño parecido al normal.
El pentobarbital es un barbitürico de acción corta, tiene un efecto depresor no selectivo del SNC
par
disminución de la excitabilidad pre y postsinaptica e inhibición de la conducción ascendente a nivel de la formacion reticular. Los barbitricos actúan
potenciando
la accion del GABAs permitiendo la entrada de lones ela la neurona, provocando hiperpolarizacion, debido a la entrada excesiva de el-y tambien inhibe las acciones de los neurotransmisores excitadores, lo que da como resultado
sedación, inducción del sueño y
depresion respiratoria, entre otros, además de
que
un potente inductor enzimático.
El etanol no es un barbitürico
pero posee efectos ansioliticos y
sedantes que se ejecutan en el SNC; su efecto en las células es
depresor (se une a receptores LABA) a
pesar
de
que
incrementa la actividad de los impulsos en
algunal partes del SNC.
Los barbitüricos, al igual que
el etano, modifica el componente lipoide de la membrana, provocando el fenómeno de Hudificación, interfiniendo con el intercambio rápido de los lones de cloro, sodio, potasio, calcio y
con
la liberación
de neurotransmisores, son estabilizadores de membrana. Los barbitüricos disminuyen el consumo de
oxigeno cerebral y desacoplan la fostorolación oxidativa mitocondrial, además facilitan los efectos del GABA,
prolongando tiempo de apertura del coroforo
para
el cloruro.
Diferencia hipnotico vs sedante depende de la dosis:
Dosis altas ·Dosis bajas.

9. Ratones •
ansiosos Efecto sedante : fármaco produce calma
Ambiente nuevo
Iluminado
→
Explora .
menor número de levantamientos mayor efecto .
Levantamientos del animal
! Disminuye su exploración al administrarle un fármaco sedante .
Si hay un daño en las
extremidades ,
afecta a la
prueba
gi# p-sim.gl#-ean+amen---
◦
-
67
◦
_
39
-
49
O -
50
O
-
46
0
y
-
13
5 90
0.69 1000 3 20
5 35
0.69 , 1000 3
SS
5
0.69
63 100°
3
yo
10 1 39 2000
3. 3 8
10
1 41
2000
3.3 20
10
1 44
2000
3.3 1s
1g
1.7 43
2500
3.4
15 1.7 66
2500 3.4 25
1g 1. 7
4 '
2500
3.4
°
3
30
1.4
3000 3. S O
12
30
1-4
300o 3. S O
9
30 1.4 3000 3- S 56
Control -
100% no efecto
20 -
100% NE
-1+-0.4 100 - % NE
= % E sedación
de
# 1er .
☐
✗ ± EEM
Porcentaje negativo ?
Fármaco no tuvo efecto :
-
Mala admn.
del fármaco
Valor se elimina .
-
Potencia relativa .
Calcular DESO
Rt :
Pentobarbital
Lineal D vs i. E Pr =
= Def.
so
Penta
☐
fármaco Def .
ETOH
Interés
log LOGD vs TE
B
Relax.
=
Ü =
0.024 .
Dosis
Hill Log D vs
log
E 1110
mglkg
TEM =
DE
(
mod / "
9)
Emax -
E
r n

10. [ DR
HE I
log D % E Promedio
I
I
I
Dos
LOGD
a.
GABA
Bo GABA
Pentobavbital
Efectos inhibitorios
+
Etanol Pentobarbital
.
IC .
GABA -1
◦
Etanol

11. log
E
E
Emax -
E
"""""
" "
"
"
" " " "
O
-
67
-
O
49
-
46
O
5 40
0.69
35
0.69
5 63
0.69
10 1 39
" "" "
10
1 41
10
1 44
15
1 .
7 4 3
15 1.7 66
1
5 1.7
41
3
1.4
30
12
1. 4
30
9
30 1.4

12. Tabla 1.dos y concentración obtenidas empleando los datos del cilindro de exploración
Grafica 1. %E vs dosis de etanol vs pentobarbital
Grafica 2. Análisis estadístico de pentobarbital y etanol
A una mayor administración de dosis sedante (Pentobarbital y Etanol) a ratones, se podrá observar un mayor efecto
sedante.
XHXHSHDHS
El pentobarbital y el etanol son depresores del sistema
nervioso central y tienen acción sobre los receptores GABA,
aumentando la apertura de los canales metabotrópicos,
esto provoca sedación, posteriormente hipnosis y
dependiendo de la dosis administrada, la muerte, para el
caso analizado las dosis fueron aumentando y la actividad
de los ratones disminuyendo, es decir el efecto sedante se
intensificaba a mayor dosis.
Como se menciono el etanol y pentobarbital provocan el
mismo efecto sobre el sistema nervioso central, la
diferencia se haya en la potencia que genera el etanol con
respecto al pentobarbital, ya que este último es más
potente, de acuerdo con los datos obtenidos es
aproximadamente 40 veces más potente de acuerdo al
cálculo de potencia relativa.
En relacióna la DE50 podemos notar que el etanol no
alcanza esa dosis por lo que tomamos cómo está, la dosis
en la que ambos fármacos puedan compararse, la gráfica
nos indica que el etanol tiene un mayor efecto a menores
dosis por lo que es más fácil tener un efecto tóxico en
comparación con el pentobarbitaldonde es mas
controlable la dosis antes de llegar a ese margen de efecto.
con los resultados obtenidos de cada equipo se pudo
observar que unos ratos estaban mucho mas ansiosos que
el ratón de control, esto pudo deberse a una mala
administración del fármaco o se les provoco un estado de
excitaciones y no relajante. Se trata de dar una explicación
a esto debido a que este comportamiento no era el
esperado.
Brunton, L, Lazo las bases de la farmacología
de la terapeútica, 11ed. Mc Graw Hill: México
2007, pp:414-416, 470-472
Finalmente se concluye que el efecto sedante
depende de la dosis administrada a los ratones. El
Pentobarbital es el más potente debido a que su
efecto sedante es mayor que el del Etanol.
REFERENCIAS
OBJETIVOS
INTRODUCCIÓN
Práctica 2. Determinación experimental de la dosis
Práctica 2. Determinación experimental de la dosis
efectiva 50 (DE50) en ratones
efectiva 50 (DE50) en ratones
Equipo: 4
MÉTODO
RESULTADOS
Universidad Nacional Autónoma de México , Facultad de Química
DISCUSIÓN
CONSLUSIONES
HIPÓTESIS
Alarcon Adan Ana Sofia. Almanza Maldonado Elizabetha Karel. Cerón Morales Erick Mayolo. Figueroa Navarrete Mariana. Gómez Lara Victor Hugo
Los sedantes son fármacos depresores del Sistema Nervioso Central.
Un fármaco sedante disminuye la actividad, modera la excitación y produce calma.
En esta práctica se utilizaron dos fármacos: el pentobarbital y el etanol.
El pentobarbital es un barbitúrico de acción corta, tiene un efecto depresor no selectivo del Sistema
Nervioso Central. Los barbitúricos actúan potenciando la acción de GABAa permitiendo la entrada de
iones cloruro a la neurona, provocando una hiperpolarización e inhibiendo las acciones de los
neurotransmisores excitadores; lo que da como resultado sedación, inducción al sueño y depresión
respiratoria.
El etanol, por su parte posee efectos ansiolíticos y sedantes que ejecutan en el SNC, se une a
receptores GABAa, receptores de glutamato, de serotonina y oxitocina. Cuando se une a receptores
GABAa incrementa su tiempo de apertura, ocasionando que más iones cloruro pasen por estos.
-Determinar la DE50 para el efecto sedante del pentobarbital y etanol en ratón utilizando el modelo del Cilindro de
Exploración.
-Determinar por medio de la comparación la potencia y eficiencia del etanol y pentobarbital como sedantes.

13. °
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15. Determinación de la
CL50 del dicromato
de potasio
Respuestas
cuantales o del
todo o nada
concentración
letal 50
Análisis probit
Mecanismo
del K2Cr2O7
Es la concentración de una sustancia de la
que puede esperarse que produzca la
muerte, durante la exposición o en un plazo
definido después de está, del 50% de los
animales expuestos a dicha sustancia
durante un periodo determinado.
Se expresa en peso de sustancia por unidad
de volumen de aire normal (mg/L)
El cromo es uno de los metales pesados de mayor
importancia toxicológica. Sus diversos efectos en los
organismos está relacionado con las formas físicas y
químicas en las que se encuentra.
El cromo hexavalente (Cr VI) es de origen atropogénico
de mayor importancia toxicológica. Los derivados de este
son principalmente dicromatos y cromatos, utilizados en
la industria, se asocia con eventos de estres oxidativo
pues acerrado activamente hacia el interior de la célula
mediante sistema de transporte propios de sulfatos y
fosfatos debido a su simetria tetrahedral. La reducción de
Cr VI a Cr III resulta en la formación de especies reactivas
de oxígeno las cuáles puede generar daño oxidativo.
El primer mecanismo de toxicidad del cromo es la
oxidación de proteínas. Esto fue corroborado al
observarse un incremento en las concentraciones
celulares de carbonilos de proteína, treinta minutos
después de la exposición al metal
Manera de realizar la regresión para las variables de
resultados binarios (variables dependientes de dos
posibilidades).
Se utiliza lo que se llama estadística cuantal se
caracteriza: la respuesta a un estimulo de n unidades
experimentales, donde r unidades responden y n-r no lo
hacen.
OBJETIVO Evaluar el nivel de estimulo
que es necesario para
obtener una respuesta en un
grupo de individuos de la
población
El objeto biológico puede ser un organismo intacto,
un tejido, una célula o un sistema subcelular. En este
caso se asume que, a partir de la dosis umbral, la
magnitud de la respuesta es independiente de la
dosis. Bajo este criterio las unidades biológicas
responden con su máxima capacidad o no
responden; por ejemplo, se puede establecer la
relación que existe entre la dosis de un analgésico y
el número de individuos que reportan alivio total de
un dolor especifico
Bibliografía
Aportela, P. González, Y. (2010). Determinaciónk de la toxicidad aguda del dicromato de potasio en larvas de arterias salinas. Anuario toxicología. file:///C:/Users/TOMO%20Bokks%20MX%20Saldos/Downloads/DETERMINACION_DE_LA_TOXICIDAD_AGUDA_DEL.pdf
file:///C:/Users/TOMO%20Bokks%20MX%20Saldos/Downloads/Manual%20de%20Farmacolog%C3%ADa%20B%C3%A1sica.pdf
Sánchez Sarmiento, L. J., & Andrade Ayala, A. P. (2009). Determinación de la concentración letal media (CL50-96) del cianuro, por medio de bioensayos sobre alevinos de Trucha arco iris (Oncorhynchus mykiss). Retrieved from https://ciencia.lasalle.edu.co/ing_ambiental_sanitaria/585

16. Variables
Arterias del bioterio Respuesta gradual :
Todas aquellas que se pueden cuantificar .
Métodos de valoración de las respuestas a los fármacos Curva -
dosis respuesta
Efecto máximo
Fisicoquímicas
Densidad Se usan
generalmente , para medir
la cantidad de
principio activo
Viscosidad
presente en un determinado tejido
Dureza U
Órgano .
Biológicos
a. Ensayo biológico bioensayo Se cuantifica la respuesta obtenida tras la
↳ Tipos administración de una determinada dosis / concentracion
directos
Indirectos
b. Ensayo clínico basado. r .
de fármacos .
Cuantitativas
↳ •
humanos
' cualitativas
Principales tipos bioensayos
•
Ensayo directo
•
Ensayo Indirecto basado en respuestas cuantitativas
•
Ensayo Indirecto basado en respuestas cualitativas
( del todo o nada )
Respuestas agudas o letales : los
organismos sometidos a diferentes Concentraciones de la sustancia con el
Objeto de Indicarnos es el
grado de toxicidad o muerte .
Se expresa
la concentración a la cual muere el 50% de los
organismos ensayados o CLSO .
Respuestas crónicas o sub -
letales Su finalidad es evidenciar respuestas que no implican la muerte
del
organismo ensayado .
Se
expresa
la concentración que provoca un efecto en el
Sol.
de los
organismos ensayados a (Eso .
✓
Germinación de semillas
✓
Fertilización
✓
Dolor .

17. Modelo
"
Probit
"
El modelo
"
probit
"
es un método lineal
generalizado en casos donde se tienen variables dependientes binarias
los modelos
generales
( GLM ) Incluyen una función de enlace
que
relaciona el valor
esperado de la respuesta con los
predictores lineales incluidos en el modelo .
Una función de enlace transforma las posibilidades de los niveles de Una variables de respuesta categórica a una escala continua que es limitada .
Una vez realizada ,
la transformación ,
la relación entre los
predictores y
la
respuesta
puede modelarse con la
regresión lineal .
Por ejemplo , una variable de respuesta binaria
puede tener dos valores únicos .
La conversión de estos valores en
probabilidades hace que la variable de respuesta oscile entre 0
y
1 . Cuando se aplica una función de
enlace adecuada a
las probabilidades ,
los números resultantes van desde 0.0 hasta 1.0 .
Bloensayo en Artemia, Salinas en un sistema salino o in silicio .
Bloensayoi experimento el cual un
tejido VWO
,
un
organismo
o un
grupo de ellos son empleados para
determinar el
potencial tóxico de
Cromato y dicromato •
Cancerígenos
Entran por el canal de sulfatos ,
entra a la célula
y
reduce la materia orgánica y
daña DNA .
-
Se utiliza un volumen pequeño de muestra
•
Requiere Instrumentación poco compleja
-
Bioensayo rápido , simple y económico
Artemia, Salinas .
•
Poseen una alta sensibilidad a tóxicos
•
Adultos resisten a temperaturas de 7°C a
37°C
'
Navpllos miden 0.5 mm
y
adultos de 8- 15 mm .
Modelo
"
Probit
"
7
Registrar en una tabla el logaritmo de las concentraciones utilizadas
2
Obtener la
proporción ( pi ) de arterias muertas P =
n n
3
Corregir pi en casos donde haya
"
muertes en el control
"
mediante la corrección de Abbott ( deberá aplicarse la formula a todos los datos de la serie donde hubo muertes
en el control )
"
Una vez
corregidas las muertes en el control ( si es que los hubo ) y se deberán corregir los
pi
-
-0 y pi
= 1
s
Transformar P , a números Probit mediante la tabla oh probits de su manual de prácticas
•
Graficar el loy de la concentración ( × ) vs Yi ( y ) Y Obtener la ecuación de la recta .

18. ¿ Hay muerte en el control ?
Si
& A
NO
Corregir todos los datos
por
ABBUT
☐
A
corregida
=
P prueba
-
P control
¿ Hay muerte en tratamiento ?
l -
P control
T o
a
Todas
Algunas Ninguno
P 1=1
P1 = O
n -0.5
Corregir 0.5 / n
n
☐
Transformar a unidades
^
Probit .
(
*
solo ese dato )
Probit Unidades probabilidad
•
Propuesta: Bliss
Yi = a +
pxi
↓ ↳ ml pendiente)
ordenadas
(b)
M = ( 5- d) [ Lso =
10ᵗʰ
B
Calculos de los limites de confianza
S =
[ la -
[ Lig EEM = 25
2 TZN
Si Desviación estándar EEM : Error Estándar de la Media
[ LIG =
yo
^
( 4-01 -
a) / B
CL 84
=
101
( s -99 -
a) / B
LIC =
Clso
-
to .
os
✗
EEM
Signifancia del 95%
LSC =
Clso +
toos
✗
EEM
to . os
=
1.96 con g
-
L =
N -
2 .

19. Ejercicio :
p ,
.
=
Aprueba -
Rcontrol Pi P '
=
0.5 / ^
Redondear a dos
PI =
r , / ni a _
p , contra ,
Pts-1 P ' -
n -0 'S / ⊕
decimales
Concentración (
0g
n ,
r , m ,
r , pi ,
Pi ,
" ' " 2
" " "
"
|
" " "
|
"
I
° " °
"
¡
" °
/
" ° °
"
" ° " °
"
' °
"
°
° " "
" "
|
" "
6 0.78 10 1
10 2 0.1
g. 2 0.1 0.11 0.1
0.11
3-718 3-773
8 0.90
10
2 10 3 0.2
g.
z
0.2
O -22
0.2 0.22
4-156 4.228
① 1- 0°
10 4
10 4
0.4 0.4 0.4 0.33 0.4 0.33
4-747 4.561
12 1.08
10
7 10 8
◦ z g. y 0.7 0.66 0.7 0.77
Sis " 5.739
16 1 -20
yo
8 10 9
g. y g.
y 0.8 0.77
g. 8 0.88
S -841 6.17s
20 1.30
yo
10 10 10 1 1 1 1
0.gg o.gg
6.64s 6.64s
M -
B =
4.957
☐ → más alto
b-
_ ✗ =
0.0318
1 → más bajo ✗ Y
0.60 3.35s
0.60 3.35s
M =
1.002
0.78 3.718
[(
=
10.052mg / mi
SO
M :O -8077
0.78 3.773
Elly =
6.33mg / MI
M =
5.994-0.0318 = 1.2027
4. 957
[ 184=15.9477--15.95 mglml .
5=4.8085 EEM = 0.5376

20. Si el K2Cr2O7 tiene un efecto tóxico sobre los organismos como las
artemias salinas, al aumentar la concentración administrada la cantidad de
artemias que responderá será mayor.
El grupo control no presentará muerte en ninguna de las unidades
experimentales ya que no tiene concentración alguna de dicromato de
potasio.
Los bioensayos sirven para determinar la respuesta que un agente
químico y físico produce sobre organismos vivos de prueba bajo
condiciones experimentales. En una curva dosis-respuesta cuantal se
relaciona la proporción de casos que presentan dicha respuesta ante
cierto estímulo a una determinada concentración de fármaco, para está
práctica relaciona la mortalidad de Artemias salinas respecto al
aumento de concentración con dicromato de potasio, dado que esta es
una respuesta del todo o nada. Con base en este análisis se puede
obtener la concentración letal 50 de la sustancia evaluada; dicha
concentración se define como aquella en la cuál un fármaco o sustancia
produce la muerte del 50% de los animales expuestos a esta durante
un período determinado.
El sistema biológico es el crustáceo Artemia salina, ya que estos
presentan una mayor sensibilidad que los vertebrados a los efectos
tóxicos del cromo hexavalente presente en el dicromato de potasio.
Aportela, P. González, Y. (2010). Determinaciónk de la
toxicidad aguda del dicromato de potasio en larvas de
arterias salinas. Anuario toxicología.
Pérez, P. & Jorge, F. (2010). Ensayo de Artemias: Útil
Herramienta de Trabajo para ecotoxicólogos y químicos de
productos naturales. Revista en Protección Vegetal. 25 (I).
34-43. http://scielo.sld.cu/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S1010-2752201000010008
Los objetivos se llevaron acabo, ya que se
manejo de manera correcta el sistema biológico
alterno a mamíferos y roedores para así poder
determinar la curva de concentración-respuesta
cuantal.
Por otro lado también se logró realizar el cálculo
de CL50 , esto a través del análisis Probit el cual
nos ayudaba a informar las estimaciones de los
valores efectivos para las diferentes tasas de
respuestas.
Manejar un sistema biológico alterno a los mamíferos y roedores para la
determinación de una curva concentración-respuesta cuantal.
Realizar el cálculo de la CL50 mediante el análisis Probit.
REFERENCIAS
OBJETIVOS
INTRODUCCIÓN
Práctica 3. DETERMINACIÓN DE LA CL50 DEL DICROMATO
Práctica 3. DETERMINACIÓN DE LA CL50 DEL DICROMATO
DE POTASIO EN ARTEMIA SALINA
DE POTASIO EN ARTEMIA SALINA
Equipo: 4
MÉTODO
RESULTADOS
Universidad Nacional Autónoma de México , Facultad de Química
DISCUSIÓN
CONCLUSIONES
HIPÓTESIS
Alarcon Adan Ana Sofia. Almanza Maldonado Elizabetha Karel. Cerón Morales Erick Mayolo. Figueroa Navarrete Mariana. Gómez Lara Victor Hugo
Gráfica 1. Logaritmo de la concentración de dicromato de potasio Vs Unidad Probit
Usamos arteria salina y dicromato de potasio debido a
que el uso de artemia salina nos aporta sencillez, bajo
costo y confiabilidad por la capacidad de reproducción
del experimento en diferentes concentraciones.
Por su parte el Cr VI de discromato de potasio es una
especie tóxica y reactiva que es acarreada hacia el
interior de la célula mediante los sistemas de
transporte de iones fosfato y del sulfato. Una vez
dentro es reducido a Cr V que puede reaccionar con
moléculas circundantes de H2O2, generando radicales
de (-OH). El estrés oxidativo inducido por la generación
de este radical favorece la peroxidación de lípidos de
membrana, se ha comprobado que treinta minutos
después de la exposición a este metal su primer
mecanismo es la oxidación de proteínas, lo cual puede
inhibir algunos procesos esenciales de su
funcionamiento como la síntesis de ATP provocando el
colapso de la célula, la disminución de ATP puede
explicar por qué las Artemias detienen su movimiento
después de paso el tiempo de exposición al fármaco lo
que provoca que no se introduzca oxígeno a través de
sus bronquias y muera.
A través de los datos obtenidos con la realización de la
curva dosis-respuesta cuantal después de una hora de
explosión de las artemias salinas ante el dicromato de
potasio, se determinó un valor de CL50 de 40.4762
mg/mL con un intervalo de confianza del 95% cuyos
límites de confianza superior e inferior fueron
respectivamente de 44.9266 y 36.0258 mg/mL.
Además, de acuerdo con los resultados de la gráfica 1
se afirma que a mayor concentración de Dicromato de
potasio mayor es la muerte de arterias salinas.

21. ±
;
E
E
X
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E
n
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IÉ

22. 1
Nuevos métodos funcionales para el estudio
de la interacción fármaco-receptor
M.D. Ivorra y P. D’Ocón
Departamento de Farmacología, Facultat de Farmàcia, Universitat de València.
Resumen: El protocolo experimental más utilizado para establecer la potencia funcional de los
antagonistas, el descrito por Arunlakshana y Schild, implica la elaboración de curvas concentración-
respuesta del agonista en ausencia y en presencia de diferentes concentraciones del antagonista.
Este método requiere utilizar un gran número de animales de experimentación, junto con una gran
dedicación de tiempo por parte del investigador para realizar los experimentos y el cálculo de los
resultados. Por ello, planteamos un método que, de forma más sencilla y rápida, nos permita deter-
minar la potencia de los antagonistas. Basándonos en la capacidad del antagonista competitivo para
revertir la acción del agonista, en el método propuesto el antagonista se añade en concentraciones
acumulativas crecientes después de haber dejado actuar al agonista a concentraciones máximas. Se
elaboran curvas concentración-“respuesta” del antagonista y a partir de ellas se calcula el valor de
pCI50
(log negativo de la concentración de antagonista que produce el 50% de inhibición del efecto
del agonista), que define la potencia del antagonista, y la pendiente (p) que nos indica el tipo de
interacción. Comparando ambos métodos se demuestra que existe una equivalencia entre los valo-
res de pCI50
y pA2
/pKB
. Se destaca la utilidad del nuevo método para caracterizar la población de
receptores presentes en un territorio, evidenciar variaciones en la funcionalidad de los receptores en
diferentes enfermedades y caracterizar nuevos compuestos selectivos de dichos receptores.
Palabras clave: Interacción fármaco-receptor − Potencia de antagonistas − Método de Schild −
Adrenoceptores α1
− Adrenoceptores β.
caso de los agonistas, este parámetro es el
pD2
o pCE50
, definido como el logaritmo nega-
tivo de la concentración de agonista capaz de
producir el 50% de la respuesta máxima. Para
determinarlo, se elaboran curvas concentra-
ción-respuesta (CCR) con dosis acumulativas
del agonista, crecientes en progresión geomé-
trica. El ajuste matemático de la sigmoidea
obtenida cuando se hace la transformación
logarítmica de la concentración nos permite el
cálculo de la pCE50
(Fig. 1A). El método más
utilizado para establecer la potencia de un
antagonista es el descrito por Arunlakshana y
Introducción
La caracterización farmacológica de la
interacción ligando-receptor incluye la deter-
minación de la “afinidad” del ligando por el
receptor, parámetro que se obtiene mediante
estudios de unión de radioligandos, y la deter-
minación de la “potencia” del ligando, para
lo que se realizan estudios funcionales en
los que, además de definir la actuación del
ligando como “agonista” o “antagonista”, se
calcula un parámetro que nos permita dar una
medida matemática de dicha potencia. En el

23. APORTACIONES DE LOS ESTUDIOS FUNCIONALES A LA INVESTIGACIÓN FARMACOLÓGICA BÁSICA
2
Schild,1
que implica la elaboración de curvas
CCR del agonista en ausencia y en presencia
de diferentes concentraciones del antagonista
(Fig. 1B). A partir de estas curvas se calcula
la CE50
del agonista en ausencia y en presen-
cia de las distintas concentraciones del anta-
gonista, y con ellas se determina la razón de
concentraciones:
CE50
en presencia de antagonista
CR = ————————————————
CE50
en ausencia de antagonista
La recta dada por la ecuación log (CR-1) =
log [B] – log KB
se denomina recta de Schild
(Fig. 1C), y en ella [B] es la concentración de
antagonista empleada y el término pKB
coin-
cide con el valor de –log [B] cuando CR es
igual a 2. Esta recta permite determinar la
naturaleza competitiva del antagonismo (si
tiene una pendiente cercana a la unidad) y
calcular la potencia del antagonista al obte-
ner una estimación funcional de la constante
de afinidad del antagonista por el receptor:
–log KB
= (pKB
), que representa la intersección
de la recta de Schild con el eje de abscisas.
Cuando la pendiente de la recta es la unidad,
este valor de pKB
corresponde al valor de pA2
,
parámetro empírico que utilizamos para defi-
nir la potencia del antagonista.
Según el método de Arunlakshana y Schild,1
para poder determinar la potencia, expresada
como pA2
, es necesario realizar diferentes CCR
del agonista en ausencia y en presencia de al
menos tres o cuatro concentraciones de anta-
gonista, lo cual, si se realiza en un único expe-
rimento, supone una gran inversión de tiempo.
Si además tenemos en cuenta los fenómenos
de sensibilización o taquifilaxia de los recep-
Figura 1. Esquema representativo del método de Schild. (A) Protocolo experimental que consiste en la realiza-
ción de curvas concentración-respuesta (CCR) del agonista en ausencia (0) y presencia (1, 2...) de distintas
concentraciones del antagonista (C1, C2...). (B) Representación gráfica de las CCR obtenidas y cálculo de la
pCE50
después de realizar su ajuste a una sigmoidea. (C) Representación gráfica de la recta de Schild para el
cálculo del pA2
.
A
B C

24. 3
NUEVOS MÉTODOS FUNCIONALES PARA EL ESTUDIO DE LA INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
tores, en muchas ocasiones resulta necesario
utilizar diferentes muestras biológicas para
realizar cada una de las CCR, lo que a su vez
implica la utilización de un elevado número
de animales de experimentación. A todo ello
hay que añadir el tiempo que posteriormente
se emplea para la medida de las curvas y su
análisis matemático. Este alto coste en tiempo
y animales es especialmente relevante cuando
se realizan experimentos de cribado de nue-
vos productos, cuando se quiere caracterizar
la población de receptores funcionalmente
activa en diferentes territorios y cuando se
quieren analizar cambios en la funcionalidad
de los receptores derivados de una situación
patológica, especialmente si estos cambios se
van a analizar en muestras humanas.
Para simplificar esta cuestión en los estu-
dios funcionales en baño de órganos, plantea-
mos un nuevo método que nos permite deter-
minar la potencia de un antagonista mediante
un desarrollo experimental más sencillo y rá-
pido que el descrito, y que supone, además,
una considerable reducción en el número de
muestras a utilizar. El esquema del protocolo
utilizado para este nuevo método se mues-
Figura 2. Esquema representativo del nuevo método propuesto en dos situaciones experimentales distintas. (A)
Antagonistas que actúan sobre receptores implicados en respuestas contráctiles. Sobre la meseta estable de
contracción inducida por el agonista, se añaden concentraciones acumulativas crecientes del antagonista, lo
que origina una inhibición del tono contráctil dependiente de la concentración. Se construye la CCR y se realiza
el ajuste a una sigmoidea, calculando la pCI50
y la pendiente (p). (B) Antagonistas que actúan sobre los re-
ceptores implicados en las respuestas relajantes. Sobre un tono contráctil estable obtenido por despolarización
de la membrana se añade el agonista hasta inhibir completamente dicho tono. A continuación, y en presencia
del agonista, se realiza la adición de concentraciones acumulativas crecientes del antagonista que, al revertir
la acción del agonista, da lugar a recuperaciones del tono contráctil previo dependientes de la concentración.
Como en el caso anterior, se realiza la CCR y se calculan la pCI50
y la pendiente (p).
A
B

25. APORTACIONES DE LOS ESTUDIOS FUNCIONALES A LA INVESTIGACIÓN FARMACOLÓGICA BÁSICA
4
tra en la Fig. 2, y aunque conceptualmente
se basa en el mismo principio, la capacidad
del antagonista para revertir la acción del ago-
nista, técnicamente exige un protocolo expe-
rimental diferente según se trate de sistemas
receptores que median respuestas contrácti-
les (Fig. 2A) o relajantes (Fig. 2B). En ambos
casos, la principal diferencia entre el nuevo
método y el tradicional de Schild estriba en
el agente con que se elaboran las CCR y en el
orden en que se añaden agonista y antagonis-
ta. En el método de Schild, el antagonista se
añade antes que el agonista y las CCR siem-
pre se elaboran con el agonista. En el nuevo
método, el antagonista se añade después de
haber obtenido una respuesta máxima y sos-
tenida del agonista, y la CCR se elabora con
el antagonista. Cuando el agonista induce una
respuesta contráctil (Fig. 2A), sobre la meseta
estable de contracción se añaden concentra-
ciones acumulativas crecientes del antagonis-
ta, obteniéndose una CCR de relajación. Cuan-
do el agonista induce una respuesta relajante,
el protocolo es algo mas complejo (Fig. 2B)
porque es necesario establecer un tono con-
tráctil previo, por ejemplo por despolarización
con KCl, para inducir, sobre este tono, una
relajación máxima con el agonista y a conti-
nuación añadir concentraciones acumulativas
crecientes del antagonista tratando de revertir
esa relajación y recuperar el tono inicial.
El objetivo del presente trabajo es demos-
trar que con este método podemos obtener
unos parámetros equivalentes a los del mé-
todo clásico de Schild: pCI50
(log negativo de
la concentración de antagonista que produce
el 50% de inhibición del efecto del agonista)
equivalente al pA2
y pendiente (p) de la CCR
del antagonista equivalente a la pendiente de
la recta de Schild. El cálculo de ambos pará-
metros se realiza a partir del ajuste matemáti-
co de la CCR del antagonista.
Material y métodos
Para la puesta a punto del nuevo método
hemos caracterizado la población de adreno-
ceptores (AR) α1
y β presente en diferentes te-
rritorios de rata, como preparaciones de vasos
(arteria caudal, aorta) y tejido intestinal (colon,
íleon) ricos en AR α1
y β3
, respectivamente.2-8
El aislamiento de los tejidos y su montaje
se realizaron según el protocolo descrito en la
bibliografía,9-11
y el desarrollo experimental se
detalla en la Fig. 2. La activación de los AR α1
con una concentración de noradrenalina capaz
de inducir la respuesta máxima (10–6
-10–5
M
según los territorios) da lugar a una respuesta
contráctil sostenida durante periodos de tiem-
po prolongados (Fig. 2A), mientras que la ac-
tivación de los AR β se pone de manifiesto por
la relajación observada tras la adición de los
agonistas (isoprenalina 10–6
M o SR 58611A
10–6
M) sobre el tono contráctil previo y esta-
ble obtenido con solución despolarizante (Fig.
2B). Para calcular la potencia de los antago-
nistas según este nuevo método, se añaden
concentraciones acumulativas crecientes de
cada compuesto tras la máxima contracción
(en el caso de los AR α1
, Fig. 2A) o relajación
(en el caso de los AR β, Fig. 2B) obtenidas
con el agonista adrenérgico correspondiente.
Es importante determinar adecuadamente el
intervalo de concentraciones a utilizar, de ma-
nera que incluya desde concentraciones que
no revierten la actividad del agonista hasta
las que dan lugar a la inhibición completa de
su acción. La adición de concentraciones cre-
cientes de los antagonistas α1
da lugar a una
relajación dependiente de la concentración
(Fig. 2A), mientras que la adición de los anta-
gonistas β da lugar a incrementos en el tono
contráctil proporcionales a la concentración
añadida, llegando a revertir totalmente la rela-
jación inducida por el agonista β-adrenérgico.
Las CCR de relajación o de recuperación del
tono contráctil obtenidas con los antagonistas
se ajustan a una sigmoidea (GraphPad Soft-
ware, San Diego, CA) y se calcula el valor de
la pCI50
. Este parámetro, que se ha utilizado
como indicativo de la potencia de los distintos
antagonistas, se correlaciona con los valores
de pA2
o pKB
determinados para los diferen-
tes antagonistas según el método clásico de
Schild. Otro parámetro que se obtiene a partir
de las CCR de los antagonistas es la pendiente
de la curva (p), y si ésta es significativamen-

26. 5
NUEVOS MÉTODOS FUNCIONALES PARA EL ESTUDIO DE LA INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
te menor que la unidad se ha determinado la
significación estadística del ajuste de la curva
a uno o a dos sitios de unión (GraphPad Soft-
ware, San Diego, CA).
Resultados y discusión
Validación del método propuesto
Los antagonistas selectivos α1
, prazosina,
BMY 7378 (α1D
-selectivo) y 5-metilurapidilo
(α1A
-selectivo), relajan de forma dependiente
de la concentración la contracción máxima in-
ducida por noradrenalina en la arteria caudal
(Fig. 3A), obteniéndose unos valores de pCI50
(Fig. 3B) que coinciden con los valores de pKB
determinados para estos mismos antagonistas
según el método de Schild (Fig. 3C) y con los
valores de pA2
determinados por otros auto-
res.10
Resultados semejantes se obtienen en
la aorta.10
La pendiente de las CCR nos apor-
ta información adicional. Observamos que es
próxima a la unidad en las CCR de la prazosina
y el BMY 7378, pero significativamente menor
Figura 3. Resultados obtenidos con los antagonistas selectivos de los adrenoceptores α1
en arteria caudal de rata.
(A) CCR de relajación de los distintos antagonistas sobre la meseta de contracción inducida por noradrenalina
10–5
M. (B) Parámetros característicos de los distintos antagonistas calculados según el nuevo método (pendiente
y pCI50
) y el método de Schild (pKB
). *p <0.05 respecto a la unidad. (C) Representación de la correlación entre
los valores de pCI50
y pKB
obtenidos por uno y otro método para cada antagonista. La línea discontinua representa
la recta de identidad. (D) Representación gráfica del ajuste a dos lugares de unión de la CCR de relajación del 5-
metilurapidilo, antagonista selectivo de los adrenoceptores α1A
. En este caso se obtienen dos valores de potencia
distintos que corresponden a dos sitios por los que el antagonista tiene alta (pCI50
1) y baja (pCI50
2) afinidad.
El porcentaje del sitio 1 se asemeja al grado de expresión de RNAm del receptor α1A
en ese tejido (diagrama de
sectores). Resultados modificados de Gisbert et al.10
y Marti et al.11
A
B
D
C

27. APORTACIONES DE LOS ESTUDIOS FUNCIONALES A LA INVESTIGACIÓN FARMACOLÓGICA BÁSICA
6
para el 5-metilurapidilo. Ajustando esta CCR
al modelo de dos sitios de unión (Fig. 3D), en-
contramos que las pCI50
obtenidas para cada
sitio coinciden con los datos bibliográficos de
afinidad del 5-metilurapidilo por el subtipo α1A
(sitio 1 de alta afinidad) y los subtipos α1B
y
α1D
(sitio 2 de baja afinidad), correlacionándo-
se el porcentaje del sitio 1 con los valores de
RNAm descritos en este territorio (Fig. 3D).11
En el caso de los AR β, los antagonistas
selectivos propranolol, alprenolol, buprano-
lol y SR 59230A (β3
selectivo) revierten el
efecto relajante máximo tanto de la isopre-
nalina (Fig. 4A) como de SR 58611A (ago-
nista selectivo β3
, resultados no mostrados),
obteniéndose unas CCR de recuperación del
tono contráctil y unos valores de pendiente y
pCI50
similares a los de pA2
/pKB
hallados con
Figura 4. Resultados obtenidos con los antagonistas selectivos de los adrenoceptores β en colon de rata. (A)
CCR de recuperación del tono contráctil de los distintos antagonistas sobre la relajación máxima inducida por
isoprenalina 10–6
M. Tal como se observa en la gráfica, el atenolol (antagonista selectivo β1
) y el ICI 118,551
(antagonista selectivo β2
), no son capaces de revertir la relajación inducida por el agonista. (B) Parámetros
característicos de los distintos antagonistas calculados según el nuevo método (pendiente y pCI50
) y el método
de Schild (pendiente y pA2
/pKB
). *p <0.05 respecto a la unidad. (C) Representación de la correlación entre
los valores de pCI50
y pA2
/pKB
obtenidos por uno y otro método para cada antagonista. La línea discontinua
representa la recta de identidad. (D) Representación gráfica de la CCR de recuperación del tono contráctil de
propranolol frente a diferentes relajantes de la musculatura lisa. Nótese que el propranolol recupera el tono
contráctil tras la relajación inducida por los agonistas β (isoprenalina y SR 58611A), pero no es capaz de
recuperar el tono contráctil tras la relajación inducida por papaverina, nifedipino y diltiazem.
A
B
D
C

28. 7
NUEVOS MÉTODOS FUNCIONALES PARA EL ESTUDIO DE LA INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
el método de Schild (Fig. 4B y C). Por el con-
trario, el atenolol (antagonista selectivo β1
) y
el ICI 118.551 (antagonista selectivo β2
) no
pudieron revertir los efectos relajantes de los
agonistas en el colon (Fig. 4A), lo que indica
que los receptores implicados en la respuesta
relajante mediada por los AR β en este tejido
son mayoritariamente del tipo β3
. Idénticos
resultados se obtuvieron en íleon de rata (no
mostrados).
Para descartar la posibilidad de que la re-
cuperación del tono contráctil inducida por los
antagonistas β se debiera a una acción ines-
pecífica de éstos, se analizó también su capa-
cidad para revertir la relajación máxima obte-
nida con otros compuestos que actúan por un
mecanismo independiente de la estimulación
de los AR β: papaverina (relajante inespecí-
fico), nifedipino y diltiazem (bloqueantes de
los canales de calcio), pero en ningún caso se
observó recuperación del tono contráctil (Fig.
4D).
Se puede observar en la Fig. 4A y B que
la CCR del propranolol presenta una pendien-
te menor que la unidad, pero su ajuste no es
significativo para el modelo de dos sitios de
unión. Resultados similares se encontraron en
íleon de rata (no mostrados). Esto concuerda
con la falta de recuperación del tono contráctil
observada con los antagonistas selectivos β1
y
β2
, por lo que, en colon e íleon de rata, supo-
nemos que existe una población mayoritaria
de adrenoceptores β3
. Sobre ellos, el propra-
nolol ejerce un antagonismo que no sigue el
modelo del antagonismo competitivo según
el método de Schild, y lo mismo observamos
con nuestro método. La explicación a estos
resultados puede encontrarse en la existencia
de dos conformaciones distintas del receptor
β3
, con distinto grado de acoplamiento a los
sistemas de señalización implicados en la
transducción de la señal, lo que explicaría la
pendiente de las curvas menor que la unidad,
y confirmaría, en receptores nativos, la exis-
tencia de las dos conformaciones observadas
en AR β3
clonados y expresados en distintas
líneas celulares.12
Por tanto, podemos concluir que los re-
sultados obtenidos validan la utilización del
nuevo método para analizar la interacción
fármaco-receptor mediante estudios funciona-
les en territorios nativos, siendo un protocolo
especialmente útil respecto a los tradiciona-
les porque supone un considerable ahorro en
tiempo y en número de experimentos y de
animales. Esta última cuestión adquiere una
especial relevancia si consideramos los aspec-
tos éticos implicados en cualquier trabajo de
experimentación animal o cuando se trabaja
con muestras difíciles de obtener, como es el
caso de los tejidos humanos.
Utilidad del nuevo método
CARACTERIZACIÓN FUNCIONAL
DE LA POBLACIÓN DE ADRENOCEPTORES α1
Y β
EN UN DETERMINADO TERRITORIO
Utilizando antagonistas selectivos hemos
caracterizado los subtipos de AR α1
funcio-
nalmente predominantes en la arteria caudal
(α1A
), la aorta (α1D
), la arteria iliaca (α1D
/α1A
),
la mesentérica (α1A
/α1D
) y las arterias me-
sentéricas de pequeño calibre (α1A
), y hemos
observado un diferente predominio funcio-
nal de los subtipos de AR α1
a lo largo del
árbol vascular.13
Es interesante señalar que
este método nos ha permitido demostrar la
presencia de una población mixta de AR α1D
y α1A
en algunas arterias, como la iliaca y la
mesentérica, al obtener CCR de relajación de
los antagonistas selectivos BMY 7378 y 5-
metilurapidilo con pendientes menores que
la unidad y que se ajustan significativamente
mejor al modelo de dos lugares de unión. Ade-
más, la presencia funcional mayoritaria de es-
tos subtipos se correlacionó con la expresión
de RNAm determinada en los diferentes vasos
estudiados.11
CAMBIOS EN LA FUNCIONALIDAD DE LOS RECEPTORES
ASOCIADOS A UNA DETERMINADA ENFERMEDAD
Aplicando el método propuesto hemos ha-
llado cambios en la funcionalidad de los sub-
tipos de AR α1
en la hipertensión. El objetivo
que nos planteamos fue la determinación de
cambios funcionales del subtipo α1D
en dife-

29. APORTACIONES DE LOS ESTUDIOS FUNCIONALES A LA INVESTIGACIÓN FARMACOLÓGICA BÁSICA
8
rentes vasos (aorta, arteria mesentérica, cau-
dal, iliaca, arterias mesentéricas de primera y
segunda rama) procedentes de ratas espon-
táneamente hipertensas (SHR) y sus contro-
les normotensos (WKY), y determinar si estos
cambios se producían en los animales adultos
ya hipertensos o tenían lugar en el estado pre-
hipertensivo. Además, se analizó si el trata-
miento con un agente antihipertensivo como
el captopril podía revertir los cambios en la
expresión funcional del subtipo α1D
. La utili-
zación del método de Schild para determinar
las potencias de dos antagonistas (prazosina
y BMY 7378) en seis vasos distintos proce-
dentes de seis grupos diferentes de animales
supondría la realización de un gran número de
experimentos y la utilización de muchos ani-
males. El nuevo método nos permitió optimi-
zar el número de experimentos y de animales,
y observamos un aumento en la funcionalidad
del subtipo α1D
en animales SHR adultos, pero
no en jóvenes, aumento que no se produce si
los animales son pretratados con captopril, lo
que sugiere una posible implicación del subti-
po α1D
en la génesis y el mantenimiento de la
hipertensión arterial.9
CARACTERIZACIÓN DE NUEVOS COMPUESTOS
COMO AGONISTAS/ANTAGONISTAS
DE LOS ADRENOCEPTORES α1
Y β3
El método propuesto permite determinar
de forma rápida y sencilla la actividad y la
potencia como agonistas/antagonistas de una
serie de compuestos, así como su selectividad
para cada subtipo de AR. Gracias a él hemos
determinado la potencia antagonista y la se-
lectividad sobre los distintos subtipos de AR
α1
de una serie de 79 alcaloides bencilisoqui-
noleínicos y aporfínicos, y de los resultados
obtenidos destacamos la acción de la glau-
cina, la boldina y sus derivados halogenados
como antagonistas α1A
selectivos, así como la
ausencia de afinidad de la aminoboldina por el
subtipo α1D
.14
En el caso de los AR β3
hemos
ensayado la actividad de siete alcaloides ben-
cilisoquinoleínicos, destacando la actividad
de la tetrahidropapaverolina y la higenamina
como agonistas β3
.15
BIBLIOGRAFÍA
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tive uses of drug antagonists. Br J Pharmacol.
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2. Kenny BA, Chalmers DH, Philpott PC, Nay-
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-adreno-
ceptor mediating the contractile response of
rat aorta to noradrenaline. Br J Pharmacol.
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3. Hussain MB, Marshall I. Characterization of
α1
-adrenoceptor subtypes mediating contrac-
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Pharmacological characterization of an α1A
-
adrenoceptor mediating contractile responses
to noradrenaline in isolated caudal artery of
rat. Br J Pharmacol. 1997;120: 819-26.
5. McLaughlin DP, MacDonald A. Evidence for
the existence of ‘atypical’ β-adrenoceptors
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the rat distal colon in vitro. Br J Pharmacol.
1990;101:569-74.
6. Kaumann AJ, Molenaar P. Differences be-
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Pharmacol. 1996;118:2085-98.
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tion of rat atypical β-adrenoceptors by the first
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notetralins. Br J Pharmacol. 1996;117:435-
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8. Roberts SJ, Papaioannou M, Evans BA, Sum-
mers RJ. Characterization of β-adrenoceptor
mediated smooth muscle relaxation and detec-
tion of mRNA for β1
-, β2
- and β3
-adrenoceptors
in rat ileum. Br J Pharmacol. 1999;127:949-
61.
9. Gisbert R, Ziani K, Miquel R, Noguera MA,
Ivorra MD, Anselmi E, et al. Pathological
role of a constitutively active population of
α1D
adrenoceptors in arteries of spontane-
ously hypertensive rats. Br J Pharmacol.
2002;135:206-16.
10. Gisbert R, Madrero Y, Sabino V, Noguera
MA, Ivorra MD, D’Ocón P. Functional char-
acterization of α1
-adrenoceptor subtypes in
vascular tissues using different experimental
approaches: a comparative study. Br J Phar-
macol. 2003;138:359-68.

30. 9
NUEVOS MÉTODOS FUNCIONALES PARA EL ESTUDIO DE LA INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
11. Martí D, Miquel R, Ziani K, Gisbert R, Ivorra
MD, Anselmi E, et al. Correlation between
mRNA levels and functional role of α1
-adreno-
ceptor subtypes in arteries: evidence of α1L
as
a functional isoform of the α1A
-adrenoceptor.
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289:
H1923-32.
12. Baker JG. Evidence for a secondary state of
the human β3
-adrenoceptor. Mol Pharmacol.
2005;68:1645-55.
13. Ziani K, Gisbert R, Noguera MA, Ivorra MD,
D’Ocón P. Modulatory role of a constitutively
active population of α1D
-adrenoceptors in con-
ductance vessels. Am J Physiol Heart Circ
Physiol. 2002;282:H 475-81.
14. Ivorra MD, Valiente M, Martínez S, Madrero
Y, Noguera MA, Cassels BK, et al. 8-NH2
-bol-
dine, an antagonist of α1A
and α1B
adrenocep-
tors without affinity for α1D
subtype: structur-
al requirements for aporphines at α1
-adreno-
ceptor subtypes. Planta Med. 2005;71:897-
903.
15. Tur R, Ivorra MD, Anselmi E, Miquel R, D’Ocón
P. Selective affinity of some benzylisoquino-
lines for β3
-adrenoceptors. Met Find Exp Clin
Pharmacol. 2002;24(Suppl. A):162.
DISCUSIÓN
J. SALLÉS: En vez de utilizar concentraciones
máximas, ¿habéis probado concentraciones
menores? En ese caso, ¿se alejan los valores
de pA2
y de pCI50
?
M.D. IVORRA: Cuando utilizas concentraciones
menores del agonista de los adrenoceptores
α, la contracción no se mantiene estable a
lo largo del tiempo y por lo tanto nos invalida
la aplicación del método. Hemos ensayado
con concentraciones aún mayores que las
maximales y hemos comprobado que, efecti-
vamente, la pCI50
se desplaza y se aleja del
valor de pA2
. Este desplazamiento mantiene
cierta proporcionalidad con la concentración
que utilizas.
J. SALLÉS: ¿Y si se aplica la ecuación de Cheng-
Prusoff?
M.D. IVORRA: Con esta ecuación, los valores se
distorsionan totalmente.
J. SALLÉS: Entiendo que el método es bueno
para antagonistas de alta afinidad, pero que
podría haber problemas para los de baja afi-
nidad. Probablemente se necesitarían tiem-
pos de incubación más largos para llegar a
condiciones de equilibrio y obtener valores
correctos de pA2
. El Dr. Badia publicó un mé-
todo muy parecido al vuestro, referente a la
inhibición de la respuesta contráctil induci-
da por un estímulo eléctrico en el conducto
deferente por agonistas de los receptores α2
adrenérgicos, y obtenía resultados similares.
P. D’OCÓN: El método ha demostrado ser válido
para los antagonistas de alta y baja afinidad
probados en aorta y en caudal a los mismos
tiempos, ya que en todos los casos el valor
de potencia obtenido se corresponde exacta-
mente con la afinidad.
J.M. BAEYENS: Los datos presentados son de
antagonistas competitivos. ¿Qué resultados
crees que se podrían obtener utilizando an-
tagonistas no competitivos?
M.D. IVORRA: En ese caso, la reversión de la
respuesta puede que no sea directamente
proporcional a la concentración de antago-
nista utilizada, obteniéndose interacciones
más complejas. Hemos visto que estas in-
teracciones complejas se pueden demostrar
con este nuevo método, por la pendiente de
las curvas concentración-respuesta del an-
tagonista. En el caso del propranolol, por
ejemplo, se obtiene una pendiente menor
que la unidad, al igual que la que se obtiene
por el método de Schild. Y esto no obedece
a la presencia de varios subtipos porque en
el colon existe una población mayoritaria de
adrenoceptores β3
. Puede deberse a la pre-
sencia de distintos estados conformaciona-
les del receptor β3,
descritos en receptores
clonados. Por tanto, este método también

31. APORTACIONES DE LOS ESTUDIOS FUNCIONALES A LA INVESTIGACIÓN FARMACOLÓGICA BÁSICA
10
puede explicar y demostrar este tipo de inte-
racciones complejas.
J. GIRALDO: Creo que valdría la pena desarrollar
modelos matemáticos mecanísticos que in-
tenten dar cuenta de las posibles interaccio-
nes moleculares complejas que tienen lugar,
más que aplicar un modelo empírico y des-
cribir simplemente la forma de la curva.
F. PÉREZ-VIZCAÍNO: Parece que definir la con-
centración máxima a utilizar es clave en este
método, y muy complicado porque la curva
es una asíntota.
M.D. IVORRA: Sí, se elige la concentración de
agonista que da lugar al primer punto de la
asíntota, y de hecho hemos utilizado con-
centraciones diferentes según el territorio,
10–6
M de noradrenalina en aorta y 10–5
M
en caudal, y en estas condiciones los valores
de pCI50
obtenidos para los distintos antago-
nistas coinciden con los valores de pA2
.
J. BURGUEÑO: En relación a las concentracio-
nes, parece ser que se elige la menor de las
concentraciones máximas.
M.D. IVORRA: Sí, eliges la primera concentra-
ción que te ha dado la asíntota, que posi-
blemente corresponde al 90% a 95% de la
respuesta máxima. No se utilizan concentra-
ciones más altas.
E. VILA: Tengo la impresión de que en la arteria
mesentérica sin endotelio es difícil mantener
el tono contráctil a pesar de trabajar con con-
centraciones máximas. Sin saber muy bien
por qué, hay días que funciona y otros que
no. Por eso creo que en los vasos sanguíneos
probablemente sea más cómodo y más rápido
hacer curvas concentración-respuesta con el
agonista en ausencia y en presencia de con-
centraciones crecientes de antagonista.
J. LLENAS: En su presentación nos ha mostrado
que con los receptores α adrenérgicos exis-
te una buena correlación entre los datos de
fijación y los funcionales, pero quiero apro-
vechar para comentar que no siempre es así,
y un buen ejemplo de ello son los agonistas
β2
adrenérgicos como el salbutamol. En este
caso, el estudio funcional es todavía insusti-
tuible cuando se trata de identificar nuevos
productos.
M.D. IVORRA: Estoy totalmente de acuerdo. Es
verdad que con los receptores β2
precisa-
mente no se observa correlación.
F. BOSCH: ¿Utilizáis los agonistas β3
como he-
rramienta farmacológica o con finalidad te-
rapéutica?
M.D. IVORRA: El objetivo era buscar compues-
tos con actividad selectiva sobre los adre-
noceptores β3
con la finalidad de utilizarlos
como herramienta farmacológica, pero tam-
bién por su posible aplicación terapéutica.
Analizamos diferentes alcaloides benciliso-
quinoleínicos que, por su semejanza con el
trimetoquinol, podían tener esa actividad.
F. BOSCH: ¿Cuál sería su posible aplicación te-
rapéutica?
M.D. IVORRA: Intestinal.
A.G. FERNÁNDEZ: Querría ampliar un poco la
información acerca de la aplicabilidad de
los agonistas β3
, tanto en el campo intes-
tinal como en otros. Hace años, aunque sin
éxito, se intentaron desarrollar productos
para tratar la úlcera gástrica y duodenal; en
el ámbito de la obesidad, algunos fármacos
están avanzando en clínica; y para la incon-
tinencia urinaria por vejiga hiperactiva hay
un agonista selectivo β3
que ya ha superado
la fase 2a clínica.
A. BADIA: ¿Habéis hecho algún experimento po-
niendo el agonista durante todo el tiempo que
está también el antagonista para ver si hay un
proceso de desensibilización del receptor?
M.D. IVORRA: Sí, en el caso de los adrenocep-
tores α la contracción se mantenía con el
tiempo.

32. 11
NUEVOS MÉTODOS FUNCIONALES PARA EL ESTUDIO DE LA INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
A. BADIA: En el caso de los adrenoceptores β
parece ser que hay un proceso de desensi-
bilización más importante, que luego podría
falsificar resultados. Creo que es una cues-
tión importante a tener en cuenta.
M.D. IVORRA: Sí, pero estás añadiendo con-
centraciones del antagonista que ya están
revirtiendo la unión del agonista con ese
receptor.
P. D’OCÓN: Además, en este caso concreto, no
se observaba un fenómeno de desensibiliza-
ción muy marcado cuando se hacían las cur-
vas dosis-respuesta en repetidas ocasiones.
Quizá sea una característica de los β3
que
los diferencia de los otros subtipos.

33. Figueroa Navarrete Mariana .
Uevos métodos funcionales para
el estudio de la interacción fármaco receptor.
El método más utilizado
para
establecer la potencia de un
antagonista es el descrito por
Arun / akshana y
Schild que implica la ebolarción de curvas CCR del
agonista en ausencia
y en
presencia de diferentes
Concentraciones del antagonista .
A partir de estas curvas se calcula la [ Eso del
agonista en ausencia y presencia
de las distintas concentraciones del
antagonista ,
y con ellas se determina la razón de concentraciones :
[ R [ Eso en presencia de antagonista
[ Eso en ausencia de antagonista
A
KYM Ü a
O o o o o o
←↳* •
• •
• • •
114pts
•
• • • • •
TAMMI
Agonista Agonista Agonista
Antagonista CI Antagonista [ 2
B C .
n
Esquema representativo del método de Schild .
(A) .
Protocolo experimental que
consiste en la realización de curvas concentración respuesta
( CCR) del
agonista en ausencia (o ) y presencia ( 1,2 .
. . ) de distintas concentraciones del antagonista ( [ 1 ,
[ a . . .
) .
(B) .
Representación gráfica
de las CCR obtenidas y
cálculo de la PCESO después de realizar su ajuste a una
sigmoide .
(C) .
Representación gráfica de la recta de
Schild para el cálculo del PA ≥ .
Para este método en muchas ocasiones resulta necesario utilizar diferentes muestras ocasiones resulta necesario Utilizar diferentes muestras biológicas para
realizar cada una de las [ CR ,
lo
que a su
vez
implica la utilización de un elevado número de animales de experimentación .
Otro nuevo método que nos
permite determinar la potencia de un
antagonista mediante un desarrollo experimental más sencillo y rápido que el descrito ,
y que supone ,
además , una considerable reducción en el
número de muestras a utilizar ,
la capacidad del
antagonista para revertir la acción del
agonista ,
técnicamente
exige un
protocolo experimental diferente
según se trate de sistemas receptores que
median respuestas contráctiles o relajantes .

34. A .
Antagonistas que
actúan sobre receptores implicados en respuestas contráctiles
o -
CCR antagonista §
y PC lgo
viii. Eso
. . .
.in?------:;U lp )
i
°
100 -
Agonista -
Ía - is -
Ío -
Ó - Ó - Í -6
log [antagonista ]
rüüi
. .
O
- Es
⇐
÷::.
O
PCISO
>
°
i
u
°
,
o o 2s-
(p )
:
KCI
CCR antagonista
ÍÍ °
-
'
a
I, Í
"
Ia -
'
s Ú
log [antagonista ] (M )
En el método de Schild ,
el
antagonista se añade antes
que el agonista y
las CCR siempre se elaboran con el agonista .
En el nuevo método ,
el antagonista se añade después de haber obtenido una respuesta máxima
y
sostenida del
agonista ,
y
la CCR se elabora con el antagonista .
Cuando el
agonista induce una respuesta contráctil ,
sobre la meseta estable de contracción se añaden concentraciones acumulativas crecientes del antagonista ,
obteniéndose una CCR de relajación .
Cuando el
agonista induce una respuesta relajante ,
el protocolo es algo más complejo porque es necesario establecer un tono contráctil
previo ,
por ejemplo por despolarización con KCI
, para
Inducir ,
sobre este tono
,
una relajación máxima con el
agonista y
a continuación añadir concentraciones acumulativas crecientes del antagonista tratando de revertir esa relajación y recuperar
el tono inicial .
El objetivo es demostrar que con este método podemos obtener unos
parámetros equivalentes a los del método clásico de Schild : pclso equivalente al PA≥
y pendiente ( p) de la CCR del
antagonista equivalente
a la
pendiente de la recta de Schild .
atonal y
métodos
La población de adrenoceptores ( AR ) a
y B presentes en diferentes territorios de ratas como prepáraciones de vasos ( arteria caudal ,
aorta )
y tejido intestinal ricos en AR a-
, y
Bs .
la activación de los AR cc , con una
concentración de noradrenalina capaz de inducir la respuesta máxima ( 10-6 10-5 MI da lugar a una
respuesta contráctil sostenida durante
periodos de tiempo prolongados ,
mientras que
la relajación observada tras la adición de los
agonistas (
isoprenotina 10
-
•
M O SR 58611A 10
-
'
M ) sobre el tono contráctil previo y
estable obtenido con solución des polarizante .
Para calcular la potencia de los antagonistas ,
se añaden concentraciones acumulativas crecientes de
cada compuesto tras la máxima contracción o relajación obtenidas con el agonista adrenérgico correspondiente .
La adición de concentraciones crecientes de los antagonistas a
,
da lugar a una relajación dependiente de la concentracion ,
mientras
que
la adición de los antagonistas P da lugar a incrementos en el tono contráctil proporcionales a la concentración añadida ,
llegando a revertir totalmente la relajación inducida por
el agonista p
-
adrenérgico .
las CCR de relajación o
de recuperación del tono contráctil obtenidas con los
antagonistas se ajustan a una
sigmoidea y
se calcula el valor de la PCISO . Este parámetro ,
se correlaciona con los valores de paz o pkps determinados para
los diferentes antagonistas
según el método clásico de Schild .
Otro
parámetro es la
pendiente de la curva (p) ,
si esta es
significativamente menor que
la Unidad se ha determinado la
significación estadística del ajuste de la curva a uno o dos sitios
de unión .

35. Resultados y
discusión .
Resultados obtenidos con los
antagonistas selectivos de los adrenoceptores d ,
en arteria caudal de rata .
A-
CCR de
relajación de los distintos antagonistas sobre la meseta de contracción inducida
por noradrenalina 10 -5M
B.
Parámetros característicos de los distintos antagonistas calculados según el nuevo método
( pendiente y pclso)
y
el método de Schild lpkps) .
"
'
p
< 0.05
respecto a la
unidad .
°
Representación de la correlación entre los valores de paso y pkps obtenido por
uno
y
otro método .
la linea discontinuo representa la recta de identidad .
^
Representación gráfica del ajuste a dos lugares de unión de la CCR de relajación del 5-
Metilo rapidito ,
antagonista selectivo de los adrenoceptores a
1A .
En este caso se obtienen dos
valores de potencia distintos
que corresponden a dos sitios
por
los que
el antagonista tiene
alta lpclsol )
y baja ( pclso 2) afinidad .
El
porcentaje del sitio 1 se
asemeja al
al
grado de expresión de RNAM del receptor cc
, a en ese tejido ( diagrama de sectores ) .
Resultados
modificados de Gisbert et al .
"
y
Mark et al .
"
.
Resultados obtenidos con los
antagonistas selectivos de los adrenoceptores p ,
en colon de rata .
"
CCR de recuperación del tono contráctil de los distintos
antagonistas sobre la relajación máxima
Inducida
por lsoprenalina 10
-
•
M .
Tal como se observa en la gráfica ,
el atendol (
antagonista
selectivo
p ,
) y
el KI 118,551 (
antagonista selectivo
pa ) ,
no son
capaces de revertir la relajación Inducida
por
el
agonista
°
Parámetros característicos de los distintos
antagonistas calculados
según el nuevo método ( pendiente
y pctso ) y el metodo de Schild ( pendiente y paz / pkps ) .
*
p
< 0-05
respecto a la unidad .
'
Representación de la correlación entre los valores de paso y pttalpkp obtenido)
pa uno
y otro
método
para cada
antagonista .
la linea discontinuo representa la recta de identidad .
☐
Representación gráfica de la CCR de recuperación del tono contráctil de propranolol frente
a diferentes relajantes de la musculatura lisa .
Nótese
que
el propranolol recupera el trono
contráctil tras la
relajación inducida por
los agonistas p
(
lsoprenahna y
SR 58611A) / pero
no
escapar de recuperar al tono contráctil tras la relajación inducida por papaverina,
ni fedipino y diltlaem .
Conclusión : los resultados obtenidos validan la utilización del nuevo método para analizar la interacción fármaco -
receptor mediante estudios funcionales en territorios nativos.
siendo un protoco
especialmente útil respecto a la tradicional porque supone un ahorro de tiempo ,
número de experimentos y
de animales .
Esto último es relevante debido a las consideraciones éticas implicadas en cualquier trabajo
experimental con animales .
Bibliografía : lvorra ,
M.D.
y
D '
Ocon ,
P .
( b-A. Nuevos métodos funcionales
para
el estudio de la interacción fármaco -
receptor - Universidad de Valencia.

36. Experimento 1 : Curvas concentración -
respuesta de
agonistas .
REAL
Cálculos :
GF IGF gf -
basal % Efecto
Histamina
0.10747
13.53549934 100-1 .
0.048852
0.56341264 4- 162481382.1 .
Basal ( sin F) 0.12050066
0.20518
0.058622
0.6839133
1×10-10 M
0.039082
0.56341264 4.162481382T .
0.10747
0.65462
0.5276
1-1×10 -9M
0.6350766 0.51457594
3- 801676813
0.72301
3. 9766
1.11×10 -8M
4.807
4.6377 4.51719934 33.37297891-1 .
5. 1295
10.66
11.715
1.11×10-7M 11.3663 II. 24579939 83.08374193-1.
11.724
13.464
13.395
1.11×10 -6M 13.38233
13.26182934 97.97813148-1 .
13.288
13.61
13.571
13.89366 13.47315934 99.53943332T .
.
|
" " " "
73.6
13.385
"
13.591
1.11×10 -4M 13-558 13.43749934
?⃝
;)
13.698
13.464
13.512
1.11×10-3M 13.52866 13.40815934
99 -05921961%
13.61
13.679
13.581
1.11×10 -2M 13.656 13.53549934
100
"
/ .
13-708

37. Experimento i. Efecto de un
antagonista en la curva de concentración respuesta de
agonista Cálculos
[ Mepirimina] = 1×10-7
700% 13.25173786
REAL E E
log [
Histamina GF IGF JF -
basal % Efecto Emá'
-
E
Emá'
-
E
0.6636 0.08793520003
0.087934
Basal 0.0097704 0.04559546667
R2
0.039082
0.039082
mepuamna
.
1×10-9 M 0.12702 0.194406854
0.1335306667 0.08793520003 0.6636
-
| .
-
9 0.00668033067 -2.16727995
:E
0.23449
0.048852
Histamina
'
.
.
. . . .
. . ..
. . . . . .
).
. . . . . . . . . .
lineal
Ejey : t .
Efecto
0.029311
0.10747
gemnogar.fm, ,◦
Ese × : los dos"
Histamina
Eje y :-| .
Efecto
0.22472
1,1×10-9 M
0.17261 0.1270145333 0.958g
.
/-
-8.95860731g
0-00967776134 -2.014225092 _
0.18564
µ , ,,
Eje ×: 109 dosis
t-Mat
0.93796
Histamina
1.11×10-8 M
" ' " "
I. 11382 1.068224533
.
8.0610 '
l .
-7.954677021 0.08767769934 -1-057110855
1. 2311
Modelo de Hill
5.8105 [Eso =
yo
-
bn b =
6.073949825
Histamina
1-11×10 -7M
④ & " "
5.080633333 5.035037866
37.9953
.
/
.
-6.954677021 0.6127809666 -0.2126947326
h =
0.8982871543
[Ego =
-6.07399982s
6. 341
10
0.8982871543
10.552
[ Eso = 1.731×10-7
Histamina
12.066
111×10-6 M 11.48666667 11.4410712
86.3364% -5.954677021 5.181137329 0.7144251037
II. 842
13.034
" "
|/
13.122
?⃝
. . . " " . .
.
" "
. "
" . " " .
13.258
13.141
Histamina
µ. .
. .
|. .
.. . . . . . . .
. . . .
13.23233333
13.18673786
13.346
13.385
Histamina
I. 11×10-3
µ
13.288 13.29733333 13.2517378g
100-1 .
-2.954677021
13.219

38. Experimento 3 :[ fecto
relajante de antagonistas .
REAL
Histamina JF Igf JF -
basal % Efecto 1.2016
|
"
" " " " "
|
oooazzoa 1. ,
| haz ,
/aspas ,
/amamos
/
1×10 -2M
Basa / ( surf )
0-39082
0.3615068 1.2604
0.68393
14.636
Histamina
1×10 -2M
14.382
/ 4. gyg
14-1834932
10o
.
, .
14.617
Cálculos
14.617
Mepiramina 100% 14.1834932
1×10 -10M
14-509
14.50266667
14.14115987 99.701531 " .
99.7015311 .
14.14118987
14.382
14.47
Mepiramina
1.1×10 -9M
" "
499
14.54166667 14-18015987 99.976498s ?
14.665
14.538
Mepiramina
1.11×10 -8m
/ 4.441 14.535 14.1734932 99.92949551
14.626
14.509
1.11×10 -7M
/ 4-626 14.53166667 14.17015987 99.9099403
14.46
14.314
Mepiramina
" " " " " " " "
.
14.284
14.32
14.362
13.063
÷:
:| //|
-
SM
13.2/9
13.23233333 12.87082653 90.74511017
13.415
7- 6795
Mepiramino
. . . . . . . . .
. . .
1- 11×10
-
"
M
7- 2106
I. 2799
Mepiravnina
1.11×10 -3M
l -
446 1-37436667 1.01285987 7. 14111718.3
I. 8972
-

39. CÁLCULO DE
INTERACCIÓN
FARMACOLÓGICA
Demostración del efecto
sinergista y antagonista
en un sistema simulado
Acción que ejerce un fármaco sobre
otro, de modo que este experimente un
cambio cuantitativo o cualitativo en
sus efectos.
reallygreatsite.com
INTERACCIÓN SINERGISTA
Cuando fármacos son activos y la respuesta es
igual o mayor a la que se podría predecir por la
acción combinada de ambos:
a. Adición: Cuando ambos fármacos son
activos y la respuesta es igual a la suma de los
efectos que podría predecirse por la acción
conjunta de ambos.
b. Potencia: Cuando la acción farmacológica
es debido a uno de los fármacos, pero es mayor
a la esperada debido a la presencia de otro.
INTERACCIÓN DE
ANTAGONISMO
Cuando es activo uno o los fármacos, pero
la respuesta observada es menor a la
esperada
ANTAGONISTA
AGONISTA
inducen cambios en la función
celular, originando efecto.
potencia depende de:
afinidad: tendencia a unirse a
receptores
eficacia: una vez que se han unido
iniciar cambios que provoca efectos
se unen a receptores sin iniciar
cambios
eficacia nula
ANTAGONISTA COMPETITIVO
Agonista y antagonista compiten por el mismo
lugar de unión al receptor denominado sitio
ortoestérico. Este antagonismo es de carácter
reversible al aumentar dosis o concentración de
agonista. La CDR del agonista es desplazada
hacia la derecha por efecto de antagonista
Antagonismo competitivo de isoprenalina y propranolol medido en
aurículas aisladas de cobaya. Curvas de concentración-efecto a
diferentes concentraciones de propranolol (indicadas en las curvas).
ANTAGONISTA NO
COMPETITIVO
El antagonista se une a otro lugar del receptor,
generalmente a un sitio alostérico, que impide
que el agonista ejerza su fuerza biológica. Este
antagonismo no es reversible al aumentar la
concentración del agonista. El efecto máximo
del agonista disminuye por efecto del
antagonista . Como norma general, el efecto
reduce la pendiente y el máximo de la curva
logarítmica de concentración-efecto del
agonista
Respuesta del estómago de rata a carbacol en distintos momentos
tras la adición de dibemanida (10–5 mol/L). ([A], según Frankhuijsen A
L, Bonta I L 1974 Eur J Pharmacol 26: 220; [B] ,según Furchgott R F 1965
Adv Drug Res 3: 21.)
pA2
pA2
Se define como el logaritmo negativo de la
concentración molar de un antagonista que es
Necesaria para duplicar la concentración de un
agonista necesaria para provocar la respuesta
submáxima original obtenido en la ausencia del
antagonista
=-logKb
MECANISMO DE ACCIÓN DE
HISTAMINA Y CARBACOL
contracción músculo
liso intestinal
Histamina Carbacol
Actúa sobre receptores
específicos que se
distinguen por medio de
antagonistas selectivos.
Histimina actua sobre
receptores H1 acoplados
a una proteína Gq que
activa la vía PLC-IP -Ca
3
2-
Es un éster de colina, con acción
agonista capaz de estimular
receptores muiscarinico, la
activación de estos receptores
desencadena mecanismos de
acció. Interacción de receptor
con cara col, activa proteínas
Gq11, subunidades a-GTP forma
fosfolipasa C, generando IP Y
DAG. IP promueve liberación dd
Ca2-
3
3
MECANISMO DE ACCIÓN DE
MEPIRAMINA
La mepiramina es un derivado de etilendiamina,
que bloquea de forma competitiva, reversible e
inespecífica a los receptores H1, disminuyendo
los efectos sistémicos de la histamina. Produce un
ligero efecto broncodilatador que puede ser útil
en caso de afecciones bronquiales.
La mepiramina parece ser más específica por
receptores H1.
usos clínicos: tratamiento de inflamación (rinitis)
y bronquitis aguda
Bibliografía:
Rang,H.P.,Dale,M.M.Farmacología.6aedición,2008,Elvisier.
Balderas,J.L.,Alfaro,A.YNavarrete,A.Farmacometria:curva-dosisrespuestadetipogradual. PAPIME.UNAM

40. Agonista Antagonista
Afinidad •
Activar receptor Necesita presentar afinidad pero no presenta efecto
o
Respuesta .
F + R
-
-
FR
Actividad lntnnseca
f- +
R FR
'
R Hpermotwihdad
Intestinal .
Exp .
Carbacol +
Atropina
PA,
=
Log
Api -1
=
ml -10g Antagttb
Carbacol
[ + A [ +A
[ + A
% E A = [ Antagonista]
A
'
=
[ Ag
+
Antag] -
- 2A
su log 2pA _
y
= MI -10g Antagtb
O •
O [ ]
↳ "
=
ml -
log Antag ) +
b
-
b =
ml -
log Antag)
-
(
log Antag ) =
-
bm
= Paz
y 1
Mayor paz
mayor potencia
antagonista .
:::¡:j"|
Carbacd S.IS ✗ 10-9
3. 73
[ 1- H 10-10 2.73
0.44 10
[ + H 10-8 3.19×10-7 61.94 60.94 1.78 8
[ + µ 10-7 1-35×10-5 2621.36 2620.36 3.42 7
[ + µ 10-7
7-26×10-5 14097.09 4096.09 3- 61 7
[ + H 10-6 g. 37×10-5 10427.18 10926.18 4.01 6
[ + H
10-6 6.71×10
- s
13029.12 13028.12 4. 11 6
CTH 10-5 1.22×10-5
zzgg.gg
2367.93 3.37 S
CTH 10-2
° . " '
79611 6so.gg
79,6 " /
649.49
7. q z

41. Farmaco PAZ [ Antag]M [ Iso M
b-
-
9.19
" " " a
,
0.014
Hioscinq 10.94 3.63×10
' "
1. gqxyo
_
y
m = -0-88
Atropina 9. gz 3.02×10
'
"
6.17×10
-4
pA ,
=
-
9-19 =
10.44
-
0.88
Tubocurarina
Histamina 9.31
4-90×10
"
6.69×10 "
10
-
PAZ =
yo -10-44=3.63×10 -11M
log A '
A
=D ( -
los Antag) +
b
-
log [ Antag]

42. y ×
A
'
A
'
t-f://.fi/f
4- 81427×10-8
Histamina
H -1M 10-10
g. 72×10-8
" "
0.19 -0.7212 10
H -1M 10-9 1.73×10-7 3.59 2.59 0.4133 q
H -1M 10-8 8.16×10-7 1.2028 8
H -1M
to
- t
2.62×10-5 544-22 543.22 2.7350 7
H -1M 10-6 2.84×10-4
ggqq.gg
5898.13 3.7707
g
Cálculos :
b-
-10.52
A
'
m - 1.1305
A
=
5.72×10-8
4- 81427×10-8
=
1.19
f- 0.9960
Al PAZ =
-10.52
A
1 = I. 19-1 =
0.19
-
I. 130s
lo
-
PAZ =
[ JM =
4.90×10
-
' °
Log A '
A
] =
-
0.7212

43. Carbacd
un UU
M3 Era
Baby ④→
P "
Plpz
↓ ↳ ca "
DAG IPS ( Cat] ¡
←Ü

44. VÍAS DE
ADMINITRACIÓN
VENTAJAS DESVENTAJAS
La mayoría de los fármacos se toma por
la boca y se traga, se produce absorción
hasta que fármaco llega al intestino
delgado
75% de un fármaco se absorbe al cabo de 1-3
hrs, esto varía debido a : morosidad
gastrointestina, flujo sanguíneo esplácnico,
tamaños de la partícula, formulación y factores
fisicoquímicos
Produce una respuesta muy rápida y
pasan a la circulación sistemática sin
entrar en el sistema porta.
No puede ser utilizado cuando la persona se
encuentra inconscient, interfiere con bebidas,
habla o alimentos, administración en pequeñas
dosis
Uso: fármacos que producen efecto local
o sistémico, útil en pacientes quevomitan
o no pueden recibir medicamento por la
boca
Retraso o absorción limitada
Absorción apreciable y dar lugar a
efectos sistémicos
Se absorbe muy poco a través de la piel intacta ,
difícil controlar dosis exacta, irritación
Vía más rápida e infalible, logra
concentración muy alta de fármaco, cita
incertidumbre que conlleva la absorción
en otros lugares
Limitan la velocidad de absorción son: difusión
a través del tejido y eliminación por circulación
local
RANGO DE CONCENTRACIÓN QUE
PROPORCIONA EFICACIA SIN TOXICIDAD
INACEPTABLE
V Í A S D E
A D M I N I S T R A C I Ó N
CURSOTEMPORAL
ORAL
RECTAL
SUBLINGUAL
SUPERFICIES
EPITELIALES
INYECCIÓN
REFLEJA LOS CAMBIOS EN LA CONCENTRACIÓN
DEL FÁRMACO SEGÚN LO DETERMINADO POR LA
FARMACOCINÉTICA DE SU ABSORCIÓN,
DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN.
CONCEPTOS
PERIODO DE
LATENCIA
TIEMPO QUE TRANSCURRE DESDE LA
AMINISTRAC HASTA EL INCIO DEL
EFECTO
EL TIEMPO QUE EL NIVEL DEL FÁRMACO SUPERA EL VALOR DE
LS CONCENTRACIÓN EFECTIVA MINIMA
Cmax
MAYOR CONCENTRACIÓN DE UN
MEDICAMENTO EN LA SANGRE, EL
LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO O EL
ÓRGANO AFECTADO, DESPUÉS DE
ADMINISTRAR UNA DOSIS.
max
T
TIEMPO NECESARIO PARA LLEGAR A LA
MÁXIMA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA.
SE EXPRESA EN UNIDADES DE TIEMPO.
REFLEJO
RESPUESTA MOTORA QUE EL SN PUEDE DESENCADENAR
SE COMPONE:
RECEPTOR
NEURONA SENSORIAL
CENTRO INTEGRADOR
NEURONA MOTORA
EFECTOR
REFLEJO ENDEREZAMIENTO
TIENE SU CENTRO INTEGRADOR EN EL MESENCÉFALO Y
ORDENA EL CONTROL DE LA ACTIVIDAD POSTURAL
NORMAL
SE COLOCARON BOCA ARRIBA CON LAS EXTREMIDADES
HACIA ARRIBA Y SE TOMÓ NOTA DEL TIEMPO QUE
NECESITARON PARA DARSE LA VUELTA Y VOLVER A SU
POSICIÓN NORMAL
PENTOBARBITAL
DERIVADO ACIDO BARBITÚRICO
LIPOSOLUBLE
SU EFECTO DEPENDE DE LA DOSIS ADMINISTRADA:
SEDANTE: DEPRIME SNC PROVOCANDO CALMA O RELAJACIÓN, CON RETARDO DE
CIERTOS REFLEJOS
HIPNÓTICO
ANÉSTESICO: PERDIDA DE SENSIBILIDAD O CONCIENCIA
EUTANÁSICO
DISMINUYE LA TRANSMISIÓN DE LA ACETIL-COLINA Y AUMENTA
LA TRANSMISIÓN DE NEUROTRANSMISORES INHIBIDORES. ACTÚA
A NIVEL DEL SISTEMA RETICULAR ACTIVADOR. SOBRE EL
RECEPTOR GABAA, AUMENTA LA INHIBICIÓN MEDIADA POR EL
NEUROTRANSMISOR. ACTÚA BLOQUEANDO LA ENTRADA DE
CALCIO EN LAS TERMINALES PRESINÁPTICAS Y POR LO TANTO
INHIBE LA LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR GLUTAMATO.
GOODMAN & GILMAN’S. THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS BY BRUNTON, LAURENCE L., HILAL-DANDAN, RANDA AND
KNOLLMANN, BJÖRN C., EDITORS.
RANG HP, DALE MM. FARMACOLOGÍA. 6ª EDICIÓN. 2008. ELSEVIER

50. 0.1mL →
100g
Tiempo Tiempo Tiempo
Rata Peso Dosis "
" " " " "" " " "" " " "
" " " " " " " " " " "
" " " " "" " " " " " " "
|
175
0.17s mi /
g
Oral 7.40 54
172 2.18 2.57
0.172mL /
g Intraperitoneal
I. 14.10
210
0.210mi /
g
4.21 11.43
subcutánea
176
O
-176mg / L intramuscular
5. SS 11.28
0.1 →
100g
I ± EEM
0.17s → 175g
" " "
Absorción :
Tiempo
si
.
Entera/es
•
sistema entérico NOVA .
Se biotransforma
•
Oral
Parenteralel • No se biotransfooma
1. P I. M
SC O -
P
1. P.
ANALISIS
Variable : vias de administración
•
NOVA
Ahi.

51. 4
Vida media (t1/2e)
Es el tiempo que tarda la concentración
plasmática de un fármaco en reducirse a
la mitad
Depuración
Capacidad que tiene un órgano para
eliminar un fármaco. Se expresa como la
cantidad de mL que el órgano aclara por
unidad de tiempo
Constante de
eliminación (Ke)
Indica la probabilidad de que una
molécula de un farmaco se elimine
del organismo
Constante de
absorción (Ka)
Probabilidad que tiene una molécula de
absorberse en la unidad de tiempo
Biodisponibilidad
Cantidad de fármaco disponible para
realizar su acción
Unión de proteínas Porcentaje de fármaco unido a proteínas
Volumen de
distribución
Volumen donde se encuentra l cantidad
de fármaco total administrado
1
Describe las acciones de los sistemas biológicos en los
fármacos, incluyendo la absorció, distribución y eliminación
D E T E R M I N A C I Ó N D E
P A R Á M E T R O
F A R M A C O C I N É T I C O S
Farmacocinética
Sistema ADME
ABSORCIÓN
Describe como una sustancia química ingresa al cuerpo. Esta se
relaciona con el movimiento de una sustancia química desde el
lugar de administración hasta el torrente sanguíneo
2
DISTRIBUCIÓN
Flujo sanguíneo al tejido
Tamaño del órgano
Solubilidad del fármaco
Unión
Volumen de distribución
Una vez que el fármaco se ha absorbido, se mueve del sitio de
absorción a los tejidos alrededor del cuerpo.
Esto depende de diferentes factores:
3
METABOLISMO
Es la biotransformación de un fármaco por órganos o tejidos.
Principalmente el hígado, riñones y tracto digestivo para que el
fármaco pueda excretarse
4
EXCRECIÓN
Proceso por el cuál el compuesto del fármaco metabolizado se
elimina del cuerpo.
Parámetros farmacocinéticos
Relaciona las variaciones de la
concentración plasmática del mismo en
función del tiempo
GOODMAN & GILMAN’S. THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS BY BRUNTON, LAURENCE L., HILAL-DANDAN, RANDA AND
KNOLLMANN, BJÖRN C., EDITORS.
RANG HP, DALE MM. FARMACOLOGÍA. 6ª EDICIÓN. 2008. ELSEVIER
REBOLLA, M. FARMACOLOGÍA. CONSULTADO EL 08/11/2022 DE HTTPS://MASDERMATOLOGIA.COM/PDF/0042.PDF

52. Farmacocinética:
Estudia la evolución temporal de los fármacos
y sus metabolitos en los diferentes fluidos , tejidos y emuntonos del
organismo
Via extravascular •
( ORAL)
a MTC
F.
E
jÉ"
" " "
'"" co
E
efecto
i
Es •
Termino de la
acción .
Tiempo ( n) Tiempo ( n )
V
comienzo del
efecto
Estudia la evolución de la respuesta
farmacológica .
Liberación
Absorción :
Paso de sitio de administración a torrente
sanguíneo
.
Distribución :
A través de torrente
sanguíneo
se
distribuye a
tejidos del cuerpo .
Metabolismo ( biotransformación ) .
Biotransformación de un fármaco .
fármaco oral →
pasan por proceso de metabolismo hepático.
Eliminación .
Expulsión del fármaco del
Organismo .
Estudia y caracteriza la construcción de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos
B-
Modelos empirkct
•
Modelos fisiológicos
• Modelos estadisticas
B Modelos de farmocinetica Poblacional
•
Modelos Comportamentales
Modelo monocompartimental
'
.
Considera al
organismo como una unidad homogtnea en donde el fármaco esta uniformemente distribuido .
Compartimento no es una
región anatómica o
fisiológica real
Comparten : propiedades cinéticas ,
similar flujo sanguíneo , misma afinidad por
el fármaco
se considera como un sistema abierto
por que el fármaco puede ser eliminado del sistema
Modelo bicomparhmental Fármacos que se administran por vía intravenosa , difunden con rapidez al compartimento central y con más lentitud al compartimento
periférico .
Modelo tncompait / mental : los tejidos se unen a determinados tejidos y son liberados lentamente .
Compartimentos centrales Compartimento )
periferias
•
Corazón . Pulmón
•
Tejidos grasos
•
Higado •
Riñon •
Tejido muscular

53. Farmacocinética : El estudio
y la cacterización de la evolución temporal de los fármacos y sus metabolitos en los diferentes fluidos ,
tejidos y
emuntorios del
organismo,
asi como el estudio de la
evolución de la
respuesta farmacológica y
la construcción de modelos adecuados
para Interpretar los datos obtenidos .
Ecuación del modelo
lncp' =
LNCPÍ A =
Kit
-
lnlp;
B = Katt
[
p
= Apkee -
Be
=
Koít
A =
Eliminación
B =
Absorción
Ecuación del modelo intravascular
| .
Ke 9
Tasa de velocidad a la
que se elimina el fármaco (n ( pl
= ke
◦
t +
LNCP
'
2. D-
◦ =
[po [ p
' =
[
po ekét
3. +112 TIEMPO
que
tarda en eliminarse la mitad del fármaco administrado →
Reducción de Cpmax a la mitad .
Ecuación modelo extravascular .
4. ABC ) }
Eliminación total
[ p
=
Aekét -
Be
-
ka
"
] Biodisponibilidad
A-
eliminación
S .
ABC ) ; Tiempo determinado B- absorción .
6. CIT Depuración
-
Aclaramiento en un volumen determinado ,
cuanto fármaco se esta eliminando
7 . Vd
V01 .
aparente en el
qu
fármaco puede ser distribuido . Vd
grande : menos bio disponible debido a que el fármaco no esta en la
sangre .
Vd
pequeño : fármaco principalmente en
plasma y libra no Unido
8. F
9. [ pmax
10 .
Tmax
11 .
Ka
12 . [ p
°
Via intravascular
lncpt =
INCPO -
ket *
t
1. Ket =
cte eliminación
= -
mlt-
1)
2. [ po
=
eb
7 .
ABC); =
EL
"
( tnt ,
-
tn ) [ p ,
→ ( pa
3. ti z
= 0.693
2
Ket
4. [ 1-1 =
Vd *
Ket
5 . Vd =D / [ po m =
kef
6- ABC ) J =
[ po b =
In Cp .
Ket

54. Via extracelular .
1.
Kel = -
m
2-
Á =
[
p
◦
=
eb Entre 9-10 tila se necesita para eliminar fármaco
por
vía oral
3 .
ti / 2
=
LMZ
ke ,
= 0.693
Kel
4. ABC ) ; = [ TI ltntr
-
t "
)
/ [ p ,
+ ( pa
)
2
[ P Ultimo
s . ABC) : =
ABHI +
µ ,
6 .
CIT = Vdt Kel J FD
ABC );
7 .
Vd = f- * D
Kel + ABC ) ;
8. F =
ABC ): via extracelular
ABÚ ha intra ,,/ ya ,
=
D"" ha intracelular
Dosis Via extracelular
9. [ pmax
=
F * D '
ka
.
[
""
+
tmax -
e
-
ka '
tmax
( ka
-
Kel ) Vd
Ka
10 . tmax =
( n
Kei
Ka -
Kel

55. Cálculos de resultados obtenidos :
via via
Resultados :
Parámetros farmacocinéticos intravascular extravascular Unidades
Congo rojo
Dosis
ke
vía intravascular Vía extracelular
Tiempo 1min ) Conci (
mcg ml )
Conci (
mcg ml )
ka
( po el
^
38.38
10.63
≥
36.23
77.08
[ poabs
3 21.51 Vd
35.08
.
.
| .
| | | |
5
32.75 25.11 ti / 2
10
27.25 23.40 ABC ] }
15 22.75 19.46
ABCJÓ
20 17.99 16.17 tmax
2g 14.99 13.27
(pmax
30
12.28
10.75 F
35
10.04 8.78
40 7-96 7.19
45 6.69 6.13
60
3.5g 3. LO
75 2.03 1.76
90 1.08 0.98
120 0.34
0.28

56. Vía intravascular cálculos
Tiempo / min ) Conci (
mcg ml ) logcfmcg ml )
l 3.6475
38.38
2 3.5898
36.23
3 3.5576
35.08
4 3.5333
34.24
5
32.75
3.4889
10
27.25 3.3050
15 22.75
2. 8898
25 14.99 2.7073
| .
12.28
35
10.04
2.3065
40 7-96 2.0744
45 6.69 I. 9006
60
3.gg
1.2669
75 2.03 0.7080
90 1.08 0.0769
- 1.0788
120 0.34
Regresión lineal y
-_
atbx ABC ] } =
[
"
n
"
( + n+ ,
-
tn , lp ,
+
( pa =
969.29
µg * min ml
2
a = 3.6971
b =
0.0399 ABC
1 2 37.305
ABC 2 3 35.655
r= 0.9999
volumen ocupado ABC ] ¡ =
CP
'
=
40.0889^9 ml =
1004.7343
M9m¡m
concentración ABC 3-4
" " °
Kel 0.0399 min
-1
Dosis
=
ÍML ×
4 n°9 =
20mg × 1000µg = 20000
µg ABC 4- s
33.495
1mL 1mg
ABC 5-10 150
ABC 10-15 125 F = 20 000 = y
20000
Kel =
-
M =
0.0399 = 0.0399
min
-1
ABC 15-20
101.85
ABC 20-25 82.45
[ po
=
[
b =
[
3. ° " "
=
40.0889
Mgml
ABL 25-30 68.175
ti / 2
=
0.693 = 0.693 =
17.3684
min ABC 30-35 55.8
Kel 0.0399
ABC 35-40 45
ABC 40 -4g
36.625
Vd =
D
gp ,
=
20000µg =
498.8912 mL AB ,
45-60 768
40.0889
Mgml
ABC 60-75 41.85
ABC 75-90 23.325
[ IT =
Vd *
Kel =/ 498.8912mL ) ( 0.0399min
-
1) =
19.9058 mL min ABC 90-120 21.3
E 969.29
ABC ] ¡ =
[
p
'
= 40.0889 = 1009.7343
mg
* min ML
Kel 0.0399

57. " "" " " " " "
Residual
logcp
Tiempo / min ) Conci (
mcg ml )
[ Á [ pt
-
[
-
2. 3637
"
" "
{
" " " " " "
" " " " " " " "
z
17.08 2.8379
32.2107 75.1307 2.7167
z
21.51 3.0685
30.9539 9.4439 2.2453
-
y 22.96 3.1337
29.7461 6.7861 1- 9148
5 25-11 3.2232
y
= atbx
23.40 3.1527
?⃝
" " " "
i.15
19.96 2.9683
b =
-0.41188
16.17 2.7831
20
✓ = -
0.99782
13.27 2. 5855
25
Ka =
- l -
0.41188 ) =
0.41188
30 10.75 2.3749
8.78
35
2.1724
7. 19 1.9726
40
4g
6.13 1.8131
60
3.20
1.1631
75 1.76 0.5653
-
90
0.98 -0.0202
ABC ] } =
[
n ' '
n
( tnt ,
-
tn )
( PI
+ ( P2
=
789.87µg * min mi
2
0.28 -1.2729
120
ABC
1 2 13.855
ABC a }
19.295
ABC ] ¡ =
ABC ] ¿ + CPTIH.
=
Kel
Regresión lineal y
=
atbx ABC 3-4 22.235
ABC 4-5
24.035
9=3.5519 789.77 µg * min ml +
0.28 Mgml = 796.80s '
M9mÜ
ABC 5-10 121.275
0.0398 min
-1
b =
-0.0398 ABC 10-15 107-15
796.8051
ABC 15-20 89.075
r= -
o -
gaga "°mÜ = azaz ,
f- =
ABC ] ¡ viaext
=
ABC 20-25 73.6
ABCJÓ Vlaintr .
volumen ocupado AB , as -
go 60.0s
1004.7343
M9mÜ
concentración
ABC 30-35 48.82s
Dosis
=
ÍML × Ying
ym ,
=
20mg × 1000µg = 20000
µg
1mg Vd = f- * D =
0-7931 *
20000
=
500.1759 mL
ABC zg -
yo
39.925
Kel * ABC ]; 0.0398 * 796.8051
Kel =
-
M =
0.0398 = 0.0398
min
-1
ABC 40-45
33°
ABC 45-60
69-975
[ po
=
[
b =
[
3 .
" "
=
34.8795 [pmax =
F " ☐* Ka
( e
- ke ' ' -1m "
-
¿ ka - + m "
) =
24.6988µg/ml
Mg ML 37-2
ABC 60-75
( ka -
Kel ) Vd
20.55
ti / 2
=
0.693 = 0.693 =
17.4021 min
ABC 75-90
Kel 0.0398
ABC 90-120
9 .
"
(
0.41188
)
[pt =
[po e
- ke "
2
789.77
t Max =
) =
( n 0.0398
0.41189 _
g. Oggy
= 6.28037 mm
Ka -
Kel
[ 1-1 = Vd #
Kel
=
500.1759 *
0.0398 =
19.9070 MI / Mln

58. I. PRINCIPIOS GENERALES
1. Relación entre la dosis, la concentración
plasmática y el efecto
Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuti-
cos o tóxicos, debe alcanzar un intervalo preciso de con-
centraciones en la biofase, es decir, el medio en que inter-
actúa con sus receptores. Debajo de este intervalo, no se
observará ningún efecto farmacológico o éste será sub-
terapéutico; por encima, el efecto puede ser excesivo o
pueden aparecer otros efectos no deseados.
La concentración de un fármaco que se alcanza en su
lugar de acción es la consecuencia de los siguientes pro-
cesos (fig. 4-1):
a) Absorción, es decir, la entrada del fármaco en el
organismo que incluye los procesos de liberación de su
forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente
dicha.
b) Distribución del fármaco para que llegue primero
del lugar de absorción a la circulación sistémica y desde
ella hasta los tejidos. Para que el fármaco alcance desde
su lugar de absorción su lugar de acción, debe atravesar
diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar
de ésta al líquido intersticial y, en su caso, al interior de
lascélulase,incluso,deestructurasintracelulares.Elpaso
del fármaco de la sangre a los tejidos depende de la fija-
ción del fármaco a las proteínas del plasma, ya que sólo
el fármaco libre difunde libremente a los tejidos.
c) Eliminación del fármaco, sea por metabolismo
principalmentehepáticooporexcrecióndelfármacoinal-
terado por la orina, bilis, etc. En algunos casos, este me-
tabolismo puede producir metabolitos activos cuya pre-
sencia también deberá tenerse en cuenta.
La intensidad de los procesos de absorción, distribu-
ción y eliminación varía con el tiempo; por este motivo,
la cantidad de fármaco que hay en el organismo no per-
manece estática sino que varía con el tiempo. El curso
temporal de la cantidad de fármaco que hay en el orga-
nismo depende de la influencia conjunta de los procesos
de absorción, distribución y eliminación. El de los meta-
bolitos dependerá de los procesos de formación y elimi-
nación (fig. 4-2).
En la práctica resulta difícil medir la concentración de
los fármacos en su lugar de acción y puesto que en mu-
chos casos el curso temporal de las concentraciones tisu-
lares depende de las concentraciones plasmáticas, suele
utilizarse el curso temporal de las concentraciones plas-
máticas para predecir los efectos. Por ejemplo, tras la ad-
ministración de un fármaco por vía oral aumenta la con-
centración plasmática, mientras la absorción predomina
sobre la eliminación, alcanza un máximo cuando la en-
47
4
Absorción, distribución y eliminación de los fármacos
J. A. Armijo
Fijación a tejidos inactivos
Plasma Tejidos activos
Metabolismo Excreción
FP MP
F M
D · f F
FP M
F
+
M
F M F M
Fex Mex
D
Fig. 4-1. Procesos farmacocinéticos.