2. 2
M. LISO: ESTRUCTURA / FUNCIÓN
oFIBRAS MENOR TAMAÑO QUE EN
EL M. ESQUELÉTICO
oCUERPOS DENSOS (~ “Z” )
o> CANTIDAD DE FIBRAS DE ACTINA
oNO CONTIENE TROPONINA
oCONTIENE: CALMODULINA
oPUENTES CRUZADOS LATERO
POLARES (CONTRAEN 70 - 80% DE
SU LONGITUD) a diferencia de m.
esquelético que contrae 30%.
o MENOR E. PARA CONTRAER
oMAYOR PERSISTENCIA DE LA
CONTRACCIÓN
o TENSIÓN / RELAJACION
o TENSIÓN /RELAJACION INVERSA
Cuerpos densos
Filamentos de Actina
Filamentos de Miosina
Membrana celular
sarcómero
Z
Z
3. 3
MÚSCULO LISO ESTRUCTURA: RS
EL RETÍCULO
SARCOPLÁSMICO
en el m. liso esta
poco desarrollado
Las CAVÉOLAS
(semejante a túbulos
en “T” )
Contiene
menos calcio
LA CONTRACCIÓN
DEPENDE DE LA
CONCENTRACIÓN
DE Ca++ EXTRA
CELULAR
Ca ++
Ca ++
Ca ++
5. 5
CLASIFICACIÓN DE M. LISO
MÚSCULO LISO
MÚSCULO LISO
UNITARIO
MÚSCULO LISO
MULTIUNITARIO
neurona
Unión
GAP
6. 6
M. LISO MULTIUNITARIO
•SE PARECE AL
ESQUELÉTICO
•FIBRAS SEPARADAS
•INERVADAS POR NEURONA
•CONTRACCIÓN INDIVIDUAL
•MÚSCULOS: PILOERECTOR
– CILIAR DEL OJO - IRIS DEL
OJO
11. 11
CANALES DE SODIO Y CALCIO
• MAS CANALES DE CALCIO QUE DE SODIO EN LA MEMB. DEL
M. LISO VISCERAL !!!
• LOS CANALES DE CALCIO SON LENTOS!!!! Y PERMANECEN
ABIERTOS DURANTE MAS TIEMPO (RESPONSABLES DE LA
“MESETA” DEL POTENCIAL DE ACCIÓN DEL M. LISO)
• EL CALCIO PARTICIPA TANTO EN LA GENERACIÓN DEL
POTENCIAL DE ACCIÓN COMO EN EL FENÓMENO DE
CONTRACCIÓN DEL M. LISO
12. 12
POTENCIAL DE ACCIÓN ESPONTANEO
• SE DEBEN A UNA INESTABILIDAD
DE LA MEMBRANA PARA
CATIONES (SODIO)
• ACERCAN EL POTENCIAL DE
REPOSO AL UMBRAL
• POTENCIAL LOCAL
• PUEDEN GENERAR ESPIGAS –
(POT ACC. Completo)
• MARCAPASO – RITMO
ELÉCTRICO BÁSICO INTESTINAL.
umbral
13. 13
ESTÍMULOS QUE GENERAN
CONTRACCIÓN M. LISO UNITARIO
• NERVIOSO (ELÉCTRICO)
• HORMONAL
• LOCAL (ESPONTANEO)
• MECÁNICO (ESTIRAMIENTO)
• MIXTO (MECÁNICO NERVIOSO )
• QUÍMICO (IRRITATIVO)
• ETC.
14. 14
CONTROL ELÉCTRICO (SIST. NERVIOSO)
•SNA – SIMPATICO Y
PARA SIMPATICO
•VARICOSIDADES (A
DIFERENCIA DE LA
PLACA MOTORA)
UNIÓN DIFUSA.
•NEUROTRANSMISOR
ES: ACETIL COLINA
NOR- ADRENALINA y
otros
neurotransmisores .
15. 15
NEUROTRANSMISORES Y RECEPTORES DEL M. LISO
Estímulos del sistema nervioso.
SNA
SIMPATICO PARASIMPÁTICO
ADRENALINA
ACETIL COLINA
NOR-ADRENALINA
RECEPTOR
MUSCARÍNICO
CONTRACCIÓN
R
CONTRACCIÓN
R
RELAJACION
ML del VASO
SANGUINEO
MUSCULO
LISO BRONQ. MUSCULO
LISO BRONQ.
22. 23
HORMONAS QUE REGULAN
CONTRACCION DEL M. LISO
• POR ALTERACIÓN DEL MOVIMIENTO IÓNICO
• POR LIBERACIÓN DE 2º MENSAJEROS.
oANGIOTENSINA II
oVASOPRESINA
oESTROGENOS
oPROGESTERONA
oADRENALINA
oNOR ADRENALINA
oOXCITOCINA
oSEROTONINA
oHISTAMINA
oON
oENDOTELINAS
SEGÚN EL RECEPTOR = RELAJ / CONSTRICCIÓN.
23. MECANISMOS DE CONTRACCION / RELAJACION
24
CALMODULINA
Ca++
Creatin P. kinasa
Fosfo Lipasa C
Proteína (-)
miosina
RELAJACION
CONTRACCION
ON
β
CENTELLEO DE
Ca++ (abre
canal de K+)
Hiperpolariza !!
K+
K+
ligando
hormona
neurotransmisor
voltaje
+
AMPC y GMPC estimulan SERCA relajacion.
24. TEORÍAS MOLECULARES contracción ML
25
FLC: Fosfo Lipasa C - PIP3: Fosfatidil Inositol Tri Fosfato - DAG: Di Acil Glicerol - PKC: Protein Kinasa C
ENDOTELINA
RECEPTOR ETA
PROTEÍNA G
FOSFOLIPASA C
LÍPIDOS DE LA M
VASOCONSTRICCIÓN
25. ATP
26
MECANISMO DE LA CONTRACCION
Ca++
RS
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
+
calmodulina
P
actina
Activación de
Miosina cinasa:
fosforilación de
cadena ligera de
la Miosina.
(MLCK)
p
Ciclado: Acto/ miosina lento (10 – 300 veces mas lento que en ME)
Tiempo de permanecer ensamblado: mayor !!! Ahorro de E.
• VOLTAJE
•FUGA
• LIGANDO
•ESTIRAMIENTO
• Inositol 1-4-5
trifosfato
• Liberación de
Ca++ inducida por
Ca++
Ca++
Cadena ligera
miosina
26. 27
Fosfolipasa “C”
Ligando
R
Activación de
Diacilglicerol
IP3
Ca++ Ca++ Ca++ Ca++
Aumento de Ca++
desde el RS por
segundo mensajero
IP3
RS
calmodulina
Ca++ / calmodulina
Activación de la
miosina kinasa de
la cadena ligera de
la Miosina (MLCK)
Fosfo lípidos
MEMBRANA
CONTRACCIÓN !!!
27. 1. BOMBEO AL RS (SERCA)
2. BOMBA 3Na+/Ca++
28
MECANISMO DE RELAJACION DEL M. LISO
(Disminución de la concentración de calcio intra citoplasmático e
hiperpolarizacion de la membrana)
P
Ca++
Activación de la
MIOSINA
FOSFATASA (MLCP)
P
1Ca++
RS
3Na+
K+
RS
Ca++
3) Centelleo de Ca++
Ca++ /Calmodulina
Ca++ calmodulina
28. Hiperpolarizacion
de la membrana
29
endotelio
m. liso
Mtb. Ac.
Araquidónico
EDHF
Ca++
Ca++
Ca++
+
RS
R. Depend de Ca**
RR
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
K+
K+
K+
K+
K+
K+
K+
K+
K+
Ca++
Vaso
sanguíneo
EDHF : Factor hiperpolarizante dependiente del Endotelio
-
-
-
-
-
-
-
29. TÓNICO VS. FÁSICO
30
Aumento de calcio
intracitoplasmático
por ligando
Contracción tónica
(sostenida)
Aumento de calcio
intracitoplasmático
por Voltaje
Contracción rápida
(fásica)
30. 31
CARACTERISTICAS PROPIAS DE LA CONTRACCION
DEL M. LISO con respecto al estriado.
• EL DESPLAZAMIENTO DE LA
CABEZA DE MIOSINA ES MAS
LENTO (MENOR ACTIV.
ATPasica)
• EL TIEMPO DE CONTRACCION
ES MAYOR.(cerrojo)
• LA FUERZA DE CONTRACCIÓN
ES SUPERIOR AL M.
ESQUELÉTICO (6 k/cm2).
33. Casos clínicos
34
•TOXINA BOTULÍNICA (LIBERACIÓN ACH)
• CURARE (RECEPTOR NICOTÍNICO)
• MIASTENIA GRAVIS (AC ANTI R. NICOTÍNICO)
• TÉTANOS (TOXINA INHIBIDORA DE LA INHIBICIÓN)
• TETANIA (POR HIPOCALCEMIA)
• NICOTINA (SIMULA ACH)
• PROCAINA (ANESTÉSICO)
• NEOSTIGMINA (ANTICOLINAESTERASA)
Notas del editor
SE TRATA DE MÚSCULOS QUE CUMPLEN FUNCIONES INHERENTES AL SISTEMA RESPIRATORIO, DIGESTIVO, URINARIO, REPRODUCTOR, vascular, POR LO GENERAL ÓRGANOS QUE CONTIENEN LIQUIDO, SOLIDO O GAS , LO DESPLAZAN , LO DESECHAN O LO ALBERGAN Y SE ADAPTAN A SU CAMBIO.
Las fibras del m liso tienen 1 a 5 micras de diámetro y 20 a 500 micras de long, las del músculo esq. Tienen un diámetro 30 veces mayor y una long.- de hasta 500 veces mas
Los cuerpos densos cumplen el rol de discos Z . Son puntos de fijación de los sarcómero , pero están dispuestos en forma irregular, de tal manera q al contraerse el m. liso se produce un acortamiento multidireccional.
Multiunitario: fibras pequeñas . Separadas por membrana de tejido conjuntivo fino (colageno y glucoproteinas ) , inervadas por una sola terminación nerviosa, es decir: parecido al ME (musculo esqueletico)lo mas significativo es que estas fibras se pueden contraer en forma independiente , unas de otras , el estimulo será siempre una señal nerviosa, Ej.: musculo ciliar del ojo, piloerectores, musculo del Iris etc.
El MLU (unitario) es el visceral, y se dispone en forma de sincitio contrayéndose como una unidad. Las células unidas por UNIONES EN HENDIDURAS, a través de las cuales los iones difunden. El control visceral está a cargo del SNA, directamente o a través del sistema mientérico. Pueden actuar como estímulos: Neurotransmisores y Hormonas o ligandos.
El potencial de reposo del ML es menos negativo que el del ME, -60 mV , generalmente son en ESPIGA o en MESETA , Los de espiga son semejantes a los del ME , los de meseta tienen un periodo prolongado en donde la repolarizacion se retrasa, cerca de 1 seg. La causa de la meseta es la apertura de canales de calcio lentos , que se suman a los de sodio , voltaje dependientes ambos. El calcio tiene funciones despolarizantes y de contracción , a la vez. Algunas células musculares lisas tienen membranas con alta difusibilidad para iones positivos, esto genera potenciales locales que según sea el caso, se pueden o no, transformar en potenciales de acción verdaderos. Otra hipótesis es que estas células poseen sistemas de bombeo de sodio que evita que lleguen a verdaderos pot. De acc, de cualquier manera este fenómeno no requiere de factores externos que estimulen la memb. De estas celulaes , y al repetirse con una cadencia en el tiempo , funcionan como células marcapasos que controlan la contracción rítmica del intestino.
La distención del musculo liso también produce disminución de la negatividad interior. (se hace MENOS ELECTRONEGATIVO) POR QUE SE HABREN MAS CANALES DE SODIO Y CALCIO, ASI UN INTESTINO LLENO GENERA CONTRACCION POTENTE , AUMENTO DE PERILTASTISMO Y GENERA EVACUACION DE SU VCONTENIDO.
Sin necesidad de obedecer a ordenes externas.
El sistema nervioso del cual emerge la orden sobre el m. liso es el SNA , los terminales nerviosos, a diferencia del ME son difusos, y la la exocitosis se esparse de una manera mucho menos especifica.
Estos facores producen , por lo gral, potenciales locales , y no necesitan de una señal concreta para generar un pot contractil. Son mas numerosos los estímulos que causan relajacion
La injuria del vaso , por factores intra o extra vasculares producirá una vasoconstricción refleja , pudiendo activar mecanismos pro coagulantes.
La distencion del musculo liso es un estímulo mecánico.
En el ML vascular, las celulas endoteliales generan sustancias químicas que actúan como segundo mensajeros produciendo :contracción o relajación (proendotelina – L-Arg – Acido araquidonico)
El potencial de acción en el ML se puede producir por alteración del mov. Iónico o por liberación de 2º mensajero. La resultante puede ser constricción/ relajacion del MLV , de acuerdo a con que tipo de receptor trabaje.
La contracción del ML se puede lograr: por apertura de canales para calcio voltaje dep.2) por accionar de un ligando que activa la cascada de los fosfolipidos intra citoplasmáticos (IP3) que actúa como segundo mensajero sacando calcio del RS –( PLC: fosfolipidos citoplasmáticos) ( PKC: creatin fosfo kinasa) .- La activación de la fosfatasa de la Miosina separa el fosforo produciendo inhibición. La activación de una fosfo quinasa (fosforilasa) produce contracción. Por otro lado, la activación de AMPc GMPc produce introducción de Ca++ al RS y lleva a la relajación . Al igual que la bomba expulsora de calcio hacia el LEC – Rho: es una proteína activadora de la fosfatasa , o sea produce relajación. El Diacilglicerol es un intermediario en la biosíntesis de fosfolípidos y se libera de los mismos mediante la actividad Fosfolipasa C. (PLC). la enzima amplificadora adenilato ciclasa convierte el ATP en AMPc, mientras que la enzima amplificadora fosfolipasa C corta el fosfolípidos de membrana 4,5-difosfato en: fosfatidil inositol (PIP2) en Diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). Como dijimos anteriormente la proteína G tiene actividad GTPasa (degrada el GTP), es decir que pasado un tiempo la misma proteína G se desactiva, terminando con la señal. En el estado inactivo la proteína G esta unida a GDP. ON aumenta GMPc y estimula SERCA lo que reduce Ca ++ intra citop. relajac. – Estimulación de R.beta AMPc reduce Ca++ intra cit. relajac.. PKC ACTIVARÍA REPRODUCCION CELULAR. EL CENTELLEO DE CALCIO (cuando se auto regenera su entrada) produce apertura de canales de potasio voltaje dependiente que hiperpolariza la membrana.
PIP3: LA ENDOTELINA ES UNA HORMONA PRODUCIDA POR EL ENDOTELIO QUE ACTUANDO SOBRA RECEPTORES DE LA PARED DEL M. LISO VASCULAR ACTIVA A LA FOSFOLIPASA “C” QUE ACTUANDO SOBRE LOS FOSFOLIPIDOS DE LA MEMB. PRODUCE AUMENTO DE PIP3 Y DAG.
PIP3 AUMENTA EL CALCIO INTRACITOPLASMATICO Y GENERA CONTRACCIÓN DEL ML VASCULAR.
DAG ESTA IMPLICADO EN LA MITOSIS DE LA CÉLULA MUSCULAR LISA.
1) El calcio entra en la cel. Muscular por: canales: voltaje dependiente, ligando, estiramiento, fuga. El fenómeno contráctil que se debe a la apertura de canales ligando dep. se llama FENÓMENO DE ACOPLAMIENTO FARMACOMECANICO . El ciclado lento (modulación graduada de la contracción) se debe a una menor actividad ATPasica de la cabeza de la miosina. Esto conlleva a una necesidad energética menor. El grado de mayor o menor contracción del musculo liso depende de la concentración de calcio intracitoplasmático: con 10-7 no habrá contracción, con 10-4 hay contracción máxima. Si bien la actividad atpasica es menor una vez unida la Actina con miosina permanece firme durante mas tiempo que en el ME. Pero , como hay tantos tipo diferentes de m. liso , la contracción puede ser tan corta como: 0,2 seg, o tan larga como 30”.
Un ligando activa a un receptor de la membrana muscular lisa , este receptor tiene actividad enzimatica y activa a la fosfolipasa “C” , esta escinde los fosfolipidos de la membranma y produce IP3 y Diacilglicerol (DAG) – Inositol 145 trifosfato (IP3) – El IP3 abre canal de calcio del la membrana del RS y sale mucho calcio ….que busca unirse a la calmodulina para activar a la miosina kinasa , que fosforila la cadena ligera de la miosina MLCK: MIOSINA KINASA DE LA CADENA LIGERA DE LA MIOSINA.
Mecanismos de contracción
El inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) juega un papel importante en la contracción del músculo liso bronquial por la liberación de iones de calcio (Ca++) de los almacenes internos.1 Los receptores para la mayoría de los mediadores broncoconstrictores (histamina, leukotrieno D4 [LTD4], bradiquinina, taquiquinina, prostaglandina y tromboxano) están acoplados por la vía de las G-proteínas a la fosfolipasa C, lo cual resulta en la generación de IP3, pero también activa la proteína quinasa C (PKC).
La PKC está involucrada en la contracción mantenida del músculo liso bronquial in vitro,2 y puede por tanto considerarse de particular importancia en pacientes con asma crónica. Más de 12 isoformas de la PKC han sido reconocidas y es importante identificar cuáles de ellas están involucradas en la contracción mantenida, y si hay una expresión anormal de estas isoformas en las vías aéreas del asmático.
Las diversas isoformas, que difieren en su distribución y función han sido divididas en 3 grupos: grupo A -las formas convencionales o calcio dependientes que son , ßI, ßII, y g; grupo B, las calcio independientes o formas nuevas d, e, h y q; y grupo C, las formas atípicas l, µ, I y V .
En el músculo liso de vías aéreas de perro las isoformas convencionales PCK ßI y ßII son las que se expresan.3 La isoforma específica pulmonar, PKC h, usualmente expresada en alveólo no se detectó pero hubo expresión de PKC V .
El hecho de que múltiples isoformas de PKC se expresen en el músculo liso de la vía aérea, sugiere un papel complejo para esta enzima tanto para la contracción del músculo como para su replicación
La relajación se producirá por dos mecanismos básicos: a) reducción de Ca++ intra citoplasmático – b) Hiperpolarización de la membrana. Estos, activan Miosina fosfatasa la que escinde P de la Miosina separándola de la Actina. Siempre hay actividad de la MLCP, pero durante la contracción hay mayor actividad de MLCK
EDHF , un factor hiperpolarizante dependiente del endotelio , es en realidad un metabolito del acido araquidónico (EET), activa un canal receptor transitorio (TRP4)q permite la entrada de calcio, y esto abre , a su vez los canales RYR y permite el centelleo de calcio , este centelleo abre un canal para potasio, de alta conductancia (BKca++), hiperpolarizando a la célula, lo que cierra canales de Ca++ voltaje dependiente basales, y determina la relajación del musculo liso. ON y Adenosina actuarían por este mecanismo. Por otro lado cuando la contracción se ha producido comienza a haber predominancia del sistema de la Miosina fosfatasa que al sacar P. el P desplaza al calcio de la calmodulina y ello permite disponer del calcio para que sea guardado.
En el caso de contracción tónica se debe a estímulos hormonales o cambios locales metabólicos , en cambio : Una contracción fásica se debería a cambios de voltaje por potencial de acción (despolarización). La contracción tónica (sostenida – estado contráctil – cerrojo) se debería a una menor actividad de la fosfatasa o a una persistencia de la unión Acto Miosina , a pesar de haberse producido la desfosforilacion.
La contracción del ML se puede lograr: por apertura de canales para calcio voltaje dep.2) por accionar de un ligando que activa la cascada de los fosfolipidos intra citoplasmáticos (IP3) que actúa como segundo mensajero sacando calcio del RS –( PLC: fosfolipidos citoplasmaticos) ( PKC: creatin fosfo kinasa) .- La activación de la fosfatasa de la Miosina separa el fosforo produciendo inhibición. La activación de una fosfo quinasa (fosforilasa) produce contracción. Por otro lado, la activación de AMPc GMPc produce introducción de Ca++ al RS y lleva a la relajación . Al igual que la bomba expulsora de calcio hacia el LEC – Rho: es una proteína activadora de la fosfatasa , o sea produce relajación. El diacilglicerol es un intermediario en la biosíntesis de fosfolípidos y se libera de los mismos mediante la actividad fosfolipasa C. (PLC). la enzima amplificadora adenilato ciclasa convierte el ATP en AMPc, mientras que la enzima amplificadora fosfolipasa C corta el fosfolípido de membrana 4,5-difosfato en: fosfatidil inositol (PIP2) en diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). Como dijimos anteriormente la proteína G tiene actividad GTPasa (degrada el GTP), es decir que pasado un tiempo la misma proteína G se desactiva, terminando con la señal. En el estado inactivo la proteína G esta unida a GDP. ON aumenta GMPc y estimula SERCA lo que reduce Ca ++ intra citop. relajac. – Estimulación de Rbeta AMPc reduce Ca++ intra cit. relajac. El centelleo de calcio se refiere a la salida de calcio por activacion de bomba de membrana accionada por ON , este calcio al salir produce un cambio de voltaje que abre canales de potasio que hiperpolarizan la membrana.
El utero no recibe terminaciones nerviosas para regular su grado de contracción , responde a ligandos hotmonales o locales : los E no solo son potentes constrictores del miometrio sino también generadores de hipertrofia conforme se acerca el momento del parto.
Miastenia G. ( ac contra receptor Nicotínico.) mejora con Neostigmina (anticolinaesterasa)