Cusco 2015 Dr. Bustamante Quiroz

1. ESQUIZOFRENIA:
Una mirada actualizada
DR. RICARDO BUSTAMANTE QUIROZ
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Hospital Víctor Larco Herrera
Cusco, Junio 2015
1

2. Sumilla
 Neurodesarrollo, genética y epigenética
 Redes y Conectividad
 Tratamiento
2

3. Sumilla
 Neurodesarrollo, genética y epigenética
 Redes y Conectividad
 Tratamiento
3

4. ESQUIZOFRENIA
HIPÓTESIS DEL NEURODESARROLLO
Postulados Básicos
 Trastorno del neurodesarrollo que afectaría principalmente a las
redes neuronales temporolímbicas y de la corteza prefrontal y sus
conexiones.
 Producido por Interacción genética y medio ambiental que afecta
el desarrollo en momentos claves de la migración celular.
 Las manifestaciones clínicas del trastorno no se harían visibles
hasta la pubertad, especialmente aquellas que dependen de
zonas del cerebro que tardan en completar su desarrollo.
 P.e. zonas de la corteza prefrontal no completan su mielinización
hasta los 20-30 años y la reducción sináptica (pruning) es más
activa en la segunda década de la vida.
4

5. HIPÓTESIS DEL NEURODESARROLLO
Tres elementos fundamentales en su evolución
1. Aceptación tácita del
involucramiento necesario de
factores genéticos.
2. Consenso razonable que la
ventana crítica para la exposición
cae dentro del período pre-natal y
perinatal.
3. Consenso razonable que una vez
establecido el evento inicial
existe vulnerabilidad a la
exposición de otros eventos.
 Eventos tempranos que producen
displasia de la vías neurales.
 Excesiva eliminación de sinapsis
que llevan a alteración de la
actividad dopaminérgica y
glutamatérgica.
 Si no hay tratamiento la cadena
de eventos neuroquímicos puede
llevar a procesos neuro degene-
rativos por excitotoxicidad
MODELO DE TRES EVENTOS (“HITS”) (Keshaven 1999, 2003)
55

6. Pérdida de sustancia gris en adolescentes con esquizofrenia
VaronesVarones
MujeresMujeres
Pérdida anual
promedio
0%
-1%
-2%
-3%
-4%
-5%
Adolescentes
normales (n = 12)
Adolescentes con
esquizofrenia (n = 12)
Adapted from Thompson PM, et al.Adapted from Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USAProc Natl Acad Sci USA 2001;98:11650-11655.2001;98:11650-11655.
6

7. COMT
DISC1
7

8. GENE LOCUS FUNCIÓN
COMT 22q11 Degradación de Dopamina en CPF
DTNBP1 6p22 Posible acción sobre estructura y función presináptica de Glu.
NRG1 8p12-21 Regula proliferacion, migracion y diferenciacion de neuronas y glia
RGS4 1q21-22 Proteína activadoras de la GTPasa que regula la proteina Gi y Gq de
los receptores D2, 5HT2 y Glu
GRM3 7q21-22 Receptor metabotrópico de glutamato .
DISC1 1q42 Formación del citoesqueleto. Migración neuronal
G72 13q32-34 Activa DAAO que modula glutamato
DAAO 12q24 Modulador de glutamato
PPP3C 8p21 Regulador sináptico?
CCHRNA7 15q13-14 Codifica receptor de nicotina
PRODH2 22q11 Prolina deshidrogenasa
Akt1 14q22-32 Regulador sináptico?
ALGUNOS GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IDENTIFICADOS EN ESQUIZOFRENIA
Harrisron & Weinberger 2005 8

9. PROBABLES ÁMBITOS DE EXPRESIÓN DE LOS FACTORES GENÉTICOS
9

10. 10

11. Gottesman 2003
11

12. DNMTs, DNA metil-transferasas; HMTs, histona metil transferasas; HDMs, histona desmetilasas;
HATs, histona acetil-transferasas; HDACs, histona deacetilasas; UBL, ubiquitina ligasas; UBP,
ubiquitina proteasas. CH3, grupo metilo; CO-CH3, grupo acetilo; P, grupo fosfato
MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS DE LA CROMATINA INDUCIDAS POR ESTÍMULOS AMBIENTALES

13. EPIGENÉTICA:
Mecanismo de metilación de ADN
 La metilación del ADN puede modular la transcripción de genes a través
de dos mecanismos:
 Impedimento físico de la unión de factores transcripcionales al
promotor
 Unión al ADN metilado de proteínas que, a su vez, reclutarán otras
enzimas remodeladoras de la cromatina, que podrían modificar las
histonas y formar estructuras inactivas o silentes de cromatina.
 Hipermetilación lleva a inhibición de la transcripción o de la expresión
génica “silenciamiento del gen”
 Hipometilación: exacerbación de la expresión de los genes.

14. METILACION DEL ADN Y SILENCIAMIENTO DE LA TRANSCRIPCIÓN

15. ESQUIZOFRENIA Y TRASTORNO BIPOLAR
Efectos de cambios en la metilación de ADN en COMT-val
Análisis post mortem de tejido cerebral indican:
Hipometilación
del promotor del gen de COMT en Esquizofrenia y
Trastorno Bipolar
expresión de COMT-Val
Disminución de catecolaminas en corteza prefrontal
Mostafavi H. et al. Hypomethylation of MB-COMT promoter is a major risk factor for schizophrenia and bipolar disorder.
Human Molecular Genetics, 15:3132-45; 2006

16. ‘vv’ – alta actividad COMT
Baja dopamina sináptica
‘vm’ – actividad intermedia
‘mm’ – baja actividad COMT
Alta dopamina sináptica
EFECTOS DEL POLIMORFISMO DE COMT SOBRE
LA FUNCIÓN PREFRONTAL

17. ESQUIZOFRENIA:
Hipermetilación de GAD67 Y RELN
 GAD1 expresa GAD67, una de las formas moleculares de las
enzimas sintetizadoras de GABA, el principal neurotransmisor
inhibitorio en humanos.
 RELN codifica la Reelina, proteína importante en el neurodesarrollo
y en la modulación de la expresión de las neuronas piramidales
corticales en el cerebro adulto.
 La hipermetilación de estos genes produce la inhibición de la
transcripción del ADN.
 El resultado es la baja producción de reelina y de GAD67,
característica típica que se ha encontrado en cerebros de pacientes
con esquizofrenia
17
Dong E, et al. Reelin and glutamic acid decarboxylase67 promoter remodeling in an epigenetic methionine-induced mouse model of
schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102(35):12578-12583.
Roth et al. Biochim Biophys Acta. 2009 September ; 1790(9): 869–877
Mostafavi H. et al. Hypomethylation of MB-COMT promoter is a major risk factor for schizophrenia and bipolar disorder.
Human Molecular Genetics, 15:3132-45; 2006

18. LA ALTERACIÓN EN EL SISTEMA GABA IMPLICADO EN LA
PATOFISIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA
 Déficit del desarrollo de las inter-
neuronas inhibitorias GABA puede
ocasionar un activación incontrolable de
las neuronas glutamatérgicas1
.
 Anormalidades en la migración: Mayor
en sustancia blanca que gris3
 Reelina: secretada por neuronas Cajal-
Retzius (GABA). Responsable de
migración y posicionamiento de
neuronas; ↓ reelina y GAD en capa I y II.
1. Olney JW, et al. J Psychiatric Res 1999;33:523-533.
.
3. Benes F & Berreta S Neuropsychoph2001; 25(1): 1-27

19. FACTORES AMBIENTALES RELACIONADOS CON
TRASTORNOS PSICÓTICOS
Factor Ambiental Etapa del Desarrollo
Edad paterna
Hipoxia
Deficiencia nutricional
Infección materna
Estrés de la madre
Estilo de crianza
Estrés crónico
Entorno urbano
Migración
Cannabis y otras drogas
Prenatal
Prenatal
Prenatal
Prenatal
Prenatal
Infancia
Infancia / adolescencia
Infancia / adolescencia
Infancia / adolescencia
Infancia / adolescencia
Rutten & Mill . Epigenetic Mediation of Environmental Influences in Major Psychotic Disorders
Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 6 pp. 1045–1056, 2009

20. 20
PRENATAL INFLUENZA INFECTION

22. Sumilla
 Neurodesarrollo, genética y epigenética
 Redes y Conectividad
 Tratamiento
22

23. C. Frith (1979 - 2009)
“Una explicación neuropsicológica viable
para la esquizofrenia requiere en primer
lugar que los signos y síntomas sean
entendidos en términos de procesos
psicológicos subyacentes, y en segundo
lugar, que estos procesos subyacentes
estén relacionados a sistemas
cerebrales”.
Plantea un Síndrome de desconexión
entre la corteza prefrontal (responsable
de la consciencia o metarrepresentación)
y otras áreas cerebrales responsables de
representaciones primarias .

24. Modelo del defecto en el filtro y control de los
contenidos de la conciencia (I)
 Información automática pre-consciente se hace consciente.
 Autoconciencia excesiva.
 Dificultad para seleccionar y ejecutar un curso apropiado de la
acción.
 Los síntomas típicos de la esquizofrenia (alucinaciones y
delusiones) se iniciarían a partir de procesos automáticos
normalmente pre-conscientes que invadirían la conciencia.
 Frith, 1979, 1998
24

25. Modelo del defecto en el filtro y control de los
contenidos de la conciencia (II)
 Los síntomas negativos reflejarían un defecto en el inicio de la
acción espontánea, dependiente de sistemas que conectan la
corteza prefrontal con los ganglios basales.
 Los síntomas positivos reflejarían un defecto en el control
interno o monitoreo de la acción, dependiente de los circuitos
fronto-límbicos (corteza prefrontal, hipocámpica, para-
hipocámpica y cingulada).
 Frith, 1979-1998
25

26. 26

27. Red Neuronal por Defecto – RND (Raichle, 2010)
 Red que está activa cuando el individuo está despierto en reposo, y se
inactiva durante la realización de tareas que demandan atención.
 La RND permanece activa y sincronizada cuando el individuo está
centrado en el mundo interior y también durante la anestesia y fases
iniciales del sueño.
 Al preguntarles a los participantes qué pensaban en los momentos de
reposo se determinó que correspondía a una mezcla de recuerdos,
planes futuros, pensamientos y experiencias personales, es decir,
actividad introspectiva o autoreferencial.
 Esta red ha sido involucrada en varias enfermedades cerebrales como
enfermedad de Alzheimer, el autismo, la esquizofrenia, la depresión y el
déficit atencional.

28. 28
Raichler M y A. Snyder, 2007
Red Neuronal por Defecto – RND (Raichle, 2007-2010)

29. Anatomía de la red neural por defecto
 Las áreas corticales implicadas en la red por defecto incluyen
áreas de asociación y no involucran áreas motoras o
sensoriales.
 Corteza prefrontal medial (MPFC),
 Precuneus,
 Cíngulo posterior,
 Corteza parietal lateral (giro supramarginal y angular)
 Lóbulo temporal lateral.
 Las regiones dentro de esta red convergen en la corteza
cingulada posterior extendiéndose al precuneus que está
conectado fuertemente con el hipocampo.
Vergara F, Behrens MI, 2013

30. 30

31. 31
Garrity et at, 2007
Am J Psychiatry

32. Alteración de la actividad de la Red Neuronal por
Defecto en Esquizofrenia (Williamson, 2007 – 2012)
 Persistencia de la
actividad de la RND
 Hipoactividad de la red
ejecutiva de control
 Predominancia de
actividad intrínseca que no
se inhibe ante tareas que
requieren de atención

33. 33

34. Sumilla
 Neurodesarrollo, genética y epigenética
 Redes y Conectividad
 Tratamiento
34

35. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic
drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-
analysis
Stefan Leucht, ProfMD, Andrea Cipriani, MD, Loukia Spineli, Dimitris Mavridis, PhD,
Deniz Örey, MD, Franziska Richter, MD, Myrto Samara, MD, Corrado Barbui, ProfMD,
Rolf R Engel, ProfPhD, John R Geddes, ProfMD, Werner Kissling, MD, Marko Paul
Stapf, Bettina Lässig, Georgia Salanti, PhD, John M Davis, ProfMD
The Lancet
Volume 382, Issue 9896, Pages 951-962 (September 2013)
DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60733-3
212 Estudios, 43,049 pacientes

36. Figure 1
The Lancet 2013 382, 951-962DOI: (10.1016/S0140-6736(13)60733-3)
Copyright © 2013 Elsevier Ltd Terms and Conditions

37. 37

38. Figure 2
The Lancet 2013 382, 951-962DOI: (10.1016/S0140-6736(13)60733-3)
EFICACIA

39. Figure 5
The Lancet 2013 382, 951-962DOI: (10.1016/S0140-6736(13)60733-3)
AUMENTO DE PESO

40. Figure 6
The Lancet 2013 382, 951-962DOI: (10.1016/S0140-6736(13)60733-3)
GALACTORREA

42. rCBF changes relative to 1 week of APD treatment after 6 weeks of treatment.
Increases in activation are shown in red, and decreases are shown in blue. The
significant decrease in activation in medial frontal areas shifted between week 1
and week 6 of treatment. The shift was most significant during the decision task
condition.
Antipsychotic drugs alter functional connectivity between the medial
frontal cortex, hippocampus, and nucleus accumbens as measured by
H215O PET
Mark S Bolding et al. Front. Psychiatry, 2012

43. rCBF changes relative to
baseline with APD treatment
after 1 and 6 weeks of
treatment. Increases in
activation are shown in red and
decreases are shown in blue. No
significant changes were seen in
the placebo-treated group at
week 1 for any task. In the APD-
treated group, there were
significant increases in activation
in NAcc after treatment with
APDs (arrows, horizontal
sections). There was a
significant decrease in activation
in medial frontal areas that
shifted rostrally and dorsally
between week 1 and week 6 of
treatment (arrows, sagittal and
coronal sections). The activation
decrease was most significant
during the sensory motor (SMC)
and decision (DEC) task
conditions. Coronal slices y = 47
mm and horizontal slices z = −10
mm (Montreal Neurological
Institute coordinate system).
Antipsychotic drugs alter functional connectivity between the medial frontal cortex,
hippocampus, and nucleus accumbens as measured by H215O PET
Mark S Bolding et al.
Front. Psychiatry, 2012

44. 44

45. 45

46. 46

47. CONCLUSIONES
 Lo que llamamos “esquizofrenia” es en realidad un conjunto de
síndromes caracterizados por alteración de la conectividad
neuronal.
 Los síntomas clínicos son manifestaciones de la desconexión
de diferentes circuitos.
 La patogenia del trastorno obedece a factores genéticos y
epigenéticos. Los factores ambientales cobran cada vez mayor
relevancia en la expresión del trastorno.
 Los tratamientos de la esquizofrenia se dirigen a controlar la
conectividad anormal en las vías dopaminérgicas fronto-
límbicas, lo cual corrige los síntomas positivos.
 Las intervenciones sobre las vías glutamatérgicas y
gabaérgicas aún no han sido satisfactorias.
47