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01 Introducción Inmunología
                               J. Peña y A. Cabello

        Los seres superiores están defendiendo constantemente su integridad biológica frente
a agresiones, esencialmente externas. De no ser así, morirían como consecuencia de
tumores e infecciones de bacterias, virus, hongos, etc. Para que estos fenómenos de defensa
se lleven a cabo, los organismos disponen de un conjunto de elementos especiales, conocido
como sistema inmune. La capacidad de defensa se adquiere antes de nacer y se madura y
consolida en los primeros años de la vida fuera del seno materno.
        La inmunología es la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares
implicados en la defensa de la integridad biológica del organismo a través de la identificación
de las sustancias propias y detección de las sustancias extrañas y su destrucción. En cada
organismo, los mecanismos de defensa son muy diversos y heterogéneos, aunque siempre
existe una actuación integrada de todos ellos. Los mecanismos de defensa pueden ser de tipo
inespecífico y específico. Los mecanismos inespecíficos están constituidos por las barreras
naturales, tales como la piel, mucosas y otros que están protegiendo constantemente al
individúo de contagios externos (Figura 1.1).

Fig.:1.1                                                       Otros elementos naturales de
                                                       actuación son el lisosoma de la saliva,
                                                       lágrimas y secreciones nasales que
                                                       tienen capacidad de romper la unión de
                                                       azúcares en las paredes bacterianas, lo
                                                       que puede inducir su lisis. También
                                                       entre estos mecanismos inespecíficos
                                                       se encuentra la respuesta inmune
                                                       inespecífica que están constituidos
                                                       fundamentalmente         por        los
                                                       componentes de la respuesta inmune
                                                       específica.
        Entendemos por respuesta inmune todos aquellos eventos desarrollados por el sistema
inmune al objeto de defender la integridad biológica del individuo frente a cualquier agresión
(estimulo antigénico). La respuesta inmune puede ser, pues, de tipo inespecífica o innata y
específica.

  Fig.:1.2
La respuesta inespecífica o innata es la primera barrera defensiva del organismo y no
requiere sensibilización previa. La respuesta específica o adquirida se desarrolla solo frente a
la sustancia extraña que indujo su iniciación y en ella participan prioritariamente los linfocitos y
las sustancias liberadas por los mismos, anticuerpos y citocinas (Figura 1.2).


         El sistema inmune se encuentra ubicado en los órganos linfoides y en su acción
participan una serie de células, células inmunocompetentes, y moléculas, entre las que
destacan las inmunoglobulinas, linfocinas y otras (Figura1.3). Las distintas células
inmunocompetentes se recogen en la Figura 1.4


Fig.:1.3                                                       .Todas las sustancias que tienen
                                                        la capacidad de estimular al sistema
                                                        inmune, se conocen como antígenos y
                                                        las partes del mismo que tienen
                                                        capacidad inmunógena, se conocen como
                                                        determinantes antihigiénicos o epítopos.
                                                                Generalmente el sistema inmune
                                                        responde de forma unitaria, por lo que la
                                                        división en respuesta inespecífica y
                                                        específica es más teórica que real. Lo
                                                        que sí ocurre es que, dependiendo de las
                                                        circunstancias, en unos casos predomina
                                                        una u otra de estas modalidades de
                                                        respuesta inmune.
                                                        La Inmunología es una ciencia de gran
                                                        amplitud que comprende diversas áreas:
                                                        Inmunogenética,        Inmunobiología,
                                                        Inmunopatología o Inmunología clínica,
                                                        Inmunofarmacología,       Inmunología
veterinaria, etc., todas ellas en continua expansión.

            Fig.:1.4




RESPUESTA INMUNE INESPECIFICA.
        La finalidad de la respuesta inmune tanto inespecífica como especifica es la defensa de
la integridad biológica del individuo, actuando como un sistema de mantenimiento de la
homeostasis del organismo, al igual que lo hace, por ejemplo, el sistema respiratorio o el
sistema nervioso.
       La respuesta inespecífica forma parte de los mecanismos inespecíficos de defensa y
representa el primer sistema defensivo del organismo y es de especial significación frente a la
protección del mismo ante infecciones y cáncer. Las células que mediatizan esta respuesta
inespecífica, son los PMN neutrófilos, macrófagos y células NK que son células que se
caracterizan por activarse de forma inmediata siempre que cualquier sustancia extraña penetra
en el organismo, como, por ejemplo ocurre, tras una herida. En este caso todas estas células
se movilizan a dicho foco, reconocen y toman contacto con la sustancia extraña, que destruyen
mediante el proceso de fagocitosis y citotoxiciadad natural (Tabla 1.1).


   TABLA 1.1
   Inmunidad Innata

           •      Primera línea de defensa.
           •      Respuesta inmediata o rápida (minutos-horas)
           •      No está basada en exposición clonal de linfocitos
           •      Depende de receptores codificados en la línea germinal.
           •      Reconocen una amplia variedad de patógenos


        En este tipo de respuesta participa también el complemento (C´), que está formado por
una gran variedad de proteínas que se encuentran en el plasma. Los distintos componentes del
complemento interactúan en un determinado orden para ejercer su acción en la defensa del
organismo. Probablemente la fagocitosis es el principal elemento que actúa en este tipo de
respuesta. La fagocitosis se lleva a cabo en varias fases, aproximación, fagocitosis y lisis
(Figura 1. 5).

Fig.:1.5                                                          Los      mecanismos      de
                                                           defensa inespecíficos aportan un
                                                           buen sistema de protección. Sin
                                                           embargo, en muchas ocasiones no
                                                           son suficientes para defender
                                                           eficazmente al organismo, pero por
                                                           fortuna éste dispone de la
                                                           respuesta inmune específica.


                                                           RESPUESTA                   INMUNE
                                                           ESPECÍFICA
                                                                    La    respuesta     inmune
                                                           específica se caracteriza porque es
                                                           efectiva ante aquellos antígenos
                                                           frente a los cuales se ha iniciado y
                                                           desarrollado.    Este     tipo    de
                                                           respuesta     es     mediada     por
                                                           linfocitos y otras células como
células dendríticas, macrófagos etc.
       Los linfocitos son de dos tipos: linfocitos B y linfocitos T. Los linfocitos T, a su vez,
pueden ser linfocitos T colaboradores (Th), linfocitos T citotóxicos (Tc) y por algunos autores
también se han propuesto los linfocitos T supresores/reguladores (Ts).
         La respuesta inmune específica, se considera que puede ser de dos tipos: humoral y
celular. Aunque la separación de ambos tipos de respuesta es mas de tipo didáctico que real,
en general se considera que cuando los elementos implicados son los linfocitos B, se trata de
una respuesta tipo humoral mientras que cuando participan prioritariamente los linfocitos T
tanto colaboradores (Th) como citotóxicos (Tc), se trata de una respuesta tipo celular.
Reconocimiento del antígeno



Fig.:1.6                                                                         Para    que    se
                                                                         inicie    la    respuesta
                                                                         inmune específica, se
                                                                         requiere     el   recono-
                                                                         cimiento del antígeno por
                                                                         parte de los linfocitos y
                                                                         subsiguiente activación
                                                                         de los mismos.
                                                                                   Los linfocitos B
                                                                         reconocen el antígeno
                                                                         mediante           inmuno-
                                                                         globulinas de membrana
                                                                         (IgM) mientras que los
                                                                         linfo-citos T lo reconocen
                                                                         mediante el receptor de
                                                                         linfocitos T (TCR) (Figura
                                                                         1.6).
                                                                                  La activación de
los linfocitos B conduce a la síntesis de Inmunoglobulinas por los mismos mientras que cuando
lo que se activan son los linfocitos Th o Tc su función prioritaria es la producción de linfocinas o
la de lisar células respectivamente.
        Las inmunoglobulinas (Ig) son glicoproteínas formadas, al menos, por cuatro cadenas
mientras que el receptor de los linfocitos T (TCR) es también una glicoproteína pero de solo
dos cadenas (Figura 1.7). Ambos tipos de moléculas tienen la propiedad de reconocer y unirse
al antígeno. Cada inmunoglobulina tiene la propiedad de unirse específicamente al antígeno
que indujo su formación.

Fig.:1.7                                                          Respuesta                inmune
                                                                  celular
                                                                           La respuesta inmune
                                                                  de tipo celular cubre una
                                                                  importante       función     como
                                                                  mecanismo inmunológico de
                                                                  defensa,                 actuando
                                                                  principalmente frente a virus,
                                                                  así como evitando la aparición
                                                                  y     desarrollo     de    células
                                                                  tumorales. En ella participan
                                                                  esencialmente los linfocitos T
                                                                  colaboradores         (Th)      y
                                                                  citotóxicos (Tc).
Presentación del antígeno
Para que los linfocitos T, tal como se ha dicho anteriormente puedan reconocer el antígeno,
éste debe ser debidamente presentado. Esta función se realiza por las células presentadoras
de antígeno (APC) y sus determinantes antigénicos son expuestos en la superficie de estas
células en el seno de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) (Figura
1.8).
Fig.:1.8
                                                                               Las      moléculas
                                                                      del Complejo Mayor de
                                                                      Histocompatibilidad son
                                                                      glicoproteínas presentes
                                                                      en las membranas de la
                                                                      mayoría      las     células
                                                                      nucleadas, entre las que
                                                                      se encuentran las células
                                                                            inmunocompetentes.
                                                                      Estas moléculas son
                                                                      esencialmente de dos
                                                                      tipos, tipo I y tipo II y
                                                                      tienen      entre      otras
                                                                      funciones        las      de
                                                                      presentar el antígeno a
                                                                      los linfocitos así como
                                                                      participar en el proceso
                                                                      de maduración de los
                                                                      linfocitos T en el timo
                                                                      (Figura 1.9). Las células
presentadoras de antígeno (APC) tienen como misión captar, procesar proteolíticamente en el
interior de estas células y después presentar el antígeno a los linfocitos T conjuntamente con
las moléculas de histocompatibilidad.

                Fig.:1.9




Interacción celular
         Para que la activación del Ag se lleve a cabo se requiere que previamente se halla
producido la interacción entre las células presentadoras y las respondedoras. Este fenómeno
se lleva a cabo prioritariamente por las moléculas de adhesión que son un grupo muy
heterogéneo de sustancias que se encuentran en la superficie de las células presentadoras y
respondedoras y que como se ha dicho hacen posible la adherencia entre ellas y en
consecuencia permiten la unión entre el receptor de las células T y el complejo MHC-Ag de la
APC (Figura 1.10). De igual manera, estas moléculas participan en todo tipo de interacción
celular tanto en la respuesta celular como humoral.
Fig.:1.10




Inmunomoduladores de la respuesta inmune
        La respuesta inmune es regulada por moléculas conocidas como linfocinas, que son
sustancias producidas por linfocitos en respuesta a una gran variedad de estímulos y que son
capaces de regular el funcionamiento de otras células del sistema inmune. Las linfocinas
actúan como señal complementaria facilitando la activación, proliferación y diferenciación de
los linfocitos y en general de todas las células implicadas en la respuesta inmune (Figura
1.11).

      Fig.:1.11
Activación Th y Tc
         Aunque existen excepciones, la separación de las funciones de los linfocitos Th y Tc
viene dada por el origen de los antígenos que reconocen. Los linfocitos Tc reconocen a los
antígenos presentados en superficie por moléculas MHC de clase I (Figura 1. 12), mientras que
los linfocitos Th interaccionan con el antígeno en el contexto de moléculas MHC de clase II.

         Fig.:1.12




         Asociados a las dos cadenas polipeptídicas polimórficas que constituyen el TCR se
encuentra un grupo de moléculas monomórficas de membrana llamado colectivamente CD3,
formando así el complejo TCR/CD3 y que sabemos que es imprescindible para la transmisión
de la señal del reconocimiento antigénico al interior celular. En consecuencia se desencadena
una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T, dando así lugar al
proceso de activación, proliferación y diferenciación celular. Estos mecanismos implican la
participación de una serie de sustancias intracitoplasmáticas, conocidas como segundos
mensajeros. Como consecuencia de estos eventos se producirá finalmente la transcripción de
los genes implicados en la síntesis de la proteína y factor implicado en una determinada
función. La activación de las células Th es el núcleo central de la respuesta celular que a su
vez actúa sobre, macrófagos, células NK y linfocitos Tc que adquieren entonces la capacidad
de lisar las células que portan el antígeno que indujo su activación.
Respuesta inmune humoral
        La ausencia de este tipo de respuesta deja al individuo tan indefenso frente a toda
clase de gérmenes patógenos y otras agresiones, que es incompatible con la vida si no se
instaura a tiempo un tratamiento adecuado.
Fig.:1.13




        En la respuesta inmune humoral intervienen los linfocitos B, que como se ha dicho
anteriormente reconocen al antígeno a través de las inmunoglobulinas de membrana. Sin
embargo este estímulo no es suficiente para que se inicie y desarrolle la respuesta inmune
humoral. Para ello es necesario que los linfocitos B, además del estímulo antigénico, reciban el
estímulo de ciertas citocinas (Figura 1.13) producidas por los linfocitos T colaboradores.
         Sólo cuando confluyen estos estímulos, el antigénico y el mediado por las citocinas, se
produce la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B hasta la formación de
células memoria y células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas, que serán el elemento
efector final de la respuesta humoral. En la Figura 1.14 se muestra un esquema con una visión
general de la respuesta inmune.

      Fig.:1.14
Características respuesta inmune específica
       La respuesta inmune específica se caracteriza por ser de carácter clonal, reconocer
unos antígenos y no otros (especificidad), desarrollar memoria y ser autorregulable.
Especificidad. Se sabe que cada antígeno estimula solo a aquel linfocito o grupo de linfocitos
que han desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores capaces de
reconocer y unirse específicamente a él. Estos receptores, tal como se ha indicado
anteriormente, son las inmunoglobulinas de superficie cuando se trata de linfocitos B o el
TCR cuando se trata de linfocitos T.
Clonalidad. Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, este prolifera y se diferencia
en múltiples células derivadas, todas ellas con idénticos receptores de superficie. Se dice
entonces que todas estas células constituyen lo que se denomina clon celular. Tanto la
especificidad como la clonalidad de la respuesta inmune fueron originariamente definidos en
los años cincuenta por varios inmunólogos entre los que se encontraba Burnet y se conoció
después por la teoría de selección clonal de Burnet. Esta teoría decía que cada antígeno
estimulará a aquel linfocito o grupo de linfocitos que poseen en su membrana receptores
capaces de reconocer y unirse específicamente a él y que como consecuencia se producía su
proliferación y diferenciación en células con las mismas características de reconocimiento que
los linfocitos originales (Figura 1.15). Este carácter clonal, le confiere a este tipo de respuesta
el carácter de gran eficiencia en cuanto que cada individuo solo pone en marcha aquellos
elementos, celulares y moleculares, que le son necesarios para una determinada acción.




          Fig.:1.15




Memoria Inmunológica. Otra característica importante de este tipo de repuesta es que el
organismo mantiene memoria de un estímulo a otro cuando son de la misma índole. Eso se
debe a la permanencia de linfocitos sensibilizados de larga vida después de un estímulo
antigénico.
Autorregulación. Este tipo de respuesta dispone de mecanismos internos de control, de tal
forma que la intensidad de la misma se regula por acción de diversos tipos de moléculas entre
las que destacan las inmunoglobulinas y sobre todo las citocinas. En la Figura 1.16 se recogen
las distintas fases de la respuesta inmune.
Fig.:1.16




Respuesta primaria y secundaria.

Fig.:1.17                                                             Cuando por primera
                                                                  vez un antígeno se pone
                                                                  en    contacto    con     el
                                                                  organismo, se produce
                                                                  una respuesta inmune que
                                                                  se denomina respuesta
                                                                  primaria. Por el contrario,
                                                                  cuando al cabo de un
                                                                  tiempo el mismo antígeno
                                                                  vuelve a activar al sistema
                                                                  inmune, se produce una
                                                                  respuesta               que
                                                                  denominamos respuesta
                                                                  secundaria o adaptativa
                                                                  (Figura   1.17).     Ambas
                                                                  respuestas son, cualitativa
y cuantitativamente, diferentes.
    Las diferencias esenciales son:
    1. En la respuesta primaria los niveles máximos de inmunoglobulinas se alcanzan tras un
            largo período de latencia después del estímulo antigénico, mientras que en la
            respuesta secundaria se alcanza más rápidamente.
    2. La respuesta primaria es de menor intensidad que la secundaria.
    3. La respuesta primaria predomina la IgM, mientras que en la secundaria predomina la
            IgG.
    4. La respuesta secundaria, al predominar en ella la IgG de vida media más larga que la
            IgM, es más permanente en su acción que la primera.
    Ello se debe a que cuando un antígeno activa por primera vez a los linfocitos B, éstos
necesitan tiempo para diferenciarse en las células plasmáticas responsables de la síntesis de
inmunoglobulinas, mientras que cuando se trata de la respuesta secundaria, gracias a la
permanencia de las células memoria, se alcanza mucho antes el nivel de células plasmáticas.
Resulta así, que la respuesta será de menos intensidad que tras un segundo estímulo en que
ha aumentado el número de linfocitos sensibles gracias a la permanencia de células memoria
con receptores idóneos para tal antígeno.
Estos sistemas funcionan de forma secuencial, enviándose información entre ellos para
una eficaz eliminación del patógeno. Así, una vez que entra el patógeno superando las
barreras físico-químicas, se pone en funcionamiento el sistema inmune innato, con células y
factores solubles que van a tratar de eliminarlos. Tras la activación de este sistema, es
únicamente en los vertebrados donde puede ponerse en marcha el sistema inmune específico
adaptativo, aunque coordinado con los componentes del sistema inmune innato. Como
ejemplos de esta cooperación se encuentran el papel desempeñado por los macrófagos como
células presentadoras de antígeno a los linfocitos T; los anticuerpos IgM e IgG son capaces de
activar el sistema del complemento por la vía clásica; o la citotoxicidad dependiente de
anticuerpo por parte de las células natural killer.
CONCEPTO DE ANTIGENO Y HAPTENO
        Se entiende por antígeno toda sustancia con capacidad para generar una respuesta
inmune, esto es que posee capacidad de ser reconocida como extraña por el sistema inmune.
Sabemos que prácticamente cualquier tipo de molécula biológica, incluyendo azúcares, lípidos,
hormonas, metabolitos intermediarios, carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucleicos y
proteínas pueden ser antígenos. Si se quiere producir anticuerpos contra pequeñas moléculas,
éstas deben unirse antes de la inmunización a una macromolécula. En este sistema, la
molécula pequeña recibe el nombre de determinantes antígenos (Figura 1. 18).

Fig.:1.18                                                                 Los anticuerpos frente
                                                                 a un antígeno se unen a sus
                                                                 grupos determinantes. Esta
                                                                 capacidad de unión antígeno-
                                                                 anticuerpo (Ag-Ac), es la
                                                                 característica más importante y
                                                                 común       de     todas    las
                                                                 inmunoglobulinas. Esta unión
                                                                 es no covalente y débil, de tal
                                                                 forma que la reacción es
                                                                 reversible, encontrándose los
                                                                 antígenos y los anticuerpos
                                                                 libres en equilibrio dinámico
                                                                 con los unidos. En general los
                                                                 antígenos son de mayor
                                                                 tamaño que la zona que
                                                                 participa en la unión con el
anticuerpo, de modo que un anticuerpo solo se une a una zona muy restringida del antígeno. A
esta zona del antígeno que participa en la unión con el anticuerpo se le denomina epitopo o
determinante antigénico. La mayoría de los antígenos poseen múltiples epítopos, con lo que
pueden unir múltiples anticuerpos a la vez siempre que los epítopos estén suficientemente
alejados entre ellos para que no existan interferencias estéricas que lo impidan
        Clásicamente se llamaba antígeno a toda molécula capaz de generar un anticuerpo. En
la actualidad sin embargo, se considera antígeno a cualquier molécula capaz de unirse a un
anticuerpo independientemente de que pueda, por si sola, generarlo. Aquellas moléculas que
además sean capaces de generar un anticuerpo se les denomina inmunógenas. En este
sentido existen moléculas demasiado pequeñas que llamamos haptenos, que para generar
anticuerpos necesitan ir unidas a moléculas más grandes llamadas carrier. Una vez que se han
generado de este modo, anticuerpos contra el hapteno, éste puede unirse a los anticuerpos. El
hapteno es por tanto, una molécula antigénica pero no inmunógena.
         Tras la unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac), las sustancias extrañas (o antígenos) son
neutralizadas y posteriormente destruidas por las inmunoglobulinas a través de mecanismos,
que pueden ser diferentes según el tipo de inmunoglobulina que participa.
INMUNOPATOLOGÍA
       Hay multitud de casos en los que los sistemas de defensa son en sí causa de
enfermedad. Esto es, por ejemplo, lo que ocurre cuando el individuo reacciona incluso frente a
sustancias que en principio son inocuas, como es el polen de plantas, etc. Entonces se habla
de reacciones de hipersensibilidad (Figura 1. 19) .
Fig.:1.19
                                                                                    En       otros
                                                                            casos, por razones
                                                                            todavía no muy
                                                                            bien conocidas, el
                                                                            sistema       inmune
                                                                            reacciona frente a
                                                                                   componentes
                                                                            propios,          que
                                                                            destruye,         oca-
                                                                            sionando       graves
                                                                            trastornos,          o
                                                                            incluso la muerte.
                                                                            Se      trata       de
                                                                             enfermedades por
                                                                            autoinmunidad, que
                                                                                         pueden
                                                                            presentarse frente
                                                                            al sistema nervioso
central, frente a casi todas las glándulas endocrinas, frente a componentes musculares, etc.
También a veces, las células encargadas de la defensa inmune, comienzan a proliferar en
grandes cantidades, llegando a producir auténticos cánceres de células libres como son las
leucemias, que incluso en tan sólo meses pueden terminar con la vida del individuo.
       La Inmunología, en consecuencia, debe estudiar no sólo el papel que tiene el sistema
inmune en el mantenimiento de la salud sino también en la génesis y evolución de la
enfermedad.


APORTACIONES DE LA INMUNOLOGIA
        La Inmunología ha contribuido de forma notoria al progreso de la ciencia actual,
primero por aportaciones sobre bases empíricas y después sobre fundamentos sólidos, fruto
del intenso esfuerzo desplegado en el estudio de los mecanismos de actuación del sistema
inmune (Tabla 1.2)

            TABLA 1.2
            Áreas influencia de la Inmunología


                   •      Profilaxis enfermedades infecciosas
                   •      Transfusiones sanguíneas.
                   •      Trasplantes de órganos.
                   •      Oncología e Inmunopatología.
                   •      Métodos de diagnóstico.
                   •      Biotecnología, industria y farmacia




         Durante la fase empírica que podemos considerar anterior al comienzo del presente
siglo, la inmunología ofreció la solución a uno de los grandes problemas que ha azotado a la
humanidad, las pandemias. Ello fue posible gracias a Jenner quien a finales del siglo XVIII y a
Pasteur quien a su vez a finales del siglo XIX, prepararon las vacunas de la viruela y de la
rabia respectivamente. Posteriormente se desarrollarían, entre otras, las vacunas antitifoidea
(1898), anticólera (1892) y antidiftérica (1913).
        Después, en lo que podríamos denominar fase científica, y debido a un mejor
conocimiento de las bases biológicas y celulares del sistema inmune, la inmunología se ha
desarrollado ampliamente, siendo una de las ciencias que más ha evolucionado en los últimos
años. Hasta aproximadamente los años sesenta los aspectos inmunológicos conocidos
aparecían, en el contexto de la Microbiología, como el sistema capaz de defender al organismo
frente a las infecciones. Desde entonces, los continuos avances en el conocimiento de los
mecanismos implicados en la respuesta inmune han dotado a esta disciplina de un sólido
cuerpo de conocimientos.
        A este desarrollo han contribuido de manera especial la puesta a punto de técnicas
modernas, tales como los cultivos celulares, obtención de líneas celulares puras e híbridos
celulares, posibilidad de obtener animales trangénicos, disponibilidad de las técnicas de
biología molecular tales como clonaje de genes, técnica de PCR, el uso del láser y la
microscopía electrónica. En consecuencia, hoy día la Inmunología posee su propia contextura
interna y puede ser firmemente considerada como ciencia independiente al tiempo que hace
posible el desarrollo de otras áreas gracias a la aplicación de reactivos y técnicas puramente
inmunológicas, adquiriendo así una amplia proyección en Medicina, Veterinaria, Biología,
Bioquímica, Agronomía y Farmacia.
En resumen, la Inmunología ha influido en las siguientes áreas:
    1. Enfermedades infecciosas. Haciendo posible la profilaxis de la mayoría de las
        enfermedades infecciosas mediante un progresivo y espectacular perfeccionamiento de
        las técnicas de vacunoterapia durante el presente siglo. Es de destacar a modo de
        ejemplo el descenso drástico que se observan en las tasas de morbilidad declaradas
        por poliomielitis, por sarampión o que la viruela ha sido completamente erradicada.
    2. Transfusiones sanguíneas. La Inmunología hizo posible el descubrimiento de los
        grupos sanguíneos y los anticuerpos séricos frente a los mismos, gracias a lo cual se
        pueden realizar las transfusiones sanguíneas sin riesgo para el enfermo.
    3. Trasplantes de órganos. Haciendo posible la prevención del rechazo de muchos de
        los órganos trasplantados. Eso se ha debido a un perfeccionamiento de las técnicas
        quirúrgicas pero, sobre todo, al descubrimiento de los antígenos responsables del
        rechazo (antígenos de histocompatibilidad) y a un mejor conocimiento de los
        mecanismos inmunológicos responsables del rechazo del trasplante, que están
        permitiendo la utilización de modernas terapias inmunosupresoras de gran efectividad
        en la actualidad. Los avances más recientes indican que pronto será posible el
        trasplante de animales al hombre (xenotrasplante) con lo cual se podrá dar solución a
        la escasez de donaciones de órganos.
    4. Oncología. En donde la inmunología ha permitido un mejor conocimiento de la
        interrelación célula cancerosa-huésped. Estos conocimientos ya comienzan a
        repercutir en una mayor supervivencia de ciertos pacientes cancerosos y existen
        fundadas esperanzas de que en un futuro inmediato la inmunología pueda contribuir
        aún más, ofreciendo nuevas vías de solución a esta enfermedad. El descubrimiento
        reciente, por un lado, de oncogenes responsables de la malignización celular y, por
        otro, de los mediadores químicos de la respuesta inmune, entre los que cabe destacar
        las linfocinas y los interferones, ofrecen una amplia esperanza en la terapia de muchos
        cánceres y de sus metástasis. En la actualidad se encuentran en vía de ensayo varias
        vacunas terapéuticas con resultados verdaderamente alentadores.
    5. Inmunopatología. En donde el conocimiento del sistema funcional, ha hecho posible
        conocer la etiología y patogenia de una gran variedad de enfermedades surgidas por
        alteración del propio sistema inmune, tales como inmunodeficiencias, alergias,
        autoenfermedades, etc. Sin embargo, quedan problemas pendientes sin resolver,
        como es el reto que actualmente tiene planteada la Inmunología con el Síndrome de
        Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), de una extraordinaria capacidad expansiva y alta
        mortalidad, y frente al cual no se dispone de un remedio eficaz que elimine de manera
        definitiva el virus HIV.
    6. Métodos analíticos. Una gran variedad de métodos analíticos de gran precisión y
        sensibilidad se han desarrollado gracias a los conocimientos inmunológicos. Entre
        estas técnicas las más importantes que se pueden destacar son la
        inmunoelectroforesis, radio-inmunoensayo, hemaglutinación, etc. Hoy se puede
        considerar que, por ejemplo, la endocrinología moderna se ha podido desarrollar
gracias a la aparición de un método, el radioinmunoensayo, capaz de medir los niveles
       de las distintas hormonas.
   7. Biotecnología, industria y farmacia. Esto está siendo realmente posible gracias al
       extraordinario grado de cooperación existente entre los inmunólogos y científicos
       dedicados a la bioquímica, biología molecular, genética y farmacia, cuyos métodos
       como, por ejemplo, la tecnología del DNA recombinante, hibridaciones celulares, etc.,
       están permitiendo la obtención de manera industrial, de sustancias y factores de gran
       interés farmacológico, entre los que podemos destacar, como mas sobresaliente, los
       anticuerpos monoclonales (AcMo).
   8. Otras aportaciones. Además de lo indicado anteriormente, la inmunología ha
       contribuido a la solución de otros muchos problemas. Citemos, por ejemplo, la
       prevención de la eritroblastosis fetal en casos de incompatibilidad Rh entre la madre y
       el feto. Otra sensible y reciente aportación de la inmunología ha sido el
       esclarecimiento de la etiología de múltiples enfermedades, al descubrir una estrecha
       relación entre el padecimiento de las mismas y ciertos factores genéticos relacionados
       con el control del sistema inmune. También la inmunología ha aportado conocimientos
       y técnicas de gran utilidad en la Medicina Legal, alguna de cuyas áreas, como por
       ejemplo la identificación, se benefició ampliamente después del descubrimiento de los
       grupos sanguíneos y también durante la última década, gracias al descubrimiento de
       los antígenos de histocompatibilidad.
   La inmunología es una ciencia que actualmente se encuentra en pleno desarrollo, por lo
que es de suponer que en el futuro siga aportando nuevos conocimientos para la solución de
muchos de los problemas que tiene planteados la medicina y biología. En la Tabla 1.3 se
expone una lista de los Premios Nobel concedidos a investigadores en el campo de la
inmunología.

            TABLA 1.3
            Premios Nóbel en Inmunología
            Año             Investigador       Aportación realizada
            1901            E. von Behring     Antitoxinas séricas
            1905            R. Koch            Inmuno-tuberculosis
            1908            E. Metchnikolff    Fagocitosis
                            P. Ehrilich
            1913            C. Richet          Anafilaxis
            1919            J. Bordet          Bacteriolisis por C’
            1930            K. Landsteiner     Grupos sanguíneos
            1951            M. Theiler         Vacuna fiebre amarilla
            1957            D. Bovet           Antihistamínicos.
            1960            F.M. Burnet        Tolerancia inmune
                            P. Medawar
            1972            G. Edelman         Estructura de las igs.
                            R.R. Porter
            1977            R. Yalow           Radioinmunoensayo
            1980            G. Snell
                            J. Dausset         Moléculas MHC
                            B. Benacerraf
            1984            G. Koehler         Acs monoclonales
                            C. Milstein
                            N. Jerne           Inmunoregulación
            1987            S. Tonegawa        Genes de las igs
            1991            E.D. Thomas        Inmunología trasplante
                            J. Murray
            1996            R. Zinkernagel     MHC presentan ags.
                            P.C. Doherty
BIBLIOGRAFIA
1.     Abbas, A. y col. (2004). Inmunología Celular y Molecular. Elsevier.
2.     Arnaiz, A. y col. (1997). Inmunopatología. Síntesis.
3.     Kubi, J. Immunology. (2004). Inmunología. Freemen and Company
4.     Paul, W.E. (2003). Fundamental Immunology. Raven Press.
5.     Peña,J y col. (2000). Inmunopatología. Bases moleculares y celulares. ARAN.
6.      Regueiro, J. R. y López Larrea, C. (2003). Inmunología. Biología y patología del
     sistema inmune. Panamericana.
7.      Sánchez-Perez, M. Y col (1997). Introducción a la Inmunología Humana.
     Síntesis

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  • 1. 01 Introducción Inmunología J. Peña y A. Cabello Los seres superiores están defendiendo constantemente su integridad biológica frente a agresiones, esencialmente externas. De no ser así, morirían como consecuencia de tumores e infecciones de bacterias, virus, hongos, etc. Para que estos fenómenos de defensa se lleven a cabo, los organismos disponen de un conjunto de elementos especiales, conocido como sistema inmune. La capacidad de defensa se adquiere antes de nacer y se madura y consolida en los primeros años de la vida fuera del seno materno. La inmunología es la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares implicados en la defensa de la integridad biológica del organismo a través de la identificación de las sustancias propias y detección de las sustancias extrañas y su destrucción. En cada organismo, los mecanismos de defensa son muy diversos y heterogéneos, aunque siempre existe una actuación integrada de todos ellos. Los mecanismos de defensa pueden ser de tipo inespecífico y específico. Los mecanismos inespecíficos están constituidos por las barreras naturales, tales como la piel, mucosas y otros que están protegiendo constantemente al individúo de contagios externos (Figura 1.1). Fig.:1.1 Otros elementos naturales de actuación son el lisosoma de la saliva, lágrimas y secreciones nasales que tienen capacidad de romper la unión de azúcares en las paredes bacterianas, lo que puede inducir su lisis. También entre estos mecanismos inespecíficos se encuentra la respuesta inmune inespecífica que están constituidos fundamentalmente por los componentes de la respuesta inmune específica. Entendemos por respuesta inmune todos aquellos eventos desarrollados por el sistema inmune al objeto de defender la integridad biológica del individuo frente a cualquier agresión (estimulo antigénico). La respuesta inmune puede ser, pues, de tipo inespecífica o innata y específica. Fig.:1.2
  • 2. La respuesta inespecífica o innata es la primera barrera defensiva del organismo y no requiere sensibilización previa. La respuesta específica o adquirida se desarrolla solo frente a la sustancia extraña que indujo su iniciación y en ella participan prioritariamente los linfocitos y las sustancias liberadas por los mismos, anticuerpos y citocinas (Figura 1.2). El sistema inmune se encuentra ubicado en los órganos linfoides y en su acción participan una serie de células, células inmunocompetentes, y moléculas, entre las que destacan las inmunoglobulinas, linfocinas y otras (Figura1.3). Las distintas células inmunocompetentes se recogen en la Figura 1.4 Fig.:1.3 .Todas las sustancias que tienen la capacidad de estimular al sistema inmune, se conocen como antígenos y las partes del mismo que tienen capacidad inmunógena, se conocen como determinantes antihigiénicos o epítopos. Generalmente el sistema inmune responde de forma unitaria, por lo que la división en respuesta inespecífica y específica es más teórica que real. Lo que sí ocurre es que, dependiendo de las circunstancias, en unos casos predomina una u otra de estas modalidades de respuesta inmune. La Inmunología es una ciencia de gran amplitud que comprende diversas áreas: Inmunogenética, Inmunobiología, Inmunopatología o Inmunología clínica, Inmunofarmacología, Inmunología veterinaria, etc., todas ellas en continua expansión. Fig.:1.4 RESPUESTA INMUNE INESPECIFICA. La finalidad de la respuesta inmune tanto inespecífica como especifica es la defensa de la integridad biológica del individuo, actuando como un sistema de mantenimiento de la homeostasis del organismo, al igual que lo hace, por ejemplo, el sistema respiratorio o el sistema nervioso. La respuesta inespecífica forma parte de los mecanismos inespecíficos de defensa y representa el primer sistema defensivo del organismo y es de especial significación frente a la
  • 3. protección del mismo ante infecciones y cáncer. Las células que mediatizan esta respuesta inespecífica, son los PMN neutrófilos, macrófagos y células NK que son células que se caracterizan por activarse de forma inmediata siempre que cualquier sustancia extraña penetra en el organismo, como, por ejemplo ocurre, tras una herida. En este caso todas estas células se movilizan a dicho foco, reconocen y toman contacto con la sustancia extraña, que destruyen mediante el proceso de fagocitosis y citotoxiciadad natural (Tabla 1.1). TABLA 1.1 Inmunidad Innata • Primera línea de defensa. • Respuesta inmediata o rápida (minutos-horas) • No está basada en exposición clonal de linfocitos • Depende de receptores codificados en la línea germinal. • Reconocen una amplia variedad de patógenos En este tipo de respuesta participa también el complemento (C´), que está formado por una gran variedad de proteínas que se encuentran en el plasma. Los distintos componentes del complemento interactúan en un determinado orden para ejercer su acción en la defensa del organismo. Probablemente la fagocitosis es el principal elemento que actúa en este tipo de respuesta. La fagocitosis se lleva a cabo en varias fases, aproximación, fagocitosis y lisis (Figura 1. 5). Fig.:1.5 Los mecanismos de defensa inespecíficos aportan un buen sistema de protección. Sin embargo, en muchas ocasiones no son suficientes para defender eficazmente al organismo, pero por fortuna éste dispone de la respuesta inmune específica. RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA La respuesta inmune específica se caracteriza porque es efectiva ante aquellos antígenos frente a los cuales se ha iniciado y desarrollado. Este tipo de respuesta es mediada por linfocitos y otras células como células dendríticas, macrófagos etc. Los linfocitos son de dos tipos: linfocitos B y linfocitos T. Los linfocitos T, a su vez, pueden ser linfocitos T colaboradores (Th), linfocitos T citotóxicos (Tc) y por algunos autores también se han propuesto los linfocitos T supresores/reguladores (Ts). La respuesta inmune específica, se considera que puede ser de dos tipos: humoral y celular. Aunque la separación de ambos tipos de respuesta es mas de tipo didáctico que real, en general se considera que cuando los elementos implicados son los linfocitos B, se trata de una respuesta tipo humoral mientras que cuando participan prioritariamente los linfocitos T tanto colaboradores (Th) como citotóxicos (Tc), se trata de una respuesta tipo celular.
  • 4. Reconocimiento del antígeno Fig.:1.6 Para que se inicie la respuesta inmune específica, se requiere el recono- cimiento del antígeno por parte de los linfocitos y subsiguiente activación de los mismos. Los linfocitos B reconocen el antígeno mediante inmuno- globulinas de membrana (IgM) mientras que los linfo-citos T lo reconocen mediante el receptor de linfocitos T (TCR) (Figura 1.6). La activación de los linfocitos B conduce a la síntesis de Inmunoglobulinas por los mismos mientras que cuando lo que se activan son los linfocitos Th o Tc su función prioritaria es la producción de linfocinas o la de lisar células respectivamente. Las inmunoglobulinas (Ig) son glicoproteínas formadas, al menos, por cuatro cadenas mientras que el receptor de los linfocitos T (TCR) es también una glicoproteína pero de solo dos cadenas (Figura 1.7). Ambos tipos de moléculas tienen la propiedad de reconocer y unirse al antígeno. Cada inmunoglobulina tiene la propiedad de unirse específicamente al antígeno que indujo su formación. Fig.:1.7 Respuesta inmune celular La respuesta inmune de tipo celular cubre una importante función como mecanismo inmunológico de defensa, actuando principalmente frente a virus, así como evitando la aparición y desarrollo de células tumorales. En ella participan esencialmente los linfocitos T colaboradores (Th) y citotóxicos (Tc). Presentación del antígeno Para que los linfocitos T, tal como se ha dicho anteriormente puedan reconocer el antígeno, éste debe ser debidamente presentado. Esta función se realiza por las células presentadoras de antígeno (APC) y sus determinantes antigénicos son expuestos en la superficie de estas células en el seno de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) (Figura 1.8).
  • 5. Fig.:1.8 Las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad son glicoproteínas presentes en las membranas de la mayoría las células nucleadas, entre las que se encuentran las células inmunocompetentes. Estas moléculas son esencialmente de dos tipos, tipo I y tipo II y tienen entre otras funciones las de presentar el antígeno a los linfocitos así como participar en el proceso de maduración de los linfocitos T en el timo (Figura 1.9). Las células presentadoras de antígeno (APC) tienen como misión captar, procesar proteolíticamente en el interior de estas células y después presentar el antígeno a los linfocitos T conjuntamente con las moléculas de histocompatibilidad. Fig.:1.9 Interacción celular Para que la activación del Ag se lleve a cabo se requiere que previamente se halla producido la interacción entre las células presentadoras y las respondedoras. Este fenómeno se lleva a cabo prioritariamente por las moléculas de adhesión que son un grupo muy heterogéneo de sustancias que se encuentran en la superficie de las células presentadoras y respondedoras y que como se ha dicho hacen posible la adherencia entre ellas y en consecuencia permiten la unión entre el receptor de las células T y el complejo MHC-Ag de la APC (Figura 1.10). De igual manera, estas moléculas participan en todo tipo de interacción celular tanto en la respuesta celular como humoral.
  • 6. Fig.:1.10 Inmunomoduladores de la respuesta inmune La respuesta inmune es regulada por moléculas conocidas como linfocinas, que son sustancias producidas por linfocitos en respuesta a una gran variedad de estímulos y que son capaces de regular el funcionamiento de otras células del sistema inmune. Las linfocinas actúan como señal complementaria facilitando la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos y en general de todas las células implicadas en la respuesta inmune (Figura 1.11). Fig.:1.11
  • 7. Activación Th y Tc Aunque existen excepciones, la separación de las funciones de los linfocitos Th y Tc viene dada por el origen de los antígenos que reconocen. Los linfocitos Tc reconocen a los antígenos presentados en superficie por moléculas MHC de clase I (Figura 1. 12), mientras que los linfocitos Th interaccionan con el antígeno en el contexto de moléculas MHC de clase II. Fig.:1.12 Asociados a las dos cadenas polipeptídicas polimórficas que constituyen el TCR se encuentra un grupo de moléculas monomórficas de membrana llamado colectivamente CD3, formando así el complejo TCR/CD3 y que sabemos que es imprescindible para la transmisión de la señal del reconocimiento antigénico al interior celular. En consecuencia se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T, dando así lugar al proceso de activación, proliferación y diferenciación celular. Estos mecanismos implican la participación de una serie de sustancias intracitoplasmáticas, conocidas como segundos mensajeros. Como consecuencia de estos eventos se producirá finalmente la transcripción de los genes implicados en la síntesis de la proteína y factor implicado en una determinada función. La activación de las células Th es el núcleo central de la respuesta celular que a su vez actúa sobre, macrófagos, células NK y linfocitos Tc que adquieren entonces la capacidad de lisar las células que portan el antígeno que indujo su activación. Respuesta inmune humoral La ausencia de este tipo de respuesta deja al individuo tan indefenso frente a toda clase de gérmenes patógenos y otras agresiones, que es incompatible con la vida si no se instaura a tiempo un tratamiento adecuado.
  • 8. Fig.:1.13 En la respuesta inmune humoral intervienen los linfocitos B, que como se ha dicho anteriormente reconocen al antígeno a través de las inmunoglobulinas de membrana. Sin embargo este estímulo no es suficiente para que se inicie y desarrolle la respuesta inmune humoral. Para ello es necesario que los linfocitos B, además del estímulo antigénico, reciban el estímulo de ciertas citocinas (Figura 1.13) producidas por los linfocitos T colaboradores. Sólo cuando confluyen estos estímulos, el antigénico y el mediado por las citocinas, se produce la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B hasta la formación de células memoria y células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas, que serán el elemento efector final de la respuesta humoral. En la Figura 1.14 se muestra un esquema con una visión general de la respuesta inmune. Fig.:1.14
  • 9. Características respuesta inmune específica La respuesta inmune específica se caracteriza por ser de carácter clonal, reconocer unos antígenos y no otros (especificidad), desarrollar memoria y ser autorregulable. Especificidad. Se sabe que cada antígeno estimula solo a aquel linfocito o grupo de linfocitos que han desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él. Estos receptores, tal como se ha indicado anteriormente, son las inmunoglobulinas de superficie cuando se trata de linfocitos B o el TCR cuando se trata de linfocitos T. Clonalidad. Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, este prolifera y se diferencia en múltiples células derivadas, todas ellas con idénticos receptores de superficie. Se dice entonces que todas estas células constituyen lo que se denomina clon celular. Tanto la especificidad como la clonalidad de la respuesta inmune fueron originariamente definidos en los años cincuenta por varios inmunólogos entre los que se encontraba Burnet y se conoció después por la teoría de selección clonal de Burnet. Esta teoría decía que cada antígeno estimulará a aquel linfocito o grupo de linfocitos que poseen en su membrana receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él y que como consecuencia se producía su proliferación y diferenciación en células con las mismas características de reconocimiento que los linfocitos originales (Figura 1.15). Este carácter clonal, le confiere a este tipo de respuesta el carácter de gran eficiencia en cuanto que cada individuo solo pone en marcha aquellos elementos, celulares y moleculares, que le son necesarios para una determinada acción. Fig.:1.15 Memoria Inmunológica. Otra característica importante de este tipo de repuesta es que el organismo mantiene memoria de un estímulo a otro cuando son de la misma índole. Eso se debe a la permanencia de linfocitos sensibilizados de larga vida después de un estímulo antigénico. Autorregulación. Este tipo de respuesta dispone de mecanismos internos de control, de tal forma que la intensidad de la misma se regula por acción de diversos tipos de moléculas entre las que destacan las inmunoglobulinas y sobre todo las citocinas. En la Figura 1.16 se recogen las distintas fases de la respuesta inmune.
  • 10. Fig.:1.16 Respuesta primaria y secundaria. Fig.:1.17 Cuando por primera vez un antígeno se pone en contacto con el organismo, se produce una respuesta inmune que se denomina respuesta primaria. Por el contrario, cuando al cabo de un tiempo el mismo antígeno vuelve a activar al sistema inmune, se produce una respuesta que denominamos respuesta secundaria o adaptativa (Figura 1.17). Ambas respuestas son, cualitativa y cuantitativamente, diferentes. Las diferencias esenciales son: 1. En la respuesta primaria los niveles máximos de inmunoglobulinas se alcanzan tras un largo período de latencia después del estímulo antigénico, mientras que en la respuesta secundaria se alcanza más rápidamente. 2. La respuesta primaria es de menor intensidad que la secundaria. 3. La respuesta primaria predomina la IgM, mientras que en la secundaria predomina la IgG. 4. La respuesta secundaria, al predominar en ella la IgG de vida media más larga que la IgM, es más permanente en su acción que la primera. Ello se debe a que cuando un antígeno activa por primera vez a los linfocitos B, éstos necesitan tiempo para diferenciarse en las células plasmáticas responsables de la síntesis de inmunoglobulinas, mientras que cuando se trata de la respuesta secundaria, gracias a la permanencia de las células memoria, se alcanza mucho antes el nivel de células plasmáticas. Resulta así, que la respuesta será de menos intensidad que tras un segundo estímulo en que ha aumentado el número de linfocitos sensibles gracias a la permanencia de células memoria con receptores idóneos para tal antígeno.
  • 11. Estos sistemas funcionan de forma secuencial, enviándose información entre ellos para una eficaz eliminación del patógeno. Así, una vez que entra el patógeno superando las barreras físico-químicas, se pone en funcionamiento el sistema inmune innato, con células y factores solubles que van a tratar de eliminarlos. Tras la activación de este sistema, es únicamente en los vertebrados donde puede ponerse en marcha el sistema inmune específico adaptativo, aunque coordinado con los componentes del sistema inmune innato. Como ejemplos de esta cooperación se encuentran el papel desempeñado por los macrófagos como células presentadoras de antígeno a los linfocitos T; los anticuerpos IgM e IgG son capaces de activar el sistema del complemento por la vía clásica; o la citotoxicidad dependiente de anticuerpo por parte de las células natural killer. CONCEPTO DE ANTIGENO Y HAPTENO Se entiende por antígeno toda sustancia con capacidad para generar una respuesta inmune, esto es que posee capacidad de ser reconocida como extraña por el sistema inmune. Sabemos que prácticamente cualquier tipo de molécula biológica, incluyendo azúcares, lípidos, hormonas, metabolitos intermediarios, carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucleicos y proteínas pueden ser antígenos. Si se quiere producir anticuerpos contra pequeñas moléculas, éstas deben unirse antes de la inmunización a una macromolécula. En este sistema, la molécula pequeña recibe el nombre de determinantes antígenos (Figura 1. 18). Fig.:1.18 Los anticuerpos frente a un antígeno se unen a sus grupos determinantes. Esta capacidad de unión antígeno- anticuerpo (Ag-Ac), es la característica más importante y común de todas las inmunoglobulinas. Esta unión es no covalente y débil, de tal forma que la reacción es reversible, encontrándose los antígenos y los anticuerpos libres en equilibrio dinámico con los unidos. En general los antígenos son de mayor tamaño que la zona que participa en la unión con el anticuerpo, de modo que un anticuerpo solo se une a una zona muy restringida del antígeno. A esta zona del antígeno que participa en la unión con el anticuerpo se le denomina epitopo o determinante antigénico. La mayoría de los antígenos poseen múltiples epítopos, con lo que pueden unir múltiples anticuerpos a la vez siempre que los epítopos estén suficientemente alejados entre ellos para que no existan interferencias estéricas que lo impidan Clásicamente se llamaba antígeno a toda molécula capaz de generar un anticuerpo. En la actualidad sin embargo, se considera antígeno a cualquier molécula capaz de unirse a un anticuerpo independientemente de que pueda, por si sola, generarlo. Aquellas moléculas que además sean capaces de generar un anticuerpo se les denomina inmunógenas. En este sentido existen moléculas demasiado pequeñas que llamamos haptenos, que para generar anticuerpos necesitan ir unidas a moléculas más grandes llamadas carrier. Una vez que se han generado de este modo, anticuerpos contra el hapteno, éste puede unirse a los anticuerpos. El hapteno es por tanto, una molécula antigénica pero no inmunógena. Tras la unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac), las sustancias extrañas (o antígenos) son neutralizadas y posteriormente destruidas por las inmunoglobulinas a través de mecanismos, que pueden ser diferentes según el tipo de inmunoglobulina que participa. INMUNOPATOLOGÍA Hay multitud de casos en los que los sistemas de defensa son en sí causa de enfermedad. Esto es, por ejemplo, lo que ocurre cuando el individuo reacciona incluso frente a sustancias que en principio son inocuas, como es el polen de plantas, etc. Entonces se habla de reacciones de hipersensibilidad (Figura 1. 19) .
  • 12. Fig.:1.19 En otros casos, por razones todavía no muy bien conocidas, el sistema inmune reacciona frente a componentes propios, que destruye, oca- sionando graves trastornos, o incluso la muerte. Se trata de enfermedades por autoinmunidad, que pueden presentarse frente al sistema nervioso central, frente a casi todas las glándulas endocrinas, frente a componentes musculares, etc. También a veces, las células encargadas de la defensa inmune, comienzan a proliferar en grandes cantidades, llegando a producir auténticos cánceres de células libres como son las leucemias, que incluso en tan sólo meses pueden terminar con la vida del individuo. La Inmunología, en consecuencia, debe estudiar no sólo el papel que tiene el sistema inmune en el mantenimiento de la salud sino también en la génesis y evolución de la enfermedad. APORTACIONES DE LA INMUNOLOGIA La Inmunología ha contribuido de forma notoria al progreso de la ciencia actual, primero por aportaciones sobre bases empíricas y después sobre fundamentos sólidos, fruto del intenso esfuerzo desplegado en el estudio de los mecanismos de actuación del sistema inmune (Tabla 1.2) TABLA 1.2 Áreas influencia de la Inmunología • Profilaxis enfermedades infecciosas • Transfusiones sanguíneas. • Trasplantes de órganos. • Oncología e Inmunopatología. • Métodos de diagnóstico. • Biotecnología, industria y farmacia Durante la fase empírica que podemos considerar anterior al comienzo del presente siglo, la inmunología ofreció la solución a uno de los grandes problemas que ha azotado a la humanidad, las pandemias. Ello fue posible gracias a Jenner quien a finales del siglo XVIII y a Pasteur quien a su vez a finales del siglo XIX, prepararon las vacunas de la viruela y de la rabia respectivamente. Posteriormente se desarrollarían, entre otras, las vacunas antitifoidea (1898), anticólera (1892) y antidiftérica (1913). Después, en lo que podríamos denominar fase científica, y debido a un mejor conocimiento de las bases biológicas y celulares del sistema inmune, la inmunología se ha desarrollado ampliamente, siendo una de las ciencias que más ha evolucionado en los últimos años. Hasta aproximadamente los años sesenta los aspectos inmunológicos conocidos
  • 13. aparecían, en el contexto de la Microbiología, como el sistema capaz de defender al organismo frente a las infecciones. Desde entonces, los continuos avances en el conocimiento de los mecanismos implicados en la respuesta inmune han dotado a esta disciplina de un sólido cuerpo de conocimientos. A este desarrollo han contribuido de manera especial la puesta a punto de técnicas modernas, tales como los cultivos celulares, obtención de líneas celulares puras e híbridos celulares, posibilidad de obtener animales trangénicos, disponibilidad de las técnicas de biología molecular tales como clonaje de genes, técnica de PCR, el uso del láser y la microscopía electrónica. En consecuencia, hoy día la Inmunología posee su propia contextura interna y puede ser firmemente considerada como ciencia independiente al tiempo que hace posible el desarrollo de otras áreas gracias a la aplicación de reactivos y técnicas puramente inmunológicas, adquiriendo así una amplia proyección en Medicina, Veterinaria, Biología, Bioquímica, Agronomía y Farmacia. En resumen, la Inmunología ha influido en las siguientes áreas: 1. Enfermedades infecciosas. Haciendo posible la profilaxis de la mayoría de las enfermedades infecciosas mediante un progresivo y espectacular perfeccionamiento de las técnicas de vacunoterapia durante el presente siglo. Es de destacar a modo de ejemplo el descenso drástico que se observan en las tasas de morbilidad declaradas por poliomielitis, por sarampión o que la viruela ha sido completamente erradicada. 2. Transfusiones sanguíneas. La Inmunología hizo posible el descubrimiento de los grupos sanguíneos y los anticuerpos séricos frente a los mismos, gracias a lo cual se pueden realizar las transfusiones sanguíneas sin riesgo para el enfermo. 3. Trasplantes de órganos. Haciendo posible la prevención del rechazo de muchos de los órganos trasplantados. Eso se ha debido a un perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas pero, sobre todo, al descubrimiento de los antígenos responsables del rechazo (antígenos de histocompatibilidad) y a un mejor conocimiento de los mecanismos inmunológicos responsables del rechazo del trasplante, que están permitiendo la utilización de modernas terapias inmunosupresoras de gran efectividad en la actualidad. Los avances más recientes indican que pronto será posible el trasplante de animales al hombre (xenotrasplante) con lo cual se podrá dar solución a la escasez de donaciones de órganos. 4. Oncología. En donde la inmunología ha permitido un mejor conocimiento de la interrelación célula cancerosa-huésped. Estos conocimientos ya comienzan a repercutir en una mayor supervivencia de ciertos pacientes cancerosos y existen fundadas esperanzas de que en un futuro inmediato la inmunología pueda contribuir aún más, ofreciendo nuevas vías de solución a esta enfermedad. El descubrimiento reciente, por un lado, de oncogenes responsables de la malignización celular y, por otro, de los mediadores químicos de la respuesta inmune, entre los que cabe destacar las linfocinas y los interferones, ofrecen una amplia esperanza en la terapia de muchos cánceres y de sus metástasis. En la actualidad se encuentran en vía de ensayo varias vacunas terapéuticas con resultados verdaderamente alentadores. 5. Inmunopatología. En donde el conocimiento del sistema funcional, ha hecho posible conocer la etiología y patogenia de una gran variedad de enfermedades surgidas por alteración del propio sistema inmune, tales como inmunodeficiencias, alergias, autoenfermedades, etc. Sin embargo, quedan problemas pendientes sin resolver, como es el reto que actualmente tiene planteada la Inmunología con el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), de una extraordinaria capacidad expansiva y alta mortalidad, y frente al cual no se dispone de un remedio eficaz que elimine de manera definitiva el virus HIV. 6. Métodos analíticos. Una gran variedad de métodos analíticos de gran precisión y sensibilidad se han desarrollado gracias a los conocimientos inmunológicos. Entre estas técnicas las más importantes que se pueden destacar son la inmunoelectroforesis, radio-inmunoensayo, hemaglutinación, etc. Hoy se puede considerar que, por ejemplo, la endocrinología moderna se ha podido desarrollar
  • 14. gracias a la aparición de un método, el radioinmunoensayo, capaz de medir los niveles de las distintas hormonas. 7. Biotecnología, industria y farmacia. Esto está siendo realmente posible gracias al extraordinario grado de cooperación existente entre los inmunólogos y científicos dedicados a la bioquímica, biología molecular, genética y farmacia, cuyos métodos como, por ejemplo, la tecnología del DNA recombinante, hibridaciones celulares, etc., están permitiendo la obtención de manera industrial, de sustancias y factores de gran interés farmacológico, entre los que podemos destacar, como mas sobresaliente, los anticuerpos monoclonales (AcMo). 8. Otras aportaciones. Además de lo indicado anteriormente, la inmunología ha contribuido a la solución de otros muchos problemas. Citemos, por ejemplo, la prevención de la eritroblastosis fetal en casos de incompatibilidad Rh entre la madre y el feto. Otra sensible y reciente aportación de la inmunología ha sido el esclarecimiento de la etiología de múltiples enfermedades, al descubrir una estrecha relación entre el padecimiento de las mismas y ciertos factores genéticos relacionados con el control del sistema inmune. También la inmunología ha aportado conocimientos y técnicas de gran utilidad en la Medicina Legal, alguna de cuyas áreas, como por ejemplo la identificación, se benefició ampliamente después del descubrimiento de los grupos sanguíneos y también durante la última década, gracias al descubrimiento de los antígenos de histocompatibilidad. La inmunología es una ciencia que actualmente se encuentra en pleno desarrollo, por lo que es de suponer que en el futuro siga aportando nuevos conocimientos para la solución de muchos de los problemas que tiene planteados la medicina y biología. En la Tabla 1.3 se expone una lista de los Premios Nobel concedidos a investigadores en el campo de la inmunología. TABLA 1.3 Premios Nóbel en Inmunología Año Investigador Aportación realizada 1901 E. von Behring Antitoxinas séricas 1905 R. Koch Inmuno-tuberculosis 1908 E. Metchnikolff Fagocitosis P. Ehrilich 1913 C. Richet Anafilaxis 1919 J. Bordet Bacteriolisis por C’ 1930 K. Landsteiner Grupos sanguíneos 1951 M. Theiler Vacuna fiebre amarilla 1957 D. Bovet Antihistamínicos. 1960 F.M. Burnet Tolerancia inmune P. Medawar 1972 G. Edelman Estructura de las igs. R.R. Porter 1977 R. Yalow Radioinmunoensayo 1980 G. Snell J. Dausset Moléculas MHC B. Benacerraf 1984 G. Koehler Acs monoclonales C. Milstein N. Jerne Inmunoregulación 1987 S. Tonegawa Genes de las igs 1991 E.D. Thomas Inmunología trasplante J. Murray 1996 R. Zinkernagel MHC presentan ags. P.C. Doherty
  • 15. BIBLIOGRAFIA 1. Abbas, A. y col. (2004). Inmunología Celular y Molecular. Elsevier. 2. Arnaiz, A. y col. (1997). Inmunopatología. Síntesis. 3. Kubi, J. Immunology. (2004). Inmunología. Freemen and Company 4. Paul, W.E. (2003). Fundamental Immunology. Raven Press. 5. Peña,J y col. (2000). Inmunopatología. Bases moleculares y celulares. ARAN. 6. Regueiro, J. R. y López Larrea, C. (2003). Inmunología. Biología y patología del sistema inmune. Panamericana. 7. Sánchez-Perez, M. Y col (1997). Introducción a la Inmunología Humana. Síntesis