1. 21/10/2012
Universidad Finis Terrae
Facultad de Odontología
Carrera de Odontología
CURSO DE BIOQUÍMICA 2012.
Integración Metabólica
o
Balance Metabólico
Prof. Leonardo Gaete G.
CONCEPTOS FUNDAMENTALES DE METABOLISMO
Metabolismo = Anabolismo + Catabolismo: conjunto de reaciones
químicas que se dan en las células vivas. pueden ser de síntesis
(anabolismo) o de degradación (catabolismo) el proceso de convertir
alimentos en energía y materiales constitutivos para el cuerpo
Vía Metabólica: Conjunto de reacciones enzimáticas que dan cuenta
secuencialmente de un sustrato generalmente en un compartimento
subcelular.
Anfibolismo: Característica de una vía metabólica de participar tanto
en el anabolismo como en el catabolismo.
Anaplerosis: Reacciones enzimáticas que permiten el suministro
(reposición) de intermediarios, particularmente al ciclo de Krebs.
Eje catabólico básico: Secuencia de eventos metabólicos que dan
cuenta de la utilización de glucosa hasta la formación de ATP.
Encrucijada Metabólica: Evento metabólico al cual convergen varias
vías hacia un metabolito central
Metabolismo Intermediario: Conjunto de reacciones enzimáticas que
extraen la energía química de los nutrientes y la utilizan para
sintetizar y ensamblar componentes celulares.
1

2. 21/10/2012
VIAS
METABOLICAS
PRINCIPALES
DEL HIGADO
NORMALIDAD
BIOLOGICA
CONTROLADA POR LA OPERACION DE
MECANISMOS DE ADAPTACION A CAMBIOS DEL
MEDIO EXTERNO, VIA: Sistema nervioso
Sistema endocrino
Sistema inmunológico
REQUIERE DE:
Ritmicidad
Reservas funcionales
Actividad metabólica adecuada
INTEGRACION
BALANCE
METABOLICO REGULACION
ORGANICO
INTERRELACIONES
2

3. 21/10/2012
Stephen Kiprotich se proclamó campeón
del maratón de los Juegos Olímpicos de
Londres 2012. (Foto: TDT)
PARAMETRO AL TERMINO NORMAL
FRECUENCIA RESPIRATORIA 60 / Min 20-25 / Min
FRECUENCIA CARDIACA 190/ Min 80-90/ Min
TEMPERATURA CORPORAL 39,5 ºC 37 ºC
GLICEMIA 50 mg/dl 100 mg/dl
pH PLASMATICO 6,95 7-7,4
LACTICIDEMIA 50 mg/ dl 5 mg/ dl
CETOSIS SUAVE
D PESO CORPORAL -3,5 Kg
3

4. 21/10/2012
I n t e g r a c i ó n m e t a b ó li c a : c a t a b o l i s m o o x i d a t iv o
( 1 a 8 = E n z im a s y v í a s m e t a b ó l i c a s )
TA G P OL IS AC A RID O S P R O T E IN A S
1 1 1
E TA PA 1
D ig es tió n
AG G L IC E R O L G LUC OSA A M I N O A C ID O S
3
2
A la Leu F - A la Arg
4 S er Ile u T ir H is
5 C is t T r ip Leu Pro
P ir
6 G li c T r ip G ln
T r eo L is O rn
E TA PA 2
F ase A c e t il C o A
5 5 6 5 6
O x id a t iva
I n te r m ed ia
7 A c e t o a c e til C o A
G l u ta m a to
6
Ile u
A sp M et F - A la
6
A sn Val T ir
6 5 6 5
O xa l C it r a to a -c e to g lu t S u c cC o A Fum
8
E TA PA 3 AD P + Pi
M al
F ase 2 n (e - + H + ) n /2 O 2
O x id a t iva C A D E N A R E S P I R A T O R IA
C o m ú n F in al n H 2O
ATP
1.- Enzimas digestivas
2.- Enzimas glicolíticas
3.- Vía alternada de a-glicerol fosfato
4.- b-oxidación
5.- Vía degradativa específica
6.- Transaminación
7.- b-cetotiolasa
8.- Ciclo de Krebs
4

5. 21/10/2012
VIAS ANABOLICAS DEL PIRUVATO
ALANINA
GLUCOSA
TA ASPARTATO
OXALACETATO GLUCONEOGENESIS GLUCOSA-6P GLICOGENO
TA
ATP, NADH
PIR GLUCONEOGENESIS DI-HIDROXICETONA-P VIA ALTERNADA a- GLICEROL -P
NADH
NADH DH
PIR
ACETIL-CoA SINTETASA DE AG ACIL CoA
LDH
ATP, NADPH
TAG
LACTATO CUERPOS CETONICOS
TA = TRANSAMINASA
LDH = LACTATO DESHIDROGENASA
DH PIR = DESHIDROGENASA PIRUVICA
NIVELES DE REGULACION ENZIMATICA
Alosterismo
ACTIVIDAD ENZIMATICA
(Rápido)
Modificación
covalente reversible
NIVELES BASICOS
Inducción
CONCENTRACION DE ENZIMA
(Lento) (Vmax = k3[Ez])
Represión
5

6. 21/10/2012
ACOPLAMIENTO DE LAS FASES ANABOLICA Y CATABOLICA
METABOLISMO ESTRUCTURALES
INTERMEDIARIO
DE DEPOSITO TAG
CATAB ANAB Moléculas ENERGETICO GLICOGENO
TEMPORAL FOSFAGENOS
DE FUNCIONES
ESPECIFICAS
ATP
NADH
NADPH
Precursores METABOLISMO
Precursores Esenciales
ESPECIALIZADO
TAG (Quilomicrones remanentes)
Glicerol + Acidos grasos T. Adiposo
Lipolisis
Salida a la sangre b -oxidación
Glucosa
ACETIL CoA C. Krebs
Colesterol
C. Cetónicos
Acidos Biliares
y
Otros derivados
6

7. 21/10/2012
INTERCONVERSIONES METABOLICAS
1.- Lípidos desde Hidratos de Carbono
Glucosa Glicólisis Pir DH pir AcetilCoA Sintetasa AG Ac. Grasos
2.- Aminoácidos no esenciales desde Hidratos de Carbono
Glucosa Glicólisis Pir TA Ala
3.- Glucosa desde aminoácidos glucogénicos
Glu TA a-cetoglut CK Oxal GNG Glucosa
Arg Vía específica Glu TA a-cetoglut CK Oxal GNG Glucosa
4.- Cuerpos cetónicos desde leucina
Leu Vía específica Acetil coA Cetogénesis C-Cetónicos
5.- Cuerpos cetónicos y glucosa desde aminoácido mixto
F-Ala Tir Vía específica Fum CK Oxal GNG Glucosa
+
Acetoacetil CoA b-oX AcetilCoA Cetogénesis C. cetónicos
Glucógeno
Glucogenogénesis
Hígado y músculo
Glucogenolisis
Todos los tejidos Hígado y riñón
Glucosa Glucosa-6-Fosfato Vía de las
hígado Pentosas
Gluconeogénesis
Hígado y riñón Todos los tejidos
Glucólisis
Piruvato
7

8. 21/10/2012
CO2 O2
CO2
CO2 H2O
GLUCOSA 2 PIRUVATO NADH
2 ACETIL CoA C. Krebs
FADH2
H+
CO2
ATP
REGULACION HORMONAL EN HIPERGLICEMIA
LIPOLISIS ACETIL CoA - CARBOXILASA
b-OXIDACION PIRUVICA
INSULINA
+ PIRUVATO QUINASA
-
F-2,6-P2 asa F-2,6-P2
+ FFQ-1
+
GLUCOQUINASA
8

9. 21/10/2012
Páncreas
Células b
Células a
Glucagón  Glucosa  Insulina • Riñones
• Tejido Adiposo
Glucosa Músculo
Glucosa
Glucógeno
Hígado
9

10. 21/10/2012
Lactato
Lactato Lactato
NAD+ 2
2 NAD+
NADH
NADH Piruvato
Piruvato
NADH ATP
ATP NADH NAD+ 3
1 NAD+
Glucosa-6P Glucosa-6P
5 4
Glucosa Glucosa
Glucosa-1P Glucosa-1P
Glucosa
GLUCOGENO GLUCOGENO
1 Glucolisis 4 Glucosa 6-fosfatasa
2 Lactato deshidrogenasa 5 Hexoquinasa
3 Gluconeogénesis
Ciclo de Cori Glucógeno Músculo
Glucosa En ejercicio
Glucosa
Glucosa intenso (O2)
Glucosa Glucosa
Glucosa
Glucosa
Piruvato
Glucosa
Glucosa
Glucosa
Glucosa Lactato
Glucosa
Glucosa
Glucosa
Lactato
Glucosa Lactato
Lactato
Lactato
Piruvato Lactato
Lactato
Lactato
Lactato
Lactato
Lactato
Lactato Lactato
Lactato
Hígado
10

11. 21/10/2012
Amoniogénesis
RIÑON NH4+
CEREBRO
Serina Glucosa
Alanina
Valina Glutamina TRACTO
Leucina GASTROINTESTINAL Gluconeogénesis
Glutamina (poco)
Alanina
Alanina HIGADO
MUSCULO
Cetogénesis Ureogénesis
C. cetónicos Urea
Alanina a-cetoglutarato
Alanina
Proteínas Alanin
a-cetoglutarato a Glutamato
AA 1 1
Piruvato Piruvato
NADH ATP
ATP NADH
5
NAD+ 2
NAD+
Glucosa-6P Glucosa-6P
4 3
Glucosa Glucosa
Glucosa-1P Glucosa-1P
Glucosa
GLUCOGENO GLUCOGENO
1 Transaminación 4 Hexoquinasa
2 Gluconeogénesis 5 Glucolisis
3 Glucosa 6-fosfatasa
11

12. 21/10/2012
RIÑON MUSCULO INTESTINO
Ala/Ser Ala/Gln Ala
Cetogénesis
a-cetoácidos Gluconeogénesis
Tejidos Periféricos POOL DE C.de Krebs
Proteínas AMINOACIDOS
Dietarias HEPATICOS
Amoníaco Urea
VLDL
Albúmina (10g/día)
Transferrina (Fe)
Proteínas Proteínas Ceruloplasmina (Cu)
Hepáticas Purinas (Asp/Gly/Gln) de Factores de Coagulación)
Pirimidinas (Asp/Gln) Exportación (VII, IX, X, Fibrinógeno)
Porfirinas (Gly) Haptoglobina
Glutatión (Cys-Gly-Glu) Factores de Complemento
Citoquinas
TEJIDO ADIPOSO MUSCULO
Aminoácidos
Glicerol + Acidos grasos
Glucogénicos Cetogénicos
Acidos Acil CoA
+ CAT-I Acil CoA
Grasos
NADH
NAD+
b-Oxidación
Acetil CoA
- T
Citrato Citrato
Acetil CoA
Glucosa
+
Oxaloacetato
-
NADH
NAD+ -
Cuerpos Acidos
+ Cetónicos
Grasos
Mitocondria
Glucógeno HIGADO
12

13. 21/10/2012
2
G-1-P Glucógeno
1
Glucosa G-6-P
F-6-P
4 3
14
F-1,6-bisP G-6-P 6-P-gluconolactona
NADPH
12
7 PEP
Malonil-CoA Acil-CoA TAG
5
11
6 Piruvato
8
Oxalacetato 13
Acetil-CoA
9
Malato
Citrato
Isocitrato
10 a-AA
15
a-cetoglutarato glutamato
2n (e- + H+) a-AA
n/2 O2
C. RESPIRATORIA
(cit a)
n H2O
(Bajo PF) ADP + Pi ATP (Alto PF)
CONDICIÓN Conc. Lactato (meq/L) pH
NORMAL 1,0 7,4
CARRERA 20 - 30 7,1
EPILEPSIA 13 - 15 7,25
13

14. 21/10/2012
Piruvato + NADH + H+ Lactato + NAD+
[ Lactato ] [ NAD+ ]
Keq =
[ Piruvato ] [ NADH ] [ H+ ]
[ Lactato ] = Keq x [ Pir ] [ NADH / NAD+ ] [ H+ ]
ESTADO
REDOX EQUILIBRIO
CITOSÓLICO ÁCIDO-BASE
2 ATP
Glucosa Piruvato
NAD+ NADH
CO2
CADENA CICLO
RESPIRATORIA DE
KREBS
H2O O2
36 ATP
14

15. 21/10/2012
CITOSOL Glucosa
NAD+ (por disminución de PF)
Fosfofructoquinasa 1
NADH
Lactato (por aumento de NADH/NAD+)
deshidrogenasa
Piruvato Ácido láctico
MITOCONDRIA
(por aumento de NADH/NAD+)
Piruvato
Carboxilasa Deshidrogenasa
(por disminución de PF) pirúvica
pirúvica
Acetil-CoA
Oxalacetato
CICLO
DE
KREBS
(por aumento de NADH/NAD+)
V0
pH = 8.0
140 pH = 7.3
pH = 7.0
pH = 6.7
16
[F-6-P] mM
15

16. 21/10/2012
pKa = 3,8
CH3-CHOH-COOH CH3-CHOH-COO- + H+
anhidrasa
carbónica
HCO3- + H+ H2CO3 H2O + CO2
Neutralización de protones
Acidosis
En hipoxia H2CO3 H+ metabólica
transitoria
Producción de CO2
Actividad de FFQ-1 es regulada por cambios de pH
OXIDACIÓN HEPÁTICA DE ETANOL
REACCIÓN CATALIZADA POR ALCOHOL DESHIDROGENASA
CH3-CH2OH + NAD+ CH3-CHO + NADH + H+
REACCIÓN CATALIZADA POR ALDEHIDO DESHIDROGENASA
CH3-CHO + NAD+ + H20 CH3-COOH + NADH + H+
REDUCCIÓN DE PRECURSORES GLUCONEOGÉNICOS POR ETANOL
PIRUVATO + NADH + H+ LACTATO + NAD+
OXALACETATO + NADH + H+ MALATO + NAD+
DIHIDROXIACETONA-P + NADH + H+ a-GLICEROL-P + NAD+
16

17. 21/10/2012
SH2 + NAD+ S + NADH + H+
Keq = [ NADH ] / [ NAD+ ] x [ S ] [ H+ ] / [SH2]
(FACTOR A) (FACTOR B)
ESTADO REDOX
Reducción de precursores gluconeogénicos, inhibición de la GNG
e hipoglicemia alcohólica
deshidrogenasa
láctica
Pir + NADH + H+ Lactato + NAD+
deshidrogenasa
malica
Oxal + NADH + H+ Malato + NAD+
glicerol-P
deshidrogenasa
DiOH-cetona-P + NADH + H+ Glicerol-P + NAD+
Hay hiperlactatemia y acidosis (ácidos láctico y acético)
Inhibición del ciclo de Krebs; baja producción de CO2 y HCO3- ;
ACIDOSIS NO COMPENSADA
Inhibición de la b-oxidación de ácidos grasos, aumento de TAG
hepáticos e HÍGADO GRASO (esteatosis hepática)
17

18. 21/10/2012
VÍAS CENTRALES COMUNES: - glucólisis
- ciclo de Krebs
- b-oxidación
- metabolismo de aminoácidos
- fosforilación oxidativa
VÍAS PREDOMINANTEMENTE HEPÁTICAS: - gluconeogénesis (riñón)
- lipogénesis (tej. adiposo, glánd. mamaria)
- síntesis de lipoproteínas (intestino)
- colesterogénesis (intestino, otros)
- biotransformación de xenobióticos (varios)
VÍAS EXCLUSIVAMENTE HEPÁTICAS: - ureogénesis
- cetogénesis
- síntesis de proteínas de exportación
- síntesis de ácidos y sales biliares
- síntesis de novo de purinas (AMP, GMP)
GRAN FLEXIBILIDAD METABÓLICA: por modulación de su expresión génica, vía cambios
dietarios, hormonales o por xenobióticos
PRESENTA: - alto flujo sanguíneo (1,5 lt/min, 2% PC)
- consumo energético primario de ác. grasos y secundario de aa y glucosa
- zonación metabólica
- gluconeogénesis desde aminoácidos (músculo) y glicerol (tej. Adiposo)
- cetogénesis desde ácidos grasos (tej. adiposo)
18

19. 21/10/2012
GLUCÓGENO
glucógeno glucógeno
sintasa fosforilasa
GLUCOSA-1-P
glucosa-6P
glucoquinasa fosfatasa
GLUCOSA GLUCOSA-6-P GLUCOSA SANGUÍNEA
VÍA DE LAS
GLUCOLISIS
PENTOSAS
CUERPOS
CETÓNICOS PIRUVATO PENTOSAS
+ NADPH
ACETIL-CoA ÁCIDOS GRASOS
TAG
CO2 + H2O + ATP FOSFOLÍPIDOS
COLESTEROL
GLICEMIA
Limitado
GLUCOGENO SINTESIS HEPATICA
HEPATICO DE NOVO
GNG
Glucagón
Adrenalina Insulina
Lact
Precursores
Vía citomonas extrahepáticos ALA
AMPc, IP3 , DAG, Ca+2
Glicerol
19

20. 21/10/2012
Lactato
Lactato + NAD Lactato + NAD
Lactato Lactato
deshidrogenasa deshidrogenasa
Piruvato
+ NADH Piruvato +NADH
NADH GLUCONEOGÉNESIS
ATP NAD+ NADH ATP
GLUCOLISIS NAD+
Glucosa-6P Glucosa-6P
Hexoquinasa Glucosa-6P-fosfatasa
Glucosa-1P Glucosa-1P
Glucosa Glucosa
Glucosa
Glucógeno Glucógeno
Alanina
Proteínas
Cetoácido cadena
Alanina Alanina
a-cetoglutarato
ramificada
AA cadena glutamato
ramificada TRANSAMINACIÓN TRANSAMINACIÓN
Piruvato Piruvato
NADH GLUCONEOGÉNESIS
ATP NAD+ NADH ATP
GLUCOLISIS NAD+
Glucosa-6P Glucosa-6P
Hexoquinasa Glucosa-6P-fosfatasa
Glucosa-1P Glucosa-1P
Glucosa Glucosa
Glucosa
Glucógeno Glucógeno
20

21. 21/10/2012
Ácidos grasos AG-albúmina Ácidos grasos
Glicerol
Glicerol Glicerol
ATP
Glicerol quinasa
Glicerol-3P
TAG + NAD
GLUCONEOGÉNESIS
15 Kg
Glucosa-6P
Glucosa-6P-fosfatasa
Glicerol-P
Glucolisis y
vía alternada Glucosa-1P
del glicerol
Glucosa Glucosa Glucosa
Ácidos grasos VLDL TAG Glucógeno
Lipasa lipoproteica
TAG (Quilomicrones remanentes)
Lipolisis
Glicerol Ácidos grasos T. Adiposo
b -oxidación
Salida a la sangre
Glucosa
ACETIL CoA C. Krebs
Colesterol Cuerpos cetónicos
Ácidos biliares y
otros derivados
21

22. 21/10/2012
TAG Aminoácidos
Glicerol + Ácidos grasos AA glucogénicos AA cetogénicos
Ácidos grasos Acil-CoA CAT I Acil-CoA
NADH b-oxidación
NAD+
T
Acetil-CoA citrato Citrato
NADH Acetil-CoA
NAD+
CICLO
Glucosa oxalacetato
Ácidos grasos
KREBS
Cuerpos
cetónicos
MITOCONDRIA
Glucógeno
Amoniogénesis NH4+
Glucosa
Serina
Alanina GNG
Valina
Glutamina
Leucina
Alanina
Glutamina
(poco)
Alanina
Cetogénesis Ureogénesis
Cuerpos cetónicos Urea
22

23. 21/10/2012
Ala/Gln
tejidos Cetogénesis
periféricos POOL DE a-cetoácidos Gluconeogénesis
AMINOÁCIDOS Ciclo de Krebs
HEPÁTICOS
Proteínas Amoníaco Urea
Dietarias
VLDL
Albúmina (10g/día)
Transferrina (Fe)
Ceruloplasmina (Cu)
Proteínas Purinas (Asp/Gly/Gln) Proteínas de
Pirimidinas (Asp/Gln) Factores de Coagulación)
Hepáticas Exportación (VII, IX, X, Fibrinógeno)
Porfirinas (Gly)
Haptoglobina
Glutatión (Cys-Gly-Glu)
Factores de Complemento
Citoquinas
NH3
Glutamato + NH3
Urea
GNG Glutamina Glutamina
a-cetoglutarato + NH3
NH3 NH3 Glutamato Glutamina
a-cetoglutarato ATP
Glucosa
Na+/K+
ATPasa
Acetil-CoA
Glucosa Piruvato
23