TRATAMIENTO DIABETES

1. Enfoques farmacológicos para el tratamiento glucémico:
estándares de atención médica en diabetes 2020
Terapia farmacológica de la diabetes tipo 1
Recomendaciones
9.1 La mayoría de las personas con diabetes tipo 1 deben ser tratadas
con múltiples inyecciones diarias de insulina prandial y basal, o
infusión continua de insulina subcutánea.
9.2 La mayoría de las personas con diabetes tipo 1 deben usar
análogos de insulina de acción rápida para reducir el riesgo de
hipoglucemia
9.3 Los pacientes con diabetes tipo 1 deben estar entrenados para
hacer coincidir las dosis de insulina prandial con la ingesta de
carbohidratos y medir la glucosa sanguínea antes la comida y de una
actividad física prevista.
Terapia de insulina
Debido a que la característica distintiva de la diabetes tipo 1 es la
pérdida de la función total o casi total de las células B, el tratamiento
con insulina es esencial para las personas con diabetes tipo 1.
Además de la hiperglucemia, la insulinopenia puede contribuir a otras
alteraciones metabólicas como la hipertrigliceridemia y la cetoacidosis,
así como al catabolismo tisular que puede ser mortal. La
descompensación metabólica grave puede prevenirse y se prevenía
principalmente con inyecciones una o dos veces al día durante las seis
o siete décadas posteriores al descubrimiento de la insulina. Sin
embargo, en las últimas tres décadas, se ha acumulado evidencia que
respalda el reemplazo de insulina más intensivo, usando múltiples
inyecciones diarias de insulina o administración subcutánea continua a
través de una bomba de insulina, como la mejor combinación de
efectividad y seguridad para las personas con diabetes tipo 1. El
ensayo de control y complicaciones de la diabetes (DCCT)
demostraron que la terapia intensiva con múltiples inyecciones diarias
o infusión de insulina subcutánea continua (CSII) redujo la HbA1c y se
asoció con mejores resultados a largo plazo (1-3). El estudio se realizó
con insulinas humanas de acción corta (regular) e intermedia (NPH).
En este ensayo histórico, la disminución de la HbA1c con control

2. intensivo (7%) condujo a reducciones del 50% en las complicaciones
microvasculares durante 6 años de tratamiento. Sin embargo, la
terapia intensiva se asoció con una tasa más alta de hipoglucemia
grave que el tratamiento convencional (62 en comparación con 19
episodios por 100 pacientes-años de terapia). El seguimiento de los
sujetos del DCCT más de 10 años después del tratamiento activo del
estudio demostró menos complicaciones macrovasculares y
microvasculares en el grupo que recibió tratamiento intensivo.
En los últimos 25 años, se han desarrollado análogos de insulina de
acción rápida y acción prolongada que tienen una farmacocinética
distinta en comparación con las insulinas humanas recombinantes: los
análogos de insulina basales tienen una mayor duración de acción con
concentraciones plasmáticas y perfiles de actividad más planos y
constantes que la insulina NPH; los análogos de acción rápida (RAA)
tienen un inicio más rápido y un pico y una duración de acción más
corta que la insulina humana regular. En las personas con diabetes
tipo 1, el tratamiento con insulinas análogas se asocia con menos
hipoglucemia y aumento de peso, así como un menor nivel de HbA1c
en comparación con las insulinas humanas (4–6). Más recientemente,
se han introducido dos nuevas formulaciones de insulina con perfiles
mejorados de acción rápida. La insulina humana inhalada tiene un pico
de acción rápido y una duración de acción más corta en comparación
con los RAA y puede causar menos hipoglucemia y aumento de peso
(7), y la insulina aspart en ayunas puede reducir los aumentos de
glucosa prandiales mejor que los RAA (8); Se necesita más
investigación para establecer un lugar claro para estos agentes en el
manejo de la diabetes. Además, los nuevos análogos basales de
acción más prolongada (U-300 glargina o degludec) pueden conferir
un menor riesgo de hipoglucemia en comparación con U-100 glargina
en pacientes con diabetes tipo 1 (9,10). A pesar de las ventajas de los
análogos de insulina en pacientes con diabetes tipo 1, para algunos
pacientes el gasto y / o la intensidad del tratamiento requerido para su
uso es prohibitivo. Existen múltiples enfoques para el tratamiento con
insulina, y el precepto central en el tratamiento de la diabetes tipo 1 es
que se administre alguna forma de insulina en un régimen planificado
adaptado al paciente individual para mantenerlos seguros, fuera de la

3. cetoacidosis diabética y evitar una hipoglucemia significativa. , con
todos los esfuerzos realizados para alcanzar los objetivos glucémicos
del paciente. La mayoría de los estudios que comparan múltiples
inyecciones diarias con CSII han sido relativamente pequeños y de
corta duración. Sin embargo, una revisión sistemática reciente y un
metanálisis concluyeron que la terapia con bomba tiene ventajas
modestas para reducir la HbA1c (–0.30% [IC 95% –0.58 a –0.02]) y
para reducir las tasas de hipoglucemia grave en niños y adultos (11).
Sin embargo, no hay consenso para guiar la elección de la inyección o
la terapia con bomba en un paciente determinado, y se necesita
investigación para guiar esta toma de decisiones (12). La llegada de
monitores continuos de glucosa a la práctica clínica ha demostrado ser
beneficiosa en circunstancias específicas. La reducción de la
hipoglucemia nocturna en personas con diabetes tipo 1 que usan
bombas de insulina con sensores de glucosa se mejora mediante la
suspensión automática de la administración de insulina a un nivel
preestablecido de glucosa (12–14). La FDA también aprobó el primer
sistema híbrido de bomba de circuito cerrado. La seguridad y eficacia
de los sistemas híbridos de circuito cerrado ha sido respaldada en la
literatura en adolescentes y adultos con diabetes tipo 1 (15,16), y
evidencia reciente sugiere que un sistema de circuito cerrado es
superior a la terapia con bomba aumentada por sensor para el control
glucémico y la reducción de la hipoglucemia durante 3 meses de
comparación en niños y adultos con diabetes tipo 1 (17). Un manejo
intensivo de insulina usando una versión de CSII y la monitorización
continua de glucosa debe considerarse en la mayoría de los pacientes.
Consulte la Sección 7 "Tecnología de la diabetes"
(https://doi.org/10.2337/dc20-S007) para obtener una discusión
completa de los dispositivos de administración de insulina.
En general, los pacientes con diabetes tipo 1 requieren el 50% de su
insulina diaria como basal y el 50% como prandial. Los requerimientos
diarios totales de insulina pueden estimarse en función del peso, con
dosis típicas que varían de 0,4 a 1,0 unidades / kg / día.
Se requieren cantidades mayores durante la pubertad, el embarazo y
en enfermedad médica.

4. Las indicaciones de la Asociación Americana de Diabetes /
Sourcebook de diabetes tipo 1 de la JDRF señala 0.5 unidades / kg /
día como una dosis inicial típica en pacientes con diabetes tipo 1 que
son metabólicamente estables, con la mitad administrada como
insulina prandial para controlar la glucosa en sangre después de las
comidas y la otra mitad como insulina basal para controlar la glucemia
en los períodos entre absorción de comida (18); Esta guía proporciona
información detallada sobre la intensificación de la terapia para
satisfacer las necesidades individuales.
Además, el argumento de posición de la Asociación Americana de
Diabetes "Manejo de la diabetes tipo 1 a través de la vida" proporciona
una descripción completa del tratamiento de la diabetes tipo 1 (19).
Los regímenes multidosis típicos para pacientes con diabetes tipo 1
combinan el uso antes de las comidas de insulinas de acción más
corta con una formulación de acción más prolongada, generalmente
de noche. La dosis basal de acción prolongada se titula para regular la
glucosa en ayunas durante la noche. Los niveles elevados de glucosa
posprandiales se controlan mejor mediante una inyección oportuna de
insulina prandial. El momento óptimo para administrar insulina prandial
varía, según la farmacocinética de la formulación (regular, RAA,
inhalada), el nivel de glucosa en sangre antes de la comida y el
consumo de carbohidratos. Por lo tanto, las recomendaciones para la
administración de dosis de insulina prandial deben ser
individualizadas. La secreción fisiológica de insulina varía con la
glucemia, el tamaño de la comida y las demandas de glucosa en los
tejidos. Para abordar esta variabilidad en las personas que usan
tratamiento con insulina, se han desarrollado estrategias para ajustar
las dosis prandiales en función de las necesidades previstas. Por lo
tanto, la educación de los pacientes sobre cómo ajustar la insulina
prandial para tener en cuenta la ingesta de carbohidratos, los niveles
de glucosa previos a la comida y la actividad prevista puede ser
efectiva y debería ofrecerse a la mayoría pacientes (20,21). Para las
personas en las que el conteo de carbohidratos es efectivo, las
estimaciones del contenido de grasas y proteínas de las comidas se
pueden incorporar en su dosificación prandial para un beneficio
adicional (22).

5. Técnica de inyección de insulina
Asegurar que los pacientes y / o cuidadores entiendan la técnica
correcta de inyección de insulina es importante para optimizar el
control de la glucosa y la seguridad del uso de insulina. Por lo tanto, es
importante que la insulina se administre al tejido adecuado de la
manera correcta. Se han publicado recomendaciones en otros lugares
que describen las mejores prácticas para la inyección de insulina (23).
La técnica adecuada de inyección de insulina incluye la inyección en
áreas corporales apropiadas, la rotación del sitio de inyección, el
cuidado apropiado de los sitios de inyección para evitar infecciones u
otras complicaciones y evitar la administración intramuscular (IM) de
insulina. La insulina debe inyectarse en el tejido subcutáneo, no
intramuscularmente. Los sitios recomendados para la inyección de
insulina incluyen el abdomen, el muslo, glúteos y la parte superior del
brazo. Debido a que la absorción de insulina de los sitios
intramusculares difiere según la actividad del músculo, la inyección IM
involuntaria puede conducir a una absorción de insulina impredecible y
a efectos variables sobre la glucosa, y la inyección IM se asocia con
hipoglucemia frecuente e inexplicable en varios informes.
El riesgo de administración de insulina IM aumenta en pacientes más
jóvenes y delgados cuando se inyecta en las extremidades en lugar de
en los sitios troncales (abdomen y glúteos) y cuando se usan agujas
más largas. La evidencia reciente respalda el uso de agujas cortas
(por ejemplo, agujas de pluma de 4 mm) como efectivas y bien
toleradas en comparación con agujas más largas, incluido un estudio
realizado en adultos obesos (24).
La rotación del sitio de inyección es adicionalmente necesaria para
evitar la lipohipertrofia, una acumulación de grasa subcutánea en
respuesta a las acciones adipogénicas de la insulina en un sitio de
inyecciones múltiples. La lipohipertrofia aparece como áreas elevadas
suaves y lisas de varios centímetros de ancho y puede contribuir a la
absorción errática de insulina, una mayor variabilidad glucémica y
episodios hipoglucémicos inexplicables. Los pacientes y / o cuidadores
deben recibir educación sobre la rotación adecuada del sitio de
inyección y reconocer y evitar áreas de lipohipertrofia.

6. Como se observa en la Tabla 4.1, la exploración de los sitios de
inyección de insulina para detectar la presencia de lipohipertrofia, así
como la evaluación del uso del dispositivo de inyección y la técnica de
inyección, son componentes clave de una evaluación médica integral
de diabetes y un plan de tratamiento. Como se mencionó
anteriormente, ahora se han publicado numerosas recomendaciones
de administración de insulina basadas en evidencia.
La técnica adecuada de inyección de insulina puede conducir a un uso
más efectivo de esta terapia y, como tal, tiene el potencial de mejorar
los resultados clínicos.
Tratamientos sin insulina para la diabetes tipo 1
Se ha estudiado la eficacia de los fármacos inyectables y orales para
reducir la glucosa como complementos del tratamiento con insulina
para la diabetes tipo 1. La pramlintida se basa en el péptido amilínico
de células B de origen natural y está aprobado para su uso en adultos
con diabetes tipo 1. Los resultados de estudios controlados aleatorios
muestran reducciones variables de HbA1c (0–0.3%) y peso corporal
(1–2 kg) con la adición de pramlintida a la insulina (25,26).
Del mismo modo, se han informado resultados para varios agentes
actualmente aprobados solo para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
La adición de metformina a adultos con diabetes tipo 1 causó
pequeñas reducciones en el peso corporal y los niveles de lípidos,
pero no mejoró la HbA1c (27,28). La adición de los agonistas del
receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) liraglutida y
exenatida a la terapia con insulina causó pequeñas reducciones
(0.2%) en HbA1c en comparación con la insulina sola en personas con
diabetes tipo 1 y también redujo el peso corporal en aproximadamente
3 kg (29). De manera similar, la adición de un inhibidor del
cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) a la terapia con insulina
se ha asociado con mejoras en la HbA1c y el peso corporal en
comparación con la insulina sola (30,31); sin embargo, el uso de
inhibidores de SGLT2 en la diabetes tipo 1 se asocia con un aumento
de cetoacidosis de dos a cuatro veces. Los riesgos y beneficios de los
agentes complementarios continúan siendo evaluados, pero solo la
pramlintida está aprobada para el tratamiento de la diabetes tipo 1.

7. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO PARA LA DIABETES TIPO 1
Trasplante de páncreas e islotes pancreáticos
El trasplante exitoso de páncreas e islotes pancreáticos puede
normalizar los niveles de glucosa y mitigar las complicaciones
microvasculares de la diabetes tipo 1.
Sin embargo, los pacientes que reciben estos tratamientos requieren
inmunosupresión de por vida para evitar el rechazo del injerto y / o la
recurrencia de la destrucción autoinmune de los islotes.
Dados los posibles efectos adversos de la terapia inmunosupresora, el
trasplante de páncreas debe reservarse para pacientes con diabetes
tipo 1 que se someten a un trasplante renal simultáneo, después del
trasplante renal, o para aquellos con cetoacidosis recurrente o
hipoglucemia grave a pesar del manejo glucémico intensivo (32). Con
el advenimiento de monitores de glucosa continuos mejorados,
sistemas de sensor de bomba de circuito cerrado y dispositivos que
ofrecen enfoques alternativos para pacientes con inconsciencia de
hipoglucemia, será necesario reconsiderar el papel del trasplante de
páncreas solo, así como el trasplante de islotes.
TERAPIA FARMACOLÓGICA PARA LA DIABETES TIPO 2
Recomendaciones
9.4 La metformina es el agente farmacológico inicial preferido para el
tratamiento de la diabetes tipo 2.
9.5 Una vez iniciada, la metformina debe continuarse siempre que sea
tolerada y no contraindicada; Se deben agregar otros agentes, incluida
la insulina.
9.6 La terapia de combinación temprana puede considerarse en
algunos pacientes al inicio del tratamiento para extender el tiempo
hasta el fracaso del tratamiento.
9.7 Se debe considerar la introducción temprana de insulina si hay
evidencia de catabolismo continuo (pérdida de peso), si hay síntomas
de hiperglucemia o cuando los niveles de HbA1c (> 10% [86 mmol /
mol]) o los niveles de glucosa en sangre (≥ 300 mg / dL [16,7 mmol /
L]) son muy altos.

8. 9.8 Se debe utilizar un enfoque centrado en el paciente para guiar la
elección de los agentes farmacológicos. Las consideraciones incluyen
comorbilidades cardiovasculares, riesgo de hipoglucemia, impacto
sobre el peso, costo, riesgo de efectos secundarios y preferencias del
paciente (Tabla 9.2 y Figura 9.1).
9.9 Entre los pacientes con diabetes tipo 2 con indicadores de alto
riesgo o con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida ,
enfermedad renal establecida o insuficiencia cardíaca, un inhibidor del
cotransportador de sodio-glucosa 2 o un agonista del receptor del
péptido 1 similar al glucagón con beneficio demostrado de enfermedad
cardiovascular (Tabla 9.1 , Cuadro 10.3B, Tabla 10.3C) se recomienda
como parte del régimen de reducción de glucosa independiente de
HbA1c y en consideración de los factores específicos del paciente
(Figura 9.1).
9.10 En pacientes con diabetes tipo 2 que necesitan una mayor
disminución de la glucosa que la que se puede obtener con agentes
orales, los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón se
prefieren a la insulina cuando es posible.
9.11 La intensificación del tratamiento para pacientes con diabetes tipo
2 que no cumplan con los objetivos del tratamiento no debe
demorarse.
9.12 El régimen y la adherencia al medicamento deben reevaluarse a
intervalos regulares (cada 3–6 meses) y ajustarse según sea
necesario para incorporar factores específicos que influyan la elección
del tratamiento (Fig. 4.1 y Tabla 9.1).
El informe de consenso de la Asociación Americana de Diabetes /
Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes "Manejo de la
hiperglucemia en la diabetes tipo 2, 2018" y la actualización de 2019
(33,34) recomiendan un enfoque centrado en el paciente para elegir el
tratamiento farmacológico apropiado de la glucosa (Fig. 9.1). Esto
incluye la consideración de la eficacia y los factores clave del paciente:
1) comorbilidades importantes como la enfermedad cardiovascular
aterosclerótica (ASCVD) e indicadores de alto riesgo de ASCVD,
enfermedad renal crónica (CKD) e insuficiencia cardíaca (HF)
(consulte la Sección 10 “Enfermedades cardiovasculares y Gestión de
riesgos ", https://doi.org/10.2337/dc20-S010, y la Sección 11"

9. Complicaciones microvasculares y cuidado de los pies ",
https://doi.org/10.2337/dc20-S011. 2) riesgo de hipoglucemia, 3)
efectos sobre el peso corporal, 4) efectos secundarios, 5) costo y 6)
preferencias del paciente. Las modificaciones del estilo de vida que
mejoran la salud (consulte la Sección 5 "Facilitar el cambio de
comportamiento y el bienestar para mejorar los resultados de salud",
https://doi.org/10.2337/dc20-S005) deben enfatizarse junto con
cualquier terapia farmacológica. La Sección 12 “Adultos mayores”
(https://doi.org/10.2337/dc20-S012) y la Sección 13 “Niños y
adolescentes” (https://doi.org/10.2337/dc20-S013) tienen
recomendaciones específicas para adultos mayores y para niños y
adolescentes con diabetes tipo 2, respectivamente; Sección 10
“Enfermedad cardiovascular y manejo del riesgo”
(https://doi.org/10.2337/dc20-S010) y Sección 11 “ Complicaciones
microvasculares y cuidado de los pies ”(https://doi.org/10.2337/dc20-
S011) tienen recomendaciones para el uso de medicamentos
reductores de glucosa en el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares y renales, respectivamente.
Terapia inicial
La metformina debe iniciarse en el momento en que se diagnostica la
diabetes tipo 2 a menos que haya contraindicaciones; Para muchos
pacientes, esto será monoterapia en combinación con modificaciones
en el estilo de vida. La metformina es efectiva y segura, es económica
y puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte (35).
La metformina está disponible en forma de liberación inmediata para
dosificar dos veces al día o como una forma de liberación prolongada
que se puede administrar una vez al día. En comparación con las
sulfonilureas, la metformina como terapia de primera línea tiene
efectos beneficiosos sobre la HbA1c, el peso y la mortalidad
cardiovascular (36); Hay pocos datos sistemáticos disponibles para
otros agentes orales como terapia inicial de diabetes tipo 2. Los
principales efectos secundarios de la metformina son la intolerancia
gastrointestinal, molestias abdominales y diarrea; Estos pueden
mitigarse mediante la titulación gradual de la dosis. El fármaco se
elimina por filtración renal y se han asociado niveles muy altos de
circulación (por ejemplo, como resultado de una sobredosis o

10. insuficiencia renal aguda) con acidosis láctica. Sin embargo, ahora se
sabe que la aparición de esta complicación es muy rara, y la
metformina se puede usar de manera segura en pacientes con tasas
de filtración glomerular (TFGe) reducidas; La FDA ha revisado la
etiqueta de seguridad de metformina para reflejar su seguridad en
pacientes con TFGe >30 ml / min / 1,73 m2 (37). Un ensayo
aleatorizado reciente confirmó observaciones anteriores de que el uso
de metformina está asociado con la deficiencia de vitamina B12 y el
empeoramiento de los síntomas de la neuropatía (38). Esto concuerda
con un informe reciente del Estudio de Resultados del Programa de
Prevención de Diabetes (DPPOS) que sugiere pruebas periódicas de
vitamina B12 (39). En pacientes con contraindicaciones o intolerancia
a la metformina, la terapia inicial debe basarse en factores del
paciente; considere un medicamento de otra clase representada en la
figura 9.1. Cuando HbA1c es ≥1.5% (12.5 mmol / mol) por encima del
objetivo glucémico (consulte la Sección 6 "Objetivos glucémicos",
https://doi.org/10.2337/dc20-S006, para seleccionar los objetivos
apropiados), muchos pacientes requerirán doble terapia combinada
para alcanzar su nivel objetivo de HbA1c (40). La insulina tiene la
ventaja de ser efectiva donde otros agentes no lo son y deben
considerarse como parte de cualquier régimen de combinación cuando
la hiperglucemia es grave, especialmente si hay características
catabólicas (pérdida de peso, hipertrigliceridemia, cetosis).
Es una práctica común iniciar la terapia con insulina para pacientes
que presentan niveles altos de glucosa en sangre ≥ 300 mg / dL (16,7
mmol / L) o HbA1c > 10% (86 mmol / mol) o si el paciente tiene
síntomas de hiperglucemia (es decir, poliuria o polidipsia) o evidencia
de catabolismo (pérdida de peso) (Fig. 9.2). A medida que se resuelve
la toxicidad de la glucosa, a menudo es posible simplificar el régimen y
/ o cambiar a agentes orales. Sin embargo, existe evidencia de que los
pacientes con hiperglucemia no controlada asociada con diabetes tipo
2 también pueden tratarse eficazmente con una sulfonilurea (41).

11. Terapia combinada
Debido a que la diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva en
muchos pacientes, el mantenimiento de los objetivos glucémicos con
monoterapia a menudo es posible solo por unos pocos años, después
de lo cual es necesaria una terapia combinada. Las recomendaciones
actuales han sido utilizar la adición gradual de medicamentos a la
metformina para mantener la HbA1c en el objetivo. Esto permite una
evaluación más clara de los efectos positivos y negativos de los
nuevos medicamentos y reduce el riesgo y el gasto del paciente (42);
En base a estos factores, la adición secuencial de agentes orales a la
metformina ha sido el estándar de atención. Sin embargo, existen
datos que respaldan la terapia de combinación inicial para alcanzar
más rápidamente los objetivos glucémicos (43,44), y un ensayo clínico
reciente ha demostrado que este enfoque es superior a la adición
secuencial de medicamentos para evitar el fracaso primario y
secundario (45).
En el ensayo VERIFY, los participantes que recibieron la combinación
inicial de metformina y el inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4)
vildagliptina tuvieron una disminución más lenta de fracaso en el
control glucémico en comparación con la metformina sola y la
vildagliptina añadida secuencialmente a metformina. Estos resultados
no se han generalizado a agentes orales que no sean vildagliptina,
pero sugieren que un tratamiento temprano más intensivo tiene
algunos beneficios y debe considerarse a través de un proceso de
toma de decisiones compartido con los pacientes, según corresponda.
Además, dado que la efectividad absoluta de la mayoría de los
medicamentos orales rara vez supera el 1%, se debe considerar la
terapia de combinación inicial en pacientes que presentan niveles de
HbA1c 1.5–2.0% por encima del objetivo. Un metanálisis de
efectividad comparativa sugiere que cada nueva clase de agentes no
insulínicos añadidos a la terapia inicial con metformina generalmente
reduce la HbA1c aproximadamente 0.7-1.0% (46,47). Si el objetivo de
HbA1c no se alcanza después de aproximadamente 3 meses, la
metformina se puede combinar con cualquiera de las seis opciones de
tratamiento preferidas: sulfonilurea, tiazolidinediona, inhibidor DPP-4,
inhibidor SGLT2, AR GLP-1 o insulina basal; La elección de qué
agente agregar se basa en los efectos específicos del fármaco y los

12. factores del paciente (Fig. 9.1 y Tabla 9.1). Para pacientes con
ASCVD establecido o indicadores de alto riesgo de ASCVD (como
pacientes de ≥ 55 años de edad con estenosis coronaria, carotídea o
de las extremidades inferiores> 50% o hipertrofia ventricular
izquierda), enfermedad renal establecida o insuficiencia cardíaca, se
recomienda un inhibidor de SGLT-2 o AR GLP-1 con beneficio
demostrado para enfermedad cardiovascular (Tabla 9.1, Tabla 10.3B,
Tabla 10.3C) como parte del régimen de reducción de glucosa
independiente de HbA1c y en consideración de factores específicos
del paciente (Figura 9.1 ). Para los pacientes sin indicadores de alto
riesgo y sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida ,
sin insuficiencia cardiaca o enfermedad renal crónica, la elección de
un segundo agente para agregar a la metformina aún no está guiada
por evidencia empírica. Por el contrario, la elección del medicamento
se basa en evitar los efectos secundarios, particularmente la
hipoglucemia y el aumento de peso, el costo y las preferencias del
paciente (48).Consideraciones similares se aplican en pacientes que
requieren un tercer agente para lograr los objetivos glucémicos; existe
muy poca evidencia basada en ensayos para guiar esta elección. En
todos los casos, los regímenes de tratamiento deben revisarse
continuamente para determinar la eficacia, los efectos secundarios y la
carga del paciente (Tabla 9.1). En algunos casos, los pacientes
requerirán reducción o descontinuación de la medicación. Las razones
comunes para esto incluyen ineficacia, efectos secundarios no
tolerables, gastos o un cambio en los objetivos glucémicos (por
ejemplo, en respuesta al desarrollo de comorbilidades o cambios en
los objetivos del tratamiento). La Sección 12 "Adultos mayores"
(https://doi.org/10.2337/dc20-S012) tiene una discusión completa de
las consideraciones de tratamiento en adultos mayores, un entorno
donde los cambios de objetivos glucémicos y la reducción de la terapia
es común. Aunque la mayoría de los pacientes prefieren los
medicamentos orales a los medicamentos inyectables, es común la
eventual necesidad de medicamentos inyectables de mayor potencia,
particularmente en personas con diabetes de mayor duración.

13. La adición de insulina basal, ya sea NPH humana o uno de los
análogos de insulina de acción prolongada, a los regímenes de
agentes orales es un enfoque bien establecido que es efectivo para
muchos pacientes.
Además, la evidencia reciente respalda la utilidad de las AR GLP-1 en
pacientes que no alcanzan objetivos glucémicos con el uso de
regímenes de medicamentos orales diferentes.
Si bien la mayoría de los productos GLP-1 RA son inyectables, ahora
se encuentra disponible comercialmente una formulación oral,
semaglutida (49). En los ensayos que compararon la adición de un RA
GLP-1 inyectable o insulina en pacientes que necesitaban una
disminución adicional de la glucosa, la eficacia de los dos tratamientos
fue similar (50-52). Sin embargo, los AR GLP-1 en estos ensayos
tuvieron un menor riesgo de hipoglucemia y efectos beneficiosos sobre
el peso corporal en comparación con la insulina, aunque con mayores
efectos secundarios gastrointestinales. Por lo tanto, los resultados del
ensayo respaldan a los AR GLP-1 inyectables como la opción
preferida para los pacientes que requieren la potencia de una terapia
inyectable para el control de la glucosa (Fig. 9.2). Sin embargo, los
altos costos y los problemas de tolerabilidad son barreras importantes
para el uso de RA GLP-1.
El costo de los medicamentos para la diabetes ha aumentado
dramáticamente en las últimas dos décadas, y una proporción cada
vez mayor se pasa a los pacientes y sus familias (53).
La Tabla 9.2 proporciona información de costos para las terapias sin
insulina actualmente aprobadas. Es de destacar que los precios
enumerados son los precios promedio al por mayor (AWP) (54) y los
Costos promedio nacionales de adquisición de medicamentos
(NADAC) (55), medidas separadas para permitir una comparación de
los precios de los medicamentos, pero no tienen en cuenta los
descuentos u otros precios, ajustes a menudo involucrados en la venta
de recetas que afectan el costo real incurrido por el paciente. Los
costos de los medicamentos pueden ser una fuente importante de
estrés para los pacientes con diabetes y contribuir a una peor
adherencia a los medicamentos (56); Las estrategias de reducción de
costos pueden mejorar la adherencia en algunos casos (57).

14. Outcomes de ensayos clínicos cardiovasculares
Ahora hay varios ensayos controlados aleatorizados que informan
reducciones estadísticamente significativas de los eventos
cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con un
inhibidor de SGLT2 (empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina) o
AR GLP-1 (liraglutida, semaglutida, dulaglutida); ver Sección 10
"Enfermedad cardiovascular y manejo del riesgo"
(https://doi.org/10.2337/dc20-S010) para más detalles. Los sujetos
inscritos en los ensayos cardiovasculares con empagliflozina,
canagliflozina, liraglutida y semaglutida tenían HbA1c ≥ 7%, y más del
70% estaban tomando metformina al inicio del estudio. Por lo tanto,
una extensión práctica de estos resultados a la práctica clínica es usar
estos medicamentos preferentemente en pacientes con diabetes tipo 2
y ASCVD establecida o indicadores de alto riesgo de ASCVD. Para
estos pacientes, se recomienda incorporar uno de los inhibidores de
SGLT2 o AR GLP-1 que han demostrado tener un beneficio para
enfermedad cardiovascular (Tabla 9.1).
En ensayos cardiovasculares, la empagliflozina, la canagliflozina, la
dapagliflozina, la liraglutida, la semaglutida y la dulaglutida tuvieron
efectos beneficiosos sobre los índices de enfermedad renal crónica.
Consulte la Sección 11 "Complicaciones microvasculares y cuidado de
los pies" (https://doi.org/10.2337/dc20-S011) para obtener una
discusión detallada sobre cómo la enfermedad renal crónica puede
afectar las opciones de tratamiento.
Se están realizando ensayos aleatorios grandes adicionales de otros
agentes en estas clases.
Terapia de insulina
Muchos pacientes con diabetes tipo 2 eventualmente requieren y se
benefician de la terapia con insulina (Fig. 9.2). Consulte la sección
TÉCNICA DE INYECCIÓN DE INSULINA arriba, para obtener
orientación sobre cómo administrar insulina de manera segura y
efectiva. La naturaleza progresiva de la diabetes tipo 2 debe explicarse
de manera regular y objetiva a los pacientes, y los proveedores deben
evitar usar la insulina como una amenaza o describirla como un signo
de falla personal o castigo.

15. Más bien, debe enfatizarse la utilidad e importancia de la insulina para
mantener el control glucémico una vez que la progresión de la
enfermedad supera el efecto de otros agentes. Educar e involucrar a
los pacientes en el manejo de la insulina es beneficioso.
Por ejemplo, la instrucción de los pacientes sobre la auto titulación de
las dosis de insulina basadas en el autocontrol de la glucosa en
sangre mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2
que inician con insulina (58). La educación integral sobre el autocontrol
de la glucosa en sangre, la dieta y la prevención y el tratamiento
adecuado de la hipoglucemia son de importancia crítica en cualquier
paciente que use insulina.
Insulina Basal
La insulina basal sola es el régimen de insulina inicial más conveniente
y se puede agregar a metformina y otros agentes orales. Las dosis
iniciales se pueden estimar en función del peso corporal (0.1 a 0.2
unidades / kg / día) y el grado de hiperglucemia, con una valoración
individualizada durante días o semanas según sea necesario. La
acción principal de la insulina basal es restringir la producción de
glucosa hepática y limitar la hiperglucemia durante la noche y entre
comidas (59,60). El control de la glucosa en ayunas se puede lograr
con insulina NPH humana o un análogo de insulina de acción
prolongada. En ensayos clínicos, se ha demostrado que los análogos
basales de acción prolongada (U-100 glargina o detemir) reducen el
riesgo de hipoglucemia sintomática y nocturna en comparación con la
insulina NPH (61-66), aunque estas ventajas son moderadas y pueden
no continuar (67). Los análogos basales de acción más prolongada (U-
300 glargina o degludec) pueden tener un menor riesgo de
hipoglucemia en comparación con U-100 glargina cuando se usan en
combinación con agentes orales (68-74). A pesar de la evidencia de
hipoglucemia reducida con análogos de insulina basal más nuevos y
de acción más prolongada en entornos de ensayos clínicos, en la
práctica estos efectos pueden ser moderados en comparación con la
insulina NPH (75). El costo de la insulina ha aumentado
constantemente en las últimas dos décadas, a un ritmo varias veces
superior al de otros gastos médicos (76).

16. Este gasto aporta una carga significativa para los pacientes, ya que la
insulina se ha convertido en un costo creciente "fuera de bolsillo" para
las personas con diabetes, y los costos directos del paciente
contribuyen a la falta de adherencia al tratamiento (76). Por lo tanto, la
consideración del costo es un componente importante de un manejo
eficaz. Para muchos pacientes con diabetes tipo 2 (p. Ej., Individuos
con objetivos no rigurosos de HbA1c bajas tasas de hipoglucemia y
resistencia a la insulina prominente, así como aquellos con problemas
de costos), la insulina humana (NPH y regular) puede ser la opción de
tratamiento adecuada, y los médicos deben estar familiarizados con su
uso (75). La insulina humana regular, NPH y 70/30 NPH / regular se
pueden comprar por mucho menos que los precios de AWP (precio
promedio al por mayor) y NADAC (Costo promedio nacional de
adquisición de medicamentos) que figuran en la Tabla 9.3 en ciertas
farmacias.
Insulina Prandial
Muchas personas con diabetes tipo 2 requieren dosis de insulina antes
de las comidas, además de la insulina basal, para alcanzar los
objetivos glucémicos. Una dosis de 4 unidades o el 10% de la cantidad
de insulina basal en la comida más grande o la comida con niveles
altos de glucosa posprandial es una estimación segura para iniciar el
tratamiento. El régimen de insulina prandial se puede intensificar
según las necesidades del paciente (ver Figura 9.2).
Las personas con diabetes tipo 2 generalmente son más resistentes a
la insulina que aquellas con diabetes tipo 1, requieren dosis diarias
más altas (aproximadamente 1 unidad / kg) y tienen tasas más bajas
de hipoglucemia (77). La valoración se puede basar en el monitoreo
de glucosa en el hogar o HbA1c. Con adiciones significativas a la
dosis de insulina prandial, particularmente con la cena, se debe
considerar disminuir la insulina basal. Los metanálisis de ensayos que
comparan análogos de insulina de acción rápida con insulina regular
humana en pacientes con diabetes tipo 2 no han informado diferencias
importantes en HbA1c o hipoglucemia (78,79).

17. Insulinas concentradas
Varias preparaciones de insulina concentrada están disponibles
actualmente. La insulina regular U-500 es, por definición, cinco veces
más concentrada que la insulina regular U-100. La insulina regular U-
500 tiene una farmacocinética distinta con inicio tardío y mayor
duración de acción, tiene características más parecidas a una insulina
de acción intermedia (NPH) y puede usarse como dos o tres
inyecciones diarias (80). L a insulina glargina U-300 y degludec U-200
son tres y dos veces más concentrados que sus formulaciones U-100,
y permiten dosis más altas de administración de insulina basal por
volumen utilizado. La glargina U-300 tiene una acción de mayor
duración que la glargina U-100, pero su eficacia es ligeramente menor
por unidad administrada (81,82). La FDA también aprobó una
formulación concentrada de insulina lispro de acción rápida, U-200
(200 unidades / ml). Estas preparaciones concentradas pueden ser
más convenientes y cómodas para que los pacientes se inyecten y
pueden mejorar la adherencia en aquellos con resistencia a la insulina
que requieren grandes dosis de insulina. Si bien la insulina regular U-
500 está disponible tanto en plumas precargadas como en viales (se
aprobó una jeringa en julio de 2016), otras insulinas concentradas
están disponibles solo en plumas precargadas para minimizar el riesgo
de errores de dosificación.
Insulina inhalada
La insulina inhalada está disponible para uso prandial con un rango de
dosificación limitado; Los estudios en personas con diabetes tipo 1
sugieren una farmacocinética rápida (7). Un estudio piloto encontró
evidencia de que, en comparación con la insulina inyectable de acción
rápida, las dosis suplementarias de insulina inhalada tomadas en
función de los niveles de glucosa postprandiales pueden mejorar el
manejo de la glucosa en sangre sin hipoglucemia ni aumento de peso
adicionales (83), aunque se necesitan los resultados de un estudio
más amplio para confirmar. La insulina inhalada está contraindicada
en pacientes con enfermedad pulmonar crónica, como asma y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y no se recomienda en
pacientes que fuman o que recientemente dejaron de fumar.

18. Todos los pacientes requieren pruebas de espirometría (FEV1) para
identificar una posible enfermedad pulmonar antes y después de
comenzar la terapia con insulina inhalada.
Terapia inyectable combinada
Si la insulina basal se ha ajustado a un nivel aceptable de glucosa en
sangre en ayunas (o si la dosis es de 0.5 unidades / kg / día) y la
HbA1c permanece por encima del objetivo, considere avanzar a la
terapia inyectable combinada (Fig. 9.2). Este enfoque puede usar un
GLP-1 RA agregado a la insulina basal o múltiples dosis de insulina.
La combinación de insulina basal y GLP-1 RA tiene potentes acciones
de reducción de glucosa y menos aumento de peso e hipoglucemia en
comparación con los regímenes intensificados de insulina (84-86).
Están disponibles dos productos diferentes de combinación doble con
dosis fija aplicados una vez al día que contienen insulina basal más un
AR GLP-1: insulina glargina más lixisenatida e insulina degludec más
liraglutida.
La intensificación del tratamiento con insulina puede realizarse
agregando dosis de prandial a la insulina basal. Comenzar con una
sola dosis prandial con la comida más grande del día es simple y
efectivo, y puede avanzar a un régimen con múltiples dosis prandiales
si es necesario (87).
Alternativamente, en un paciente con insulina basal en el que se
desea una cobertura prandial adicional, el régimen puede convertirse
en dos dosis de una insulina premezclada. Cada enfoque tiene
ventajas y desventajas. Por ejemplo, los regímenes basales /
prandiales ofrecen una mayor flexibilidad para los pacientes que
comen en horarios irregulares. Por otro lado, dos dosis de insulina
premezclada es un medio simple y conveniente de propagar insulina a
lo largo del día. Además, las insulinas humanas, por separado,
automezcladas o como formulaciones premezcladas de NPH / regular
(70/30), son alternativas menos costosas a los análogos de insulina.
La Figura 9.2 describe estas opciones, así como recomendaciones
para una mayor intensificación, si es necesario, para lograr los
objetivos glucémicos.

19. Al iniciar la terapia inyectable combinada, la terapia con metformina
debe mantenerse mientras que las sulfonilureas y los inhibidores de
DPP-4 generalmente se suspenden. En pacientes con control de
glucosa en sangre subóptimo, especialmente aquellos que requieren
grandes dosis de insulina, el uso complementario de una
tiazolidinediona o un inhibidor de SGLT2 puede ayudar a mejorar el
control y reducir la cantidad de insulina necesaria, aunque deben
considerarse los posibles efectos secundarios.
Una vez que se inicia un régimen de insulina basal / en bolo, la
titulación de la dosis es importante, con ajustes realizados tanto en la
hora de la comida como en las insulinas basales en función de los
niveles de glucosa en sangre y una comprensión del perfil
farmacodinámico de cada formulación (control de patrones). A medida
que las personas con diabetes tipo 2 envejecen, puede ser necesario
simplificar los regímenes complejos de insulina debido a una
disminución en la capacidad de autocontrol (consulte la Sección 12
“Adultos mayores”, https://doi.org/10.2337/dc20-S012).