1. El documento discute el inicio de la insulinoterapia en pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo cuándo iniciarla, en quién, con qué tipo de insulina y cómo. 2. Explica que la función de las células beta disminuye con el tiempo en la diabetes tipo 2, llevando eventualmente a la necesidad de insulina. 3. Resalta la importancia de combinar insulina basal y prandial para imitar el perfil de secreción de insulina endógena.

1. Luis A Cuéllar Olmedo
S.Endocrinología y Nutrición HU Rio Hortega.Valladolid
Abordaje Práctico del Paciente con DM2.
Insulinoterapia: Cuando? A quién? Como?

2. 1. Inicio de insulinoterapia
¿Cuándo?
¿A quién?
¿Con qué?
¿Cómo?
2. Ajustes de pautas previas
Inicio de Insulinoterapia en DM2

3. Función de las Celulas ß en la evolución de la DM2

4. Funcióndelascélulas(%)*
Hiperglucemia
postprandial
TAG†
Diabetes
tipo 2
Fase I Diabetes tipo 2
Fase II
Diabetes tipo 2
Fase III
25
100
75
0
50
-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14
Años desde diagnóstico
Pacientes
tratados con
insulina,
metformina,
sulfonilureas‡
*
La línea discontinua muestra la extrapolación hacia delante y hacia atrás desde el año 0 hasta los 6 años desde el diagnóstico de
los datos derivados del UKPDS según el modelo de valoración de la homeostasis (HOMA).
†
TAG=pruebas de glucosa que demuestran una alteración
‡
Los puntos de datos para el tiempo desde el diagnóstico (0) y los 6 años posteriores se han obtenido de un subconjunto de la
población del estudio UPKDS y fueron calculados mediante el modelo HOMA.
Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999; 7:139-153.
UKPDS: Pérdida de la función deUKPDS: Pérdida de la función de ccéélulaslulas 
con el tiempocon el tiempo
Es posible que la función de la
célula  ya haya disminuido en
un 50% en el momento del
diagnóstico
La función de la célula  disminuye
progresivamente con el tiempo
aproximadamente un 6% por año

5. Evolución de la DM2

6. ITG: Intolerancia a la glucosa
1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009; 58:773-795.
2. DeFronzo RA. Am J. Medicine. 2010; 123:S38-S48.
Función de la
cél. B (%)
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Resistencia a la insulina1
Glucosa posprandial1
Secreción de insulina1,2
Diagnóstico
clínico2
Acción incretina
disminuida1,2
50 –
100 –
150 –
200 –
250 –
300 –
350 –
0 –
50 –
100 –
150 –
200 –
250 –
Obesidad ITG Diabetes Diabetes complicada
Glucosa
(mg/dL)
Años de
diabetes
Insulinosensibilizadores (Metformina - Glitazonas) 1
Insulina - Secretagogos 1
Efecto incretina1
Tratamiento y fisiopatología de la DM2
Glucosa en ayunas1
Glucosa posprandial Glucosa en ayunas
Acción incretina Secreción de insulina Resistencia a la insulina

7. 0
6
7
8
9
2 4 6 8 10
A1C(%)
Años desde aleatorización
límite superior de lo normal = 6,2%
Convencional
Glibenclamida
Clorpropamida
Metformina
Insulina
0
El estudio UKPDS demostró la pérdida de
control glucémico con todos los medicamentos
estudiados
El estudio UKPDS demostróEl estudio UKPDS demostró lala pérdidapérdida dede
control glucémicocontrol glucémico con todos los medicamentoscon todos los medicamentos
estudiadosestudiados
UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865.

8. Rubino A. Diabet Med. 2007;24(12):1412-8
Nathan DM et al. Diabetes Care. 2008;31:1-11
•Fracaso del tratamiento con antidiabéticos orales
combinados en dosis plenas
•Contraindicaciones para el uso de antidiabéticos orales
•Clínica de insulinopenia: pérdida de peso, poliuria, polidipsia
•Descompensaciones hiperglucémicas agudas:
cetoacidosis, complicación hiperosmolar
•Enfermedades intercurrentes: sepsis, infarto agudo de
miocardio, cirugía mayor, traumatismo grave, insuficiencia
cardiaca, hepática o renal aguda
•Embarazo
Indicaciones de insulinización en DM2

9. Reducción de HbA1c según distintas terapias
†In combination with metformin. α –GI, Glucosidase inhibitor; DPP-IV I, DPP-IV inhibitors; TZD, thiazolidinediones; SU, sulfonylurea;
GLP-1, glucagon-like peptide-1 receptor.
1Nathan et al. Diabetes Care 2009;32:193-203; 2Victoza summary of product characteristics, 2012; 3Glucophage package insert, 2009;4Prandin package inser
2011;5Precose package insert, 2011;6Januvia package insert, 2013;
7Glucotrol prescribing information, 2013; 8Actos prescribing information, 2011.
HbA1crangereduction(%)
Compound
Insulin1 GLP-1 RA†2
0.0
Metformin3
Glinides4 α-GIs5
DPP-IV I6 SUs7 TZDs8
-4.0
-1.0
-2.0
-3.0
-0.5
-1.5
-2.5
-3.5
1.5 – 3.5%
0.97 - 1.51%
0.14 - 1.40%
0.17 – 0.60%
0.44 – 0.74% 0.60 – 0.70%
0.30 – 1.70%
0.80 – 1.20%

11. Tratamiento gradual de la diabetes tipo 2
Figure 2—Antihyperglycemictherapy in type 2 diabetes: general recommendations. Potentialsequences of antihyperglycemictherapy for patients with type 2 diabetes are displayed, the usual transition being vertical, from top to bottom (although
horizontalmovement within therapy stages is also possible, depending on the circumstances). In most patients, begin with lifestyle changes; metforminmonotherapyis added at, or soon after, diagnosis, unless there are contraindications. If the HbA1c
target is not achieved after ;3 months, consider one of the six treatmentoptions combined with metformin: a sulfonylurea, TZD, DPP-4 inhibitor, SGLT2 inhibitor, GLP-1 receptor agonist, or basal insulin. (The order in the chart, not meant to denote any
specific preference,was determined by the historical availabilityof the class and route of administration, with injectables to the
right and insulin to the far right.)Drug choice is based on patient preferences as well as various patient, disease, and drug characteristics, with the goal being to reduce glucose concentrations while minimizingside effects, especiallyhypoglycemia. The
figure emphasizes drugs in common use in the U.S. and/or Europe. Rapid-actingsecretagogues (meglitinides)may be used in place of sulfonylureas in patients with irregularmeal schedules or who develop late postprandialhypoglycemiaon a
sulfonylurea. Other drugs not shown (a-glucosidase inhibitors, colesevelam, bromocriptine, pramlintide) may be tried in specific situations (where available), but are generally not favored because of their modest efficacy, the frequency of
administration, and/or limitingside effects. In patients intolerantof, or with contraindications for, metformin,consider initialdrug from other classes depicted under “Dual therapy” and proceed accordingly. In this circumstance, while published trials
are generallylacking, it is reasonable to consider three-drug combinations that do not include metformin. Consider initiatingtherapy with a dual combination when HbA1c is $9% ($75 mmol/mol)to more expeditiously achieve target. Insulin has the
advantage of being effective where other agents may not be and should be considered a part of any combinationregimen when hyperglycemiais severe, especially if the patient is symptomatic or if any catabolic features (weight loss, any ketosis) are
evident. Consider initiatingcombinationinjectable therapy with insulin when blood glucose is $300–350 mg/dL ($16.7–19.4 mmol/L)and/or HbA1c $10–12% ($86–108 mmol/mol). Potentially, as the patient’s glucose toxicityresolves, the regimen can be
subsequently simplified. DPP-4-i, DPP-4 inhibitor; fxs, fractures; GI, gastrointestinal; GLP-1-RA, GLP-1 receptor agonist; GU, genitourinary; HF, heart failure; Hypo, hypoglycemia;SGLT2-i, SGLT2 inhibitor; SU, sulfonylurea. *See SupplementaryData for
description of efficacycategorization. †Consider initialtherapy at this stage when HbA1c is $9% ($75 mmol/mol). ‡Consider initialtherapy at this stage when blood glucose is $300– 350 mg/dL ($16.7–19.4mmol/L)and/or HbA1c$10–12% ($86–
108mmol/mol), especially if patient is symptomaticor if catabolicfeatures (weight loss, ketosis) are present, in which case basal insulin 1mealtimeinsulin is the preferred initialregimen. §Usually a basal insulin (e.g., NPH, glargine, detemir, degludec).

12. AACE Glycaemic Control Algorithm 2016
Garber A. Endocr Pract. 2016;21(No. 4)

13. Gomez Huelgas. R et al .Tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente anciano. Med Clin (Barc). 2013 Feb 2;140 (3)

14. GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA
INERCIA
CLÍNICA
EDUCACIÓN DIABETOLÓGICA
MOTIVOS DEL PACIENTE
GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICAINCERTIDUMBRE
ASISTENCIA INTEGRAL DÉFICIT DE ORGANIZACIÓN
INFRAESTIMACIÓN DEL RIESGO
Barreras para la insulinoterapia
INSULINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2
•Phillips LS et al. Clinical inertia. Ann Intern Med 2001;135: 825-34.
Adaptado de: Phillips LS et al. 2001

15. Retraso en la iniciación del Tratamiento Insulínico

16. SU, sulfonilurea
Se puede
tardar hasta
5 años en iniciar
insulina incluso
con HbA1c elevada
Insulina en el Tratamiento de la DM2
Uso tardío de insulina a pesar de una HbA1c elevada
•Brown et al. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;75:1535–40
Umbral de HbA1c
MesesdespuésdesuperarelumbraldeHbA1c
encombinaciónconSU+metormina
Adaptado de Brown et al. 2004

17. Causas del retraso en la intensificación
del tratamiento con Insulina
Weight gain1
Hypoglycaemia1
Complex regimens1
Lack of patient
adherence2
Increased need for
HCP resources3
New strategies are required to aid
patients in achieving glycaemic
control, whilst minimising side
effects
1Kunt and Snoek. Int J Clin Pract 2009; 63(Suppl. 164):6–10;2Vijan et al. J Gen Intern Med 2005; 20:479-482;
3Cuddihy et al. Diabetes Educ 2011; 37(1):111-23

18. Hipoglucemia grave sintomática
¿La errónea punta del iceberg?
Diapositiva elaborada por Javier Escalada,

19. Hipoglucemia severa aumento de Riesgo
Cardiovascular y Mortalidad total en 18 meses

20. Equilibrio entre el control glucémico y el riesgo
de hipoglucemia. ¿Hasta dónde podemos llegar?
Dilema del clínico
Tasadeprogresióndelaretinopatía
(por100paciente-años)
Tasadehipoglucemiagrave
(por100pacientes-años)
12
10
8
6
4
2
0
5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,09,5 10,58,57,56,55,5
80
60
40
20
0
100
HbA1c (%)
Tasa de hipoglucemia
Riesgo de retinopatía
Adapted from DCCT Research Group N Engl J Med 1993;329:977–86

21. *p < 0,0001
**p < 0,016
DM tipo 2:
Beneficios del descenso de 1% de HbA1c
Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.

22. Nuevas Terapias para el tratamiento de la DM2

23. HbA1c
Hipoglucemia
Aumento de peso
Aumenta Resistencia Insulina
Agotamiento Cel. Beta
“El dilema de intensificar el control glucémico….”
¿Existe una solución?

24. Tratamiento Individualizado

25. Tratamiento Individualizado

26. Elementos de decisión para fijar el objetivo de HbA1c
Diabetes Care. 2015 Jan;37 Suppl 1:S14-80

27. Resumen

28. 1. Inicio de insulinoterapia
¿Cuándo?
¿A quién?
¿Con qué?
¿Cómo?
2. Ajustes de pautas previas
Inicio de Insulinoterapia en DM2

29. El reemplazo con insulina deberia imitar el perfil de
insulina endógena
• Las combinaciones de insulina ‘basal’ y ‘prandial’ en
‘basal–bolos’ son esenciales para mantener el control
glucémico
Insulina(mU/l)
06.00 12.00 24.0018.00
0
15
30
45
06.00
Desayuno Comida Cena
Secreción de insulina endógena
Insulina basal ideal
Insulina prandial Ideal
Adaptado de Kruszynska YT, et al. Diabetologia 1987;30:16–21.
Horas

31. Adaptado de: SAMFYC. Guía para la insulinización y ajuste del tratamiento . Escrito por José Luis Martín Manzano http://www.grupodiabetessamfyc.cica.es/index.php?option=com_content&view=article&id=296&Itemid=93. Fecha consulta: 10-Agosto-2010)
Clasificación de los preparados de insulina según la
duración de su acción
RÁPIDA
PRANDIAL
HUMANA Insulina Regular
Humulina regular
Actrapid
ANÁLOGO
Insulina Lispro Humalog
Insulina Aspártica Novorapid
Insulina Glulisina Apidra
BASAL
INTERPRANDIAL
HUMANA NPH
Humulina NPH
Insulatard NPH
ANÁLOGO
Detemir Levemir
Glargina
Glargina biosimilar
Lantus, Toujeo
Abasaglar
Degludec Tresiba
MEZCLAS
HUMANA
30% Humulina regular/ 70%
NPH
Humulina 30:70
Mixtard 30
ANÁLOGO
25% Lispro/ 75% Lispro Protamina Humalog Mix 25
50% Lispro/ 50% Lispro Protamina Humalog Mix 50
30% Aspartica/70% Aspart Protamina Novomix 30
50% Aspartica/50% Aspart Protamina Novomix 50

32. Análogo rápido Rápida NPH
8 14 18 22 8
Inicio: 10 m
Máximo: 1 h
Final: 3 h
Inicio: 30 m
Máximo: 2 h
Final: 6 h
Inicio: 1,5 h
Máximo: 6 h
Final: 16 h
Análogo
basal
Inicio: ??
Máximo:
Final: 24 h
RÁPIDA BASAL
Perfil farmacocinético

33. 1. Inicio de insulinoterapia
¿Cuándo?
¿A quién?
¿Con qué?
¿Cómo?
2. Ajustes de pautas previas
Inicio de Insulinoterapia en DM2

34. 3. Ajustar dosis en función de autocontroles de
glucemia capilar
1. Continuar ADO’s
2. Comenzar con dosis baja en cena de insulina basal,
10 Unidades o 0,1 - 0,2 U/kg1,2
???
INICIO DE LA INSULINIZACIÓN
Dosis de inicio y auto-ajuste
•1. Philis-Tsimikas et al. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral
antidiabetic drugs in poorly Controlled Type 2 Diabetes. Clin Ther 2006;28(10):1569-1581. 2. Riddle et al. The
treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic

35. Med Clin 2012
Estrategia secuencial de insulinización

36. Insulina basal + >=2 (hora de
la comida) inyección de
insulina de acción rápida
Más flexible Menos flexible Flexibilidad
1
2
3+ Alta
Mod.
BajaSolo insulina basal
(normalmente con agentes orales)
Insulina premezclada
dos veces al día
Insulina basal +1 (hora de la comida)
inyección de insulina de acción rápida
Dificultad
de la pauta
Número de
inyeccionesPautas no insulínicas
INTENSIFICACIÓN DE LA INSULINIZACIÓN
Terapia para la hiperglucemia en la DM2
Secuencia de estrategia insulínica en DM2
•Inzucchi SE et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position
statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes
(EASD).Diabetes Care. 2012;35(6):1364-79
Adaptado de: Inzucchi SE et al. 2012

37. Antidiabéticos orales e insulinización
 No hay muchas evidencias científicas que apoyen las decisiones
 Se recomienda mantener siempre Metformina
 Se recomienda retirar Secretagogos (SU o Meglitinidas) de manera paulatina
(lenta) mientras se titula la dosis necesaria de insulina
 Se recomienda retirar Pioglitazona o si se decide mantener, vigilar de
manera estrecha la aparición de efectos adversos
 Evidencias de la asociación inhibidor DPP4 + insulina
 No evidencias del beneficio inhibidores alfa-glucosidasa + insulina
Aspectos prácticos
37

38. 2. Comenzar con dosis baja en cena de insulina basal,
10 Unidades o 0,1 - 0,2 U/kg1,2
???
INICIO DE LA INSULINIZACIÓN
Dosis de inicio y auto-ajuste
•1. Philis-Tsimikas et al. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen
of oral antidiabetic drugs in poorly Controlled Type 2 Diabetes. Clin Ther 2006;28(10):1569-1581. 2.
Riddle et al. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral
therapy of type 2 diabetic patients.Diabetes Care 2003;26(11):3080-3086
Insulina basal en combinación con ADO en DM2:
•Modalidad de tratamiento más sencilla tras el fracaso de los hipoglucemiantes orales.
•Comenzar con 0,1-0,2 UI/kg/día, en monodosis de insulina NPH / Detemir/ nocturna
(antes de la cena o al acostarse) o insulina glargina/Degludec (en cualquier momento
del día), ajustando las dosis con frecuencia (semanalmente) para conseguir una
glucemia en ayunas adecuada ~ 100 mg/dl.
•El tratamiento combinado de insulina basal e hipoglucemiantes orales permite
alcanzar un control metabólico estable y prolongado en muchos pacientes.

39. Tratando la hiperglucemia basal se reduce la
glucemia durante las 24 horas del dia
Adaptado de Polonsky K. N Engl J Med 1988;318:1231–9 and Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78–86.
Simulación teórica del perfil de glucemia diurno
Hora del dia
400
300
200
100
0
06:00
06:00
10:00 14:00 18:00 22:00 02:00
Glucosaenplasma
(mg/dL)
Normal
comida comida comida
20
15
10
5
0
Glucosaenplama
(mmol/L)
Hiperglucemia por el aumento de la glucemia en ayunas
DMT2
‘Ajustar primero la glucemia en ayunas’
reducir la hiperglucemia basal reducirá el perfil total de glucemia

40. Insulina basal ideal
NPH, 13-16 h
Glargina, Detemir, Degludec
perfil plano 24 h
Nivelesdeinsulina
plasmática
Tiempo (horas)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
La insulina basal debería imitar la secreción de insulina fisiológica,
aportando un nivel de insulina bajo y sin máximos durante 24 horas

41. 68% 48% 27%
Efectoinsulínico
(GIRmg/(kg/min)
Insulina NPH
Paciente 1
0 6 12 2418
8
6
4
2
0
hs
Insulina glargina
Paciente 2
Insulina detemir
Paciente 3
1er día 2º día 3er día
0 6 12 2418
8
6
4
2
0
hs 0 6 12 2418
8
6
4
2
0
hs
4º día
Efecto insulínico de cuatro inyecciones (días no consecutivos)
de dosis idénticas (0,4U/kg, muslo) de NPH, glargina y detemir
INSULINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2
Análogos basales en DM2
Variabilidad
•Heise et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and
insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53:1614–1620.
Adaptado de: Heise et al. 2004

42. 3. Ajustar dosis en función de autocontroles de
glucemia capilar
2. Comenzar con dosis baja en cena de insulina basal,
10 Unidades o 0,1 - 0,2 U/kg1,2
???
INICIO DE LA INSULINIZACIÓN
Dosis de inicio y auto-ajuste
•1. Philis-Tsimikas et al. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral
antidiabetic drugs in poorly Controlled Type 2 Diabetes. Clin Ther 2006;28(10):1569-1581. 2. Riddle et al. The
treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic
patients.Diabetes Care 2003;26(11):3080-3086

43. Titulación dosis DMT2 ADA / EASD
Ajuste de la dosis
para alcanzar el
objetivo de GA:
+ 2-4 U
1-2 veces semana
Diabetes Care 2015; 38:140–149
FBG: glucosa en sangre en ayuno
PPG: glucosa postprandial
SMBG: autocontrol de la glucosa en sangre

44. Mooradian. Ann Intern Med 2006;145:125-134
INICIO DE LA INSULINIZACIÓN
Ajuste de dosis inicial por profesional sanitario