Insulinas para DM2

Taller en Insulinas
Uso de Insulina en la práctica médica
Dr. Juan Antonio Peralta Calcaneo
Medicina Interna y Endocrinología
11 Agosto 2016

Caso Problema
Paciente con un horario de trabajo en el turno de la noche de lunes a viernes en una
estación de la televisión. Tiene diabetes tipo 2 y su nivel reciente HbA1c es de 8.6% a
pesar de tomar metformina y un AR-GLP-1 en los últimos años. Ha comenzado a
aumentar de peso. Se comenta sobre la posibilidad de necesitar insulina. ¿Cuál es la
opción de tratamiento más adecuada de insulina para él ahora?
1.- Insulina detemir
2.- Insulina degludec
3.- Insulina glargina
4.- Insulina regular
5.- Insulina NPH

¿Qué recomendaría a este paciente?
¿ Que inicio ?
¿ Cómo inicio ?
¿ Cuanto inicio ?
¿ Cómo ajusto ?

¿Cuáles son los propósitos del tratamiento con
insulina?
Diabetes Tipo 1
Reemplazo
Diabetes Tipo 2
Complemento
Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 261–267, 2015.

Metas en Diabetes Mellitus
Lograr el éxito de la glucemia sigue siendo un importante reto para
los pacientes con diabetes tipo 1, 2 y hasta para sus cuidadores.

Memoria Metabólica
Del Prato, 2009; Gerstein, Miller, Byington, et al., 2008; Holman, Paul, Bethel, Matthews, & Neil, 2008.
Lecciones del UKPDS
Ensayo UKPDS
Intervención
1977 - 1997
Pos-Ensayo UKPDS
Monitoreo
1997 - 2007Muertes relacionadas por Diabetes
Mortalidad de todas las causas
Infarto al miocardio
Reducción de
complicaciones CV e
Incremento de la
sobrevida
Reducción de
complicaciones CV e
Incremento de la
sobrevida
El control oportuno de la glucemia ha demostrado beneficio sostenido en el riesgo
macrovascular, incluso cuando el control glucémico se deterioró de forma tardía

La Reducción de la HbA1c
Muertes relacionadas
a diabetes
Complicaciones
microvasculares, ej:
enfermedad renal y
ceguera
Falla cardiaca
Amputación o
enfermedad vascular
periférica
Evento vascular
cerebral
BMJ. UKPDS 35 2000; 321: 405-412

¿A que le llamamos Metabólico?
HbA1c, Peso,
Hipoglucemia
Lovre D, Fonseca V. Benefits of timely basal insulin control in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2015; 29: 295-301

La terapia de reemplazo de insulina debería
imitar la secreción fisiológica de insulina
Adpatado de Ciofetta M. et al., DIabetes Care 22:795, 1999
Insulina(mU/L)
06:00 12:00 24:0018:00
0
15
30
45
06:00
Desayuno Almuerzo Cena Insulina Fisiológica
Insulina basal ideal
Insulina prandial ideal
Tiempo
Régimen de insulina basal - bolo

Variabilidad glucémica
0
2
4
6
8
10
12
0 5 10 15 20 25 30
GlucosaPlasmáticaenAyuno(FPGmg/dl
Días
72
144
108
180
216
36
Zona de Hipoglucemia

Retos de la Euglucemia
Se complica el reto de la reducción de la glucosa
hacia euglucemia y al mismo tiempo evitar la
hipoglucemia y aún más cuando la
concentración de glucosa en la sangre es
errática e impredecible debido a la variabilidad
de la glucosa en donde se presentan episodios
de tanto hiper e hipoglucemia.

Contribuciones en la Variabilidad Glucémica
La mayoría de los pacientes tratados con insulina permanecen en el control
glucémico subóptimo
Muchas de las dificultades en el control glucémico se derivan de la
variabilidad de PK / PD la insulina utilizada

Control Glucémico
Variabilidad de la Glucemia
Peso
Miedo
Insulina
Hipoglucemia

La Necesidad
Las insulinas con mejores perfiles PK / PD pueden mejorar el
equilibrio alcanzable entre la eficacia y la tolerabilidad
Lo más próximos a los patrones fisiológicos

Variabilidad glucémica
0
2
4
6
8
10
12
0 5 10 15 20 25 30
GlucosaPlasmáticaenAyuno(FPG)mg/dl
Días
Zona de Hipoglucemia
72
144
108
180
216
36

INICIO DE ACCIÓN = ¿Qué tan rápido comienza a actuar?
EFECTO MÁXIMO = ¿Cuándo actúa al máximo?
DURACIÓN = ¿Cuánto dura el efecto?
INICIO DE ACCIÓN
EFECTO MÁXIMO
DURACIÓN
Clasificación según Farmacocinética

Farmacocinéticas de las Insulinas
Cahn A, et al. New forms of insulin and insulin therapies for the treatment of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 638-652.

Opciones Terapéuticas con Insulinas
Rapida (Lispro, Aspart, Glulisina)
Hours
Larga (Detemir)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Corta (Regular)
Horas después de la inyección
NivelInsulina
Larga (Glargina)
(Degludec)
NPH (Intermedia)
En espera en México
de aprobación
de Glargina U300
Diabetol Metab Syndr. 2016 Jan 6;8:2.

Insulina Glargina
Membrana capilar
Precipitación
pH 4.0
Sangre capilar
Tejido subcutáneo, pH 7.4
Disolución
dímeros
10
–5
M 10-8M
monómeros
10
–3
M

Insulina Basal
(Usualmente con metformina +/- otro agente
no insulínico)
• Inicio: 10 U/día o 0.1 - 0.2 U/kg/día
• Ajuste: 10 - 15% o 2 - 4 U una-dos veces por semana
para llegar a la meta de GPA
• Para hipoglucemia: Determinar y abordar la causa
↓ dosis en 4 U o 10 - 20%
Si no
se controla
después de haber
logrado la meta de GPA
(o si la dosis es >0.5 U/kg/día)
tratar las excursiones de GPP
con insulina rápida.
(Considerar probar
de inicio un
AR GLP-1)
Añadir 1
inyección de
insulina rápida
antes de la
comida más
abundante
• Inicio: 4 U, 0.1 U/kg, o 10% de la dosis basal. Si
la HbA1c es <8% considerar ↓ la basal de igual
manera
• Ajuste: ↑ la dosis 1 - 2 U o 10 - 15% una-dos
veces por semana hasta llegar a la meta de
automonitoreo
• Para hipoglucemia: Determinar y abordar la
causa: ↓ dosis correspondiente en 2 - 4 U o 10
- 20%
Cambiar a
insulina
premezclada
2 veces al
día
• Inicio: Dividir la dosis basal actual en 2/3 AM,
1/3 PM o 1/2 AM, 1/2 PM
• Ajuste: ↑ la dosis 1 - 2 U o 10 - 15% una-dos
veces por semana hasta llegar a la meta de
automonitoreo
• Para hipoglucemia: Determinar y abordar la
causa: ↓ dosis correspondiente en 2 - 4 U o 10
- 20%
Si no
se controla
considerar
basal bolo
Si no
se controla
considerar
basal bolo
Añadir ≥2 inyecciones de
insulina rápida antes de los
alimentos (basal-bolo)
• Inicio: 4 U, 0.1 U/kg, o 10% de la dosis basal/alimentos. Si
la HbA1c es <8% considerar ↓ la basal de igual manera
• Ajuste: ↑ la dosis 1 - 2 U o 10 - 15% una-dos veces por
semana hasta llegar a la meta de automonitoreo
• Para hipoglucemia: Determinar y abordar la causa: ↓
dosis correspondiente en 2 - 4 U o 10 - 20%
Complejidad
Baja
Mod
Alta
Menos FlexibleMás Flexible
#
Inyecciones
1
2
3+
Flexibilidad
Adaptado de: Diabetes Care 2016;39:S52–S59
Esquemas de insulinización ADA, EASD 2016

Esquema Basal: Antidiabéticos Orales + Insulina NPH
Antidiabéticos Orales
Insulina de acción
intermedia
Insulina
60
0
20
40
Insulina endógena
Desayuno Comida Cena
Aplicación de
insulina de
acción
intermedia
Antidiabéticos orales

Glucemia
Insulina Humana NPH
1197 513 15 1710 14 68 12 16 46 18 20 22 24 219 21 23 1 3
Tiempo (horas)
Dos Aplicaciones de Insulina Intermedia
Humana
Comida CenaDesayuno

Glucemia
Antidiabético oral
1197 513 15 1710 14 68 12 16 46 18 20 22 24 219 21 23 1 3
Tiempo (horas)
Comida CenaDesayuno
Análogo de insulina basal
Una aplicación de insulina prolongada más
antidiabético oral

Reproducibilidad (Predecible)
Variabilidad entre sujetos
Diferencias de respuesta glucémica a una dosis de insulina.
Variabilidad intra-sujeto
Diferencias en la respuesta glucémica de una aplicación de insulina a
otra en el mismo individuo.

GIR, glucose infusion rate (tasa de infusión de glucosa)
Heise et al. Diabetes 2004;53:1614–20
Insulina Glargina demuestra duración de acción en pacientes con
DM T1 (perfil de tasa de infusión de glucosa)

Estudios Comparativos con Insulinas Basales
BMJ Open 2016;6

CV, cardiovascular; GPA, glucosa plasmática en ayuno; AGA, alteración de la glucosa en ayuno; ATG, alteración
de la tolerancia a la glucosa; IM, infarto del miocardio; AGPI, ácidos grasos poliinsaturados; DT2, diabetes tipo 2
● Determinar si la terapia de reemplazo de insulina, utilizando insulina glargina para alcanzar
la normoglucemia (GPA ≤95 mg/dl [5.3 mM]), puede reducir la morbilidad y/o la mortalidad
CV en personas con alto riego CV con AGA, ATG o DT2 temprana
● Determinar si los AGPI- omega 3 pueden reducir la mortalidad CV en esta población
Objetivos del Estudio
● Diseño multicéntrico, internacional, factorial 2 x 2
● Aproximadamente 12,500 pacientes aleatorizados en 40 países
Diseño del Estudio
1er parámetro coprimario:
Compuesto por muerte CV, IM no fatal o
accidente cerebrovascular no fatal
2o parámetro coprimario:
Compuesto por muerte CV, IM no fatal
o accidente cerebrovascular no fatal o
procedimiento de revascularización
u hospitalización por insuficiencia cardiaca
Parámetros secundarios
a.Eventos microvasculares
b.Tasa de progresión de ATG o AGA a DT2
c.Mortalidad por cualquier causa* Placebo de AGPI- omega-3
Participantes con
alto riesgo CV
y
AGA o ATG o
DT2 recién
detectada o
temprana (con 0
ó 1 agente oral)
Atención
estándar de
la glucemia
AGPI
Omega-3
Aprox. 6
años
A
A
AGPI Omega-3
Aprox. 6
años
A
Insulina
glargina
titulada para la
meta de GPA ≤
95 mg/dl (5.3
mM)
Gerstein HC, et al. Am Heart J 2008;155:26-32.
Estudio ORIGIN

0.31
0.36
0.38 0.39 0.39 0,40 0.41
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0 1 2 3 4 5 6 7
Año
Dosis(U/Kg)
Dosis de insulina glargina
Dosis en equilibrio durante todo el estudio

Niveles de A1C a lo largo de 7 años
6.4
5.9
6.0 6.0
6.1
6.2
6.3
6.2
6.4
6.2
6.3
6.4 6.4
6.5 6.5 6.5
5.5
6.0
6.5
7.0
0 1 2 3 4 5 6 7
A1C(%)
Año
Glargina
Estándar
Los pacientes tratados con insulina glargina alcanzan y mantienen un valor de HbA1c
significativamente menor a lo largo del estudio en comparación con la atención estándar (p < 0.001)

Comparación de los niveles de glucosa x 24 horas en sujetos control vs pacientes con diabetes (p<0.001).
Tiempo del dia (horas)
400
300
200
100
0
6 610 14 18 22 2
Glucosaenplasma(mg/dl)
Normal
desayuno comida cena
20
15
10
5
0
GlucosaenPlasma(mmol/l)
Control de la hiperglucemia de ayuno reduce
los niveles de glucemia durante las 24 horas
Hiperglucemia debido a un incremento en glucosa ayuno
T2DM
Adapted from Polonsky K, et al. N Engl J Med 1988;318:1231―9.

Se requiere adición de coberturas prandiales
cuando la insulina basal ya no es suficiente
Garber et al. Diabetes Obes Metab 2009;11(suppl 5):14–8; 2. Yki-Järvinen et al. Diabetologia 2006 49:442–51; 3. Dashora et al. Diabet Med 2007;24:344–9
Terapia con insulina basal de 5 años3
Terapia con insulina basal de 9 meses2
Comida Cena
108
180
22.00 04.00
0.0
144
Glucosaenplasma(mg/dL)
216
288
Desayuno
252
324

La terapia con insulina debe considerar la
contribución de la GPA y la GPP para controlar
los niveles de HbA1c
FPG, fasting plasma glucose; PPG, postprandial glucose
1. Monnier et al. Diabetes Care 2003;26:881–5; 2. Swinnen et al. Diabetes Care 2009;32(suppl 2):S253–9
Contribuciónalahipoglucemiageneral
(%)
Quintiles de valor de HbA1c (%)
GPA
GPP • La contribución relativa de la GPP
se torna cada vez más importante
para mantener el control
glucémico general con menor
HbA1c
1
• Cuando no se obtienen las metas
de control glucémico a pesar de
titulación de la dosis de insulina
basal exitoso, el tratamiento se
deberá intensificar al agregar una
insulina prandial o bifásica2
8.4

Función endotelial 
Lípidos más agresivos
Ceriello A. Diabetes Metab Res Rev 2000
Temelkova-Kurktschiev T et al. Diabetologica 1998
Esposito K et al. Circulation 2002
Cerello A. Diabetes Care, 2005
Daño vascular con generación de
placas ateroescleróticas
Generación de
radicales libres
Glucosilación
de proteínas
funcionales
Actividad HDL 
Liberación NO 
Vasodilación 
Colágenos 
Generación celular de Xantoma
Factores de crecimiento 
Proliferación de células musculares
vasculares lisas 
Expresión
de moléculas de
adhesión
Adhesión de colesterinas
Liberación de
endotelina
Función endotelial 
Vasoconstricción
GPP 
Citocinas
inflamatorias
CRP 
IL-6 
IL-18 
TNF- 
Consecuencias de la hiperglucemia postprandial
Alteraciones fisiopatológicas

1
1,25
1,5
1,75
2
ECV IAM EVC Todas las causas
RiesgoRelativo
Diabeticos
Hiperglucemia PP
GAA
DECODE study group: Arch Intern Med 161: 397- 404, 2001
WHO (2h-CTGO) Marcador de riesgo macrovascular
Hiperglucemia postprandial y
Complicaciones Macrovasculares

¿Cuándo es momento de intensificar con
regímenes de insulina a la hora de la comida?
• Cuando la terapia de combinación (OAD + insulina basal) no logra
los objetivos de HbA1c (7%) después de 3–6 meses1
o
• Cuando ocurren excursiones de glucosa postprandial significativas
(>180 mg/dL)1
OAD, fármacos antidiabéticos orales
1. Inzucchi et al. Diabetes Care 2012;35:1364–79
Cuando la GPA está en el OBJETIVO (<130 mg/dL)
y
la HbA1c permanece por ENCIMA DE LA META
3–6 meses después de la titulación de la insulina basal

Alternativas de intensificación de insulina:
adición escalonada de insulina a la hora de la
comida o de insulina premezclada
Inzucchi et al. Diabetes Care 2012;35:1364–79
Sólo insulina basal
(usualmente con agentes orales)
Insulina basal+ ≥2
inyecciones con insulina de acción
rápida (hora de una comida)
Tratamiento Farmacológico sin Insulina
Insulina basal + 1 inyección
con insulina de acción rápida
(hora de una comida)
Insulina premezclada
dos veces al día
Más flexible Menos flexible
1 Baja
No. de
inyecciones
Complejidad
del régimen
2 Mod.
3+ Alta

Intensificar la insulina si la HbA1c aún es ≥7%
Se recomienda el ajuste incremental de la insulina prandial, para
intensificar el régimen de insulina basal
Si la glucosa plasmática en ayuno (GPA) está en rangos de objetivo pero la
HbA1c es  7%, revisar las glucosa sanguíneas postprandiales
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.
Si la glucosa sanguínea postcena
está fuera de rango...
Si la glucosa sanguínea
postdesayuno está fuera de
rango...
o
Si la glucosa sanguínea
postcomida está fuera de
rango...
o
Agregar
Adicionar una insulina de acción
corta o rápida en el desayuno
Adicionar insulina NPH en el
desayuno o una insulina de corta o
rápida acción en la comida
Adicionar una insulina de corta o
rápida acción en la cena

Insulinas Prandiales
DCI Inicio Pico Duración
Insulinas
Humanas
Regular 30 - 60
min
2 – 4 h 6 – 8 h
Insulinas
Análogas
Prandial
Lispro 5 - 15 min
30 - 70
min
2-5 h
Aspart
10 – 20
min
1 – 3 h 3-5 h
GLULISINA
5 – 10
min
55 a 82
min
3-5 h

Plasma
Insulina (µU/mL)
4:00
25
50
75
16:00 20:00 24:00 4:00
Desayuno Comida Cena
8:0012:008:00
Tiempo
REG REGREG
Esquema con insulina regular
= ministración de Insulina

Glucemia
Análogo prandial
1197 513 15 1710 14 68 12 16 46 18 20 22 24 219 21 23 1 3
Tiempo (horas)
Comida CenaDesayuno
Análogo basal
Una aplicación análogo de de insulina basal
+
Bolo análogo de insulina prandial

Ade Dde Aco Dco Ace Dce
96 158 138 238 153 147
102 140 142 208 136 134
98 136 139 216 128 129
Mujer de 38 años con análogo de insulina
basal 24 unidades
Basal + 1 Bolo
Monitoreo glucémico (mg/dl)

96 158 138 238 153 188
102 140 142 208 136 194
98 136 139 216 128 210
Hombre de 44 años con análogo de insulina
basal 32 unidades
Basal + 2 Bolos

96 226 138 238 153 188
102 183 142 208 136 194
98 190 139 216 128 210
Mujer de 32 años con análogo de insulina
basal 36 unidades
Basal + 3 Bolos

Inicio y ajuste de la insulina prandial
Cuando se inicia la insulina prandial,
se deben descontinuar los
secretagogos de insulina (SU o
glinidas)
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203
1 día
2 día
3 día
4 día
5 día
6 día
4
6
Puede iniciarse usualmente con
~4 unidades
Ajustar con 2 unidades cada 3 días
hasta que la glucosa plasmática se
encuentre en rango
8

La duración de la actividad de la insulina
ultrarápidas versus la insulina regular en
individuos sanos
Tiempo (minutos)
–60 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540
0
2
4
6
8
10
12
14
Tasadeinfusióndeglucosa
(mg/kg/min)
Dosis= 0.3 U/kg
Glulisina
lLspro
IRH
Vasc Health Risk Manag. 2007;3(3):245-54

Becker RHA, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:435–43
Vasc Health Risk Manag. 2007;3(3):245-54
PK y PD Insulina Glulisina, Lispro y Regular
en sujetos obesos sin DM
Tasadeinfusióndeglucosa(mg/kg/min)
Concentracióndeinsulina(mU/L)
Tiempo(minutos)
N=18
Media de IMC: 34.7 kg/m2
(rango: 30–40)
Tiempo(minutos)
0 120 240 360 480 600
0
50
150
200
0
2
4
6
0 120 240 360 480 600
GLULISINA
lispro
insulina regular
0.3 U. kg-1 insulina SC

Perfil de acción de Glulisina y Lispro de
acuerdo a IMC
Heise T, et al. Diabet Med 2006;23(suppl 2):42. Poster P46
100
200
300
TIG-ABC0-1h(mg/kg)
0
<25 25–30 30–35 >35 Total
IMC (kg/m2)
*
*
**
Insulina GLULISINA
Insulina Lispro
Dosis=0.4 U/kg
* p=0.01
** p<0.001
TIG-ABC: Tasa infusión de
glucosa – área bajo la curva

Biodisponibilidad de Glulisina en los
distintos sitios de aplicación
Figura adaptada de Frick A.D et al. Diabetes 2003; 52 (suppl 1): A119,abs 511-p.

¿Cuantos bolos se requieren para lograr el
control glucémico?
Al final del estudio, 44.8% de los sujetos se controlaron con 1 o 2 inyecciones
Escalonado
Porcentajedesujetos(%)
Rodbard HW, et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology doi:10.1016/S2213-8587(13)70090-1

Ventajas de las Insulinas
Segunda Generación
Perfil de acción más prolongado
Que pudiera resultar en
beneficios en la flexibilidad del
tratamiento
Perfil de acción plano Menor riesgo de hipoglucemia
Menor variabilidad día a día
Con la posibilidad de lograr el
control glucémico de manera más
segura

Diseño de insulina degludec: Estructura
Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T, Steensgaard DB, Wahlund P-O, Ribel U. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an
ultra-long-acting basal insulin. Pharmaceutical Research. 2012;29(8):2104-2114.
N
H
O
OH
O NH
O
OH
O
Hexadecandioico
L-γ-Glu
desB30 Insulina
Ácido
glutámico
“espaciador”
Diácido graso
Cadena lateral
DesB30
Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) insulina humana
Thr TyrGly GluGlu CysTyrCysCys AsnLeuGlnLeuSerIleSerGlnValIle AsnCys
s
A1
B1
A21
s s
s
s
s
ProThrTyrTyr PhePhePhe GlyGlyGly ArgGluGlu CysCys ValLeuLeuAlaValLeuHisSerLeuHisGlnAsnVal Lys
B29
Thr

Mecanismo de protracción
la insulina Degludec forma multi-hexámeros
Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T, Steensgaard DB, Wahlund P-O, Ribel U. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec,
an ultra-long-acting basal insulin. Pharmaceutical Research. 2012;29(8):2104-2114.

La vida media de la insulina degludec es dos veces
más larga que la de la insulina glargina
1
10
100
0 24 48 72 96 120
Concentracióndeinsulina
(%demáximo)
Tiempo desde inyección (horas)
*
IDeg 0.8 U/kg
IGlar 0.8 U/kg
*Insulin glargine was undectable after 48 hours. Results from 66 patients with T1D
IDeg, insulin degludec; IGlar, insulin glargine
Heise et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):LB11; Heise et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;
doi:10.1517/17425255.2015.1058779
IDeg IGlar
0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg
Media vida (horas) 25.9 27.0 23.6 11.5 12.9 11.9
Vida media 25.4 12.1

Perfil plano de acción temporal en DT2 en
estado de equilibrio
T2D, 49 patients, randomised, 2-period, 12-day trial
Variability was assessed at steady state by clamps on days 6 and 12
Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012; 2012;14:944–50
0
1
2
3
4
5
0 4 8 12 16 20 24
GIR(mg/kg/min)
Tiempo desde inyección (horas)
0.8 U/kg
0.6 U/kg
0.4 U/kg

Variabilidad día a día del efecto de reducción de glucosa
por más de 24 horas en estado de equilibrio
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220 Ideg
IGlar
Área bajo la curva GIR (Intervalo de tiempo, horas)
Variabilidaddíaadía
Coeficientedevariación(%)
Endpoint
IDeg CV
(%)
IGlar CV
(%)
Valor p
AUCGIR,0-24h 20 82 p<0.0001
54 patients with T1D
CV, coefficient of variation
Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859-64

La insulina degludec ofrece variabilidad cuatro veces
menor en el día a día frente a insulina glargina
Media de la variabilidad del intra-sujeto en el estado de equilibrio*
Heise T, Hermanski L, Nosek L, Feldman A, Rasmussen S, Haahr H. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin
glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012;14(9):859-864.
4x menos variabilidad con insulina degludec vs. glargina
Coeficiente de variabilidad Coeficiente de variabilidad
Mayor variabilidad
Menor variabilidad
No se ha establecido la significancia de las diferencias observadas
Medición después de 12 días de la dosis una vez al día
P<0.0001

FPG(mg/dL)
150
0
90
138
198
162
102
66
114
186
174
126
78
59
43
55
75
67
51
35
71
63
47
39
HbA1c(mmol/mol)
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
0 4 8 1216202428323640444852
HbA1c(%)
3
4
5
6
7
8
9
10
11
0 4 8 1216202428323640444852
FPG(mmol/L)
HbA1c GPA
Hipoglucemia confirmada Hipoglucemia nocturna confirmada
18% lower rate with
IDeg (ns)
Core Extension
16% lower rate with
IDeg (ns)
Core Extension
43% lower rate with
IDeg, p=0.002
525660646872768084889296100104
0.0
Diferencia de tratamiento:
No inferior
26
Extension
0.12%-puntos (ns)
65 79 91 104
Time (weeks)
Core
525660646872768084889296100104
0
–0.43 mmol/L, p=0.005
26
Core Extension
–0.38 mmol/L, p=0.019
65 79 91 104
Time (weeks)
0
1
2
3
4
5
0 13 26 39 52
Hipoglucemiaconfirmada
(eventosacumuladosporpaciente)
0
1
2
3
4
5
52 65 78 91 104
Hipoglucemiaconfirmada
Tiempo (semanas)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 13 26 39 52
Hipoglucemiaconfirmadanocturna
(eventosacumuladosporpacientes)
Time (weeks)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
52 65 78 91 104
Hipoglucemianocturnaconfirmada
36% lower rate with
IDeg, p=0.038
0
Resultados
BEGIN ONCE LONG – 2 años
Black box denotes both treatment arms switching to NPH for 1 week then resuming IDeg or IGlar to allow for antibody measurement
Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464–71; Rodbard et al. Diabet Med 2013;30:1298–304
IDeg OD IGlar OD
Baja tasa 18%
con IDeg (ns)
Baja tasa 16%
con IDeg (ns)
Baja tasa 36%
con IDeg p=0.038
Baja tasa 43%
con Ideg
p=0.002

Beneficios de Insulina Degludec
Respaldo científico de eficacia y seguridad
Menor riesgo de hipoglucemia nocturna, con requerimientos de dosis de insulina
mas bajas
Resultados MOP planos y estables Efecto reductor de la glucosa que dura más allá
de 42 horas
HbA1c no inferior reducción comparada con insulina glargina con menor riesgo de
hipoglucemia nocturna, incluso cuando se dosifica a intervalos flexibles
Tresiba® [summary of product characteristics]. Bagsværd, Denmark: Novo Nordisk A/S; 2012.

1920
1922
Primera
insulina
1936
Insulinas Protamina/Zinc
1946
NPH
1950´s
Insulinas lentas
1980
Insulinas humanas ADNr
1988
NovoSol basal
1993
Insulina Glargina 2009
Detemir
2013
Degludec
2010
LY2605541 Próximo
Glargina U300
Cambios en el punto isoeléctrico hacia un pH neutral
Acilación de la insulina con ácidos grasos C-10 C-16
Insulina PEGilada
¿Futuro en el desarrollo de nuevos análogos de
insulina?
Owens D. et al. Basal insulin analogues in the manegement of diabetes mellitus: What progress have we made?.
doi: 10.1002/dmrr.2469

U300
Reducción de volumen en 2/3
Reducción del área de depósito en 1/2
U300U100
1
2
Misma cantidad
de unidades
Mediana concentración de insulina, µU/mL
Tasa de infusión de glucosa, mg/kg/min
3 Un perfil PK/PD más constante
1. Jax T et al. Poster presented at EASD 2013; Abstract 1029. Available at
http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/6226. Accessed May 2014; 2. Steinstraesser A et al. Diabetes Obes
Metab. 2014;16:873-876.
3
0
2
1
U100
0 6 30 36241812
U300
Time, h
160
100
140
120
U100
0 6 30 36241812
U300
U300 tiene el mismo metabolito (M1 como principal metabolito) igual que U100
U100
10
20
0 6 30 36241812
U300
0
Glucosa en sangre, mg/dL
U300 tiene un (perfil PK/PD) mas constante y más prolongado
U300 Perfil farmacocinético y farmacodinámico
U100

Perfil PD/PK de Glar U300 VS Glar U100
Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 261–267, 2015
INS, GIR, y los perfiles de glucosa en sangre después de múltiples dosis
en estado de equilibrio.
Efecto metabólico acumulativo y la exposición a múltiples dosis en
estado de equilibrio. Línea gris continua representa una
distribución teórica perfecta.

Menor riesgo de hipoglucemia con U300 vs U100
en cualquier hora del dia (24 h) y en la noche1
Maintenance
Glargina U100
Glargina U300
0
20
40
60
80
100
BL to M6 BL to W8 W9 to M6
RR 0.91
(0.87 to 0.96)
RR 0.83
(0.77 to 0.89)
RR 0.92
(0.86 to 0.98)
1246
Hipoglucemia a cualquier hora (24 h) Hipoglucemia nocturna (00:00–05:59 h)
Participantes con ≥1 episodios de hipoglucemia o hipoglucemia severa confirmada ≥1 (≤70 mg/dL [3.9 mmol/L]), %
Riesgo relativo (95% CI)
Participantes con ≥1 episodios de hipoglucemia o hipoglucemia severa confirmada (<54 mg/dL [3.0 mmol/L])
1. Ritzel R et al. Poster presentation at ADA 2014; Abstract 90-LB
Available at: http://ada.apprisor.org/epsAbstractADA.cfm?id=4 Accessed June 2014

-14%
EDITION 1-2-3 DMT2 Metanálisis
| 74
Menor riesgo de hipoglucemia severa y confimada
con Glargina U300 vs Glargina U100 en cualquier
momento del día(24 h) y en la noche
*Eventos de hipoglucemia confirmados basados en la glucosa plasmática ≤70 mg/dL (3.9 mmol/L)
U300 U100 U300 U100
Tasa por paciente-año 2.10 3.06 15.22 17.73
RR (95% ICI) vs U100 0.69 (0.57 to 0.84) 0.86 (0.77 to 0.97)
Valor de P 0.0002 0.0116
-14%-31%
Hipoglucemia a cualquier hora (24 h)
Número medio acumulativo confirmado* y/o eventos
severos por participante
0
10
Glargina U300
Glargina U1008
4
2
4 8 12 16 20 24 28
6
Tiempo, semanas
0
MaintenanceMaintenance
Hipoglucemia nocturna(00:00–05:59 h)
Número medio acumulativo confirmado* y/o eventos
severos por participante
0
3
Glargina U300
Glargina U100
2
1
4 8 12 16 20 24 28
Tiempo, semanas
0
Ritzel R, et al. Diabetes 2014;63 (suppl 1A)

Age 20 to 79 years old
Beneficios de Insulina Glargina U3001-11
• Perfil PK/PD más constante y prolongado, baja variabilidad glucémica y control de glucosa en sangre
estable por más de 24 horas
• No inferioridad para reducción de HbA1c
• Menor riesgo de hipoglucemia confirmada aún durante el periodo inicial de tratamiento en DMT2 y riesgo
similar en DMT1
• Flexibilidad para seleccionar el tiempo de aplicación, con una ventana de ± 3 horas
• Similar seguridad y Tolerabilidad
1. Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:873-876; 2. Becker RH et al. Diabetes Care. 2014. pii: DC_140006. [Epub ahead of print];
3. Becker RH et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:261-267; 4. Bergenstal RM et al. Poster presentation at EASD 2014; Abst 949;
5. Riddle MC et al. Diabetes Care 2014;37:2755-2762; 6. Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2014;37:3235-43; 7. Bolli GB et al. Diabetes Obes Metab.
2015;17:386-394; 8. Terauchi Y et al. Poster presentation at EASD 2014; Abst 976; 9. Jeandidier N et al. Poster presentation at EASD 2014; Abst 961;
10. Home PD et al. Oral presentation at EASD 2014; Abst 148; 11. Matsuhisa M et al. Poster presentation at EASD 2014; Abst 975.

Tipos de premezclas
Compañía Nombre comercial Composición
Lilly y Compañía Humulin 70/30 70% de insulina isofana
hunana + 30% de insulina
regular
Humalog Mix 25 25% insulina lispro + 75%
lispro-protamina
Humalog Mix 50 50% insulina lispro + 50%
lispro-protamina
NovoNordisk Novolin 70/30 70% insulina isofana
humana+ 30% insulina
regular
Novomix 30 30% insulina aspart +
70% aspart-protamina
Novomix50 50% insulina aspart + 50%
aspart- protamina
Diabetology & Metabolic Syndrome 2013;5:50

No en metas de control con
ADO ± Análogo de GLP-1
HbA1c >8.5%
y
Glucosa de ayuno < 150 mg/dl
Iniciar insulina basal Iniciar premezcla
Diabetes Care 2013;36:S212-S218

126 226 138 238 153 188
142 183 142 208 136 194
138 190 139 216 128 210
Mujer de 44 años en tratamiento con Metformina 2 gr día más
Glibenclamida 20 mg diarios
Hb A1c 8.7

Iniciar con Mix 75/25 o 70/30 12 unidades antes del desayuno
y 6 unidades con la cena
Si glucosa de ayuno
Aumentar 2-4 u a la insulina
nocturna
Si glucosa vespertina
Aumentar 2-4 u a la insulina
de la mañana
Checar glucosa al momento de
dormir y en ayuno
para evitar hipoglucemias
Checar glucosa al momento de
dormir y en ayuno
para evitar hipoglucemias
Repetir hasta alcanzar metas Repetir hasta alcanzar metas
Si no logra metas en 6 meses
referir al especialista Diabetes Care 2013;36:S212-S218

Esquema de titulación de premezclas en
base a glucosa de ayuno
Glucosa preprandial (mg/dl) Dosis de ajuste
<80 Disminuir 2 unidades
80-109 Mantener dosis
110-139 Aumentar 2 unidades
>180 Aumentar 6 unidades

Glucosa posprandial (mg/dl) Dosis de ajuste
144-179 Aumentar 1 unidad
> 259 Aumentar 4 unidades
Esquema de titulación de premezclas
en base a glucosa posprandial

Meta-análisis de diferencias de tratamiento en glucosa posprandial
entre BiAsp30 vs análogo de insulina basal
Drugs 2012;72:1495-1520

IDegAsp
Una co-formulación soluble de insulina degludec e insulina aspart
Havelund et al. EASD 2013 Poster 945-P
Hexámeros de
IAsp
Fenol1
Dihexámeros de IDeg
Multihexámeros de IDeg
Monómeros de IAsp
Sin fenol1
Disociación lenta
Tejido
Subcutáneo
Capilar
Disociación rápida
IDeg IAsp
En el depósito subcutáneo
Dihexámeros de IDeg (70%)
Hexámeros de IAsp (30%)
Formulación

T1DM, type 1 diabetes
1. Heise et al. Diabetes 2013; 62(suppl 1):A235 (abstract 926-P); 2. Heise et al. Diabetes 2013; 62 (Suppl 1):A241 (abstract 947-P)
N=22 for IDegAsp; n=24 for BIAsp 30
Tasas medias de infusión de glucosa para IDegAsp y BIAsp 30
IDegAsp (estado estable)110
0
Tasadeinfusióndeglucosa(mg/([kg•min])
4 8 12 16
8
6
4
0
2
Time since injection (hours)
20 24
Tasadeinfusióndeglucosa(mg/[kg•min])
Time since injection (hours)
BIAsp 30 (dosis simple)210
0 4 8 12 16
8
6
4
0
2
20 24
Distintos efectos de disminución de glucosa tanto
basal como prandial de IDegAsp comparado con BiAsp

Distintos efectos de disminución de glucosa tanto basal
como prandial de IDegAsp en estado estable
BID, twice daily
Heise et al. Diabetes 2013;62(suppl 1):A235 (abstract 926-P)
IDegAsp 0.3 U/kg BID
8
10
0
Tasadeinfusióndeglucosa
(mg/[kg•min])
4 8 12 16 20 24
6
4
2
0
Tiempo (horas)

1. Fulcher et al. IDF 2013. Poster P-1399; 2. Christiansen et al. IDF 2013. Poster P-1395
BOOST: INTENSIFICAR
PREMEZCLA I1
6.4
7.2
7.0
6.8
6.6
7.4
7.6
7.8
8.0
8.2
8.8
9.0
Tiempo (semanas)
26242220181614121086420
45
50
55
60
65
70
HbA1c(mmol/mol)
no inferior
IDegAsp BID (n=224)
BIAsp30 BID (n=222)
75
8.4
8.6
HbA1c(%)
Resultados HbA1c y GPA

Tasa 32%
menor con
IDegAsp,
p=0.0049
Time (weeks)
Hipoglucemia confirmada
general
BOOST: INTENSIFICAR I
Hipoglucemia
SAS. Comparaciones: Estimados ajustados para covariadas múltiples
Ocurrió hipoglucemia severa en 3.1% (7/224) de los pacientes con IDegAsp (tasa 0.09 episodios/PYE) en comparación con 7.2% (13/222) de los pacientes conBIAsp 30 (tasa 0.25 episodios/PYE), IDegAsp vs. BIAsp 30 proporción de
tasas: 0.50
Fulcher et al. IDF 2013. Poster P-1399
Tasa 73%
menor con
IDegAsp,
p<0.0001
Hipoglucemia nocturna confirmada
IDegAsp BID (n=224)
BIAsp30 BID (n=222)
Tiempo (semanas)Tiempo (semanas)

Ryzodeg® Summary of Product Characteristics 2013
Diabetes tipo 2
La dosis inicial diaria total para IDegAsp es 10 unidades con la(s) comida(s) principal(es)
seguido por ajustes de dosis individuales
¿Como iniciaría insulina a IDegAsp?
Regresar

Ajuste la dosis de IDegAsp de 2 veces al
día 1 vez por semana
• Ajustar la dosis de antes del desayuno o comida basado en la glucosa promedio de antes de la cena
• Ajustar la dosis de la noche basado en la glucosa promedio de antes del desayuno
NOTA: Este es un esquema de titulación sugerido. Si el promedio de azúcar en la sangre es más de 36 mg / dL por encima o por más de 18 mg / dl por debajo de su objetivo, los cambios
de dosis más grandes pueden ser consideradas. No aumente la dosis si la hipoglucemia 70 mg / dL o síntomas sugestivos de hipoglucemia están presentes.
Ajustar con el promedio de glucosa de los últimos 2 días
Regresar

Se puede convertir a los pacientes a
IDegAsp a la misma dosis de insulina
total que la dosis diaria total previa del
paciente1
Se puede convertir a los pacientes unidad
por unidad a IDegAsp dosificado dos veces
al día a la misma dosis de insulina total que la
dosis diaria total previa del paciente1
OD
1:1
OD
Basal/Premezcla IDegAsp
BID
1:1
≥BID
Basal/Premezcla IDegAsp
Como transferir de otras insulinas
Ryzodeg® Summary of Product Characteristics 2013
Regresar

Premezclas de insulina/ Coformulación Insulina Basal/ Basal Bolo
Preferencia del paciente Diabetes tipo 1 en cualquier edad
Adulto Jovenes
Que requiera asistencia para aplicación
de insulina
Motivados y con adherencia a
tratamiento
Estilo de vida organizado Activos en el estilo de vida
Dos alimentos al día Variabilidad en loa hábitos dietéticos
¿Qué pacientes se pueden beneficiar con
estas insulinas?
Diabetes Care 2013;36:S212-S218

Esquemas con Insulina e Intensificación
J Pak Med Assoc. 2016; 66: 360-
361
Régimen Indicaciones Observaciones
Monoterapia Insulina Basal Intolerancia o contraindicación a
metformina
Raramente usada; puede no proveer
control postprandial
Insulina basal + Metformina Insuficiente control con metformina Recomendado como intensificación
después de metfromina en todas las
guías
Insulina basal + Terapia oral dual
(Terapia basal oral BOT)
Inadecuada terapia dual oral Uso común, se prefiere fármaco oral
para control glucémico prandial
Insulina basal + Sulfonilurea Inadecuado control con sulfonilurea Riesgo de hipoglucemia
Insulina basal + GLP1RA Diabetes obeso, Diabetes con
Síndrome metabólico
Bajo riesgo de ganancia de peso e
hipoglucemia
Múltiples inyecciones (separadas o
combinación de dosis fija)
Mezcla dividida Necesidad individual proporciones de
insulina
Bajo uso actual, necesidad de
monitoreo frecuente
Basal Plus Uno o dos alimentos principales al
día
Puede no proveer control completo
en 24 horas
Basal - Bolo Control de glucosa de ayuno y
prandial
Régimen ideal pero complejo

La realidad
Journal of Diabetes 6 (2014) 100–110
Régimen
A1C
FBG control
PPBG control
Complejidad
Dosis insulina (kg)
Hipoglucemia
Ganancia de peso
Complicaciones
Diabetes
Prandial/Intensificación
(basal-bolo)
↓↓↓↓
Mejor
Mejor
Alta
+++
+++
+++
↓?
Premezcla
↓↓↓
Si BG desciende
continua agentes
Peor
Mejor
Moderada
++
++
++
?
Basal
(NPH/larga acción)
↓↓
(30-50% A1C ≤ 7.0%)
Mejor
Peor
Bajo, BG continua
disminuyendo
+
+
+
?

Que esperamos con respecto a insulinas
Int J Pharm Investig. 2016 Jan-Mar; 6(1): 1–9

Conclusiones
• Después de 90 años desde el descubrimiento de la insulina, el
tratamiento con insulina aún está en desarrollo en términos de nuevas
formulaciones, nuevas vías de administración, y estrategias de
tratamiento.
• Las nuevas insulinas y los concentrados, ofrecen una mayor duración de
acción con un menor riesgo de hipoglucemia que los disponibles
actualmente.

La insulina es un remedio principalmente para los sabios y
no para los que no saben, ya sean pacientes o médicos ....
Elliot P Joslin

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