1. 47
Fármacos diuréticos
J. Flórez y J. A. Armijo
I. PRINCIPIOS FUNDAMENTALES 2. Mecanismos tubulares de transporte
2.1. Túbulo proximal
1. Concepto y objetivos
Unos dos tercios del líquido filtrado en el glomérulo se reabsorben
Son fármacos que estimulan la excreción renal de agua en el túbulo proximal de forma isosmótica; esto se debe a la gran capa-
y electrólitos, como consecuencia de su acción perturba- cidad de reabsorción de cloruro sódico y bicarbonato sódico y a la gran
permeabilidad de este epitelio para el agua. Al mismo tiempo existe
dora sobre el transporte iónico a lo largo de la nefrona. abundante reabsorción de glucosa, aminoácidos y otros solutos orgáni-
Esta interferencia puede llevarse a cabo en uno o varios cos (fig. 47-1). La riqueza de transporte a este nivel exige la existencia
sitios del recorrido tubular, pero la acción en un sitio más de múltiples bombas iónicas y canales de difusión pasiva y facilitada, a
proximal puede ser compensada a nivel más distal o de- través de las células y a través de las laxas uniones intercelulares.
sencadenar mecanismos compensadores que contrarres-
ten la acción inicial.
Su objetivo fundamental es conseguir un balance ne- H2O
CINa
gativo de agua, pero los diuréticos no actúan directa- 100 H2O
30 15-20
mente sobre el agua, sino a través del sodio (diuréticos 285
285
200
natriuréticos) o de la osmolaridad (diuréticos osmóticos). 100
CINa K+ Na+
De acuerdo con ello, la finalidad principal de los diuréti-
H2O
cos se dirige al tratamiento de los edemas. Corteza 5
Sin embargo, directa o indirectamente pueden mo- 315 285 285 285 100 285
dificar otros iones y alterar otras funciones, de ahí que se H 2O
Médula
utilicen también en otras enfermedades, como la hi- externa CINa
H2O
pertensión arterial, las hipercalcemias, la diabetes insí- CINa H 2O 400
Urea
pida, el glaucoma, las intoxicaciones, etc. 400 400 200 CINa
Cada segmento de la nefrona posee en su epitelio me- CINa
Urea
canismos especializados en el transporte de determinados 600 600
1.000 1.000 400 600
1.000
Médula
iones; por lo tanto, la acción del diurético en un segmento CINa interna
Urea CINa H2O
determinado provocará un patrón característico de eli- Urea
minación de agua y electrólitos. Y, viceversa, a partir de 800 800 600
1.000 800
un patrón de eliminación iónica se puede deducir, al me- H2O H 2O CINa
nos de manera aproximada, el segmento donde el diuré- 1.000 1.000 800 1.000
tico actúa. Por consiguiente, la comprensión de la acción CINa
fisiológica de los diuréticos exige el conocimiento de las Urea
H2O
funciones específicas de cada segmento tubular.
1.200 1.200 1.200 1.200 1
Aunque el análisis último de los mecanismos de acción
de los diuréticos exige técnicas complejas de manipula-
ción in vitro, se consigue suficiente aproximación in vivo Fig. 47-1. Movimiento de iones, urea y agua en el riñón du-
rante la producción de orina concentrada al máximo (1.200
mediante el análisis combinado de los mecanismos de di-
mOsm/kg de H2O). Los números dentro de las elipses repre-
lución y concentración de agua, y del patrón iónico pre- sentan osmolalidad en mOsm/kg de H2O. Los números de los
ferentemente eliminado. Ello ha permitido conjuntar la recuadros son las cantidades relativas de agua presente en cada
clasificación fisiológica de los diuréticos, basada en el si- segmento. Las flechas continuas indican transporte activo y las
tio de acción, con la clasificación terapéutica o práctica, flechas de puntos, movimiento pasivo. (De Rhoades y Tanner,
basada en la eficacia. 1997; con autorización.)
815

2. 816 Farmacología humana
Orina Orina
A tubular Sangre B tubular Sangre
Na+ Na+ Na+ Na+
ATP 2CI- ATP
HCO3 + H+ H+ K+ K+ K+
K+ K+
H2CO3
H2CO3 Na+
K+ CI-
AC AC
CI-
3HCO3
K+
CO2 CO2
+ Na+ – + Na+ –
CI-
H2O
Orina Orina
C tubular Sangre D tubular Sangre
Na+ Na+ Na+ Na+
ATP ATP
CI- K+ K+ K+
K+
H2O K+
CI- PKA
K+ H2O
AMPc ADH
– + – +
H+ HCO3
ATP
CI-
CI-
H2CO3 AC CO2
+ –
Fig. 47-2. Transportes de electrólitos y agua en las células de los diversos segmentos del túbulo renal. A) Células del túbulo pro-
ximal. Véase explicación en el texto. B) Células del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle. Acción de la ATPasa-
Na+/K+ en la membrana basolateral y del cotransportador Na+-K+-2Cl – en la membrana luminal. La difusión de K+ hacia la luz y la
del Cl – hacia el intersticio generan voltaje positivo en la luz que impulsa la reabsorción de Na+ por una vía paracelular. C) Células
del túbulo contorneado distal. El cotransportador Na+-Cl – es distinto del Na+-K+-2Cl– del asa de Henle. La membrana luminal po-
see también un cotransportador Cl–-K+. D) Células del tubo colector cortical, primaria (superior) e intercalar (inferior). Véase ex-
plicación en el texto. La fosforilación por PKA provoca la instalación de acuoporinas en la membrana luminal que permiten el paso
de agua desde la luz tubular. Círculo con ATP: ATPasa-Na+/K+; círculo vacío: mecanismos realizados mediante transportadores;
flechas: difusión a través de canales o poros; AC: anhidrasa carbónica; ADH: hormona antidiurética; PKA: proteín-cinasa depen-
diente de AMPc.
En el túbulo proximal, la energía acumulada en el gradiente de Na+ en el borde luminal de la célula epitelial. El CO2 difunde a través del
se debe a la bomba de Na+ (ATPasa-Na+/K+) que actúa en la membrana epitelio tubular y dentro de la célula vuelve a formar H2CO3, de nuevo
basolateral de la célula epitelial (v. cap. 3, ATPasas). Esta energía se bajo la acción de la anhidrasa carbónica citoplásmica. Como la activi-
utiliza en la acción del antitransportador (Na+-H+), merced al cual se dad del antitransportador Na+-H+ es constante y mantiene baja la con-
intercambia la entrada de Na+ dentro de la célula con la salida del H+ centración de protones en la célula, el H2CO3 se ioniza espontánea-
hacia la luz del túbulo (fig. 47-2 A). En la luz del túbulo, el H+ reacciona –
mente para formar H+ y HCO3 , con lo que se origina un gradiente
con el HCO– filtrado para formar H2CO3 que se rompe rápidamente
3
–
electroquímico para el HCO3 a través de la membrana basolateral; este
en CO2 y H2O por la acción de la enzima anhidrasa carbónica presente –
gradiente es utilizado por un cotransportador Na+-HCO3 , merced al

3. 47. Fármacos diuréticos 817
cual ambos iones pasan al espacio intersticial. Junto con el paso neto de vamente hipotónica, y es así como alcanza el túbulo contorneado dis-
NaHCO3, circula agua de forma isotónica; esto hace que se concentre tal. Por ello, a estos segmentos se los denomina diluyentes.
el Cl– en la luz tubular, por lo que difunde a favor de su gradiente de A efectos de crear el ambiente hipertónico necesario en la médula
concentración. renal, sólo es útil el segmento diluyente medular. En consecuencia, la
En consecuencia, abandona el túbulo proximal una solución que se actividad de dicho segmento ha de ser crítica para que la hormona anti-
mantiene isotónica con respecto al plasma. diurética pueda concentrar después la orina, cuando ésta pase por los
Además de los procesos de reabsorción existen procesos de secre- tubos colectores (v. 3).
ción activa, específicos para ácidos orgánicos y bases orgánicas. Estos El elemento clave que condiciona dicha actividad es el sistema de
sistemas de secreción son fundamentales, precisamente, para que mu- cotransporte Na+-K+-2Cl– existente en la rama gruesa ascendente del
chos fármacos diuréticos sean eliminados a la luz tubular y, desde ella, asa de Henle, merced al cual circulan estos iones desde la luz del túbulo
puedan actuar a lo largo de la nefrona. hasta el interior de la célula renal (v. cap. 3, I, B). Pero para que este
Si el 65 % del sodio y el agua filtrados se reabsorben en el túbulo cotransporte de la membrana luminal funcione, debe captar la energía
proximal, se podría pensar que el diurético que actuara en dicho seg- en el gradiente electroquímico de Na+ producido por la bomba de Na+
mento inhibiendo la reabsorción sería el más eficaz. Sin embargo, no (ATPasa-Na+/K+) que se encuentra en la membrana basolateral. Gra-
es así por dos razones: a) dadas las condiciones del epitelio proximal, cias a ella, el Na+ pasa al espacio intercelular e intersticial, mientras que
el enlentecimiento del avance de la columna líquida, como conse- el K+ entra en la célula (fig. 47-2 B). De este modo se establece un gra-
cuencia de la inhibición de la reabsorción, provoca un incremento diente electroquímico que permite que el Na+ pueda difundir a través
en la capacidad de reabsorción, por unidad de superficie epitelial y b) de la membrana luminal por canales propios. Pero, al mismo tiempo, la
el aumento de la carga de sodio y agua que llega a porciones más dis- energía liberada en la formación del gradiente electroquímico para el
tales de la nefrona estimula sus respectivos mecanismos de reabsor- Na+ es utilizada por las proteínas cotransportadoras de la membrana
ción. luminal. En la porción gruesa de la rama ascendente, el cotransporta-
dor Na+-K+-2Cl– permite que tanto el Cl– como el K+ penetren desde la
luz tubular hasta la célula contra gradiente; los iones Cl– salen después
2.2. Asa de Henle de la célula hacia el espacio intersticial a través de los canales que se
encuentran en la membrana basolateral, mientras que los de K+ pue-
Las modificaciones en la osmolaridad del líquido que recorre el den hacerlo de nuevo hacia la luz tubular por sus propios canales. De
asa de Henle están condicionadas por: a) La disposición estructural forma complementaria, existe otro cotransporte Na+-Cl– en la mem-
del asa en forma de horquilla, así como de los vasa recta que la acom- brana basolateral que permite al Cl– fluir a favor del gradiente electro-
pañan y b) la diferente capacidad de transporte de ambas ramas: mien- químico, mientras que el Na+ lo hace contra gradiente.
tras la descendente es permeable al agua y carece de sistemas de trans- El cotransportador Na+-K+-2Cl– del epitelio renal pertenece a una
porte activo, la ascendente es impermeable al agua y reabsorbe cloro superfamilia de transportadores de moléculas y ha sido clonado. Posee
y sodio por transporte activo (25 % del sodio filtrado). Como con- 1.099 aminoácidos, muestra analogía estructural con cotransportadores
secuencia, el asa actúa como un sistema multiplicador contracorriente similares existentes en epitelios de diversas especies animales y presenta
y los vasa recta que la acompañan se comportan como un sistema de la característica disposición de doce segmentos transmembrana con lar-
intercambio contracorriente. Ello determina la producción de un am- gos segmentos N- y C-terminales intracitoplásmicos (fig. 47-3). Se han
biente hipertónico homogéneamente creciente en el espacio intersti- aislado algunas variantes que derivan de procesos de corte y empalme
cial, a medida que se avanza desde la corteza hacia la médula renal. (splicing).
La hipertonía de la porción más interna de la médula está asegurada
por el movimiento de urea desde el tubo colector hacia las dos ramas
del asa. 2.3. Túbulo contorneado distal y tubo colector
En estas condiciones, el líquido que abandona el túbulo contornea-
do proximal y penetra en la rama descendente va perdiendo agua, por- En el túbulo contorneado distal y tubo colector, la reabsorción de
que ésta sale a favor del gradiente osmótico que va encontrando en su sodio alcanza el 5-10 % del sodio filtrado. Las células epiteliales del tú-
recorrido hacia la médula; la orina se hace hipertónica. En la rama as- bulo distal poseen en su membrana luminal un cotransportador
cendente se distinguen dos segmentos: el medular, de células epitelia- Na+-Cl– que, al igual que su homólogo de la rama gruesa ascendente (el
les cúbicas, y el cortical, de células aplanadas que funcionalmente es Na+-K+-2Cl–), utiliza la energía originada por la bomba de Na+ de la
asociable a la primera porción del túbulo contorneado distal. En su paso membrana basolateral, que es la que crea el gradiente electroquímico
por ambos segmentos, el cloro y sodio son extraídos activamente sin ser para el Na+ (fig. 47-2 C). De este modo entra el Cl– en la célula contra
acompañados por el agua, por lo que la orina se va haciendo progresi- gradiente y sale después hacia el intersticio. Este cotransportador tam-
A B
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
HOOC COOH
rTSC rBSC
NH2
NH2
Fig. 47-3. Modelos del cotransportador renal Na+-Cl– sensible a tiazidas (A) y del cotransportador renal Na+-K+-Cl– sensible a bu-
metanida (B). Obsérvense los 12 segmentos transmembrana de esta familia de proteínas y los sitios de fosforilación por PKA ( )
o PKC ( ).

4. 818 Farmacología humana
bién ha sido clonado y muestra abundante homología estructural con Si la orina eliminada es hipertónica, en presencia de ADH, quiere
el cotransportador Na+-K+-2Cl–, si bien, como se verá más adelante, am- decir que el riñón ha realizado una «sustracción» neta de agua: pro-
bos son inhibidos por fármacos distintos (fig. 47-3). ducción negativa de agua libre (TcH2O). Su valor cuantitativo es propor-
Algunas de las células epiteliales del tubo contorneado distal y tubo cional a la cantidad de ClNa reabsorbido en el segmento diluyente me-
colector (células principales) poseen en su membrana luminal cana- dular de la rama ascendente del asa de Henle, ya que ése es el elemento
les de Na+, compuestos por tres subunidades proteicas (a, b y g) (v. que hace hipertónica a la médula y, por consiguiente, influye sobre la
cap. 3, I, A, 3.1), por los que el ion penetra a favor del gradiente elec- ulterior reabsorción de agua en el tubo colector si hay ADH.
troquímico generado por la bomba de Na+ de la membrana basolateral Si la orina eliminada es hipotónica en ausencia de ADH, quiere de-
(fig. 47-2 D). Esto significa que la membrana es altamente permeable cir que el riñón ha realizado una «adición» neta de agua: producción
al Na+, por lo que es despolarizada y crea una diferencia de potencial positiva de agua libre (CH2O). Su valor cuantitativo es proporcional a la
transepitelial con un valor negativo en la luz del túbulo. Este potencial cantidad de Na+ reabsorbido tanto en el segmento diluyente medular
transmembrana es la fuerza que atrae al K+ intracelular y hace que este como en el cortical de la rama ascendente del asa de Henle, ya que
ion salga hacia la luz tubular a través de los canales de K+. Por consi- cuanto más Na+ se reabsorba, más hipotónica será la orina, y, al no ha-
guiente, como se verá más adelante, los diuréticos que faciliten la lle- ber ADH, no tendrá oportunidad de concentrarse a lo largo del tubo
gada de Na+ en grandes cantidades al túbulo contorneado distal y al colector.
tubo colector facilitarán la excreción de K+ e H+; en efecto, la mayor
existencia de Na+ aumenta la entrada de este ion en la célula y el grado
de despolarización de la membrana luminal, con lo que se eleva la carga 4. Localización del sitio de acción
negativa en la luz tubular y la fuerza que arrastra al K+ hacia ella. de los diuréticos
Al mismo tiempo, las células del túbulo contorneado distal y del tubo
colector poseen receptores de las hormonas mineralocorticoides, espe-
cialmente la aldosterona (v. cap. 52). El complejo hormona-receptor 4.1. En los segmentos diluyentes medular
actúa sobre el núcleo y provoca la expresión de diversos productos gé- y cortical
nicos (proteínas inducidas por aldosterona): a) síntesis, activación y re-
distribución de canales de Na+, con lo que aumenta su número, exis- La inhibición del transporte de Na+ en la médula re-
tencia y actividad en la membrana luminal; b) activación de la ducirá la hipertonía del espacio intersticial; en conse-
ATPasa-Na+/K+, y c) incremento de la actividad mitocondrial con au- cuencia, en situación de hidropenia (es decir, en presencia
mento de la formación de ATP. Como consecuencia de estos efectos,
de ADH) no habrá reabsorción de agua en el tubo co-
aumenta la conductancia para el Na+ en la membrana luminal y la ac-
tividad de la bomba de Na+ en la basolateral, aumenta el transporte lector y, por lo tanto, disminuirá su capacidad de con-
transepitelial de ClNa, la negatividad en la luz tubular y la consiguiente centrar orina: disminuirá la T cH2O.
atracción del K+ y del H+ hacia ella. Además, en estado de diuresis acuosa (ausencia de
La porción final del túbulo contorneado distal presenta un epitelio ADH), como aumenta la cantidad de Na+ que llega al
que, poco a poco, se va transformando en el tubo colector, el cual se ca-
racteriza por su capacidad de ser modificado por la hormona antidiu-
tubo colector, aumentará la osmolaridad y, por lo tanto,
rética (ADH) (fig. 47-2 D). La ADH aumenta la permeabilidad de la será menor la dilución de la orina: disminuirá la CH2O.
membrana luminal al agua por un mecanismo que requiere la activa- En la práctica, los diuréticos que actúan en estos seg-
ción de receptores V2, la estimulación de AMPc y la producción de ca- mentos donde la reabsorción de Na+ alcanza el 25 % con-
nales de agua (acuosporinas, v. cap. 51). La orina, que llega hipotónica
siguen diuresis más copiosas, superando la fracción de ex-
a este segmento, conforme avanza por el tubo colector hacia la médula
renal encuentra un ambiente crecientemente hipertónico, creado por tracción de Na+ el 15 %, es decir, eliminan más del 15 %
la actividad del segmento tubular de la rama ascendente del asa de del Na+ filtrado. A estos diuréticos se los suele denomi-
Henle. Si existe ADH, el agua difundirá a favor de la concentración os- nar: diuréticos del asa.
mótica y la orina se irá haciendo hipertónica; si no hay ADH, la orina
no podrá perder agua y saldrá hipotónica.
4.2. En el segmento diluyente cortical
y primer segmento del túbulo distal
3. Producción de agua libre
La acción inhibidora de la reabsorción de Na+ en es-
Visto el papel de cada segmento de la nefrona en el trasiego de
iones a través de su epitelio y su repercusión sobre la capacidad de con- tos segmentos no repercute sobre la hipertonía de la masa
centrar o de diluir la orina, es posible deducir de manera bastante aproxi- renal medular. Por consiguiente, no influye sobre los me-
mada el sitio de acción de un diurético. Para ello será preciso analizar canismos de concentración de orina en presencia de
su influencia sobre los mecanismos de concentración y dilución de orina, ADH, de ahí que no modifique la producción negativa
siempre y cuando se haga en condiciones estrictas de presencia y ausen-
de agua libre o T cH2O. En cambio, la inhibición de la re-
cia de ADH. A este análisis aproximativo debe sumarse el estudio del
patrón electrolítico que cada diurético produce en la eliminación uri- absorción de Na+ eleva la osmolaridad de la orina que
naria. Es necesario introducir el concepto de producción de agua libre, llega al tubo colector y, por lo tanto, reduce la CH2O me-
un concepto operativo que expresa el volumen teórico o virtual de agua dida en ausencia de ADH.
destilada que habría que añadir o sustraer a la orina eliminada en un Los diuréticos que actúan en este sitio producen diu-
tiempo determinado, para hacerla isosmótica respecto al plasma. Es
decir, resis moderadas, con fracciones de extracción de Na+ en-
tre el 5 y el 10 %.
Agua libre = Flujo urinario – Aclaramiento osmolar =
V. UOSM 4.3. En el segmento final del túbulo contorneado
= Flujo urinario – ——————
POSM distal-tubo colector
donde V = flujo de orina en ml/min, UOSM = concentración osmolar en La repercusión de la inhibición de reabsorción de Na+
orina, y POSM = concentración osmolar en plasma. en este segmento sobre la producción de agua libre es es-

5. 47. Fármacos diuréticos 819
casa; de hecho, las diuresis obtenidas son de escasa cuan- g) Agentes osmóticos: actúan en el túbulo proximal:
tía, siendo las fracciones de extracción de sodio inferio- manitol e isosorbida.
res al 5 %. Destaca, en cambio, su capacidad de modifi-
car el intercambio Na+/K+ y por lo tanto se aprecia una
inhibición en la eliminación urinaria de K+. II. DIURÉTICOS QUE ACTÚAN
EN LOS SEGMENTOS DILUYENTES
4.4. En el túbulo contorneado proximal
1. Características químicas
Teóricamente los inhibidores de la reabsorción de Na+
en este segmento elevarán la cantidad total de Na+ y agua Como se acaba de exponer, son ya varias las familias
que llega a los segmentos diluyentes del asa de Henle. químicas con capacidad de actuar en el segmento dilu-
Como estos segmentos tienen capacidad para reabsorber yente del asa de Henle. Entre todas ellas, las mejor estu-
buena parte del Na+ que les llega, al recibir más cantidad, diadas y más utilizadas son los sulfamoilbenzoatos, cuyo
aumentará más la hipertonía provocada en el espacio in- representante más característico es la furosemida, y los
tersticial. Por consiguiente, en presencia de ADH se in- derivados fenoxiacéticos, especialmente el ácido etacrí-
crementará la capacidad reabsortiva de agua en el tubo nico (fig. 47-4).
colector y aumentará la T cH2O. Al mismo tiempo que llega La furosemida, la bumetanida y la piretanida tienen el
más Na+, llega también más agua a la porción cortical y grupo sulfamoilo en posición 5 y el COOH en posición 1.
al tubo colector. Por lo tanto, en ausencia de ADH au- El ácido etacrínico es un derivado del ácido fenoxiacé-
mentará la CH2O. tico, radical ya presente en el mercurial mersalil; se ob-
Sin embargo, como se ha indicado anteriormente, tuvo en un intento de conseguir productos no mercu-
los diuréticos que actúan en este segmento ven contra- riales que, manteniendo la eficacia de éstos al inhibir
rrestada su acción por mecanismos compensadores, de enzimas renales con grupos -SH, no tuvieran tanta toxi-
ahí que la diuresis que ocasionan sea escasa, con extrac- cidad, pero no es esta posibilidad de unirse a grupos -SH
ciones de Na+ inferiores al 5 %. lo que confiere actividad diurética al ácido etacrínico y
sus congéneres. Los mercuriales fueron diuréticos de
marcada eficacia, pero bastante tóxicos, cuyo uso fue re-
5. Clasificación de los diuréticos
tirado finalmente.
La clasificación que predomina actualmente es la que
combina, en lo posible, la eficacia diurética, con el sitio 2. Sitio y mecanismo de acción
de acción y con la estructura química.
Son diuréticos que producen una diuresis copiosa y, en
a) Diuréticos de máxima eficacia. Actúan en los seg- general, de corta duración. Su sitio crítico de acción es el
mentos diluyentes; la fracción de eliminación de Na+ es segmento diluyente medular y cortical, y concretamente
superior al 15 %. Los más importantes son los sulfamoil- el epitelio de la porción o segmento grueso de la rama as-
benzoatos furosemida, bumetanida y piretanida, el deri- cendente del asa de Henle, razón por la cual frecuente-
vado de la sulfonilurea torasemida (torsemida), el de- mente son denominados diuréticos del asa. Al inhibir la
rivado del ácido fenoxiacético ácido etacrínico y la tiazo- reabsorción de sal, reducen la CH2O en ausencia de ADH
lidona etozolina. y la T cH2O en presencia de ADH. Actúan desde la luz tu-
b) Diuréticos de eficacia mediana. Actúan en la por- bular sobre la membrana tubular, para lo cual tienen que
ción final del segmento diluyente cortical y en el primer ser segregados previamente en el túbulo proximal, bien
segmento del túbulo distal; la fracción de eliminación de por el sistema de transporte activo para ácidos orgánicos,
Na+ es del 5-10 %. Pertenecen a este grupo las benzotia- bien por difusión pasiva si poseen elevada lipofilia (caso
diazinas (tiazidas e hidrotiazidas): hidroclorotiazida, al- de la bumetanida y la muzolimina). La furosemida, la bu-
tizida, bendroflumetiazida y mebutizida; sus derivados metanida y, con menor certeza, el ácido etacrínico inhi-
son clopamida, clortalidona, indapamida, xipamida y qui- ben también el transporte de Na+ en el túbulo contor-
netazona. neado proximal, pero las consecuencias de esta acción so-
c) Diuréticos de eficacia ligera. La fracción de elimi- bre el efecto diurético final son dudosas, porque el en-
nación de Na+ es inferior al 5 %. Su sitio de acción es va- lentecimiento del avance de la columna líquida y la ma-
riable: yor superficie del túbulo proximal permiten una mayor
capacidad intrínseca de reabsorción por parte del epite-
a) Ahorradores de K+: actuán en el último segmento lio tubular.
del túbulo distal por inhibición de la aldosterona: espiro- La furosemida y demás diuréticos del asa se fijan a la
nolactona y canrenoato de potasio, o con independencia proteína cotransportadora Na+-K+-2Cl– situada en la
de la aldosterona: amilorida y triamtereno. membrana luminal del segmento grueso de la rama as-
b) Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazola- cendente del asa de Henle (fig. 47-2 B) y la inhiben; en
mida y diclorfenamida. consecuencia impiden este importante transporte de io-

6. 820 Farmacología humana
nes. Es posible que los fármacos se asocien al sitio en que La diuresis no es modificada por cambios del pH san-
se fija el Cl– dentro del cotransportador. Ciertamente, no guíneo, pero puede serlo por factores patológicos que
afectan en modo alguno la bomba de Na+ (ATPasa- perturben la llegada de los fármacos a la luz tubular o por
Na+/K+) de la membrana basolateral. otros que contrarresten la acción salurética.
Los diuréticos del asa inhiben también la reabsorción
de Ca2+ y Mg2+ en la rama gruesa ascendente, con lo que La respuesta a los diuréticos del asa disminuye con el tiempo, dis-
tinguiéndose dos fases en este proceso. La primera aparece incluso du-
incrementan su eliminación; esto se debe a que suprimen rante la respuesta aguda y se la ha denominado fase de rebote o de freno,
la diferencia de potencial transepitelial que normalmente apreciándose una disminución en el aclaramiento de agua y de sodio
existe entre la luz del túbulo y el espacio intersticial, la (pero no en el de potasio y magnesio), que puede caer por debajo del
cual provoca la reabsorción de estos iones. valor control pasado el efecto diurético de las primeras horas. No hay
explicaciones precisas sobre este mecanismo aunque se piensa en la po-
sibilidad de que aumente compensatoriamente la reabsorción de Na+
Además de la acción directa inhibidora del transporte de sal, estos
en el túbulo proximal, o en el túbulo distal, o exista una desensibiliza-
diuréticos modifican el tono de los vasos intrarrenales, provocando cam-
ción de los receptores de los diuréticos en el asa de Henle. La fase cró-
bios regionales en el flujo sanguíneo que puede repercutir sobre el pro-
nica se aprecia en los pacientes que toman los diuréticos durante pe-
pio trasiego de iones y de agua a lo largo de la nefrona. La dilatación
ríodos prolongados. Puede deberse a una hipertrofia del epitelio del tú-
de la arteriola renal, por ejemplo, conlleva un aumento de la presión
bulo distal con incremento de su función reabsortiva de sodio, de ahí
hidrostática en los vasa recta y, por lo tanto, una disminución en la re-
que la pérdida de respuesta pueda ser vencida mediante la adición de
absorción tubular neta de Na+ y agua, con la correspondiente saluresis.
tiazidas que actúan en este segmento de la nefrona (v. III).
Estos cambios de flujo al parecer son secundarios a la acción de los diu-
réticos sobre las prostaglandinas intrarrenales; varios de ellos estimu-
lan la síntesis de algunas prostaglandinas intrarrenales, cuya función va- La bumetanida es unas 40 veces más potente que la fu-
sodilatadora dentro del riñón se ha expuesto en los capítulos 20 y 22, e rosemida y la piretanida unas 4-6 veces, pero su eficacia
inhiben parcialmente su catabolismo. En determinadas circunstancias es similar. La torasemida es al menos 2 veces más potente
se ha comprobado que los antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
que inhiben la síntesis de prostaglandinas, antagonizan parcialmente la
que la furosemida y presenta una duración de acción algo
acción diurética de la furosemida y sus congéneres, y se piensa que pueda más prolongada (tabla 47-1), lo que permite administrarla
ser a través de la inhibición de esta actividad vascular. Los diuréticos una vez al día. No presenta una fase de rebote tan mar-
del asa estimulan la producción de renina; en parte es una acción di- cada como la furosemida. Es posible que un enfermo re-
recta, en parte es consecuencia del aumento de producción de prosta-
sistente a alguno de estos diuréticos sea sensible a otro.
glandinas y en parte puede deberse a la contracción del volumen extra-
celular.
4. Otros efectos farmacológicos
La acción sobre la filtración glomerular es variable,
ya que si la vasodilatación favorece su aumento, el in- A dosis altas producen dilatación venosa, con lo que
cremento de la presión intratubular por aumento de lí- reducen la precarga; este efecto aparece antes que la ac-
quido contrarresta la presión hidrostática del glomérulo. ción diurética y puede ser utilizado en el tratamiento del
edema agudo de pulmón. En tratamiento crónico produ-
cen, al igual que otros diuréticos, una reducción ligera de
3. Consecuencias electrolíticas
la presión arterial (v. cap. 39).
Provocan un rápido e intenso incremento en la eli- Aunque en menor grado que las tiazidas, pueden au-
minación urinaria de Cl– y Na+. Aumentan también la mentar los niveles de ácido úrico y glucosa en sangre. La
eliminación de K+ porque, al aumentar la carga de Na+ acción sobre el transporte tubular de ácido úrico es com-
que llega al túbulo distal, se incrementa el intercambio pleja. En fase aguda pueden facilitar la excreción de ácido
con K+ a ese nivel (v. I, 2.3). La estimulación de la secre- úrico, pero en administración crónica la reducen, pu-
ción de renina produce también aumento de la actividad diendo ocasionar hiperuricemia. Esto puede deberse a
de la aldosterona, lo cual facilita la eliminación de K+. La que incrementan su transporte reabsortivo en el túbulo
pérdida de K+, sin embargo, es inferior a la que producen proximal como consecuencia de la depleción de volumen,
las tiazidas para una acción natriurética determinada. o a que compiten con el ácido úrico a la altura de su me-
Para algunos autores, la torasemida pierde menos K+ que canismo secretor de ácidos orgánicos, con lo que reducen
la furosemida para una misma actividad natriurética. su secreción. A dosis elevadas pueden producir una rá-
Aumentan también la eliminación de calcio y mag- pida acción uricosúrica, como consecuencia de la inhi-
nesio, que, en el caso de la furosemida, llega a ser en un bición de la reabsorción, seguida de hiperuricemia. La
grado superior a la magnitud de su acción salurética. Di- indacrinona, en cambio, tiene una acción uricosúrica mar-
cho efecto se debe a la inhibición de su reabsorción en el cada y prolongada, especialmente su enantiómero dex-
segmento grueso de la rama ascendente, donde, en con- trógiro.
diciones normales, se reabsorbe el 65 % del magnesio
filtrado mediante un proceso asociado al transporte de
5. Características farmacocinéticas
cloro. En cuanto al bicarbonato, el ácido etacrínico no lo
modifica, pero la furosemida y congéneres aumentan su La acción diurética resulta de la acción del fármaco en
eliminación urinaria, quizá como consecuencia de su li- el túbulo renal; por lo tanto, es función de la concen-
gera inhibición de la anhidrasa carbónica. tración que alcanza en la luz tubular, la cual depende, a

7. 47. Fármacos diuréticos 821
Tabla 47-1. Características farmacocinéticas de los diuréticos del asa
Biodispo- Eliminación
nibilidad tmáx Vd Cl urinaria t1/2
(%) (h) (l/kg) (ml/kg/min) (% dosis) (h)
Furosemida 11-90 1-5 0,07-0,35 1,5-4,4 49-94 0,3-3,4
Bumetanida 59-89 0,5-2 0,14-0,28 1,8-3,8 36-69 0,3-1,5
Piretanida 80 0,5-1 0,24-0,27 2,8-3,8 51 0,6-1,5
Torasemida 79-91 1 0,09-0,31 0,3-1,1 22-34 0,8-6
Ácido etacrínico > 90 60 0,5-1
De Brater DC, 1991.
su vez, de la dosis y del tiempo necesario para hacer lle- bién metabolizados. La furosemida sufre glucuronida-
gar el diurético hasta su sitio de acción. Se absorben bien ción, con posible acumulación en caso de uremia; la bu-
por vía oral: la biodisponibilidad de la furosemida es del metanida y la torasemida son metabolizadas por sistemas
50 % y la de la bumetanida, del 90-95 %. Inician su ac- de oxidación dependientes del citocromo P-450.
ción, por vía oral, a los 10-30 min y alcanzan el efecto má-
ximo a los 20-40 min con una duración de 4-6 horas (ta-
6. Reacciones adversas
bla 47-1). Por vía IV, el comienzo de la acción se aprecia
en 2-5 min, pero esta ventaja es útil sólo en circunstan- La mayoría de las reacciones adversas derivan de la
cias muy urgentes, como el edema agudo de pulmón. Es propia acción diurética y su incidencia y gravedad de-
dudoso que por vía IV pueda conseguirse un efecto de penden de la intensidad del tratamiento y de la propia en-
mayor intensidad que el obtenido con dosis similares fermedad base del paciente. Destacan la hipopotasemia
por vía oral, mientras que la ototoxicidad es más frecuen- y la alcalosis hipoclorémica, la hipovolemia y la retrac-
te por vía IV; por ello, la vía oral es la de elección (ta- ción del volumen extracelular, la hiponatremia de dilu-
bla 47-2). ción cuando la administración es mantenida y la hipo-
Todos ellos se unen intensamente a las proteínas plas- magnesemia; ésta puede ser suficientemente grave para
másticas (> 95 %), por lo que son filtrados en el glomé- producir, al igual que la hipopotasemia, alteraciones del
rulo en escasa cantidad; en cambio, son segregados por ritmo cardíaco y agravamiento de la toxicidad digitálica.
transporte activo en el túbulo proximal, mecanismo que La hipopotasemia es más frecuente cuando se utilizan
puede ser bloqueado por la probenecida y otros fárma- dosis altas y mantenidas, como en el tratamiento de ede-
cos que utilicen ese transporte. La bumetanida pasa al lí- mas refractarios, y aparece con más facilidad si existe una
quido tubular también por difusión, debido a su elevada ingesta inadecuada de potasio (anorexia y restricciones
liposolubilidad. La eliminación de los diuréticos del asa dietéticas, en los ancianos) o una pérdida excesiva del ion
es variable. Todos ellos son excretados parcialmente por por causa gastrointestinal (vómitos, diarrea, íleo paralí-
orina en forma activa (tabla 47-1) y, en parte, son tam- tico y abuso de laxantes), renal (hiperaldosteronismo se-
Tabla 47-2. Curso de la diuresis generada por diversos diuréticos
Fármaco Vía Comienzo Máximo Duración Dosis
Diuréticos del asa
Furosemida IV 5 min 30 min 2h 20-120 mg
Vía oral 30 min 1-2 h 6-8 h 20-160 mg, 1-2 veces al día
Bumetanida IV 5 min 30-45 min 2h 0,5-1 mg
Vía oral 0,5-1 h 1-2 h 4-6 h 0,5-2 mg al día
Torasemida IV 5 min 15-30 min 12-16 h 20-100 mg
Vía oral 30 min 1h 12-16 h 20-100 mg al día
Tiazidas y derivados
Clortalidona Vía oral 2h 2-6 h 24-72 h 50-100 mg al día
Hidroclorotiazida Vía oral 2h 4-6 h 6-12 h 25-50 mg al día
Metolazona Vía oral 1h 2h 12-24 h 5-10 mg al día
Ahorradores de K+
Amilorida Vía oral 2h 3-4 h 24 h 5-10 mg al día
Triamtereno Vía oral 2-4 h 2h 7-9 h 100 mg, 2 veces al día
Espironolactona Vía oral 1-2 días 2-3 días 3 días 25-200 mg al día

8. 822 Farmacología humana
cundario y alcalosis) o yatrógena (corticoides). La hipo- las condiciones de secreción o reabsorción de los líquidos
potasemia se observa en el 30-35 % de los pacientes; aun- linfáticos. La ototoxicidad es claramente potenciada por
que suele ser asintomática, puede resultar peligrosa en la asociación con los antibióticos aminoglucósidos.
los pacientes tratados con digital, ya que aumenta la to- Pueden provocar también molestias gastrointestinales,
xicidad digitálica (v. cap. 35, II), o en los cirróticos, en los en forma de intolerancia gástrica, reacciones alérgicas,
que puede facilitar la aparición de encefalopatía hepá- calambres musculares (más relacionados con alteraciones
tica. Cuando el potasio es inferior a 3,5 mEq/l, pueden electrolíticas).
aparecer síntomas leves en forma de debilidad, fatiga, ca- Las interacciones con otros fármacos pueden ser nu-
lambres (que también pueden deberse a hipovolemia), merosas en razón de su propio mecanismo. Destacan las
síntomas moderados, como somnolencia, confusión ano- siguientes: los AINE (especialmente la indometazina) re-
rexia, náuseas, íleo paralítico y alteraciones ECG o sín- ducen la actividad diurética por interferir en la acción de
tomas graves en forma de arritmias. las prostaglandinas; los aminoglucósidos aumentan la
Se puede prevenir la hipopotasemia de varias mane- ototoxicidad; en asociación con digital es mayor el riesgo
ras: a) utilizando las menores dosis posible; b) hacien- de producción de arritmias y potencian la actividad de
do un tratamiento intermitente (p. ej., 2 días sí y 2 no, o otros antihipertensores.
5 días sí y 2 no); c) aumentando el potasio de la dieta con
zumos de naranja o plátano o frutos secos, aunque este
7. Aplicaciones terapéuticas
método es poco eficaz si hay alcalosis; d) administrando
potasio por vía oral, preferentemente ClK para corregir Véase VII. La dosis más habituales van indicadas en
al mismo tiempo la alcalosis, ya que en este caso el citrato la tabla 47-2.
y el gluconato resultan poco eficaces, y e) asociando diu-
réticos ahorradores de potasio, en particular en los pa-
cientes edematosos en los que se utilizan dosis altas, en III. BENZOTIADIAZINAS
los cardíacos tratados con digitálicos y en los cirróticos. Y FÁRMACOS AFINES
Una vez instaurada la hipopotasemia, su tratamiento
dependerá de que exista o no alcalosis. Si ésta existe y no
1. Características químicas
hay depleción de potasio, basta con corregir la alcalosis.
Si hay depleción potásica puede administrarse ClK por En el intento de obtener moléculas sulfamídicas con
vía oral o IV, asociado, si es necesario, a un ahorrador de mayor actividad inhibidora sobre la anhidrasa carbónica,
potasio. Cuando hay acidosis, se utiliza ClK IV a dosis a se consiguió la clorotiazida que, produciendo menor in-
veces muy altas, pero nunca rápidas para evitar el riesgo hibición de la anhidrasa carbónica, mejoraba la actividad
de fibrilación; también pueden emplearse sales alcalinas diurética de los inhibidores de esta enzima. La clorotia-
de K, pero no los ahorradores de potasio ya que agravan zida es una benzotiadiazina a partir de la cual se desa-
la acidosis. rrollan las hidrotiazidas, pero a todas ellas se las suele
La hiponatremia dilucional, que cursa con edema, se denominar tiazidas. Tienen un radical halógeno en po-
origina por un equilibrio positivo de agua que diluye el sición 6 y un grupo sulfamoilo en posición 7, y diversos
sodio, incluso si se halla en exceso. Deben suprimirse los radicales en posiciones 2 y 3 (fig. 47-4). Las principales
diuréticos, excepto los inhibidores de la anhidrasa car- tiazidas se indican en la tabla 47-3.
bónica, la aminofilina o el manitol, restringir la ingesta de
agua a menos de 600 ml/día y, aunque menos importante, 2. Sitio y mecanismo de acción
la ingesta de sodio.
Puede producirse hiperuricemia hasta en el 40 % de Las tiazidas y fármacos afines actúan desde la superfi-
los pacientes, por modificar el transporte de ácido úrico cie luminal de la célula epitelial en la porción inicial del
en el túbulo, pero suele ser asintomática; en enfermos túbulo contorneado distal, donde se fijan selectivamente.
gotosos puede asociarse alopurinol o probenecida (v. Allí inhiben el cotransportador Na+-Cl– de la membrana
cap. 56) o un diurético uricosúrico como la indacrinona. luminal (fig. 47- 2 C), interfiriendo de esta manera en la
También puede aparecer hiperglucemia, de menor in- corriente iónica de Na+ y de Cl–. Por ello no modifican la
tensidad que con las tiazidas. T cH2O y, en cambio, todavía tienen capacidad de reducir
La ototoxicidad es una complicación que se veía más la CH2O (v. I, 4.2). No modifican el gradiente osmótico me-
frecuentemente con el ácido etacrínico, fármaco actual- dulocortical.
mente muy poco utilizado (ya no está comercializado en Como poseen también cierta capacidad de inhibir la an-
España). La furosemida y demás diuréticos del asa tam- hidrasa carbónica, es posible que actúen adicionalmente
bién la pueden provocar a dosis elevadas, en general ad- en el túbulo proximal. Este efecto no tiene repercusión
ministradas por vía parenteral, o en enfermos con insufi- global en la acción diurética, pero explica el hecho de que
ciencia renal. Consiste en la pérdida de la audición y la exista una menor disponibilidad de H+ en el túbulo distal
aparición de vértigo, y se debe a una lesión directa o in- para ser intercambiados con el Na+, y tenga que ser com-
directa de las células ciliares; es posible que modifiquen pensada con un mayor intercambio con K+. El hecho de

9. 47. Fármacos diuréticos 823
que la xipamida mantenga su eficacia diurética si hay in- 4. Otros efectos farmacológicos
suficiencia renal, la diferencia parcialmente de las demás
Destaca la acción hipotensora, explicada ampliamente
tiazidas y la aproxima a los diuréticos del asa.
en el capítulo 39. Inhiben la secreción tubular activa de
Como no incrementan el flujo renal, el aumento de pre-
ácido úrico en el túbulo contorneado proximal, produ-
sión intratubular secundario a la inhibición de reabsorción
ciendo hiperuricemia. Reducen la tolerancia a la glucosa,
de agua hace caer la presión de filtración en el glomérulo,
por lo que pueden causar hiperglucemia y agravar una
lo que en ocasiones lleva a aumentar la urea en sangre.
diabetes. El mecanismo no es bien conocido, pero puede
ser consecuencia de una reducción en la secreción de in-
3. Consecuencias hidroelectrolíticas sulina en el páncreas o del bloqueo parcial en la utiliza-
ción de la glucosa.
Aumentan de forma moderada la eliminación urinaria
de Na+, Cl– y agua elevándose la fracción de eliminación
5. Características farmacocinéticas
de Na+ entre el 5 y el 10 %. La eficacia es similar para to-
das las tiazidas, si bien su potencia y el curso temporal de Todas las tiazidas se absorben bien por vía oral, con
la acción varían considerablemente; incluso en algunos una biodisponibilidad que oscila entre el 60 y el 95 %; la
casos, como la xipamida, la eficacia puede aproximarse a insuficiencia cardíaca puede reducir la velocidad de ab-
la de los diuréticos del asa. Aumentan notablemente la sorción. La unión a proteínas es variable: en general se
eliminación de K+ porque, al incrementar la carga de Na+ unen en el 85-95 %, pero la hidroclorotiazida lo hace en
en el túbulo distal, aumenta su posibilidad de intercam- el 40 % y, en cambio, se acumula en los hematíes donde
bio con K+, máxime en condiciones en que hay menos H+ alcanza una concentración 3,5 veces mayor que la del
disponibles, como antes se ha indicado (v. I, 2.3). Eleva plasma. Aunque todas son excretadas por transporte ac-
–
ligeramente la eliminación de HCO3 como consecuencia tivo de ácidos orgánicos en el túbulo proximal (condición
de la inhibición de la anhidrasa carbónica. indispensable para actuar), lo hacen en proporciones muy
A diferencia de los diuréticos del asa, reducen la eli- variables; este transporte es inhibido por la probenecida,
minación urinaria de Ca2+ por un mecanismo no bien co- y ellas a su vez compiten con la secreción de ácido úrico.
nocido. En cambio, tras administración crónica facilitan Es también muy variable la cantidad que se metaboliza y
la pérdida de Mg2+ provocando hipomagnesemia. En que se elimina por vías extrarrenales.
administración crónica reducen la eliminación de ácido La semivida de eliminación oscila de una tiazida a otra;
úrico, al igual que los diuréticos del asa, por inhibir la por ejemplo, es de 3 horas para la bendroflumetiazida, de
secreción activa en el tubo contorneado proximal. 8-10 horas (fase b) para la hidroflumetiazida en personas
Tabla 47-3. Propiedades diuréticas de las principales benzotiadiazinas y sus variantes heterocíclicos
Dosis oral diaria
Duración
de la acción Adultos Niños
Diurético (h) (mg) (mg/kg)
De acción corta
Benzotiazida 6-12 50-100 1-4, en 3 dosis
Clorotiazida 6-12 500-2.000 22, en 2 dosis
6 meses: 33, en 2 dosis
Hidroclorotiazida 6-12 25-100 2, en 2 dosis
6 meses: hasta 3, en 2 dosis
De acción intermedia
Bendroflumetiazida 8-16 2,5-15 Inicial: hasta 0,4, en 2 dosis
Mantenimiento: 0,05-0,1, en 1 dosis
Hidroflumetiazida 18-24 25-200 Inicial: 1
Ciclopentiazida 8-16 0,5-2
Ciclotiazida 18-24 1-2 Inicial: 0,02-0,04
Clopamida 18-24 10-60
Indapamida 24-36 2,5-5
Quinetazona 18-24 50-200
Xipamida 12-20 40-80
De acción prolongada
Clortalidona 24-72 25-200a 2, tres veces a la semana
Metolazona 24-48 2,5-20a
a
Pueden administrarse cada 2 o 3 días.

10. 824 Farmacología humana
sanas y de 10 horas en cardíacos, de 7 horas para la xipa- canrenona, la cual es, a su vez, un metabolito de la espi-
mida, de 26 horas para la politiazida y de 40-65 horas para ronolactona que ha perdido el radical tioacetilo.
la clortalidona. En la tabla 47-3 se exponen los datos prác- La potencia del canrenoato es inferior a la de la es-
ticos de utilización en función de sus peculiaridades ci- pironolactona (0,30-1 para dosis única y 0,68-1 para do-
néticas. sis repetidas), pero al ser una sal hidrosoluble permite su
administración intravenosa.
Inhiben de manera competitiva, estereoespecífica y re-
6. Reacciones adversas versible la acción de la aldosterona sobre el receptor es-
La mayoría de ellas derivan de su acción renal: hi- pecífico que se encuentra en el citoplasma de sus células,
ponatremia, hipocloremia e hipopotasemia. Las más fre- las células epiteliales del túbulo distal.
cuentes y peligrosas son la hipopotasemia y la alcalosis En consecuencia, impiden que la aldosterona pro-
metabólica, que pueden ser intensas y provocar descom- mueva la síntesis de proteínas necesarias para facilitar la
pensaciones. Sus características, complicaciones y trata- reabsorción de sodio (v. I, 2.3). Como sólo son activos si
miento ya se han descrito (v. II, 7). existe aldosterona, su eficacia diurética dependerá de la
Producen a veces reacciones alérgicas, la mayoría de intensidad con que la aldosterona esté contribuyendo a
escasa intensidad (reacciones cutáneas), pero algunas la retención de sodio y de agua, y a la pérdida de potasio.
pueden ser graves (anemia hemolítica, pancreatitis, icte-
ricia colestásica y trombocitopenia). Las reacciones alér- 1.2. Características farmacocinéticas
gicas pueden ser cruzadas con las de la furosemida y la
bumetanida por su semejanza química, pero no con las La espironolactona en forma micronizada por vía oral
de otros diuréticos como el ácido etacrínico o la clortali- presenta una biodisponibilidad del 90 % con un tmáx
dona. En las embarazadas pueden agravar la miopía. de 3 horas. Se fija a proteínas en el 90 % y su Vd es de
0,05 l/kg. Parte se metaboliza en canrenona, a la que debe
el 33-75 % de la actividad biológica antialdosterónica; el
7. Aplicaciones terapéuticas resto de la actividad se debe a otros metabolitos que man-
Véase VII. Las dosis diarias medias y las características tienen el radical 7-tiocetilo. La semivida de la canrenona
diuréticas de las tiazidas se indican en las tablas 47-2 y es de 10 a 22 horas, dosis-dependiente. La canrenona se
47-3. convierte en ácido canrenoico, que es conjugado y se eli-
mina por orina y bilis.
La espironolactona tarda en actuar 1-2 días, debido al
tiempo necesario para que se agoten previamente las pro-
IV. DIURÉTICOS AHORRADORES teínas generadas por la aldosterona.
DE POTASIO
Son diuréticos que, al inhibir la reabsorción de Na+ por 1.3. Reacciones adversas
el túbulo contorneado distal y la porción inicial del tubo La más frecuente es la hiperpotasemia que, aunque
colector, reducen su intercambio con el K+ y, de este menos frecuente que la hipopotasemia, puede tener con-
modo, disminuyen la eliminación de K+. La acción diu- secuencias más graves y difíciles de tratar. Aparece con
rética es escasa, ya que el aumento de la fracción de eli- mayor frecuencia en el anciano, en el paciente con insu-
minación de Na+ que provocan no supera el 5 %, pero ficiencia renal o cuando se asocian suplementos de K+.
esta acción diurética puede ser mayor cuando existe hi- Más de 6 mEq/l pueden originar alteraciones neuromus-
peractividad del túbulo distal por hiperaldosteronismo culares (parálisis, disartria y debilidad), respiratorias
primario, o secundario a la acción de los diuréticos del (paro respiratorio), circulatorias (hipotensión, arritmias
asa. Su valor reside, sobre todo, en su capacidad de in- y paro cardíaco), gastrointestinales (íleo, náuseas y vó-
terferir en los procesos de pérdida de K+. mitos, y dolor abdominal) y renales (oliguria y síndrome
Existen dos clases de ahorradores de potasio: los in- urémico). El tratamiento se basa en la administración de:
hibidores de la aldosterona y los inhibidores directos del a) bicarbonato, glucosa e insulina, para favorecer la en-
transporte de Na+ (fig. 47-4). trada del K+ en las células; b) calcio y solución salina
hipertónica para evitar la cardiotoxicidad; c) resinas y
1. Inhibidores de la aldosterona diálisis para acelerar la eliminación del potasio, y d) mar-
capasos para evitar el paro cardíaco.
1.1. Naturaleza y mecanismo de acción En varones sometidos a tratamiento crónico puede apa-
recer ginecomastia por competir con la fijación de la dihi-
La espironolactona posee una estructura esteroide si- droxitestosterona a su receptor tisular (v. cap. 50, VII, 3);
milar a la de la aldosterona, con un anillo lactónico y un también se han descrito impotencia y alteraciones menta-
radical tioacetilo en posición 7. E1 canreonato de pota- les, pero estos efectos se observan a dosis altas y no está
sio es la sal potásica de un derivado g-hidroxiácido de la claro en qué medida se deben al fármaco o a sus metabolitos.

11. 47. Fármacos diuréticos 825
A. DIURÉTICOS DEL ASA
R4 R3 R2
R3 Furosemida –CI H NH–CH2
R4 O
R2
H2NO2S COOH Bumetanida –O –NH–(CH2)3–CH3 H
Radical sulfamoilbenzoato
Piretanida –O –N H
CI CH2
II
CI C–C2–CH2–CH3 NH N
II
O CH3
H 3C SO2–NH–CO–NH–CH
HOOC–CH2–O
CH3
Ácido etacrínico Torasemida
Cl
B. TIAZIDAS Y DERIVADOS
OH N CH2CH3
SO2NH2
Cl N H
NH NH
N–H H2NO2S
II II
H2NO2S SO2 O
O
Hidroclorotiazida Clortalidona Quinetazona
C. AHORRADORES DE POTASIO
O Cl N CO
NH
O NH2
H2N N HN NH2
Amilorida
NH2
SCOCH3 N
O N
Espironolactona H2N N N NH2
Triamtereno
D. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA
CH3–CO–NH S SO2NH2
N N
Acetazolamida
Fig. 47-4. Estructura de los principales diuréticos.
No se descarta todavía la posibilidad de que pueda pro- 2. Triamtereno y amilorida
ducir crecimiento hiperplásico en algunos tejidos (p. ej.,
la mama) tras tratamientos prolongados. 2.1. Naturaleza y mecanismo de acción
Son dos bases orgánicas. El triamtereno deriva de las
1.4. Aplicaciones terapéuticas pteridinas, por lo que tiene débil actividad antifólica; la
amilorida es un derivado pirazínico con un radical gua-
Véase VII. Las características diuréticas se indican en nidínico (fig. 47-4). Al pH del plasma ambos se encuen-
la tabla 47-2. tran parcialmente ionizados como cationes.

12. 826 Farmacología humana
Ambos productos actúan en el tubo contorneado dis- Pueden ocasionar molestias gastrointestinales, altera-
tal y comienzo del colector desde la superficie luminal, ciones neurológicas (mareo y cefalea), dermatológicas y
si bien se conoce mejor el mecanismo molecular de la hematológicas.
amilorida que el del triamtereno. La amilorida bloquea
los canales de Na+ que se encuentran en la membrana lu-
minal de las células principales, por donde penetra el 2.4. Aplicaciones terapéuticas
ion a favor del gradiente electroquímico creado por la La dosis de triamtereno es de 100 mg, 1-3 veces al día,
bomba de Na+ situada en la membrana basolateral (fi- y la de amilorida, de 5-10 mg, 1 vez al día (tabla 47-2). La
gura 47-2 D). Este bloqueo puede ser competitivo o no principal aplicación de estos diuréticos es la de potenciar
competitivo según la concentración del fármaco. El blo- la acción natriurética y antihipertensora de otros diuréti-
queo del canal hace que la membrana luminal pierda su cos (del asa y tiazidas), y contrarrestar su acción caliuré-
potencial transmembrana y se hiperpolarice; en conse- tica; por ello se administran en combinación con ellos
cuencia, se pierde la carga negativa intraluminal que ha- cuando provocan pérdida de potasio, o cuando existe el
cía salir a los cationes K+, H+, Ca2+ y Mg2+. Así pues, es- riesgo de que la hipopotasemia ocasione un trastorno
tos diuréticos inhiben la reabsorción de Na+ en grado grave, como es el caso de la existencia de arritmias car-
muy moderado (no más del 2 % de la carga filtrada), y díacas o el paciente está tomando digital cuya actividad
reducen la secreción del K+. Como se comprende, la ac- arritmogénica aumenta en situación de hipopotasemia; o
ción de estos compuestos es independiente de la acti- cuando el paciente presenta una condición que cursa con
vidad de la aldosterona. En consecuencia, provocan una bajo potasio (síndrome nefrótico, diarrea, acidosis tubu-
moderada saluresis, reducen la eliminación de K+ y ele- lar renal e ingesta prolongada de anfotericina B o de cor-
van el pH urinario. ticoides).
Existen también estos canales de Na+ sensibles a la ami- Los resultados de la aplicación de amilorida en la fi-
lorida en las células de la mucosa bronquial (v. cap. 3, I, brosis quística para mejorar la hidratación de las vías res-
A, 3.1). En la fibrosis quística hay un defecto genético aso- piratorias han resultado hasta el momento contradicto-
ciado al gen CFTR por el que aparece una reducción del rios.
transporte de Cl– regulado por AMPc junto con un incre-
mento de la reabsorción de Na+ que promueve la absor-
ción excesiva de agua de la luz bronquial. La aplicación
de amilorida por aerosol ha conseguido en algunos casos V. DIURÉTICOS OSMÓTICOS
reducir la reabsorción de agua y mejorar la hidratación de
la mucosa en pacientes con fibrosis quística (v. cap. 43). 1. Naturaleza y mecanismo de acción
Se trata de sustancias de bajo peso molecular, os-
2.2. Características farmacocinéticas
móticamente activas y farmacológicamente inertes, que
La biodisponibilidad del triamtereno es superior a la son filtradas en el glomérulo y no reabsorbidos (o sólo en
de la amilorida, alcanzándose antes también el efecto má- forma parcial) en el resto de la nefrona. Las principales
ximo (alrededor de 2 horas en lugar de 6 horas). El son: manitol, urea, glucosa e isosorbida. El manitol es una
triamtereno se une a proteínas en el 50-55 % y se meta- hexosa polihidroxilada formada de la reducción de la ma-
boliza con rapidez por parahidroxilación en el hígado, nosa; como su absorción intestinal es impredecible y se
siendo su semivida de 2-4 horas; el derivado p-hidroxi- metaboliza abundantemente en el hígado, se administra
lado se conjuga con un éster sulfato que mantiene la ac- por vía intravenosa.
tividad biológica y se elimina por el riñón. Por ello, tanto Por su actividad osmótica, el manitol retiene agua den-
la insuficiencia hepática como la renal prolongan la acti- tro del túbulo proximal, no permitiéndole que acompañe
vidad de triamtereno. La amilorida se elimina por orina al Na+ en su reabsorción. Este hecho contribuye a que la
sin metabolizar; su semivida es de 6-9 horas. concentración de Na+ vaya cayendo a lo largo del reco-
rrido, de forma que al final del túbulo proximal se origina
un movimiento pasivo de salida de Na+ desde el espacio
2.3. Reacciones adversas
peritubular hacia la luz del túbulo.
La hiperpotasemia es la más importante, por lo que es- En el asa de Henle, el manitol aumenta el flujo san-
tán contraindicados estos diuréticos en casos de insufi- guíneo de la región medular, y ello contribuye a reducir
ciencia renal u otras condiciones que presenten riesgo de la hipertonía medular necesaria para que el agua difunda
producir retención de K+, como es el caso de pacientes en la rama fina descendente del asa, con lo cual dismi-
que toman inhibidores de la enzima convertidora de an- nuye también ahí la reabsorción de agua. En la rama as-
giotensina, o suplementos de potasio. El triamtereno, de- cendente, la dilución relativa del Na+ evita que éste pueda
bido a su estructura, podría comportarse como un débil difundir pasivamente en el segmento más bajo de la rama
antagonista del ácido fólico y desarrollar megaloblas- (la porción fina donde el Na+ difunde pasivamente a fa-
tosis. vor de un gradiente de concentración). Por último, la exis-

13. 47. Fármacos diuréticos 827
tencia de manitol en el tubo colector, junto con la caren- tacado es el de la producción de humor acuoso en la cá-
cia de hipertonía medular, impide que el agua se reab- mara anterior del ojo, donde inhibe esta formación, por
sorba aun si existe ADH. lo que se emplea en el glaucoma. La acidosis que produce
puede ser causa de estimulación del centro respiratorio
y, quizá, de una acción anticonvulsivante muy moderada.
2. Consecuencias electrolíticas
Pueden ocasionar acidosis metabólica hiperclorémica,
y reacciones adversas
fosfaturia e hipercalciuria con producción de cálculos re-
Al permanecer más agua en el túbulo, se impide la for- nales, hipopotasemia intensa y reacciones de hipersensi-
mación de gradientes que facilitan la difusión pasiva de bilidad.
ciertos iones (Ca, P y Mg), así como ácido úrico y urea. Sus aplicaciones se indican en VII.
Aumenta también algo la eliminación de K+. La existen-
cia de manitol en el líquido extracelular estimula la salida
del agua intracelular, provocando una expansión pasa- VII. APLICACIONES TERAPÉUTICAS
jera del volumen plasmático y del extracelular y una
reducción del espacio intracelular. Esto puede producir 1. Insuficiencia cardíaca congestiva
hiperosmolaridad con hiponatremia por dilución, si la
función renal es insuficiente. En estas circunstancias En la insuficiencia cardíaca aguda, los diuréticos re-
existe el peligro de congestión y edema pulmonar, sobre ducen la presión y el volumen diastólico ventriculares
todo si hay insuficiencia cardíaca. (precarga), disminuyendo la congestión. Su efecto sobre
Debe vigilarse cuidadosamente la osmolaridad del el gasto cardíaco depende de la presión de llenado (v.
plasma y de la orina, así como la concentración de Na+ en cap. 35): si ésta se mantiene, el volumen minuto no se mo-
plasma y orina, para evitar situaciones de hipernatremia difica, pero si la reducción de la precarga es excesiva, el
o hiponatremia y cambios excesivos del espacio extrace- volumen minuto disminuye. El inconveniente de los diu-
lular. En ocasiones producen cefalea, náuseas y vómitos. réticos en el tratamiento agudo de la insuficiencia car-
díaca es la variabilidad de la respuesta, ya que mientras
en unos pacientes se aprecia una clara disminución de la
3. Aplicaciones terapéuticas precarga a los 15 min de administrar la furosemida por
Véase VII. vía IV, otros requieren dosis repetidas. Asimismo, la ac-
ción de los diuréticos es similar a la de los vasodilatadores
venosos (v. cap. 36) y ambas acciones pueden sumarse, lo
VI. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA que hace que la utilización de los vasodilatadores sea pe-
CARBÓNICA ligrosa cuando la presión capilar pulmonar se ha norma-
lizado con diuréticos.
Son derivados sulfamídicos que inhiben la anhidrasa
carbónica que se encuentra en las células de los túbulos En la insuficiencia cardíaca crónica moderada, es cada vez más fre-
renales, sobre todo en el túbulo contorneado proximal. cuente intentar controlar al paciente con un diurético —en particular si
está en ritmo sinusal— y sólo añadir un digitálico o un vasodilatador
Los más conocidos son la acetazolamida y la diclor- si la respuesta no es adecuada (v. cap. 36). Pueden utilizarse indis-
fenamida. tintamente diuréticos de acción moderada, como las tiazidas (dosis en
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica inhiben la tabla 47-3) o dosis bajas de diuréticos del asa (dosis en la tabla 47-1)
ambas formas de la enzima, tanto la que se encuentra por vía oral; estas dosis se duplican sucesivamente y se dan de modo
fraccionado. Los principales problemas que deben tenerse en cuenta
en la membrana del borde luminal como la citoplásmi-
son: a) el riesgo de hipopotasemia e hipomagnesemia, que facilitan la
ca, suprimiendo casi por completo la reabsorción de aparición de arritmias digitálicas y que se evitan asociando comple-
NaHCO3 en el túbulo proximal (v. mecanismos en I, 2.1). mentos de potasio y de magnesio, en su caso (v. II, 6) y b) el desarrollo
De este modo, aumenta la eliminación de bicarbonato de hiperaldosteronismo secundario, facilitado por la propia insuficien-
y consiguientemente la de Na+ y Cl– que llegarán en gran cia cardíaca y por la acción del diurético; este hiperaldosteronismo, ade-
más de agravar la hipopotasemia, reduce la eficacia del diurético, pero
proporción al asa de Henle. En este sitio, sin embargo, se evita o corrige con espironolactona.
se reabsorbe una alta cantidad de ambos iones, por lo Cuando la insuficiencia cardíaca es más grave o resistente, es más
que, en parte, se compensa la acción del diurético; ésta adecuado utilizar diuréticos del asa que tiazidas; en estos casos puede
es la razón de que su eficacia diurética, en términos de intentarse: a) aumentar las dosis, teniendo en cuenta que dosis únicas
de 200 mg de furosemida o más rara vez aumentan la respuesta y agra-
fracción de Na+ eliminada, sea moderada (no más del
van la toxicidad; b) estudiar si hay hiperaldosteronismo y tratarlo, y c)
5 %). En cambio, la fracción de K+ que se elimina al- probar la asociación de diuréticos con distintos mecanismos de acción;
canza el 70 %, debido a la mayor existencia de Na+ que por ejemplo, tiazida + diurético del asa + espironolactona, teniendo en
llega al túbulo distal. La alcalinización de la orina pro- cuenta que, si hay restricción de sodio, puede producirse hiponatremia.
voca acidosis, que reduce la eficacia de las dosis si- Si existe fallo renal, se preferirán los diuréticos del asa o la xipamida
a las tiazidas, ya que la acción de éstas disminuye con la tasa de filtrado
guientes del diurético. glomerular (GFR) y es prácticamente nula por debajo de 30 ml/min. En
También actúan en otros procesos de secreción en los cualquier caso, en los pacientes renales se extremará la vigilancia de los
–
que interviene el transporte de HCO3 y H+; el más des- ahorradores de potasio, por el riesgo de hiperpotasemia y acidosis.

14. 828 Farmacología humana
2. Edemas y ascitis en la cirrosis Otras causas de resistencia pueden ser la restricción inadecuada de so-
dio o la de hiperaldosteronismo secundario. En casos particularmente
La utilización de diuréticos en la cirrosis está con- resistentes, se pueden asociar tiazidas y furosemida.
dicionada por: a) el grave riesgo de su empleo y b) la fre-
cuente presencia de hiperaldosteronismo e insuficiencia 5. Insuficiencia renal aguda y crónica
renal. La ascitis rara vez representa una amenaza para la
vida, mientras que una diuresis agresiva puede originar La furosemida o un diurético osmótico como el ma-
hipopotasemia (facilitada por el hiperaldosteronismo), nitol son útiles para prevenir o tratar la necrosis tubular
empeoramiento de la encefalopatía hepática (por la hi- aguda. La furosemida se utiliza a dosis altas, 250 mg en
popotasemia y la azoemia), depleción de volumen intra- infusión IV de 1 hora; si no se consigue una diuresis de
vascular, insuficiencia renal progresiva y muerte. 40-50 ml/h, se aumenta a 500 mg en 2 horas y, si no hay
respuesta, a 1.000 mg en 4 horas. El mayor riesgo es el de
Aparte otras medidas terapéuticas previas, no se debe forzar la diu- la ototoxicidad, especialmente si se administra junto con
resis, bastando con reducir el peso a razón de 500-1.000 g/día si hay aminoglucósidos. El manitol se administra en infusión IV
edemas y 125-250 g/día si no los hay. El diurético de elección es la espi- de 12,5-25 g (50-100 ml de una solución al 25 %) en 5-
ronolactona, lógicamente, que se inicia con 100 mg/día y se aumenta cada
3-5 días hasta un máximo de 400 mg/día. Si no se tolera, se utiliza amilo-
10 min para conseguir una diuresis mayor de 50 ml/h; si
rida, 5 mg cada 12 horas, aumentando progresivamente hasta 10 mg cada no hay respuesta, debe repetirse una hora más tarde. El
12 horas. Si no hay respuesta, se puede añadir furosemida, 20 mg ca- riesgo del manitol es la insuficiencia cardíaca izquierda y
da 12 horas, aumentando, si es preciso, hasta 120 mg/día, u otros diuré- el edema pulmonar. A veces se combina furosemida,
ticos del asa a dosis equivalentes; se vigilará la posible depleción de vo-
40-80 mg, con la infusión de manitol.
lumen y la aparición de encefalopatía o insuficiencia renal. Cuando no
hay insuficiencia renal, la asociación de ahorradores y perdedores de po- En la insuficiencia renal crónica, si es de carácter es-
tasio consigue una buena acción diurética sin necesidad de recurrir a al- table, los pacientes pueden permanecer con un equilibrio
tas dosis de espironolactona. Cuando hay insuficiencia renal, la respuesta sódico en condiciones normales de ingesta sódica, pero
a los diuréticos es muy pobre; es preferible la espironolactona al triam- pueden descompensarse ante cambios bruscos de inges-
tereno o a la amilorida, ya que el acceso de estos diuréticos a su lugar de
acción está muy comprometido.
tión o de excreción. Si es necesario controlar los edemas
o la hipertensión, se prefieren los diuréticos del asa en lu-
gar de las tiazidas (con excepción de la indapamida y la
3. Edema agudo de pulmón metolazona) porque las tiazidas son ineficaces con GFR
inferiores a 30 ml/min. El ajuste de la dosis ha de ser cui-
Los diuréticos del asa son coadyuvantes de otras me- dadoso para evitar una depleción excesiva de sodio, pero
didas terapéuticas (morfina, oxígeno y vasodilatadores), las dosis han de ser más bien altas, pudiendo llegar a
empleándose por vía IV. La furosemida es, además, di- 100-200 mg de furosemida o torasemida al día o incluso
latador venoso, por lo que reduce la congestión pul- más. La torasemida puede tener la ventaja de su mayor
monar a los pocos minutos de su infusión, antes que se semivida y de que pierde menos calcio.
establezca la acción diurética; se empieza con 40 mg ad-
ministrados en varios minutos, que pueden aumentarse
6. Hipertensión arterial
hasta 200 mg según respuesta; la bumetanida IV se em-
plea a dosis de 1-3 mg. En caso de dudas sobre el origen Su utilización se explica en el capítulo 39. De entrada
cardíaco o pulmonar del cuadro, el diurético resulta más se utilizan tiazidas solas en hipertensiones leves o mode-
inocuo que la morfina. Una vez resuelto el acceso agudo, radas o se combinan con otros antihipertensores en es-
se continúa con la vía oral para evitar recidivas. calones sucesivos. En pacientes con alteraciones renales
(GFR inferior a 25 ml/min) es necesario utilizar furose-
mida, 20-80 mg/día por vía oral, aunque la xipamida tam-
4. Edemas del síndrome nefrótico bién al parecer mantiene su actividad. En las urgencias
hipertensivas se emplea la furosemida por vía parenteral
Se deben utilizar con precaución, ya que los enfermos
como coadyuvante de otra medicación.
pueden tener un volumen plasmático bajo al comienzo
del tratamiento, que sería agravado por el uso inadecua-
do de diuréticos, originando hipotensión, fracaso renal 7. Hipertensión intracraneal
agudo o trombosis. La indicación más precisa es el edema cerebral pro-
gresivo con peligro de herniación. Se emplean los diu-
Cuando se recurra a un diurético, se empezará con dosis bajas; en
los casos moderados pueden utilizarse indistintamente tiazidas o diu- réticos osmóticos, siendo el manitol el más usado. Como
réticos del asa. Cuando se prevea la necesidad de dosis altas, es más todos ellos atraviesan con dificultad la barrera hema-
conveniente la furosemida o la bumetanida por tener un techo más ele- toencefálica, ejercen su presión osmótica desde la cir-
vado, empezando con 40 mg de furosemida o 1 mg de bumetanida por culación cerebral, reducen el espacio extracelular ence-
vía oral y doblando la dosis hasta alcanzar 240-480 mg/día de furose-
mida o 6-10 mg/día de bumetanida. Si no hay buena respuesta, puede
fálico y, finalmente, el intracelular. Sin embargo, su efi-
probarse con una dosis más baja por vía IV, 20-40 mg, ya que la exis- cacia está limitada por la posibilidad de que, al suspen-
tencia de edemas en la mucosa intestinal reduce la absorción digestiva. der su administración, aparezca un fenómeno de rebote