Este documento describe las hormonas neurohipofisarias vasopresina y oxitocina. Explica su estructura, síntesis, localización de las células que las segregan y sus proyecciones en el sistema nervioso central y periférico. También describe los mecanismos de liberación y metabolismo de la vasopresina, sus receptores y acciones, particularmente la acción antidiurética mediada por el receptor V2 en el riñón.

1. 51
Hormonas neurohipofisarias.
Fármacos antidiuréticos. Farmacología uterina
J. Flórez
I. HORMONAS NEUROHIPOFISARIAS las neuronas sintetizadoras de cada hormona y sus correspondientes
prolongaciones. La identificación y la localización todavía no son com-
pletas, pero han permitido diferenciar de manera definitiva las vías clá-
1. Estructura y biosíntesis de las hormonas sicas hipotálamo-hipofisarias de otras vías que proyectan muy extensa-
mente a muy diversas regiones del SNC.
neurohipofisarias Las vías hipotálamo-hipofisarias nacen en los núcleos magnocelula-
Las dos hormonas neurohipofisarias, vasopresina u res supraóptico (NSO)y paraventricular (NPV), y terminan en su ma-
yor parte en la hipófisis posterior (v. fig. 49-1) y una pequeña parte en
hormona antidiurética y oxitocina, son nonapéptidos con el infundíbulo y especialmente en la eminencia media. El tracto hipo-
un peso molecular de cerca de 1.100. En ambas molécu- tálamo-neurohipofisario surte de hormonas a la hipófisis posterior,
las existe un puente disulfuro entre los residuos de cis- donde las vierte en la circulación, produciendo la acción propiamente
teína de las posiciones 1 y 6, formando así una molécula hormonal. El tracto hipotálamo-infundibular puede ser la base estruc-
tural de la función liberadora sobre hormonas adenohipofisarias, como
de cistina que constituye un anillo de unos 20 átomos puede ser el caso de la vasopresina que facilita la liberación de la ACTH.
(fig. 51-1). En la mayoría de los mamíferos, incluida la es- Dentro del NSO, la vasopresina se encuentra en neuronas caudales y
pecie humana, el aminoácido 8 de la vasopresina es la la oxitocina, en rostrales; en el NPV, la vasopresina está localizada en
arginina, por lo que se denomina arginina-vasopresina neuronas centrales y la oxitocina en las más periféricas.
(AVP), en otras especies el aminoácido 8 es la lisina: li- Pero, además de las proyecciones hipofisarias, tanto el NSO como
el NPV proyectan abundantemente a otras estructuras nerviosas, dis-
sina-vasopresina o lipresina (LVP). La oxitocina man- tinguiéndose las proyecciones vasopresínicas y oxitocínicas. Existen afe-
tiene la misma estructura general, pero el aminoácido 3 rencias oxitocínicas al hipocampo y, en concreto, a la amígdala, y a la
es la isoleucina y el 8, la leucina. Como después se verá, médula espinal hasta los segmentos sacros más distales; en su recorrido,
se han obtenido numerosos análogos mediante sustitu- las vías conectan con numerosos núcleos de la sustancia gris mesence-
fálica, núcleos reticulares del tronco, núcleos del rafe, núcleo del tracto
ciones de aminoácidos, que modifican el patrón original solitario, núcleo dorsal del vago, etc. Dentro de la médula espinal, las
de la actividad. terminaciones oxitocínicas se encuentran alrededor del epéndimo, en
la sustancia gelatinosa (lámina II) y en los núcleos intermediolaterales
Ambas hormonas se sintetizan de manera independiente, en célu- de los segmentos torácico y lumbar superior. Las fibras vasopresínicas
las neurosecretoras diferentes y a partir de precursores distintos; sin presentan una distribución más rica en las regiones rostrales del encé-
embargo, su analogía es muy clara. Los precursores o preprohormonas
son sintetizados en el retículo endoplásmico y posteriormente son pro-
cesados y vehiculados en gránulos; contienen un glucopéptido asociado
al grupo -NH2 inicial; está seguido por la secuencia de los 9 aminoáci-
1 2 3 4 5 6 7 8 9
dos de la hormona activa, la secuencia de otro péptido de 92 a 95 ami- Cys–Tyr–Phe–Gln–Asp–Cys–Pro–Arg–Gly (NH2)
noácidos denominado neurofisina y la secuencia peptídica terminal que
concluye con el grupo -COOH. Esta neurofisina posee abundantes gru- S S
pos de cistina, con un peso molecular de 9.000 a 10.000, y es distinta se- 8–Arginina–vasopresina: hormona antidiurética
gún el origen de la hormona: en la especie humana, la vasopresina pa-
rece que está asociada a la neurofisina I y la oxitocina, a la neurofisina
CH2 –CO–Tyr–Phe–Gln–Asp–Cys–Pro–D–Arg–Gly (NH2)
II. En los gránulos de los procesos terminales de las células neurose-
cretoras se produce la separación de la hormona y su neurofisina, siendo CH2
ambas liberadas por los estímulos específicos; hasta el momento, se des-
conoce la actividad biológica que puedan desarrollar las neurofisinas. S S
La liberación se realiza por el mecanismo de exocitosis Ca2+-depen- Desmopresina
diente.
Cys–Tyr–lle–Gln–Asp–Cys–Pro–Leu–Gly (NH2)
2. Localización y proyecciones de las células S S
neurosecretoras Oxitocina
Las técnicas inmunohistoquímicas específicas para la vasopresina,
la oxitocina y sus neurofisinas han permitido detallar la localización de Fig. 51-1. Estructura de las hormonas neurohipofisarias.
891

2. 892 Farmacología humana
falo: núcleo olfatorio, circunvoluciones cingular y recta, núcleo septal, cambios osmóticos (1-2 %) que a los volumétricos (5-
hipocampo ventral, lámina medular externa, estría terminal y núcleos 10 %), pero su intensidad es mucho mayor frente a los
central y medial del complejo amigdalino; pueden llegar también a nú-
cleos talámicos. En el tronco, conectan con el núcleo interpeduncular volumétricos que a los osmóticos.
y otros núcleos, y en la médula se distribuyen principalmente en los nú-
cleos intermediolaterales. Existen otros estímulos que modifican la secreción de la vasopre-
Existen otros grupos neuronales hipotalámicos que originan fibras sina, por acción directa o indirecta (previa modificación de la osmola-
vasopresínicas u oxitocínicas: el núcleo supraquiasmático (NSQ) y el ridad o el volumen): la hipoxia, el dolor, las náuseas y los vómitos. En
área hipotalámica lateral (AHL). Desde el NSQ se aprecian proyeccio- cuanto a los sistemas opioides, se sabe que algunas neuronas que se-
nes a septum, tálamo medio dorsal, núcleo lateral de la habénula, sus- gregan vasopresina contienen también péptidos opioides del tipo de la
tancia gris mesencefálica, hipocampo y amígdala. dinorfina; aunque los opioides administrados por vía parenteral pue-
El AHL da origen a numerosas proyecciones mesencefálicas y es- den ejercer acción antidiurética, no está claro el papel que la secreción
pinales; dentro de la médula terminan en la lámina I, núcleos interme- dinorfínica puede tener sobre la secreción de vasopresina; de hecho, los
diolaterales donde se encuentran situadas neuronas preganglionares de agonistas opioides de acción k (receptores por los que la dinorfina tiene
naturaleza vegetativa simpática (segmentos toracolumbares) o para- especial afinidad; v. cap. 25) inhiben la liberación de vasopresina. Otros
simpática (región sacra). fármacos modifican también la liberación de vasopresina; la incremen-
A la vista de esta descripción, se comprende que la actividad bioló- tan la nicotina, los b-adrenérgicos, los anestésicos, la ciclofosfamida, el
gica de la vasopresina y la oxitocina rebase con creces la función hor- clofibrato, la carbamazepina y los barbitúricos; la disminuyen el alco-
monal asociada a su denominación, y que se intente, sobre todo, deter- hol, la fenitoína y los a-adrenérgicos; potencia la acción de la hormona
minar sus funciones en el SNC. la clorpropamida.
En el plasma, la vasopresina está en forma libre, lo que le permite
un fácil acceso a los tejidos. Sufre hidrólisis en varios enlaces: en el ri-
ñón se hidroliza en el enlace 8-9, dejando libre la glicinamida; en el hí-
II. FÁRMACOS ANTIDIURÉTICOS gado se rompe el enlace disulfuro 1-6; en el cerebro, a niveles 6-7 y 8-9;
la mitad, además, se excreta por riñón. Por todo ello, el aclaramiento
es rápido y la semivida, de unos 30-40 min. Ciertas modificaciones en
la molécula, como las que se citan a continuación, reducen la suscepti-
A. VASOPRESINA bilidad metabólica y prolongan considerablemente la duración de la ac-
ción.
1. Liberación y metabolismo de la vasopresina
La vasopresina es liberada a un ritmo de 150 mU por 2. Acciones de la vasopresina
min/m2 bajo estímulos osmóticos moderados. La con-
2.1. Tipos de receptores
centración plasmática varía según el grado de hidrata-
ción: en individuos sanos hidratados, la concentración es Cuando se comparan las acciones fundamentales de la
de 1,8 pg/ml, pero puede aumentar en alto grado en caso vasopresina y la oxitocina, se comprueba que ambas hor-
de deshidratación. Los principales estímulos fisiológicos monas tienen actividades intrínsecas en todas ellas, pero
que favorecen la liberación de vasopresina son el au- sus potencias relativas son tan diferentes que puede ha-
mento de la osmolaridad del plasma y la reducción del blarse de receptores distintos para las acciones fun-
volumen extracelular. Por encima de los 200 mOsm/kg en damentales de la vasopresina (actividad antidiurética y
el plasma, aumenta la secreción de la vasopresina en res- acción vasoconstrictora) y de la oxitocina (contracción
puesta a la estimulación de osmorreceptores centrales uterina y eyección de leche).
(quizás el organum vasculosum de la lámina terminal y el El desarrollo de análogos de cada hormona mediante
órgano subfornical, estructuras paraventriculares que ca- sustituciones adecuadas permitió diferenciar aún más la
recen de barrera hematoencefálica). La depleción de lí- actividad sobre estos efectos (tabla 51-1). En el caso
quido extracelular estimula barorreceptores auriculares, de la vasopresina, la desaminación de la cisteína en posi-
aórticos y carotídeos. La respuesta es más sensible a los ción 1 y la sustitución de la L-arginina por la forma D ori-
Tabla 51-1. Perfil de actividad de las hormonas neurohipofisarias y de sus derivados agonistas y antagonistasa
Actividad Actividad
antidiurética vasopresora Actividad Actividad
(V2) (V1) oxitócica lactoeyectora
Vasopresina 323 369 14 70
Oxitocina 4 4 520 475
Desmopresina 1.200 0,4 1,5 0,4
dVDAVPb 1.200 Antagonista 8 —
[Phe2, Orn8] OTc 0,55 124 ~1 7
[Thr4, Gly7] OTd 0,002 < 0,01 166 802
a
Según Manning y Sawyer.
b
1-Desamino-[4-valina,8-D-arginina]-vasopresina.
c
[2-Fenilalanina,8-ornitina]-oxitocina.
d
[4-Treonina,7-glicina]-oxitocina.

3. 51. Hormonas neurohipofisarias. Fármacos antidiuréticos. Farmacología uterina 893
gina la dDAVP o desmopresina (fig. 51-1), con un nota- H2O
ble incremento de la actividad antidiurética, un fuerte Apical
descenso de la actividad constrictora y una prolongación
de la acción por resistir mejor la hidrólisis. Lo mismo su-
AQP2
cedió si, además, se sustituye el residuo Gln por Val (dV-
DAVP). Ello indujo a proponer dos tipos de receptores: Zonas de
el V1, responsable de las acciones vasoconstrictora y glu- oclusión PKA
cogenolítica en hepatocitos de rata, acciones mediadas
por la activación del sistema de fosfoinosítidos, y el V2
responsable de la acción antidiurética en el túbulo renal, 1 Vesículas
intracelulares
mediada por la activación del sistema adenililciclasa. Las
acciones sobre el SNC no se ajustan claramente a estos
dos tipos de receptores.
Los receptores V1 y V2 fueron clonados, habiendo apa-
recido dos subtipos V1A y V1B. Todos ellos poseen la es-
tructura de siete segmentos transmembrana que corres-
ponden a los receptores asociados a proteínas G, con Núcleo
Núcleo
longitudes de 418 y 424 aminoácidos (V1A y V1B) y 371 Lateral
aminoácidos (V2) en la especie humana (v. cap. 3).
Los V1 están asociados a Gaq, por lo que su activación ATP AMPc
estimula la fosfolipasa C con producción de IP3 y diacil-
glicerol, facilitación de la acción de Ca2+ y activación Gs
de fosfolipasa A2 para liberar ácido araquidónico y pro- AQP3 V2
AC
ducir eicosanoides. Los receptores V1 se encuentran Basal
ampliamente distribuidos en el músculo liso vascular, H2O
miometrio, vejiga urinaria, hepatocitos, adipocitos, pla-
ADH
quetas, células intersticiales de la médula renal, vasa recta
del riñón, células epiteliales del tubo colector en su por- Fig. 51-2. Acciones de las acuoporinas (AQP) 2 y 3 en las cé-
ción más cortical, bazo, testículo y SNC. Los receptores lulas principales del tubo colector renal. La hormona antidiu-
V2 están asociados a Gas, por lo que su activación esti- rética (ADH) activa los receptores vasopresínicos (V2) asocia-
mula la adenililciclasa con producción de AMPc. La pos- dos a proteína Gs, con formación de AMPc y activación de la
terior activación de la PKA provoca fosforilación de pro- enzima PKA. La fosforilación consiguiente promueve la exte-
teínas, algunas de las cuales están relacionadas con la riorización de los canales de agua AQP2 en la membrana api-
cal, facilitando así la permeabilidad al agua. Las AQP3 se loca-
movilización y ubicación de la acuaporina 2 en la mem-
lizan selectivamente en la membrana basolateral.
brana apical de las células principales del tubo colector
del riñón (fig. 51-2). La acuaporina 2 es miembro de una
familia de cuatro acuaporinas (AQP) (antiguamente de-
nominadas channel forming integral protein, CHIP), que diente osmótico corticomedular. La orina que abandona
son moléculas tetraméricas organizadas para formar ca- el túbulo contorneado distal y enfila el tubo colector es
nales que facilitan el paso del agua a favor del gradiente hipotónica o isotónica respecto al plasma; si el epitelio
osmótico. Por ello se encuentran localizadas en las mem- del tubo colector es permeable, el agua pasará desde la
branas de células epiteliales que muestran grandes flujos luz del túbulo hacia el intersticio, en razón del gradiente
de agua: AQP1 en los hematíes y células del tubo con- osmótico (v. fig. 47-1). Es la hormona antidiurética el ele-
torneado proximal del riñón; AQP2 en las células princi- mento que permeabiliza el epitelio tubular; para ello, ac-
pales del tubo colector renal; AQP3 en el tubo colector tiva la formación de AMPc y, a través de la proteín-ci-
a nivel medular y en células del colon, y AQP4 en célu- nasa AMPc-dependiente, se modifican las acuoporinas 2
las osmorreceptoras de los núcleos supraóptico y para- para abrir los canales de agua, de forma que ésta fluye
ventricular del hipotálamo. Precisamente, en una forma con rapidez a través de la membrana celular a favor del
de diabetes insípida de carácter nefrógeno se ha detec- gradiente luz-intersticio. La existencia de vasopresina es,
tado una mutante del gen que expresa AQP2. pues, indispensable para la reabsorción tubular de agua;
mediante esta acción asegura la tonicidad del medio ex-
tracelular.
2.2. Acción renal
La vasopresina actúa sobre los receptores V2 situados
2.3. Acción cardiovascular
en la superficie basolateral de las células principales del
tubo colector (fig. 51-2). Como se explicó en el capítulo Por su interacción con receptores V1, situados en las
47 (v. 1), el mecanismo contracorriente establece un gra- células musculares lisas de los vasos, produce vaso-

4. 894 Farmacología humana
constricción generalizada en los territorios cutáneo, co- 4. Aplicaciones terapéuticas
ronario y esplácnico. La afinidad por estos receptores es
inferior a la de los V2, por lo que a concentraciones fisio- La diabetes insípida de origen central, idiopática, fa-
lógicas la vasopresina circulante no participa en el tono miliar o secundaria a cualquier afectación, responde par-
vasomotor. En algunos tipos de hipertensión esencial ticularmente bien a la vasopresina y derivados. Si la dia-
puede hacerlo, como se desprende de la acción hipoten- betes insípida es parcial, pueden bastar otros fármacos
sora que ejercen algunos antagonistas V1. La acción cons- que faciliten la liberación o la acción de la vasopresina.
trictora puede ser utilizada para evitar hemorragias (p. La solución acuosa de vasopresina administrada IM
ej., en varices esofágicas), pero puede desencadenar un o SC actúa con rapidez, pero durante poco tiempo (2-
ataque de ángor. 8 horas), lo que obliga a repetir con frecuencia la admi-
Es posible que los sistemas neurales vasopresínicos nistración; la dosis es de 5-10 U en adultos y 2,5-10 U en
que conectan con núcleos vegetativos del tronco cere- niños, cada 6-8 horas. El tanato de vasopresina por vía
bral y de la médula participen en mecanismos de regu- IM produce una acción que puede durar 1-3 días, lo cual
lación cardíaca y vasomotora, pero su papel todavía re- resulta útil en diabetes moderadas o graves estables; la
sulta oscuro. dosis es de 1,25 a 5 U en adultos y 1,25-2,5 U en niños,
cada 1-3 días.
La desmopresina intranasal tiene una acción que dura
2.4. Otras acciones entre 6 y 20 horas; inicialmente se administran dosis pe-
La vasopresina facilita la liberación de ACTH, aunque queñas, que se van aumentando en función de la res-
no tiene el papel fisiológico de la corticoliberina, estu- puesta. La dosis en adultos es de 0,1 ml de una solución
diada en el capítulo 49. A altas concentraciones puede es- de 0,1 mg/ml, 2 veces al día, pero puede aumentarse hasta
timular el miometrio. En cuanto a la función que pueda 0,4 ml/día en una sola dosis o en 2-3 dosis al día. En ni-
cumplir en el SNC en los procesos de aprendizaje y me- ños de 3 meses a 12 años se administran 0,05-0,3 ml/día
moria, en el envejecimiento, en el control del dolor, en en 1 o 2 dosis. Por vía parenteral, la dosis de desmopre-
diversas formas de conducta, así como sus interacciones sina es de 0,5-1 ml/día en 2 dosis.
con otros moduladores, no es posible presentar una vi- Existe una forma oral de acetato de desmopresina, aún
sión concluyente y segura, por lo que se deberá recurrir no introducida en España, con dosificación de 0,1 y
a publicaciones más especializadas. 0,2 mg, cuyos efectos corresponden a los de 5 y 10 µg de
Puede incrementar la liberación del factor VIII de la desmopresina nasal. Puede producir pequeños y pasaje-
coagulación en el endotelio vascular y, así, facilitar la coa- ros aumentos de SGOT.
gulación. La lipresina (lisina-vasopresina) por vía nasal se ad-
ministra mediante nebulizador: una nebulización en cada
orificio nasal, 3 o 4 veces al día.
3. Reacciones adversas e interacciones En algunos casos de varices esofágicas por hipertensión
Si la acción se prolonga y se produce una retención ex- portal, la infusión de vasopresina puede reducir la pre-
cesiva de agua, lo que puede ocurrir con los preparados sión en el sistema porta. Se administran 100 U de vaso-
de acción prolongada como el tanato de vasopresina, apa- presina en 250 ml de suero glucosado; se comienza con
recerán síntomas de intoxicación hídrica e hiponatremia: 0,3 U/min durante 30 min; si la respuesta es eficaz, se va
fatiga, náuseas y confusión. A dosis altas o en pacientes aumentando en intervalos de 30-60 min hasta alcanzar la
con insuficiencia coronaria pueden provocar síntomas an- dosis de 0,9 U/min durante 2-4 horas.
ginosos con alteraciones ECG propias de la isquemia mio-
cárdica. Dosis grandes también pueden incrementar la
motilidad gastrointestinal y provocar náuseas, retortijo- B. OTROS FÁRMACOS ANTIDIURÉTICOS
nes, diarrea y defecación. En mujeres pueden provocar
molestias uterinas. El tanato puede producir reacciones 1. Benzotiazidas
alérgicas.
La desmopresina por vía nasal a grandes dosis puede A pesar de su acción diurética, las tiazidas reducen la
provocar cefalea, náuseas, pequeños aumentos de pre- poliuria de la diabetes insípida; su acción es particu-
sión arterial y congestión nasal. larmente útil en la diabetes insípida de naturaleza ne-
Pueden incrementar la acción antidiurética de la va- frógena, que es resistente a la hormona antidiurética, en
sopresina los fármacos clorpropamida, paracetamol e in- la que disminuyen la cantidad de orina eliminada diaria-
dometazina. La antagonizan, en cambio, el carbonato de mente.
litio y la demeclociclina; se sabe que el litio administrado El mecanismo de acción todavía no está aclarado. Se
crónicamente tiene capacidad de reducir la expresión de piensa que la depleción salina y la moderada depleción
las acuoporinas 2; ésta puede ser la causa de su acción an- del volumen extracelular determinan una reducción en la
tagónica sobre la vasopresina y de la producción de cua- carga que se ofrece al túbulo proximal del riñón. En es-
dros de diabetes insípida. tas condiciones aumenta proporcionalmente la cantidad

5. 51. Hormonas neurohipofisarias. Fármacos antidiuréticos. Farmacología uterina 895
de sal y agua reabsorbidas en el túbulo proximal, dismi- es decir, la actividad fetal y la actividad de los órganos anejos, entre los
nuyendo así el volumen que se ofrece al tubo colector, que destacan la placenta y el amnios. Este complejo conjunto de in-
fluencias operan de manera diferente y cambiante según su momento
donde debe actuar la hormona antidiurética. Para que las específico de actividad. Su acción se ejerce, en su mayor parte, a través
tiazidas sean eficaces, es preciso reducir el contenido de de los respectivos receptores situados en la pared de las células muscu-
sodio de la dieta. lares lisas; las consecuencias de la interacción entre los diversos ligan-
Se emplean las mismas dosis recomendadas para pro- dos y sus receptores pueden desencadenar cambios bruscos o modificar
las condiciones de respuesta mediante procesos de sensibilización (caso
mover su acción diurética. En cuanto a las reacciones ad- del estrógeno) o hiposensibilización (caso de la progesterona). En úl-
versas, véase capítulo 47. timo término, las modificaciones iónicas y muy particularmente las del
Na+ y Ca2+ desencadenarán los cambios de potencial de membrana y
los cambios en la actividad contráctil.
2. Clofibrato La contracción muscular uterina está precedida por una reducción
del potencial de membrana sobre la que se superponen varios poten-
Es un hipolipoproteinemiante que ejerce también ac- ciales de espiga. Esta onda de excitación se propaga de una célula a otra,
ción antidiurética en las diabetes insípidas de origen cen- a favor de los abundantes contactos de baja resistencia que existen en-
tral ligeras a moderadas, en las que 2 g de fármaco con- tre ellas (uniones de tipo gap).
Existen áreas donde al parecer se inician estas ondas de despolari-
siguen reducir la diuresis al 50 %. No es útil en las diabetes zación comportándose como marcapasos. El Na+ desempeña un papel
intensas en las que hay una completa supresión de la se- evidente en la génesis de estas ondas, pero no es alterado por la tetro-
creción de hormona antidiurética. El fármaco actúa a ni- dotoxina, por lo que se descarta la existencia de canales de Na+ vol-
vel central, facilitando la secreción de la hormona, por lo taje-dependientes. La existencia de Ca2+ en el medio es indispensable
para mantener la excitabilidad muscular, a pesar de lo cual son pocos
que es ineficaz en las de origen nefrógeno. los iones que penetran en la célula e insuficientes para provocar la con-
La dosis es de 1,5-2 g/día en 3 dosis; entre las reacciones tracción. Ésta se debe a mecanismos de movilización interna de Ca2+ y
adversas más comunes destacan las propias de la intole- a la consiguiente actuación de las cinasas de cadenas ligeras de miosina.
rancia gastrointestinal (v. cap. 55). Entre las influencias señaladas destacan las actividades parasimpá-
tica y simpática que, aunque no son esenciales, modulan la actividad
uterina. En el útero grávido humano, la acción a es activadora y la b2
inhibidora, como se explicará más adelante. El número de receptores
3. Clorpropamida puede variar en condiciones fisiológicas y patológicas, así como la res-
puesta a su activación. Las prostaglandinas son poderosas activadoras
Es un hipoglucemiante oral (v. cap. 54) que, además, de la contracción uterina, siendo sintetizadas abundantemente en el te-
muestra una influencia sensibilizadora sobre la acción de jido amniótico durante el embarazo, pero también se forman en el mio-
la hormona antidiurética en el propio tubo colector; tam- metrio y el endometrio, y pueden participar en la patogenia de los cua-
bién parece que facilita la liberación de la hormona a ni- dros dismenorreicos.
La progesterona y el estradiol actúan de forma contrapuesta sobre
vel central. Por este motivo reduce el aclaramiento de
la fibra lisa uterina. La progesterona es capaz de producir hiperpolari-
agua libre, pudiendo utilizarse en diabetes insípidas mo- zación de la membrana celular, limitando así la velocidad de propaga-
deradas de origen central. ción de la onda de despolarización, y de aumentar la fijación de Ca2+ al
A la dosis diaria de 250 mg reduce la diuresis acuosa retículo sarcoplásmico, con lo que reduce su disponibilidad a la altura
al 50 % y su acción se suma a la de las tiazidas o del clo- de las proteínas contráctiles. Las fibras musculares lisas del útero no
embarazado tienen un potencial de membrana de –40 mV, mientras que
fibrato. Su principal inconveniente es la hipoglucemia durante el embarazo pasa a –60 mV; es posible que esa hiperpolariza-
que produce, que obliga a un control permanente difícil ción se deba a la actividad predominante de la progesterona. Los es-
de conseguir en algunos pacientes (p. ej., niños). La do- trógenos, por el contrario, promueven la excitabilidad de la fibra lisa,
sis habitual es de 250-500 mg/día, pero puede reducirse si la aparición de contracciones espontáneas y la mayor sensibilidad del
miometrio a la acción de sustancias estimulantes. Esta influencia hor-
se asocia a otro producto.
monal se ejecuta, al menos parcialmente, mediante modificaciones en
el número o en la afinidad de receptores para diversos mediadores. Los
estrógenos, por ejemplo, incrementan el número de receptores a-adre-
III. FARMACOLOGÍA DE LA MOTILIDAD nérgicos y de receptores de oxitocina, mientras que la progesterona
puede inhibir o dificultar esa acción. Así pues, la relación local estró-
UTERINA geno/gestágeno a lo largo del ciclo femenino y del embarazo constituye
uno de los factores condicionantes de la actividad uterina.
A. CONCEPTOS FUNDAMENTALES 2. Fisiología del parto
Convergen dos procesos que, en principio, son independientes en-
1. Excitabilidad y contractilidad uterinas tre sí, pero se necesitan mutuamente para que los mecanismos del parto
consigan el objetivo de expulsar el feto de manera adecuada: por un
Como órgano compuesto por fibra muscular lisa, el útero posee un lado, el desarrollo de un aparato contráctil que opera de forma sin-
elevado grado de actividad autónoma capaz de provocar ondas de des- crónica bajo la acción de estímulos que se suceden con un ritmo cre-
polarización que se propagan y que causan contracciones espontáneas. ciente; por el otro, la maduración progresiva del cuello uterino, que
Esta actividad autónoma, sin embargo, se encuentra sometida a nume- favorece su apertura creciente hasta quedar completamente elimi-
rosas influencias: el sistema autónomo simpático y parasimpático, los nado; esto significa una modificación profunda en la textura histológica
mediadores sintetizados probablemente in situ, como las prostaglan- del cuello.
dinas, las hormonas de diverso tipo entre las que destacan la oxitocina A falta de un conocimiento exacto de las señales y los mecanismos
y las hormonas gonadales, y la propia influencia del contenido uterino, que inician y propagan los movimientos uterinos durante el parto, de-

6. 896 Farmacología humana
ben señalarse los factores que, según se sabe, tienen una determinada parto; aumenta simultáneamente el número de recepto-
influencia. res de la oxitocina. La oxitocina actúa sobre receptores
a) Oxitocina. Aunque el parto se puede iniciar en mujeres que ca- específicos, claramente diferenciados de los recepto-
recen de hipófisis, es bien conocido que la sensibilidad del útero a la res de la vasopresina; no se han encontrado todavía, sin
oxitocina aumenta extraordinariamente en las últimas semanas del embargo, antagonistas que actúen con selectividad abso-
embarazo y que en la fase del parto la fibra uterina responde con ele- luta sobre los receptores oxitocínicos, ya que también
vada sensibilidad a la oxitocina. Este aumento de sensibilidad puede
deberse al incremento del número de receptores de oxitocina que se
muestran afinidad por los vasopresínicos.
observa en las últimas semanas del embarazo. Pero, además, la propia La oxitocina incrementa el ritmo y la intensidad de las
estructura de la fibra lisa uterina y su distensión pueden ser responsa- contracciones, que suelen adoptar un patrón fisiológico
bles de una mayor capacidad de respuesta. Piénsese, por ejemplo, que de propagación desde el fundus hasta el cuello; si las do-
la situación de las uniones de tipo gap entre las fibras, incluido el nú- sis no son altas, las ondas de contracción están seguidas
mero de sus elementos de unión o «conexones», no es estática y fija,
sino que puede variar en función de diversas influencias; el aumento de de relajación completa, de forma similar a como lo hacen
estos elementos implica una propagación de estímulos más rápida. Asi- las contracciones denominadas fisiológicas. Esto, sin em-
mismo, la capacidad de la oxitocina para inhibir la fijación del Ca2+ al bargo, no significa que haya simultánea y necesariamente
retículo sarcoplásmico en la célula del miometrio aumenta 10.000 ve- una maduración del cuello, que puede no establecerse a
ces a lo largo del embarazo.
b) Prostaglandinas. La respuesta del útero a las prostaglandinas
pesar de que el útero responda plenamente a la acción de
no se modifica tan marcadamente como en el caso de la oxitocina, pero la hormona. A dosis altas, las contracciones se suceden
su influencia parece manifiesta por varias razones: la poderosa acción con aumento del tono basal, sin que haya relajación plena
estimulante que poseen, la abundante síntesis que tiene lugar en el útero entre dos contracciones.
y en la membrana amniótica, síntesis que aumenta en las últimas se- La oxitocina estimula la producción de potenciales
manas, y la capacidad de favorecer también la maduración del cuello.
c) Relación estrógeno/gestágeno. Su influencia depende de cómo espiga en las células miometriales, aumentando la fre-
alcance esta relación las propias fibras musculares uterinas; ya se ha in- cuencia de descarga y el número de potenciales presentes
dicado que las hormonas modifican, entre otras acciones, el número y en una descarga, así como su amplitud.
la actividad de receptores respecto a diversos mediadores, por ejemplo
del sistema adrenérgico y de la oxitocina. Pero, además, afectan pro-
fundamente la actividad intracelular de las células hormono-sensibles, 2.2. Otros efectos
entre las que destacan las propias células del miometrio.
La oxitocina estimula de manera específica las célu-
las mioepiteliales que se hallan en las ramificaciones al-
B. OXITOCINA veolares de la glándula mamaria, favoreciendo así el paso
de la leche desde los canales alveolares hasta los grandes
1. Biosíntesis y liberación senos. Esto aumenta la eficacia de la acción succionadora
del lactante.
Los procesos de síntesis y liberación de la oxitocina y
A dosis bajas carece de efectos vasculares, pero a do-
su correspondiente neurofisina se han descrito en I, 1. Es
sis altas puede producir hipotensión arterial; igualmente,
preciso recordar que es sintetizada en neuronas diferen-
a dosis altas muestra cierta actividad antidiurética que
tes de las que segregan vasopresina y que también emi-
llega a ocasionar intoxicación hídrica, sobre todo si se
ten prolongaciones a estructuras encefálicas, del tronco
acompaña de abundante infusión líquida.
cerebral y de la médula espinal; dentro de la médula al
En el SNC, la extensa distribución de la oxitocina hace
parecer se concentran más en las láminas I y II del asta
suponer que cumple una función determinada. En expe-
posterior, relacionadas con la sensibilidad.
rimentación animal se le ha adscrito un papel opuesto al
La secreción de oxitocina es favorecida principal-
de la vasopresina, relacionado con los fenómenos de ex-
mente por estímulos sensitivos del cuello uterino, de la
tinción de memoria. Aplicada localmente en la médula
vagina y del pezón mamario. También la deshidratación
sacra, donde hay terminaciones oxitocínicas, provoca in-
puede facilitar su liberación, aunque la actividad anti-
hibición de la actividad bioeléctrica que no es antagoni-
diurética de la oxitocina es casi nula, como se aprecia en
zable por estricnina, lo que descarta la posibilidad de que
la tabla 51-1.
la acción inhibidora se deba a liberación del transmisor
inhibidor glicina (v. cap. 24, III, 2).
2. Acciones fisiofarmacológicas
2.1. Acción oxitócica 3. Características farmacocinéticas
Ya se ha explicado el posible papel de la oxitocina en Se absorbe por vía parenteral, nasal y bucal, pero la
la actividad del útero no grávido y la respuesta en fun- primera es la más usada porque permite una dosificación
ción del ambiente hormonal que lo controla. La sensibi- mejor y más controlada. En la sangre se encuentra en
lidad del útero a la oxitocina aumenta progresivamente forma libre, difunde con facilidad a los tejidos y tiene una
a lo largo del embarazo, de forma paralela a su actividad semivida de 12-17 min. Se inactiva en hígado y riñón, pero
espontánea, siendo máxima en las fechas próximas al existe una aminopeptidasa en el plasma, denominada oxi-

7. 51. Hormonas neurohipofisarias. Fármacos antidiuréticos. Farmacología uterina 897
tocinasa, cuya concentración aumenta durante el emba- tracciones uterinas en los primeros meses del embarazo,
razo; quizá sea de origen placentario. cuando el útero aún es resistente a la oxitocina, sobre todo
en el segundo trimestre. En las primeras semanas del em-
barazo, las dosis requeridas son elevadas y pueden oca-
4. Reacciones adversas
sionar reacciones adversas inaceptables. La PGF2a se
Utilizada para inducción del parto a dosis modera- comporta como un estimulante uterino más constante
das, carece de efectos adversos, a menos que existan con- que la PGE2, tanto en el útero grávido como en el no grá-
diciones intrínsecas del útero que contraindiquen su ad- vido. Su acción se suma a la de la oxitocina, porque am-
ministración. El uso irreflexivo de la oxitocina, sola o bas actúan sobre receptores diferentes.
combinada con otros oxitócicos, puede producir hiper- Las prostaglandinas favorecen, además, la maduración
tonía uterina, complicaciones fetales por alteraciones del cuello uterino, ablandándolo y dilatándolo por alte-
del riego fetal y rotura uterina. A grandes dosis puede rar la estructura del colágeno. Por eso se pueden emplear
causar intoxicación hídrica con convulsiones. El au- en forma de gel administrado en forma extraamniótica,
mento de ictericia neonatal adjudicada al excesivo uso intracervical o intravaginal (pesario) en la fase previa a
de oxitocina no parece que esté relacionado con la oxi- la inducción; con ello se ha reducido el número de cesá-
tocina en sí misma, sino con el aumento paralelo de la reas. Pero no se descarta la posibilidad de que, al mismo
prematuridad. tiempo, inicien la inducción del parto con el consiguiente
Contraindicación relativa es la existencia de cicatrices riesgo de sufrimiento fetal. Por esta razón, la parturienta
uterinas por cesáreas previas, aunque una sola cesárea sometida a maduración del cuello debe estar bajo vigi-
con sección baja no parece que aumente el riesgo de lancia.
complicaciones en el embarazo siguiente; son contrain- La dinoprostona se puede administrar por diversas
dicaciones absolutas las distocias de diverso tipo. vías: oral, intrauterina, endocervical, vaginal y parenteral.
La utilización de estas vías, la dosis y la frecuencia de ad-
ministración depende de las indicaciones (v. cap. 20, I,
5. Aplicaciones terapéuticas
5.7): preparación cervical previa a la inducción del parto
Inducción del parto. Es el agente de elección cuando (infusión extraamniótica o aplicación vaginal en forma de
la inducción está realmente indicada. Se administra por gel, pesario, tableta vaginal), inducción y facilitación del
infusión IV en una solución de 10 mU/ml; se inicia a la parto (0,5-1 mg oral cada hora), control de hemorragia
velocidad de 0,5 mU/min y se aumenta progresivamente posparto (infusión IV), evacuación de mola hidatidifor-
a razón de 1-2 mU cada 30-40 min. La dosis se incrementa me y de feto muerto (administración de pesarios y geles
hasta obtener la máxima respuesta uterina (3-4 contrac- vaginales), inducción de aborto en el segundo trimestre
ciones similares a las del parto normal en 1 min), sin que (en aplicación extraamniótica o intraamniótica, con oxi-
haya signos de sufrimiento fetal. En la mayoría de los ca- tocina o sin ella o con soluciones hipertónicas) y prepa-
sos, ésta se consigue con la dosis de 5 mU/min. Conforme ración del cuello para provocar aborto por aspiración en
avanza el parto, se va reduciendo la dosis. el primer trimestre (administración vaginal).
Para vencer la atonía posparto y prevenir la hemo- Las indicaciones del dinoprost son similares a las de
rragia, se emplean 20-40 mU/ml en solución glucosalina la dinoprostona; se usa principalmente en forma de so-
a la velocidad de 40 mU/min. Por vía IM se administran lución, pero puede provocar bronconstricción. El ge-
3-10 U. meprost se emplea en forma de pesario de aplicación va-
Por vía nasal, para favorecer la eyección de leche, ginal, sobre todo con fines abortivos, bien para preparar
está indicada una nebulización 2-3 min antes de dar de el cuello uterino o intervenir quirúrgicamente en el pri-
mamar. mer trimestre, bien para provocar aborto directo en el se-
gundo; es una de las prostaglandinas que se asocia al an-
tigestágeno mifepristona.
C. PROSTAGLANDINAS
2. Reacciones adversas
En el capítulo 20 se exponen las propiedades generales
de las prostaglandinas. Con fines oxitócicos se emplean La administración inadvertida de dosis altas en el te-
el dinoprost (PGF2), la dinoprostona (PGE2) y el geme- rritorio vascular produce hipotensión grave y colapso.
prost y la sulprostona (análogos de la PGE1, pero con La hiperestimulación uterina puede causar rotura ute-
propiedades de PGF2a). rina (de acuerdo también con las características de la
intervención que se practique) y muerte fetal. Pueden
producir dolor uterino, alteraciones fetales, náuseas,
1. Acciones farmacológicas y formas
vómitos, diarrea, temblores, cefalea y mareos, de inten-
de utilización
sidad relacionada con la dosis y las posibilidades de ab-
En comparación con la actividad de la oxitocina, las sorción sistémica. El dinoprost puede provocar bronco-
prostaglandinas se caracterizan por aumentar las con- constricción.

8. 898 Farmacología humana
D. ALCALOIDES ERGÓTICOS nico y las hemorragias; se administra ergonovina o meti-
lergonovina a la dosis de 0,2-0,3 mg por vía IM, o por vía
IV si es precisa una acción muy rápida. Si la involución
1. Estructura química uterina de los primeros días y semanas después del parto
En el capítulo 16 se indican la naturaleza y la estructu- es muy lenta, se administra por vía oral, 0,2-0,4 mg 2-4 ve-
ra de los alcaloides del cornezuelo de centeno. La ergo- ces al día durante 2-7 días.
basina o ergonovina y su derivado sintético metilergoba-
sina son derivados ergóticos con estructura amídica
que se caracterizan por tener muy escasa actividad blo- E. RELAJANTES UTERINOS
queante a-adrenérgica y poderosa actividad estimulante
de la musculatura lisa. 1. Definición y objetivos
Son fármacos que deprimen las contracciones uterinas
2. Acciones farmacológicas espontáneas. Se emplean para tratar el parto prematuro
Destaca la intensa estimulación de la fibra lisa uterina, hasta que el feto madure lo suficiente para asegurar su
efecto propio de la acción mayor de todo el grupo de al- supervivencia. También sirven para demorar temporal-
caloides ergóticos. También pueden actuar en otras fibras mente el parto prematuro y permitir que los corticoides,
lisas, como en las vasculares o en la pared gastrointesti- administrados de urgencia a la madre, tengan tiempo para
nal; esta acción se debe a que es un agonista parcial de los incrementar la síntesis del surfactante pulmonar en el feto
a-adrenoceptores, aunque su afinidad por receptores do- (v. cap. 43). Una vez diagnosticado el parto prematuro
paminérgicos y serotonérgicos es también escasa, mos- deben sopesarse los riesgos y beneficios de la inhibición
trando manifestaciones variables de agonismo parcial y de del parto frente a los que entraña permitir que el parto
antagonismo según los modelos utilizados. Pueden produ- avance. Los riesgos de inhibir el parto son los propios del
cir vómito, aunque en menor grado que la bromocriptina. fármaco empleado para inhibirlo y los derivados de man-
En el útero, la ergobasina produce contracciones in- tener el feto en el útero, en circunstancias en que sería
tensas e irregulares, con aumento del tono basal tanto en más conveniente que saliera (corioamnionitis, abruptio
el útero inmaduro como en el grávido, aunque éste es más placentae, hemorragia incoercible, muerte fetal, enfer-
sensible. Debido a este tipo de respuesta, que puede ser medad grave materna y sufrimiento fetal). Los riesgos de
contraproducente para la buena dinámica del parto y para no inhibir el parto suelen considerarse más graves que los
la vida del feto, sólo se debe usar cuando el feto ha ini- de inhibirlo, sobre todo si la edad de gestación es menor
ciado su expulsión. de 34-36 semanas y las membranas no están rotas; una
En general, la acción vasoconstrictora es débil, pero vez rotas es preferible proceder a la expulsión.
puede ser suficiente para desencadenar espasmos en re- Puesto que el estímulo provocador del parto prema-
giones hipersensibles, por ejemplo, el territorio coronario. turo no suele ser conocido, el tratamiento es inespecífico.
Esto ha dado origen al test de la ergonovina empleado para Los relajantes uterinos más utilizados en la actualidad son
diagnosticar isquemias coronarias de carácter funcional. los fármacos adrenérgicos b2, analizados en III, C, 3 del
capítulo 15, que han relegado, en mayor o menor grado,
el empleo de otros inhibidores uterinos, como las sales de
3. Características farmacocinéticas
magnesio y el alcohol. Fármacos menos empleados, pero
La ergobasina se absorbe por vía oral en mayor grado con potencialidad tocolítica, son los inhibidores del cal-
que la ergotamina, con un tmáx de 60-90 min. El aumento cio y los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas.
de actividad uterina se aprecia ya a los 10 min de una do-
sis oral de 0,2 mg de ergobasina, administrada después
2. Estimulantes b2-adrenérgicos
del parto o antes si es por vía IV o IM. La semivida es de
0,5-2 horas. Los fármacos empleados son: ritodrina, terbutalina,
salbutamol, fenoterol y hexoprenalina.
4. Reacciones adversas
2.1. Acciones farmacológicas
Aparte el lógico dolor uterino a causa de la con-
tracción, pueden producir vasospasmo en diversos te- En el útero grávido, los estimulantes b2 inhiben la con-
rritorios, náuseas y vómitos, hipertensión; el efecto es tracción uterina, tanto la espontánea como la provocada
mayor por vía IV que por vía IM u oral. por diversos estímulos. Esta acción es dosis-dependiente,
pero su intensidad resulta limitada por otros efectos b2
generados con el lecho vascular, como la vasodilatación
5. Aplicaciones terapéuticas
que hace reducir la resistencia periférica y la presión dias-
No se deben emplear para inducir el parto sino para tólica (v. cap. 15). Puesto que la selectividad b2 es sólo re-
incrementar la contracción uterina y evitar el útero ató- lativa, estimulan también la frecuencia cardíaca entre 10

9. 51. Hormonas neurohipofisarias. Fármacos antidiuréticos. Farmacología uterina 899
Tabla 51-2. Dosificación de b-adrenérgicos como inhibidores uterinos
Dosis inicial (infusión IV) Dosis de mantenimiento (oral)
Fenoterol 1 µg/min, aumentar hasta 6 µg/min, mantener du- 5-7 µg cada 4 horas
rante 6 horas y reducir durante otras 6 horas
Hexoprenalina 0,5-2 µg/min 500 µg cada 8 horas
Ritodrina 100 µg/min, aumentar hasta 350 µg/min y continuar 10 mg cada 2 horas durante 24 horas,
durante 12 horas después, cada 4-6 horas
Salbutamol 1,8 µg/min, aumentar hasta 43 µg/min y mantener 2-4 µg cada 6-8 horas
12-24 horas
Terbutalina 10 µg/min, aumentar hasta 25 µg/min durante 8 ho- 15 µg al día
ras; 250 µg SC cada 4 horas durante 3 días
y 40 pulsaciones por minuto y elevan el volumen minuto. ras 24 horas; 30 min antes de suspender la infusión se ini-
Por este motivo, según la dosis, aparecen en la madre ta- cia la administración oral con las dosis y los intervalos
quicardia, reducción de la presión diastólica sin modifi- señalados en la tabla 51-2.
cación de la sistólica y aumento de la presión diferencial.
En algunas ocasiones han aparecido signos congestivos
3. Sulfato de magnesio
pulmonares cuya causa no está aún aclarada, aunque
puede contribuir el exceso de líquido introducido en la
3.1. Acciones farmacológicas
infusión. Puesto que los fármacos pasan al feto, puede
aparecer taquicardia fetal. A concentraciones crecientes afecta los tres procesos
Producen otros efectos b de naturaleza metabólica: de la contracción de la fibra lisa uterina: la excitabilidad,
hiperglucemia moderada con aumento de insulina y áci- el acoplamiento excitación-contracción y la contracción
dos grasos, e hipopotasemia. Puede aparecer también misma del miometrio. Puede reducir la frecuencia de los
temblor. potenciales de acción e inhibir la entrada de Ca2+ en la fi-
bra muscular. Su acción, sin embargo, no es selectiva para
el miometrio ya que, a medida que aumentan las con-
2.2. Reacciones adversas y contraindicaciones
centraciones de Mg, llegan a afectarse otros sistemas: con
Las reacciones son las expuestas en el epígrafe an- 10-12 mg/dl aparece parálisis de músculos voluntarios y
terior; palpitaciones, arritmias, temblor, opresión pre- con 12-15 mg/dl cesa la respiración; con 6-12 mg/dl au-
cordial, aumento de glucemia e hipopotasemia son las mentan el espacio PR y la duración del complejo QRS,
más frecuentes. El aumento del trabajo cardíaco puede apareciendo paro cardíaco a los 30 mg/dl.
ser contraproducente en madres con insuficiencia co- Administrado a la madre embarazada produce inhi-
ronaria. Son contraindicaciones, pues, la enfermedad car- bición de las contracciones uterinas a la concentración de
díaca, el hipertiroidismo, la hipertensión no controlada, 4-8 mg/dl, tanto las espontáneas como las provocadas por
la diabetes no controlada y la hipovolemia. oxitocina. Si no están rotas las membranas y la dilatación
cervical no supera los 4 cm, el embarazo se prolonga du-
rante una semana o más.
2.3. Indicaciones y dosificación
Las indicaciones son impuestas por el mes de gesta-
3.2. Características farmacocinéticas
ción, el peligro de inmadurez fetal y la relación riesgo/be-
neficio, como se ha indicado anteriormente. La eficacia Pasa al feto, en el que puede producir signos de de-
se valora en función de los días y semanas que se consi- presión; el sulfato de magnesio se elimina en su mayor
gue prolongar el embarazo; el resultado varía según cada parte por el riñón y sólo el 1-2 % por las heces. Si la fun-
situación, pero como media consiguen prolongar durante ción renal es normal, la eliminación es rápida; si hay hi-
20-25 días en úteros con membranas intactas. pofunción renal, aparecerá hipermagnesemia con sus
Todos los productos se absorben por vía oral, con complicaciones.
una biodisponibilidad que oscila entre el 60 y el 80 %
y una semivida que varía entre 3 y 7 horas. Lo más fre-
3.3. Reacciones adversas y contraindicaciones
cuente es iniciar la aplicación por vía IV a dosis que se
van aumentando paulatinamente en 1 o 2 horas, mante- Produce sensación de calor y rubor por la vasodila-
niendo la máxima posible en función de la eficacia tación periférica; la inyección excesivamente rápida pro-
útero-inhibidora y de las reacciones adversas que puede voca náuseas, cefalea y palpitaciones. Puede aparecer
ocasionar; una vez conseguido el efecto deseado, se re- sudoración, nistagmo, mareo y sequedad de boca. La hi-
duce la dosis, pero se mantiene la infusión en las prime- permagnesemia intensa afecta la excitabilidad y la con-

10. 900 Farmacología humana
tracción del músculo esquelético, la respiración y la fun- taglandinas en su patogenia. Las dosis son las habitual-
ción cardíaca. En el feto puede producir depresión. To- mente utilizadas en la terapia analgésica (cap. 22).
dos estos efectos son agravados por los anestésicos y los
analgésicos opioides.
El sulfato de magnesio está contraindicado en mujeres BIBLIOGRAFÍA
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