1. UNIDAD VI: REPARACION DE LOS
TEJIDOS: Proliferación celular, fibrosis
y curación de las heridas. II parte.
Objetivo: Describir los mecanismos y factores que participan en el ciclo celular
y los mecanismos de la multiplicación celular, con responsabilidad, actitud
crítica y respeto a la vida del ser humano.
Contenido:
1.- Ciclo celular y regulación de la multiplicación celular.
2.- Factores del crecimiento e inhibición.
3.- Matriz extracelular e interacciones célula - matriz
4.- La Reparación por tejido conjuntivo.

2. Ciclo celular y regulación de la
multiplicación celular
 Hemos revisado las vías moleculares
que son estimuladas por los factores
de crecimiento, pero ¿cuáles son
los mecanismos que controlan el
paso de las células por cada fase
del ciclo celular y organizan los
fenómenos que dan lugar a la
multiplicación celular?

4.  Hasta ahora se conocen dos clases de
controles moleculares que regulan
dichos fenómenos:
1. Una cascada de vías de fosforilización de las
proteínas, en donde interviene un grupo de
proteínas llamadas ciclinas.
2. Una serie de puntos de control, que vigilan la
ejecución completa de los fenómenos
moleculares y, si es necesario, retrasan el
paso a la fase siguiente del ciclo

5. Ciclinas y cinasas dependientes de
las ciclinas.
 Cuando las células se incorporan y avanzan
a lo largo del ciclo celular son controladas
por variaciones en los niveles y grado de
actividad de las ciclinas.
 Algunas ciclinas llamadas A, B, E, alcanzan
su máxima concentración en ciertas fases
del ciclo celular y luego se degradan
rápidamente cuando las células pasan a la
fase siguiente del ciclo.

6.  Las ciclinas realizan sus funciones
formando complejos con un grupo de
proteínas expresadas estructuralmente,
que se llaman cinasas dependientes de
las ciclinas (CDK).
 Cada paso importante del ciclo celular se
asocia a distintas combinaciones de
ciclinas y CDK.

8.  Después de la mitosis, las ciclinas implicadas,
en este caso la ciclina B, se degradan por la
vía de la ubiquitina-proteasoma.
 En esta vía, las proteínas se conjugan primero
con el pequeño cofactor proteínico ubiquitina,
y la proteína así modificada es reconocida y
degradada específicamente dentro del
proteasoma, un gran complejo proteolítico
formado por muchas subunidades.

9.  Además de su síntesis y degradación,
los complejos activos de CDK son
regulados por medio de su unión a
ciertos inhibidores de las CDK, como el
p21 y p27, y por otras cinasas y
fosfatasas.
 Los inhibidores controlan el ciclo
celular equilibrando la actividad de
las CDK.

10. Puntos de control
 Los puntos de control representan un segundo
modelo de regulación del ciclo celular y
proporcionan un mecanismo de vigilancia, que
asegura el cumplimiento de los pasos esenciales
para conseguir una ordenación correcta y para
que los fenómenos importantes se lleven a cabo
con toda fidelidad.
 Los puntos de control permiten detectar la
existencia de problemas en la replicación del DNA,
reparación del DNA y separación de los
cromosomas.

11.  Cuando los puntos de control se activan,
por ejemplo por DNA dañado o con
replicación insuficiente, surgen señales que
detienen la maquinaria del ciclo celular.
 Al retrasar el ciclo celular, los puntos de
control dan tiempo para que se produzca
una reparación y para que disminuyan
las posibilidades de una mutación.

12.  Por ejemplo, el gen de supresión tumoral más
conocido, el p53, se activa cuando el DNA se
lesiona e inhibe el ciclo celular aumentando la
expresión de un inhibidor de las CDK, el p21.
 Se desprende de ello que la pérdida de puntos de
control puede provocar inestabilidad del genoma,
como se observa en ciertos procesos cancerosos
hereditarios y en las primeras etapas evolutivas de
la transformación de las células normales en
células cancerosas.

13. Inhibición del
crecimiento
 La otra cara de la moneda del control del
crecimiento celular es la inhibición del
crecimiento.
 Durante decenios, basándose en la
observación de que las poblaciones de
células en cultivo in vivo son capaces de
reducir el crecimiento de otras poblaciones,
se ha sospechado que existían señales
inhibidoras del crecimiento que mantienen
la integridad de un tejido.

14.  La inhibición por contacto que se produce en el
crecimiento de los cultivos confluentes es una
manifestación de esa inhibición del crecimiento.
 También existen pruebas sobre la supresión del
crecimiento in vivo.
 Así, después de una hepatectomía parcial, las células
dejan de multiplicarse cuando el hígado ha alcanzado
su tamaño y estructura preoperatorias normales, lo
que sugiere la existencia de señales inhibidoras.

15.  Los mecanismos moleculares que inhiben el
crecimiento se parecen a los que lo estimulan y se
entrecruzan durante sus intercambios
intercelulares.
 Un buen ejemplo de un sistema de señalización
inhibidor del crecimiento es el de un factor
polipeptídico de transformación del
crecimiento β (TGF-β, del inglés transforming
growth factor).
 Este factor envía sus señales a través de los
receptores con actividad de cinasa de
serina/treonina existentes en la superficie celular.

16.  El receptor activado fosforiliza su propio
dominio citoplásmico además de las
proteínas del sustrato, conocidas como
SMAD.
 El TGF-β, alterando el funcionamiento de
los factores de transcripción y de las
proteínas que controlan el ciclo celular,
inhibe el paso a la fase S del ciclo celular.

17.  Así por ejemplo, el TGF-β aumenta la
expresión de un inhibidor de las CDK, el
p27, el cual disminuye la actividad de las
CDK2 y produce también menor
fosforilización de la proteína Rb al final de
la fase G1.
 La Rb hipofosforilada, a su vez, suprime
la transcripción de los genes que
normalmente se expresan en la fase S, y
da lugar a una inhibición del crecimiento.

18. Factores de crecimiento:
 Algunos de ellos actúan sobre diferentes
clases de células, mientras que otros son
bastante específicos de algunas de ellas.
 Los factores del crecimiento poseen
también efectos sobre la locomoción,
contractilidad y diferenciación celular
(efectos que pueden ser tan importantes
para reparar y curar las heridas como los
que estimulan el crecimiento).

20.  Aquí nos referiremos a aquellos factores
que tienen muchos puntos de acción y que
parecen intervenir en procesos patológicos
de carácter general.
1.- EGF/TGF-α. El EGF se descubrió al
principio por su capacidad para producir
erupción precoz de los dientes y apertura
de los párpados en los ratones recién
nacidos.

21.  El EGF se une a un receptor (c-erb B1) que
posee actividad tirosina cinasa,
apareciendo entonces los fenómenos de
transmisión de la señal descritos antes.
 El EGF produce la mitosis de diversas
células epiteliales y fibroblastos in
vitro, así como la multiplicación de las
células hepáticas in vivo.

22.  Se encuentra repartido por muchas
secreciones y líquidos tisulares, como el
sudor, saliva, orina y el contenido
intestinal.
 El TGF-α se obtuvo por vez primera de las
células transformadas por el virus del
sarcoma y se creyó que participaba en la
transformación de las células normales en
células cancerosas.

23.  El TGF-α posee muchas zonas homólogas
con el EGF, se fija al receptor del EGF y
produce la mayoría de los efectos
biológicos del EGF.
2.- PDGF. El PDGF es un grupo de varios
dímeros muy afines de 30 kD, formados
por dos cadenas llamadas A y B. Se secreta
en tres isoformas (AA, AB y BB) que
poseen actividad biológica.

24.  El PDGF se acumula en los gránulos α de las
plaquetas y se libera cuando se activan las
plaquetas.
 También pueden producirlo diversas células, como
los macrófagos activados, células endoteliales y
las fibras musculares lisas, además de muchas
células tumorales.
 El PDGF produce la migración y proliferación
de los fibroblastos, de las fibras musculares
lisas y de los monocitos, y posee también
otras propiedades inflamatorias.

25. 3.- FGF. Los factores del crecimiento mejor
caracterizados de esta familia son el FGF
ácido (FGFa o FGF-1) y el FGF básico
(FGFb o FGF-2).
 El FGF es reconocido por una familia de
receptores de la superficie celular que
poseen actividad intrínseca tirosina cinasa
después de la activación inducida por el
ligando.

26.  Al FGF se le atribuyen las siguientes
funciones:
1) Formación de nuevos vasos sanguíneos
(angiogénesis): el FGFb es capaz sobre todo
de poner en marcha todos los pasos
necesarios para la formación de neovasos
tanto in vivo como in vitro.
2) Reparación de las heridas: el FGF participa
en la migración de los macrófagos,
fibroblastos y células endoteliales en los
tejidos lesionados, y en la migración del
epitelio para formar nuevas epidermis.

27.  3.- Desarrollo: el FGF influye en el desarrollo del
músculo esquelético y en la maduración del
pulmón. Por ejemplo, el FGF-6 y su receptor
favorecen la proliferación de los mioblastos e
inhiben la diferenciación de los miocitos, creando
así una reserva de miocitos con capacidad
proliferativa. Se cree también que el FGFb sirve,
durante la embriogénesis, para transformar el
mesodermo en angioblastos.
 4.- Hematopoyesis: al FGF se le atribuyen dos
funciones en la hematopoyesis:
 A) la formación de líneas específicas de células
sanguíneas.
 B) El desarrollo del estroma de la médula ósea.

28. 4.- Factor del crecimiento del endotelio
vascular (VEGF, del inglés vascular
endothelial growth factor).
El VEGF, llamado también factor de
permeabilidad vascular, es una familia
formada por el llamado VEGF, el VEGF-B, el
VEGF-C y el factor del crecimiento placentario
(PIGF), que favorecen la formación de los
vasos sanguíneos en las primeras etapas del
desarrollo (vasculogénesis) y cuyo papel es
esencial en el crecimiento de los neovasos
(angiogénesis).

29. Matriz extracelular e interacciones
célula-matriz
 Las células crecen, se desplazan y se
diferencian manteniendo un íntimo
contacto con la ECM (Matriz Extra
Celular), y existen pruebas contundentes
de que la matriz influye decisivamente en
estas funciones celulares.
 La ECM es secretada localmente y se
incorpora a la trama que se encuentra en
los espacios intercelulares.

30.  La ECM cumple muchas funciones:
a) La proteínas de la matriz retienen moléculas
de agua para dar turgencia a los tejidos
blandos.
b) Sustancias minerales capaces de dar rigidez a
los tejidos esqueléticos
c) Forman reservorios para los factores de
crecimiento que regulan la proliferación
celular.
d) Proporciona sustrato para que las células se
adhieran, emigren y proliferen.
e) Puede influir directamente sobre la forma y el
funcionamiento de las células.

31.  La degradación de la ECM acompaña a la
morfogénesis y a la curación de las
heridas, así como a la invasión por un
tumor y sus metástasis.
 Para que se forma ECM es preciso que
se asocien físicamente tres clases de
macromoléculas:
 1.- las proteínas estructurales fibrosas, como
las de colágeno y las elastinas.

32.  2.- un grupo variado de glucoproteínas de
adhesión, que comprende a la
fibronectina y la laminina.
 3.- un gel de proteoglucano y
hialuronano. Estas macromoléculas
reúnen formando dos estructuras: la matriz
intersticial y la BM (membrana basal).

33.  La matriz intersticial ocupa los espacios
situados entre las células epiteliales,
endoteliales y musculares lisas, y en el
tejido conjuntivo.
 Está formada por colágeno fibrilar de los
tipos I, III, V y no fibrilar; elastina,
fibronectina, proteoglucanos, hialuronato y
otros componentes.

34.  Las membranas basales son
elaboradas por las células epiteliales y
mesenquimatosas, y están
íntimamente asociadas a la superficie
celular.
 Constan de una red de colágeno amorfo
sin fibrillas , en su mayoría del tipo IV,
laminina, heparán sulfato, proteoglucanos
y otras glucoproteínas.

36. La Reparación por tejido
conjuntivo (FIBROSIS)
 La destrucción de un tejido acompañada de
lesiones, tanto de las células parenquimatosas
como del armazón o estroma, se observa en
las inflamaciones necrosantes y es algo
característico de la inflamación crónica.
 Por consiguiente, la reparación no puede
realizarse únicamente mediante la
regeneración de las células parenquimatosas,
ni siquiera en aquellos órganos que gozan de
capacidad de regeneración.

37.  Por tanto, los intentos de reparar los daños
tisulares se consiguen sustituyendo a las
células parénquimatosas no regeneradas
por elementos del tejido conjuntivo,
lo cual con el tiempo produce fibrosis
y cicatrización.
 Este proceso comprende cuatro
fenómenos:
1) Formación de nuevos vasos sanguíneos
(angiogénesis).

38.  2) Migración y proliferación de los
fibroblastos.
 3) Depósito de ECM.
 4) Desarrollo y organización del tejido
fibroso, llamada también remodelación.
 La reparación comienza pocas horas después
de la inflamación.

39.  A veces, incluso a las 24 horas de producirse
la lesión, si la resolución no ha tenido lugar,
los fibroblastos y las células endoteliales de los
vasos comienzan a proliferar formando (en 3
a 5 días) un tipo de tejido especializado que es
el sello distintivo de la curación, llamado
tejido de granulación.
 Este término proviene del aspecto blando,
granuloso y rosado de la superficie de las
heridas, pero son sus rasgos histológicos los
que resultan característicos:

40.  La formación de neovasos y la proliferación de
los fibroblastos.
 Estos nuevos vasos son permeables, y dejan
pasar las proteínas y los hematíes al espacio
extracelular. Por eso, el tejido de granulación
reciente suele ser edematoso.

42. Angiogénesis:
 los vasos sanguíneos se forman gracias a dos
procesos:
1) La vasculogénesis, en la que los precursores de
las células endoteliales, llamados angioblastos,
forman la primitiva red vascular durante el
desarrollo embrionario.
2) La angiogénesis o neovascularización, en la
que los vasos preformados generan brotes o
retoños capaces de formar nuevos vasos.

43.  Para que se desarrollen neovasos
capilares durante la angiogénesis es
necesario atravesar una serie de etapas:
a) La degradación proteolítica de la Membrana Basal
del vaso progenitor, para que puede formarse un
retoño capilar y la consecutiva migración celular.
b) Migración de las células endoteliales hacia el
estímulo angiogénico.
c) Proliferación de las células endoteliales,
inmediatamente por detrás del borde de avance
de las células que migran.
d) Maduración de las células endoteliales, que incluye
también a la inhibición del crecimiento y la
remodelación en forma de tubos capilares.

44.  E) Reclutamiento de las células
periendoteliales que han de servir de sostén a
los tubos endoteliales, además de
proporcionar una función celular accesoria al
vaso.
 Todos estos pasos son regulados por las
interacciones entre los factores de
crecimiento, las células vasculares y la ECM.

45.  Factores de crecimiento y sus receptores.
Aunque hay muchos factores de crecimiento que
poseen poder angiogénico, la mayoría de las
pruebas indican que el VEGF y las angiopoyetinas
son las que desempeñan un papel especial en la
vasculogénesis y la angiogénesis.
 Estos factores son secretados por muchas
células mesenquimatosas y del estroma,
pero sus receptores están en gran parte
circunscritos al endotelio, y contribuyen al
desarrollo de los vasos durante la embriogénesis,
y la angiogénesis durante la vida adulta.

48. Fibrosis (Fibrodisplasia)
 La fibrosis o fibrodisplasia se produce dentro
del armazón del tejido de granulación de los
neovasos y da lugar al depósito de la matriz
extracelular que se forma inicialmente en el
sitio de la reparación.
 En la fibrosis intervienen dos procesos:
1. Emigración y proliferación de los fibroblastos en el
sitio de la lesión
2. Depósito de matriz extracelular por esas células.

49. Proliferación de los fibroblastos:
 El tejido de granulación contiene muchos vasos
sanguíneos recién formados. Esto da lugar a un
depósito intenso de proteínas plasmáticas, como
el fibrinógeno y la fibronectina del plasma, en la
ECM y proporciona un estroma provisional para la
penetración de los fibroblastos.
 La migración de los fibroblastos hacia el sitio de la
lesión y su ulterior proliferación son
desencadenadas por numerosos factores del
crecimiento, como el TGF-β, PDGF, EGF, FGF, y
las llamadas citocinas fibrogénicas, interleucina 1 y
TNF-α.

50.  El factor de crecimiento más importante
que participa en la fibrosis inflamatoria
parece ser el TGF-β, dada la multitud de
efectos que favorecen el depósito de tejido
fibroso.
 El TGF-β es elaborado por la mayoría de la
células del tejido de granulación, y produce
migración y proliferación de los fibroblastos,
mayor síntesis de colágeno y fibronectina, y
menor degradación de la ECM por parte de las
metaloproteinasas.

51.  Además, el TGF-β posee también acción
quimiotáctica sobre los monocitos y produce
angiogénesis in vivo, posiblemente induciendo
la penetración de los macrófagos.
 En una serie de procesos crónicos de los seres
humanos y los animales de experimentación
hay aumento de la expresión del TGF-β en los
tejidos.

52. Depósito de la matriz extracelular:
 Conforme avanza la reparación, disminuye el
número de células endoteliales y de fibroblastos
que proliferan.
 Paulatinamente, los fibroblastos adquieren
más capacidad de síntesis y depositan
mayores cantidades de matriz extracelular.
 Los colágenos fibrilares forman la mayor parte del
tejido conjuntivo en los sitios donde hay
reparación, y son importantes para que las
heridas, durante su curación, adquieran
resistencia.

53.  La síntesis de colágeno por los fibroblastos
comienza bastante pronto del 3er al 5to día y
se mantiene durante varias semanas, según
sea el tamaño de la herida.
 Muchos de los factores de crecimiento que
regulan la proliferación de los fibroblastos
estimulan también la síntesis de la matriz
extracelular.

54.  Así, la síntesis del colágeno aumenta gracias a
varios factores de crecimiento y a las citocinas que
son secretadas por los leucocitos y los fibroblastos
durante la curación de las heridas.
 Sin embargo, la acumulación final del colágeno
depende , no solo de su síntesis, sino también de
su degradación.
 En último término, el armazón del tejido de
granulación se convierte en una cicatriz formada
por fibroblastos fusiformes, colágeno denso,
fragmentos de tejido elástico y otros componentes
de la matriz extracelular.

55. Remodelación tisular:
 Para que el tejido de granulación sea
sustituido por una cicatriz, es necesario que se
produzcan cambios en la composición de la
matriz extracelular.
 Algunos factores del crecimiento que
estimulan la síntesis de colágeno y otras
moléculas del tejido conjuntivo modulan
también la síntesis y activación de las
metaloproteinasas, las enzimas que sirven
para degradar estos componentes de la matriz
extracelular.

56.  El resultado final de los procesos de síntesis y
degradación es la remodelación del armazón o
trama del tejido conjuntivo, una característica
importante tanto de la inflamación crónica
como de la reparación de las heridas.
 La degradación del colágeno y de otras
proteínas de la matriz extracelular se consigue
gracias a una familia de metaloproteinasas de
la matriz, cuya actividad depende de los iones
de zinc.

57.  Las metaloproteinasas,
a) son colagenesas intersticiales que descomponen a
los colágenos fibrilares de los tipos I, II, III.
b) Gelatinasas que degradan al colágeno amorfo y la
fibronectina.
c) Estromelisinas, que actúan sobre diversos
componentes de la matriz extracelular.
d) El grupo de las metaloproteinasas de la matriz
unidas a la membrana, que son proteasas
asociadas a la superficie celular.

58.  Estas enzimas las producen distintas células
(fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células
sinoviales y algunas células epiteliales) y su
secreción es inducida por ciertos estímulos,
como los factores de crecimiento, las citocinas,
la fagocitosis y los estrés físicos.
 Son inhibidas por el TGF-β Y los esteroides.

60. CURACION DE LAS HERIDAS
 La curación de las heridas es un
fenómeno complejo, pero ordenado, que
comprende varios procesos:
1) Inducción de un proceso inflamatorio agudo
desencadenado por la lesión inicial.
2) Regeneración de las células parenquimatosas.
3) Migración y proliferación tanto de las células
parenquimatosas como de los elementos del tejido
conjuntivo.
4) Síntesis de las proteínas de la ECM.
5) Remodelación de los componentes de los tejidos
conjuntivo y parenquimatoso.
6) Formación de colágeno y desarrollo de resistencia
por la herida.

61. TAREA
 Términos desconocidos.
 1er tarea: Describa por día la etapas
de la curación por primera intención y
por segunda intención.
 2da. Tarea: Factores locales y
generales que influyen en la curación
de una herida.