La fibrosis hepática es causada por lesiones crónicas en el hígado que desencadenan un proceso inflamatorio y acumulación de tejido conectivo. El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) desempeña un papel clave como profibrogénico al inducir la sobreexpresión de colágeno y otros componentes de la matriz extracelular que contribuyen al establecimiento y progresión de la fibrosis hepática. La señalización de TGF-β involucra la unión de este factor a sus receptores y la activación

1. EL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE BETA (TGF–β) Y
SU PAPEL EN LA FIBROSIS HEPÁTICA
1. Mora Moya Gema María
2. Dr. Cañarte Alcívar Jorge Alberto
1. Estudiante de la Universidad Técnica de Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud,
Escuela de Medicina.
2. Mg. Investigación Clínica Y Epidemiológica, Docente de la Universidad Técnica de
Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud, Escuela de Medicina.
Introducción
La fibrosis hepática es causado por
diferentes agentes como virus de la
hepatitis B o C, consumo abusivo de
alcohol, autoinmunidad, enfermedades
metabólicas drogas, etc.) que
desencadenan una lesión crónica en el
hígado junto con un proceso inflamatorio.
Se la llega a identificar por una
acumulación de tejido conectivo que
forma una cicatriz y tiene como estadio
final la cirrosis aunque cuando
desaparece el estímulo puede llegar a ser
reversible pero no se ha determinado aún
este punto. Adicionalmente cuenta con 3
fases que son la iniciación, perpetuación y
resolución.
La acumulación de proteínas de MEC de
tipo fibrilar elimina las células
sinusoidales hasta eliminarlas
disminuyendo las funciones del hígado,
causando pérdida de la arquitectura
normal. Se produce un desequilibrio
entre síntesis y degradación de MEC a
causa de una baja producción de MMPs,
desencadenándose una sobreproducción
de sus inhibidores o de citocinas pro–
fibrogénicas como TGF–β.
En la cirrosis hepática, las colágenas tipo
I y III producto de la HSC adquieren un
fenotipo miofibroblastico que se
depositan en los lobulillos hepáticos y
este a la vez provoca el reclutamiento de
células inflamatorias produciendo

2. cambios en expresión génica y
adquiriendo una alta sensibilidad a las
citocinas característica de la fase inicial
de la fibrosis.
En la fase de perpetuación hay una mayor
expresión de citocinas, aceleración de la
producción de la MEC así como un
aumento de células estímulo dirigido por
el factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF), la vía TGF–β empieza
a producir altas cantidades de
fibronectina, una mayor contractibilidad
de la HCS impide el flujo sanguíneo
portal contrayendo el hígado y como fase
de resolución se produce apoptosis para
reducir o revertir la activación de la
fibrosis.
El factor de crecimiento transformante β
(TGF–β, por sus siglas en inglés), es el
miembro mejor estudiado , multifuncional
y esencial para la supervivencia, que tiene
un papel importante para el desarrollo
embrionario, proliferación celular,
inflamación, reparación de tejidos y la
respuesta inmune en la que el TGF–β
induce quimiotaxis de monocitos,
fibroblastos, leucocitos y eosinófilos,
modula la adhesión celular, provee el
entorno propicio para la proliferación y
diferenciación de linfocitos B y T in vitro.
En el caso de la fibrosis hepática, el
TGF–β está directamente implicado en la
sobreexpresión de colágena, TIMPs y
PAI–1, contribuyendo de esta manera al
establecimiento y avance de la
enfermedad. La producción de TGF-3
tiene un lugar clave en el establecimiento
de la respuesta fibrótica.
Para el inicio de la señalización
intracelular, es necesaria la presencia de
un complejo tetramérico que consiste en
dos receptores tipo l que son cinasas de
serina–treonina y su función principal es
la transducción de señales al interior de la
célula.
En la parte terapéutica se han encontrado
agentes antiinflamatorios que eliminan
los estímulos que activan a las HSC como
los esteroides, el Tranilast y el Captopril
han mostrado una actividad antifibrótica
indirecta y para inhibir la transformación
fenotípica de las HSC en miofibroblastos
se han utilizado diferentes mecanismos
antioxidantes .

3. DESARROLLO
Las enfermedades crónicas del hígado,
cualquiera que fuera su causa (infección
por virus de la Hepatitis B o C, consumo
abusivo de alcohol, trastornos del
metabolismo como hemocromatosis,
déficit congénito de alfa-1-antitripsina,
autoinmunidad, drogas, etc.) cursan con
un proceso inflamatorio durante cierto
tiempo, producen una acumulación
progresiva de fibras de colágeno en el
parénquima hepático llamada fibrosis,
cuyo estadio final es la cirrosis hepática. 1
Se considera un estado dinámico,
bidireccional y en ciertos casos reversible
con fases de inicio, progresión y
regresión. Se puede definir como una
patología cuya principal característica es
la acumulación desordenada de proteínas
de MEC de tipo fibrilar (principalmente
colágenas) que reduce las fenestraciones
entre las células sinusoidales hasta
eliminarlas por completo (capilarización
del sinusoide), declinando así las
funciones del hígado, con una pérdida de
la arquitectura normal y formación de
nódulos de regeneración.
El acúmulo de proteínas fibrilares es el
resultado de un desequilibrio entre
síntesis y degradación de MEC a causa de
una baja producción de MMPs,
sobreproducción de sus inhibidores o de
citocinas pro–fibrogénicas como TGF–β.2
En la cirrosis hepática, las colágenas tipo
I y III se depositan en los lobulillos
hepáticos creando septos irregulares que
pueden llegar a ser muy gruesos y que
seccionan y circundan porciones del
lobulillo hepático (nódulos de
regeneración). Este depósito proteico
también provoca el reclutamiento de
células inflamatorias. 3 La mayor parte de
la colágena depositada durante la fibrosis
hepática es producto de las HSC
(Hiperplasia Suprarrenal Congénita), esta
población celular sufre un cambio radical
llamado activación que consta de varias
fases y características, entre otras cosas
adquieren fenotipo miofibroblástico, las
cuales proliferan y se convierten en
fuertes productoras de colágena, TIMP–1,
TIMP–2 y TGF–β.4 Durante la etapa
temprana de activación de la HSC,
conocida como de iniciación se produce
una respuesta programada y compleja, en
donde la célula se encuentra en un estado
pre–inflamatorio, aquí son predominantes
los cambios en la expresión génica y la
célula se vuelve altamente sensible a
citocinas.4

4. En esta etapa resalta la producción de
fibronectina vía TGF–β, infiltración de
macrófagos (células de Kupffer) que
estimulan la síntesis de MEC y la
liberación de los retinoides por parte de
las HSC.5 En la fase de perpetuación se
amplifica el fenotipo activado, así como
la expresión de citocinas y su capacidad
de respuesta a las mismas de manera
autocrina y paracrina; acelerando la
producción de MEC durante la etapa de
proliferación así como el aumento de las
células. Este estímulo es dirigido por una
citocina mitogénica conocida como factor
de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF). En la fibrogénesis se
sobreexpresan proteínas de MEC a cargo
de TGF–β; también se secretan diferentes
tipos de MMPs, TIMP–1 y TIMP2, lo que
conduce a recambio de tipos moleculares
de colágena. Durante la contractilidad las
HCS se tornan contráctiles con el fin de
aumentar la resistencia portal, así se
impidiendo el flujo sanguíneo portal y el
hígado en general se contrae, además de
que se liberan otras sustancias que
contribuyen a este fenómeno como la
endotelina–1 (ET–1). 6 Otros fenómenos
observados son la liberación del factor de
crecimiento de hepatocitos (HGF),
quimiotaxis y finalmente la apoptosis
producida en la fase de resolución como
mecanismo para revertir o reducir la
fibrosis.7
Factor de crecimiento transformante β
El factor de crecimiento transformante β
(TGF–β, por sus siglas en inglés), es el
miembro mejor estudiado de una familia
de factores de crecimiento celular,
ubicuos, multifuncionales y esenciales
para la supervivencia, que tienen un papel
importante para el desarrollo embrionario,
proliferación celular, inflamación,
reparación de tejidos y la respuesta
inmune.8
Existen 5 isoformas de TGF–β en
diferentes organismos. En los mamíferos
se han descrito 3 formas de TGF–β (β1,
β–2 y β–3), las cuales residen en
diferentes, pero poseen 80% de
homología en secuencia de aminoácidos,
mientras que las isoformas 4 y 5 se han
identificado en aves y anfibios,
respectivamente. 9 Es sintetizado como
una proteína de 390 aminoácidos y son
los 112 residuos localizados en el
extremo C–terminal los que constituyen
la forma madura. En estado inactivo
(TGF– β latente) se encuentra unido al
péptido asociado a la latencia (LAP).
Después de secretarse, TGF–β se activa

5. por medio de proteólisis de una proteína
asociada a TGF–β latente (LTBP, por sus
siglas en inglés) y en este momento está
listo para unirse a sus receptores y dar
paso a la señalización correspondiente. La
activación de TGF–β es dada por varios
factores, incluyendo un pH extremo, altas
temperaturas, proteólisis limitada o
desglucosilación de LAP. También existe
un mecanismo particular de activación,
iniciado por la unión del complejo latente
de TGF–β1 a la trombospondina 1
(TSP–1).10
Se ha sugerido que la TSP–1 se une al
complejo LAP–TGF–β llegando a alterar
su conformación y permitiendo que el
TGF–β se una con su receptor. La
integrina βvβ6 es otra proteína capaz de
activar al TGF–β1 gracias a su unión con
el LAP.11
En el sistema inmune el TGF–β induce
quimiotaxis de monocitos, fibroblastos,
leucocitos y eosinófilos, modula la
adhesión celular, provee el entorno
propicio para la proliferación y
diferenciación de células B y T in
vitro, antagonizando los efectos de IL–1β,
TNF–α e IFN–γ, suprime la expresión de
receptores para IL–1β e IL–2, bloquea la
producción de óxido nítrico y radicales
superóxido en macrófagos e inhibe la
adhesión de neutrófilos a células
endoteliales. 12
En el caso de la fibrosis hepática, el
TGF–β está directamente implicado en la
sobreexpresión de colágena, TIMPs y
PAI–1, contribuyendo de esta manera al
establecimiento y avance de la
enfermedad. La producción de TGF-3
tiene un lugar clave en el establecimiento
de la respuesta fibrótica. Los receptores
están en la superficie celular y se
distinguen por su alta especificidad para
fosforilar residuos de serina y treonina. 13
Para el inicio de la señalización
intracelular, es necesaria la presencia de
un complejo tetramérico que consiste en
dos receptores tipo l que van de 75 a 85
kDa (TβRI) y dos receptores tipo ll de 50
a 60 kDa (TβRII).14 Estos receptores son
cinasas de serina–treonina y su función
principal es la transducción de señales al
interior de la célula. 14
Señalización intracelular
El envío de señales de TGF–β hacia el
interior del núcleo es mediada por
moléculas denominadas Smads, en el
humano se codifican 8 Smads, son
expresados en todos los tejidos adultos y

6. tienen la capacidad de unirse al ADN
directamente o por medio de cofactores.
El tipo de Smad al que se une el receptor
determina los cofactores que participarán
y por tanto los genes que van a
expresarse. 15
La señalización inicia con la unión de
TGF–b al receptor tipo II (TbRII), se
autofosforila y recluta al receptor tipo I
(TbRI) que es el principal responsable de
la propagación de la señal intracelular. La
especificidad del TbRI está dada por una
región llamada asa que es una región rica
en residuos de serina y treonina (dominio
GS) insertada en el dominio.16
Posteriormente ocurre una interacción con
R–Smads específicos para el inicio de la
señal de transducción, unión de R–Smad
con C–Smad (el principal transportador
de estas moléculas hacia el núcleo
celular) y una vez ahí, activan la
transcripción de genes blanco.17
Expectativa terapéutica
Se han encontrado agentes
antiinflamatorios que eliminan los
estímulos que activan a las HSC como los
esteroides. Por otra parte el Tranilast y el
Captopril han mostrado una actividad
antifibrótica indirecta, porque reducen la
acumulación de células que favorecen la
fibrogénesis. Para inhibir la
transformación fenotípica de las HSC en
miofibroblastos se han utilizado
diferentes mecanismos antioxidantes
(como el tocoferol o vitamina E), IFN–γ y
HGF. Existen estrategias para inducir la
reabsorción de MEC. Una de ellas es el
antimetabolito micótico conocido como
gliotoxina que induce apoptosis selectiva
en las HSC y reduce la fibrosis hepática
experimental. 18
Conclusiones
-La fibrosis hepática es un trastorno en el
que existe una acumulación exagerada de
colágeno y si los factores persisten
durante un tiempo prolongado puede
llegar a desencadenar cirrosis.
-El TGF–β juega un papel importante
como profibrogénico que interviene
disminuyendo y/o bloqueando la
activación de MMPs por diversas vías.
- El TGF- β merece seguir siendo
estudiado para conocer el origen de la
patogenia y así poder usarlo como plan
terapéutico frente a varios trastornos.

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