Este documento describe los conceptos clave de la toxicodinámica ambiental, incluyendo la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de agentes xenobióticos. Explica los mecanismos de estas etapas y los factores que influyen en cada una, con énfasis en las vías de absorción, las reacciones de biotransformación en las fases I y II, y el concepto de bioactivación.
1. ÁREA DE BIOLOGÍA CELULAR
DEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA AMBIENTAL Y SALUD PÚBLICA
FACULTAD DE CIENCIAS EXPERIMENTALES
UNIVERSIDAD DE HUELVA
Toxicodinámica y Reacciones de Biotransformación.
Mecanismos de incorporación, absorción, distribución,
acumulación y eliminación de agentes xenobióticos
orgánicos. Biotransformación de los xenobióticos.
Bioactivación.
5. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
ABSORCIÓN
La absorción de un tóxico se define como el proceso
por medio del cual éste atraviesa membranas y capas
de células hasta llegar al torrente sanguíneo.
Mecanismos de absorción:
• Difusión
• Transporte pasivo
• Transporte activo
• Endocitosis
La velocidad de absorción depende de:
• el área de transferencia
• el gradiente de concentración a través de la membrana
• el coeficiente de transferencia de masa.
Características de las superficies de absorción
• alta irrigación sanguínea,
• tiempos de residencia prolongados
• superficies expandidas (ej. vellosidades del intestino)
• películas muy delgadas (ej. alvéolos pulmonares)
(se pueden presentar combinaciones de estas características,
como en el caso de intestino delgado donde se tiene la
superficie expandida y el tiempo de residencia largo).
6. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
Los epitelios de absorción coinciden con las
principales vías de exposición:
• Ingestión
• Inhalación
• Exposición cutánea
INGESTIÓN
• la mayor cantidad se absorbe en el estómago y en los
intestinos aunque también puede haber absorción enla zona
sublingual y rectal.
• Los ácidos débiles es más probable que se absorban en el
estómago, donde hay un pH bajo, mientras que las bases
débiles, que están menos ionizadas a pH alto, se absorben
mejor en el intestino.
• Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la
circulación general, y tener la posibilidad de causar un daño,
debe primero ser capaz de resistir:
la acción de las enzimas digestivas,
el pH del estómago,
la biodegradación por la flora intestinal.
la biotransformación por las enzimas hepáticas.
•Los compuestos liposolubles de bajo peso molecular y los
compuestos no ionizados se absorben mejor.
7. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
INHALACIÓN
• Los sitios de absorción son la nariz y los pulmones.
• La concentración de tóxico que se puede alcanzar en la
sangre depende de los coeficientes de partición de la
sustancia. El coeficiente de partición es la relación de
concentraciones de equilibrio de un soluto a ambos lados de
una interface.
• Las partículas se depositan en función de su tamaño:
- Las partículas de 5 µm o más grandes se depositan en
la región nasofaríngea
- Las partículas de 1 a 5 µm son depositadas en la
región traqueobronquiolar del pulmón
- Las partículas de 1 µm y más pequeñas penetran a las
sacos alveolares de los pulmones.
8. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
Representación esquemática de la piel
ABSORCIÓN CUTÁNEA
• La permeabilidad de la piel es muy baja.
• La velocidad de absorción depende de varios factores entre
los que se incluyen:
la concentración del tóxico.
la magnitud y localización del área expuesta.
la condición de la piel. La hidratación, quemaduras y
ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad.
la velocidad de flujo sanguíneo
la temperatura y humedad ambiental
la interacción con otras substancias que puedan
modificar la permeabilidad de la piel.
9. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
DISTRIBUCIÓN
Se entiende por distribución de un tóxico su localización
y concentración en los diferentes tejidos.
La distribución depende de:
• del flujo sanguíneo,
• la velocidad de difusión en las interfaces sangre-tejido,
la cual depende del coeficiente de partición,
• la permeabilidad de la membrana y
• de la afinidad del tejido por el compuesto.
Volumen aparente de distribución
El volumen aparente de distribución es una forma
de relacionar la cantidad de tóxico en el cuerpo
con la concentración plasmática.
V.A.D. =
dosis suministrada
concentración plasmática
• Las compuestos afines por proteínas plasmáticas o los muy
lipófilos tienen V.A.D. muy grandes (100 o más)
• Los compuestos no afines a proteínas o poco lipófilos tienen
V.A.D. pequeños.
10. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
En el camino hacia el sitio de acción, el compuesto
puede ser:
1. Captado por las proteínas plasmáticas: La unión
reversible del compuesto a las proteínas impide la
difusión simple pero no limita su transporte activo.
2. Transportado hacia determinados tejidos:
1. Hígado y riñones: cuentan con mecanismos de
transporte activo
2. Tejido graso: es una forma de neutralización,
aunque inestable
3. Tejido óseo: por intercambio de iones en la
interfase hueso-fluido intercelular (ej. Plomo,
estroncio, fluoruros)
3. Excluido
1. Barrera sangre-cerebro
2. Barrera placentaria
3. Barrera testicular
11. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
EXCRECIÓN
Es la disminución de la concentración de un tóxico
distribuido por eliminación.
Vías de excreción:
• Renal: orina
• Intestinal: heces
• Pulmonar: aire exhalado
• Vías menores: leche,
sudor, saliva
Almacenamiento
Biotransformación
Almacenamiento
Biotransformación
Sistema porta-biliar
Sistema renal
12. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
BIOTRANSFORMACIÓN
Es el conjunto de vías metabólicas por medio de los
cuales los tejidos incrementan la polaridad de un tóxico
no polar, facilitando su solubilidad en agua.
Este es el mecanismo más común que usan los
organismos para eliminar los tóxicos ambientales.
Ejemplo: la destoxificación del benceno
Xenobiótico: benceno; solubilidad de 1 g en 1500 ml
de agua.
1º) Oxidación a fenol; solubilidad = 1 g en 15 ml
2º) Sulfatación del fenol; solubilidad = 1 g en 3 ml
El resultado de la biotransformación es un compuesto
que es 500 veces más soluble en el agua que el
xenobiótico original y que, por lo tanto, se excreta
mucho más fácilmente en orina.
Los mecanismos de biotransformación usan
la misma maquinaria bioquímica con la que
se metabolizan los compuestos endógenos de
estructura química similar.
13. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
Reacciones de biotransformación:
1. Fase I
Los xenobióticos se transforman en
substratos de las enzimas de la Fase II, al
mismo tiempo que se hacen más
hidrófilos.
2. Fase II
Un metabolito, con enlaces de alta
energía, cede un grupo funcional al
xenobiótico o su producto de
transformación en la fase I (es una
reacción de conjugación)
Reacciones comunes de oxidación en la Fase I
14. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
FASE I
Reacción química: se introduce en el substrato un
átomo de oxígeno proveniente del oxígeno
molecular (oxigenasas de función mixta).
Localización: Retículo endoplásmico
Enzimas: Amino-oxigenasas y Citocromos P-450.
Célula eucariota: Obsérvese el desarrollo del retículo endoplásmico
15. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
Las amino-monoxigenasas oxidan aminas
y compuestos sulfurados.
Los Citocromos P-450 están formados
por dos proteínas diferentes, una tiene
función de reductasa y la otra es una
hemoproteína con actividad de oxigenasa.
Reacciones de reducción catalizadas por los Citocromos P-450
17. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
La actividad de los Citocromo P-450 puede dar
lugar a la formación de un radical libre más tóxico
que el xenobiótico original.
Esta biotransformación es entonces una
bioactivación.
La actividad de los Citocromo P-450 puede
producir de forma indirecta Especies Reactivas de
Oxígeno (ROS), que son responsables de
fenómenos de Estrés Oxidativo.
Generación de superóxido catalizada por Citocromos P-450
18. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
FASE II
Reacción química: una variedad de reacciones de
conjugación: agregación de grupos polares
relativamente grandes a los productos de la fase I
o a los xenobióticos originales.
Localización: Citosol (con excepciones).
Enzimas: Varias.
Reacciones de conjugación de Fase II
19. TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
BIOACTIVACIÓN
Ocurre cuando los metabolitos resultantes
de la biotransformación del xenobiótico son
más tóxicos que el compuesto original.
MECANISMOS DE BIOACTIVACIÓN
Inducción de Enzimas. Un xenobiótico puede inducir
una enzima que bioactiva a otro xenobiótico. Por
ejemplo el etanol induce la síntesis del Citocromo P-
450 que bioactiva al tetracloruro de carbono.
Inhibición de enzimas. Por ejemplo, una substancia
que bloquee la síntesis de los Citocromos P-450 hará
que el organismo se vuelva más susceptible a los
tóxicos que son destoxificados por los P-450.
Las substancias que inhiben la síntesis de Citocromo
P-450 también pudieran servir de antídoto si la
especie tóxica es producto de la bioactivación del
xenobiótico por el Citocromo P-450
21. Las rutas de Bioactivación son las siguientes:
1. El tejido blanco contiene las enzimas para bioactivar
el xenobiótico y es el sitio activo para la especie
tóxica.
Ejemplo: la bioactivación del tetracloruro de carbono
vía la deshalogenación por el P-450 del hígado,
produciendo el radical libre triclorometilo, el cual
reacciona con proteínas y lípidos del hígado.
2. Un tejido no blanco bioactiva al xenobiótico, el cual
experimenta otra bioactivación en el tejido blanco.
Ejemplo, el benceno es oxidado a fenol por los P-450
del hígado y este compuesto se transporta hasta la
médula ósea donde se transforma en hidroquinol, un
diol que causa daño en la médula ósea.
3. Un tejido no-blanco bioactiva el xenobiótico, el cual
tiene sus efectos en el tejido blanco.
Ejemplo: el hexano se transforma en 2,5-hexanodiona
por la acción del P-450 y la alcohol deshidrogenasa
del hígado. Este metabolito produce ligaduras
cruzadas en los neurofilamentos causando daño en
nervios periféricos.
TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA