Tema dedicado a la eliminación de tóxicos y sus vías principales.

1. TEMA 46. PARTE GENERAL CUERPO DE FACULTATIVOS DEL INTCF
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ELIMINACIÓN DE LOS TÓXICOS. VÍAS PRINCIPALES.
PARÁMETROS TOXICOCINÉTICOS: DEPURACIÓN. VOLUMEN DE
DISTRIBUCIÓN. MODELOS COMPARTIMENTALES. CONCEPTO DE VIDA
MEDIA.CURVAS DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA. TOXICOCINÉTICA
NO LINEAL.
El tránsito por el organismo de un producto capaz de originar intoxicaciones
sistémicas incluye la concatenación de una serie de procesos, como son los siguientes:
absorción, distribución, metabolismo y excreción, a lo largo de todos los cuales, la molécula
tóxica experimenta numerosas transformaciones bioquímicas.
Todo este ciclo se estudia bajo el nombre de Toxicocinética, denominándose
Toxicodinamia a la propia acción tóxica, que se valora por Toxicometría.
La concentración de un tóxico distribuido en el organismo se puede disminuir por
excreción. Todas las secreciones corporales pueden excretar compuestos químicos, pero las
tres principales vías son la orina, las heces y el aire exhalado. La excreción de xenobióticos
utiliza los mismos mecanismos que tiene el organismo para excretar los desechos
metabólicos endógenos.
Vías Principales de eliminación
1.- Excreción renal :El mejor de los sistemas de eliminación es,con mucho, el filtro
renal;Los riñones son los órganos más importantes en la excreción ya que directamente
extraen las substancias tóxicas de la sangre. Para que una substancia sea eliminada por la
orina es necesario que sea soluble en agua. Los compuestos liposolubles se tienen que
biotransformar en hidrosolubles para poder ser excretados por esta vía.
La excreción está fuertemente influenciada por las propiedades físicoquímicas del
excretando, las bases débiles pueden excretarse en la orina debido al pH de la orina, aunque
los riñones también pueden excretar activamente aniones y cationes orgánicos.
2.-Heces :Las heces son otra ruta importante de excreción. Consisten en la ingesta no
absorbida, secreciones biliares, secreciones intestinales y microflora. Cualquier dosis oral
que no se absorbe se elimina con las heces y no existe la absorción 100%. La flora
microbiana puede bioacumular compuestos y como parte de ella es eliminada en las heces,
esto contribuye a la excreción de tóxicos. Hay también una pequeña contribución de la
difusión pasiva de algunos compuestos de la sangre al intestino.
3.- Excreción biliar y ciclo enterohepático : A través de la bilis y merced a sus cualidades
tensoactivas, el hígado excreta sustancias de elevado peso molecular ( siempre mayor de 300
).La bilis contribuye a la excreción de los metabolitos formados en el hígado. Algunos iones
metálicos, ácidos orgánicos, bases orgánicas y compuestos neutros se pueden transferir a la
bilis por medio de transporte activo. Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser
excretada con las heces. La microflora intestinal biotransforma algunos compuestos que van
en la bilis y los metabolitos resultantes pueden ser reabsorbidos, distribuidos y llevados de
nuevo al hígado. Este fenómeno se conoce como el ciclo enterohepático y es la causa de que
se incremente la permanencia del tóxico en el organismo.

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4.- Aire exhalado : Así como los compuestos pueden ser inhalados también pueden ser
exhalados. Para que esto ocurra el compuesto debe de ser un gas a temperatura corporal. Los
líquidos volátiles están en equilibrio con su fase vapor en los alvéolos pulmonares. La
transferencia de la sangre a los pulmones tiene lugar por difusión pasiva y es inversamente
proporcional a su velocidad de absorción. La baja solubilidad en sangre permite una
excreción rápida y está limitada por la perfusión (flujo de sangre), mientras que para los
compuestos con una alta solubilidad en sangre su excreción está limitada por la ventilación.
5.- Otros mecanísmos :Las secreciones corporales, como la leche, el sudor y la saliva
constituyen vías menores de excreción de tóxicos.
La leche constituye una vía importante en el caso de transporte de tóxicos de la madre
lactante al hijo y del ganado lechero al hombre. El pH ligeramente menor de la leche, con
respecto al plasma, facilita la excreción de algunos compuestos básicos pero también se
pueden excretar algunos compuestos liposolubles e iones similares al calcio.
En el sudor y en la saliva se pueden excretar compuestos liposolubles no disociados que en el
caso del sudor, pueden causar dermatitis y en caso de la saliva se vuelven a deglutir y
empieza de nuevo el ciclo de absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Los xenobióticos presentes en el SNC se pueden eliminar vía el flujo de salida del Líquido
Cerebro-Espinal (LCE) y también se cuenta con mecanismos de transporte activo para
eliminar compuestos ionizados del LCE.
Factores que afectan a la Toxicocinética
Entendemos por Toxicocinética el estudio cuantitativo de los procesos que experimenta, en
función del tiempo, un xenobiótico en un organismo vivo .Este xenobiótico , o sustancia
extraña al individuo considerado, sufre unos procesos de absorción ( o llegada a la sangre ),
distribución, localización, metabolismo y excreción, susceptibles de un tratamiento cinético o
evaluación matemática con relación al tiempo.
En síntesis, los procesos farmacocinéticas se resumen en el anagrama LADME
propuesto por Ristchell( liberación,absorción, distribución, metabolismo y excreción ),
integrando lo conocido como disposición o disponibilidad. A pesar de los esfuerzos
realizados, la farmacocinética y la Toxicocinética estan lejos de ser ciencias exactas
matemáticamente, pues sus distintas fases pueden ser afectadas por numerosos factores

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Los trabajos de Dost (1953 ) revalorizaron los estudios efectuados por Torson Teorellen 1937 con los
primeros tratamientos matemáticos de los procesos que siguen los fármacos en el organismo, y que en
la actualidad han cobrado una importancia extraordinaria, no sólo por lo que suponen de avance
científico en el conocimiento de los procesos tóxicos en general, sino porque el Consejo de la Unión
Europea recomendó que la documentación para el registro de las nuevas especialidades farmacéuticas
incluyera el estudio farmacocinética de las mismas.
Estos estudios parten del establecimiento de unos modelos toxicocinéticos , lo más sencillos
posible, y susceptibles de interpretarse matemáticamente. En estos modelos se considera el
organismo dividido en compartimentos.
Modelos compartimentales
Cuando un producto dado no presenta afinidad especial ni es retenido por ningún tejido, sino
que se difunde instantáneamente a toda la masa corporal, podemos estimar que el organismo
funciona como un único compartimiento ( modelo monocompartimental ).
Por el contrario, cuando el producto se distribuye lentamente y lo hace de forma no
homogénea, concentrándose en unos tejidos más que en otros, se deben considerar dos o más
compartimentos; de ellos, el central canaliza los procesos cinéticos, mientras que el o los
compartimentos periféricos retienen el tóxico a distintas concentraciones (modelos bi o
multicompartimentales)
El número de compartimentos que pueden considerarse es muy grande, distinguiéndolos
según dos criterios fundamentales, el riego sanguíneo y las propiedades físico –químicas de
los diferentes tejidos que presentarán distinta afinidad a los tóxicos.En teoría deberían
considerarse tantos compartimentos como tipos de células pero en la práctica toxicológica se
reducen a 1. sangre, 2. vísceras muy irrigadas ,3. tejido adiposo,y 4.huesos ,pelos y uñas.
Modelo monocompartimiental :
En este modelo la distribución del xenobiótico es instantánea ,se distribuye inmediatamente
en un compartimento, siendo constante la concentración de tóxico en dicho compartimento y
tanto la absorción como la eliminación ( o disminución del xenobiótico ) es lineal,siguen una
cinética de primer orden.
Consideremos un tóxico en la sangre en una cantidad Q, que se está eliminando o
desapareciendo de ella a una velocidad constante y la velocidad de eliminación es, en todo
momento, proporcional a la cantidad Q que queda presente en el organismo.
dQ / dt = -ke Q
dQ/ Q = -ke dt
Esta ke es la constante de eliminación..
• Modelo bicompartimiental :
En este modelo existe una fase distributiva ,de difusión del xenobiótico a la sangre y de ésta a
los otros compartimentos, y después de retorno y finalmente de eliminación; cada una de
estas fases se desarrolla a distinta velocidad, regida por diferentes constantes .Una parte se
distribuye directamente y de forma rápida (tejido compartimento central) y otra se distribuye

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más lentamente (tejidos periféricos). La expresión matemática del proceso total viene dada
por la suma algebraica de las fases parciales
La velocidad de eliminación está en función de la constante de eliminación y de la cantidad
de xenobiótico del compartimento central más la constante de entrada del xenobiótico al
compartimento periférico por la cantidad de xenobiótico del compartimiento central más la
constante de entrada del xenobiótico del compartimiento periférico al central por la cantidad
de xenobiótico en el compartimento periférico.
dQ / dt = -(ke – k12)Qc + k21Qp
Qc y Qp= concentraciones de xenobióticos en cada compartimento
K 12= cte de distribución de compartimento central al periférico
k21= cte de retorno del compartimento periférico al central
Cinética de Eliminación
Este concepto incluye todos los procesos que contribuyen a disminuir la concentración de los
xenobióticos en el organismo.
Estos procesos abarcan: la destrucción de los xenobióticos ( fundamentalmente
biotransformación hepática) y su excreción por orina, heces, aliento, etc.
Normalmente los mecanismos de eliminación siguen una cinética de primer orden
( exponencial ), pero cuando las concentraciones del xenobiótico son grandes y saturan los
mecanismos de eliminación ( altas concentraciones tubulares o biliares ), se cumple una cinética
de orden cero ( velocidad constante).
Para la eliminación exponencial se aplica la ecuación general Q = Qo.e-Ke t
llamando Qo a la
cantidad total del xenobiótico en el organismo en el tiempo to ,Q la correspondiente al
tiempo t y Ke la constante de eliminación.
Q = Qo .e-Ke t
LogQ = logQo - Ket / 2,303
que es la ecuación de una recta donde
-k e / 2,303 = b
siendo “b” la pendiente de la recta en representación semilogarítmica de base 10.
Si se dispone de la recta , se calcula b a partir del intervalo entre dos puntos:
b = -K e / 2,303 = ( log Q1 – log Q2 ) / ( t2 – t1 )
Ahora bién, la cantidad de xenobiótico que hay todavía a un tiempo t en el cuerpo será:
Q / Qo = e -Ke t
por lo que si Qe es la cantidad acumulativa eliminada hasta un momento t

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Qe / Qo = 1 – Q / Qo
ln (1- Qe/ Qo) = - Ket
Log ( 1 – Qe / Qo ) = - Ket / 2.30
Cuando Qe se ha determinado solamente en una excreta ( aire exhalado, orina , etc ), pero
el xenobiótico puede eliminarse, además, por otra vía, el cálculo no será correcto. Si se
representa en coordenadas semilogaritmicas la disminución de Q frente al tiempo , se tiene una
recta que permite calcular la velocidad de eliminación y el tiempo medio.
En resumen, para una eliminación con cinética de primer orden, el tiempo de eliminación
( o de permanencia) es proporcional al logaritmo de la cantidad absorbida.
Parámetros toxicocinéticos:
Volumen de distribución
Se ha definido como un espacio virtual de distribución homogénea , donde un fármaco desarrolla
una cinética idéntica.
Este hipotético concepto trata de significar la cantidad de agua corporal o de sangre que sería
precisa para contener el fármaco presente en el cuerpo si estuviese repartido uniformemente a la
misma concentración. Pero como se sabe que la concentración varía mucho de un tejido a otro, el
citado volumen es sólo aparente , aunque se exprese en litros o ml, y sería la relación entre la
cantidad de xenobiótico en el cuerpo y su concentración en la sangre o en el plasma.
Por ello no es más que un factor, que al multiplicar por la concentración de fármaco en la sangre ,
da la cantidad total de producto en el cuerpo
Q = Vd . C
Vd = Q /C = mg/ mg/l =L
El volumen de distribución depende de :
• El volumen de líquido en que se disuelve el xenobiótico, por lo que depende de cada
producto y cada individuo.
• La fijación a los tejidos.Los compuestos que se unen fuertemente a proteínas o que son
muy lipófilos se encuentran en concentraciones muy bajas en plasma ,haciendo que se
estimen volúmenes aparentes de distribución muy grandes, 100 litros o más. Este valor no
tiene ningún significado fisiológico, sin embargo los compuestos menos afines a las proteínas y
medianamente lipófilos tienen volúmenes aparentes de distribución alrededor de 7 litros, que es
el volumen medio de sangre en adultos.
Concepto de Vida media
La Ke o constante de eliminación , significa la fracción de xenobiótico que queda en el
cuerpo después de cada unidad de tiempo.Es directamente proporcional a la velocidad de
desaparición del xenobiótico.Pero , por ser esta Ke un concepto muy abstracto, se suele
utilizar el de vida media de eliminación .La vida media de eliminación supone el tiempo
necesario para que la Q o C se reduzca a la mitad.Sirve para cuantificar la permanencia de
un xenobiótico en el organismo.Se representa como t½

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Debe referirse a la fase de eliminación o exponencial en que no hay absorción.Se calcula por :
t½ = ln 2/k e=0,693 / ke
Este es un valor constante para cada sustancia que define cuanto tiempo se necesita para
que la concentración plasmática de esa sustancia disminuya a la mitad.
Gráficamente,conociendo el t½ de un tóxico se puede saber el tiempo necesario para
que se elimine un determinado porcentaje del mismo, mediante el diagrama de Wagner ( Fig 1 )
Fig 1.-Diagrama de Wagner.Indica el tiempo necesario para la eliminación de un % de producto
según su vida media.
• Aclaramiento, Depuración . ( CLEARANCE).
Es un concepto que expresa la capacidad para eliminar un xenobiótico del cuerpo
( Benet et al , 1995 ) o de cada uno de los compartimentos corporales.
Refleja la capacidad de excreción de cada vía o cada órgano, y es un importante
parámetro toxicocinético.
Por definición, el aclaramiento ( clearance ) renal es la cantidad de plasma ( en ml ) que
contienen la misma cantidad ( en mg ) de producto eliminado por la orina en un minuto.Dicho
de otra forma, es la cantidad de sangre o plasma liberada completamente del xenobiótico, en la
unidad de tiempo.Se calcula como la relación entre la cantidad de sustancia química eliminada
por unidad de tiempo y la concentración sanguínea. Para la orina será:
Cl = ( Cu . V ) / Cp
Cu= concentración en orina
Cp= concentración en plasma
V= Volumen de orina por minuto
Esta expresión nos dá el aclaramiento renal.

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Ahora bién, ( Cu . V ) es la cantidad eliminada por minuto ( Qe ), luego teniendo en cuenta
las expresiones
Qe= Cu.V ; Qe = ke .Qo y Vd = Qo/ Cp
Cl= Qe /Cp = (ke .Qo) /Cp = ke .Vd
Por lo que el aclaramiento se define como la cantidad de producto que se elimina en la unidad de
tiempo, de un volumen de distribución y sus unidades son mg /min /ml.
Valores altos de aclaramiento indican una eliminación eficiente y generalmente rápida, mientras
valores bajos indican una eliminación lenta y menos eficiente del xenobiótico desde el organismo.
Esta fórmula nos permite valorar la capacidad de excreción de un órgano para una sustancia química,
en función del volumen de distribución .
Se ha demostrado que para cualquier órgano el aclaramiento viene dado:
Cl= F __Clint____
F + Clint
Donde
F = flujo sanguíneo en el órgano; Cl intrínseco = acalaramiento máximo del órgano;
En general, el ( C1 ) depende del flujo y de la concentración de la sustancia química en la sangre
a la entrada y a la salida; cuando el coeficiente de reparto es > 0.8 la dependencia es fuerte,
pero cuando el coeficiente de reparto es < 0.2 es independiente. La capacidad de un órgano
para extraer o eliminar ( E ) una sustancia química, siendo CA su concentración en sangre arterial y
CV en la venosa, sería:
E =F (CA-CV) = (CA – CV)
F.CA CA
Y el aclaramiento:
C1 = F. E = F .( CA - CV ) / CA
Para los xenobióticos que realizan un primer paso por el hígado, el aclaramiento puede ser un índice
del funcionamiento hepático.
El ( C1 ) total de un individuo es la suma de sus ( C1 ) parciales:
C1 sistémico = C1 hepático + Cl renal + Cl pulmonar +Cl n

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A partir del Cl también puede calcularse t½ que cambia en función de Cl y de Vd
t½ = 0,693 / ke , y como ke= C1 / Vd
t½ = ( 0,693 x Vd ) / C1
Esta expresión es exacta en modelos monocompartimentales y aproximada en
los bicompartimentales
En definitiva,
Cl total = ke x Vd x Peso corporal
Curvas de Concentración Plasmática
La concentración plasmática de un xenobiótico se representa mediante una curva de
concentraciones plasmáticas a distintos tiempos
Según la vía en la que se administre, puede haber diferentes niveles de concentraciones
plasmáticas. Si se administra IV, el xenobiótico va directamente a la sangre. Este, se irá
eliminando sólo, porque directamente aumenta la concentración.
Si se administra el xenobiótico por otra vía donde haya una absorción, tendremos la
concentración máxima en sangre cuando éste se haya absorbido del todo. Desde el momento
en que se administra, el xenobiótico se empieza a absorber, llega al máximo y después se
comienza a eliminar.
En función de las vías de administración y de la velocidad en que la que se absorbe el
xenobiótico hay diferentes curvas. La que tiene más velocidad es la que llega antes a la
concentración máxima en el mínimo tiempo posible. A la hora de calcular el comportamiento
farmacocinético, se usan las curvas de nivel plasmático.
Después se hacen análisis que permiten decir cuanto tiempo se mantiene el xenobiótico
en el organismo, la concentración máxima en la sangre, en qué concentraciones se encuentra
el fármaco en la sangre, si llega al lugar de acción, si el fármaco se distribuye por los tejidos
periféricos...
. Las curvas del nivel plasmático son el resultado de los procesos LADME. Estos
procesos pueden ser de diferente tipo según su naturaleza. Cada uno de ellos tiene un proceso
cinético de un orden determinado.
En el modelo monocompartimental cualquier cambio de concentración en plasma refleja
cuantitativamente los cambios experimentados en las concentraciones tisulares.La
distribución es instantánea y tanto la absorción como la eliminación son lineales siendo el
tramo de eliminación practicamente recto
En los modelos multicompartimentales,en el tramo ascendente( fase distributiva ), la
absorción supera a la eliminación, mientras que a partir del máximo,hay un fase cóncava
inicial por no haberse establecido el equilibrio entre los compartimentos

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Toxicocinética NO Lineal
Cuando las constantes de absorción, distribución y eliminación no varían con la dosis ni con el tiempo
se consiguen relaciones lineales entre las dosis administradas y las concentraciones sanguíneas;
al elevar aquellas, se incrementan proporcionalmente éstas.El valor de Cl es constante:la velocidad
de eliminación es proporcional en cada instante a la cantidad de tóxico disponible para ser eliminado.
Hablamos entonces de cinética lineal.
Pero con frecuencia se presentan en toxicología cinéticas no lineales al ser influidas por diversas
variables. Muy a menudo encontramos que, al variar las dosis, se saturan los mecanismos de absorción
o las proteínas plasmáticas, o los mecanismos de biotransformación, o se altera el pH, o al repetir la
dosis se produce inducción enzimática, que disminuye la vida media, etc. El valor de Cl no es
constante: la velocidad de eliminación es constante, independientemente de la cantidad de tóxico
disponible para ser eliminado. En esta situación, pequeños incrementos en la dosis pueden producir
incrementos muy marcados en los niveles plasmáticos.