Bioquímica metabolismo de los Xenobioticos.

1. XENOBIOTICOS
REALIZADO POR:
Jheny lisett Úsuga David.
Juan Pablo Arboleda.
ESTUDIANTES DE MEDICINA.
MAYO 2015

3. Importancia Biomédica
El conocimiento del metabolismo de Xenobióticos es básico para
un entendimiento racional de la farmacología y la terapéutica,
farmacia, toxicología, manejo del cáncer y drogadicción.

4. Principales Clases De Xenobióticos
• Fármacos.
• Carcinógenos Químicos.
• Diversos Compuestos Tales Como Bifeniles Policlorados y
Ciertos Insecticidas.

5. Fases Del Metabolismo De
Xenobióticos
• Fase 1: Hidroxilación - Catalizada por Monooxigenasas o Citocromo
P450.
RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP
• Fase 2: Los compuestos hidroxilados se convierten en metabolitos
polares por medio de Conjugación con Ácido Glucurónico.
• El propósito general de las fases del metabolismo de Xenobióticos es
aumentar su Hidrosolubilidad (polaridad) y así la excreción del cuerpo.
“Algunas Reacciones Pueden Llegar Aumentar Su Actividad Biológica y Tóxica…”

6. Citocromo P450
Biocatalítico Más Versátil…
• El símbolo raíz abreviado CYP denota un citocromo
P450.
• Número arábigo designa la familia. Misma familia si muestran 40%
o más de identidad se secuencia de a.a.
• Letra mayúscula india subfamilia, si hay dos o más miembros. Misma subfamilia
si muestran más de 55% de identidad de secuencia.
• Números individuales al azar.
“CYP1A1: Citocromo P450, miembro de la familia 1, subfamilia A y es
el primer miembro individual de esa subfamilia…”

7. Citocromo P450
• Son Hemoproteínas.
• Se encuentran en Bacterias, Archaea y Eucariotas.
• Citocromo P450 Reducido Citocromo P450 Oxidado
RH + O2 R-OH + H2O
“Activación Reductiva De Oxígeno…”

8. Citocromo P450
• Casi todas las isoformas del Citocromo P450
son inducidas.
- Comprende transcripción aumentada de mRNA
para Citocromo P450.
- Interacción Farmacológica: Efectos de un fármaco se alteran por la
administración previa, concurrente o posterior de otro.
- Ej: Warfarina (CYP2C9) – Fenobarbital (INDUCTOR DE CITOCROMO P450).

9. • CYP1A1: Metabolismo de hidrocarburos aromáticos
policíclicos. Actúa en carcinogénesis producida por estos
agentes. En pulmones pueden convertirse de PHA inactivos a
carcinógenos activos. (Hidroxilación)
• CYP2A6: Metabolismo de Nicotina. Posee un alelo natural, y
dos alelos nulos o inactivos.
Se ha evidenciado que individuos con los dos alelos nulos, al
parecer están protegidos de volverse fumadores dependientes
de tabaco.

10. • Metabolismo de compuestos endógenos: Esteroides.
• Especificidad de sustrato. Actuando sobre muchos compuestos.
• En Retículo Endoplásmico Liso o Mitocondria.
• Sus productos en ocasiones son mutagénicos o carcinógenos.
• Inhibidos por fármacos.
• Polimorfismos Genéticos.
• Actividad alterada en tejidos enfermos.

11. REACCIONES DE
CONJUGACIÓN
• Preparación para la
eliminación.
• Conjugación con ácido
glucurónico,
acetilación, sulfato o
glutatión, o
Metilación.
• Xenobióticos –
Derivados de
hidroxilación.
FASE 2 DE SU METABOLISMO.

12. ACIDO UDP GLUCORONICO
• Donador glucoronil y glucuronosiltransferasa
• Se hace menos liposoluble y se excreta.
• RE – Citosol. (catalíticos)
• Fijar a O2- N – S de sustratos
• Anilina, acido benzoico, mepromabato y esteroides
(glucorónidos).
frecuente

13. SULFACIÓN (PAPS)
• Alcoholes, fenoles, arilaminas.
• Donador sulfato
• Adenosina 3´-fosfato-5´-fosfosulfato (sulfato activo).
• Otros esteroides, glucosaminoglucanos, glucolípidos y
glucoproteínas.

14. CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN (GSH).
• Tripéptido (A. glutámico, Cisteína y Glicina).
• G. sulfhidrilo-cisteína (importante)
• Electrofílicos (tóxicos- carcinógenos).
• Cloruro de hidrógeno, ácidos halógenos, radicales libres y
algunos A. de Lewis(BH3).
• Conjugan GSH nucleofílico como
Glutatión S-transferasa. R-GSH R-S-G
• Citosol Hepático.
• A.mercaptúrico
DNA,RNA proteína celular
MECANISMO DEFENSA

15. Otras funciones importantes:
• Peróxido de Hidrogeno
• Reductor intracelular y
antioxidante
• Transporte a.a (riñón)

16. ACETILACIÓN
• Acetil-CoA (acetato activo)
• Acetilo
• Acetiltransferasas – citosol
• Isoniazida
• Lentos y rápidos (depuración sangre)

17. METILACIÓN
• Metiltransferasas
• S – adenosilmetionina (donador metilo)

18. FACTORES QUE AFECTAN LA ACTIVIDAD ENZIMATICA
EN METABOLISMO DE XENOBIOTICOS
• EDAD, GENERO Y OTROS
• Actividad – Diferir en especies
• Diferencias importantes – factores genéticos

19. INHIBIDOR ENZIMATICO
INDUCCIÓN ENZIMATICA:
• Fenobarbital, hidrocarburos
• Importante adecuada anamnesis.
• Influir dosis fármacos (cirrosis hepática)

20. RESPUESTAS A XENOBIOTICOS
• Efectos farmacológicos, tóxicos, inmunitarios y
carcinógenogenicos.
• Un fármaco la fase 1: producir forma activa o disminuir o
terminar su acción.
• Mecanismos bioquímicos

21. RESPUESTAS A XENOBIOTICOS
Farmacogenetica : factores genéticos, variación
respuesta a fármacos y toxicidad.
POLIMORFISMOS:
• Afectan metabolismo fármacos
(cualquier enzima incluso P450)
transportadores y receptores
• CIANURO-MUY TOXICO cantidades
• Fármacos adecuadamente – No tóxicos

22. XENOBIÓTICO
UNION COVALENTE
A MACROMOLECULAS
METABOLITO REACTIVO XENOBIÓTICO
LESION CELULAR
PRODUCCION DE ANTICUERPOS
HAPTENO MUTACIÓN
CANCER
LESIÓN CELULAR
GSH S-transferasa o
Epóxido oxidasa.
Citocromo P450
• e.h + P450: dihidrodioles.
* monooxigenasas RE
*epóxido-hidrolasa RE

24. FARMACOGENÓMICA
• Genómica, proteómica, bioinformática,
bioquímica y toxicología. Fármacos nuevos +
seguros

25. * CHIPS DE GEN - P450
CYP2D6 met.
antidepresivos,
Anticonceptivos,
B-bloqueadores
y quimioterapicos

27. BIBLIOGRAFIA
• Bioquímica de Harper 29 edición.
• https://www.google.com.co/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0C
BwQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww2.uah.es%2Fsancho%2Fquimica%2F08-
09%2FTEMA%252015.doc&ei=EtMtVYS1G8LHsQTI5YHoCw&usg=AFQjCNGoeJZ5kpa
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