2. ENFERMEDADES
01 a. Descubrimiento
b. Estructura
c. Tipos
d. Función
Sistema ubiquitina-proteosoma (UPS)
TABLA DE CONTENIDOS
PROTEOSOMA
02
03
a. Ubiquitina
i. Relación con la lisina
b. Ubiquitinación
i. Activación (E1)
ii. Conjugación (E2)
iii. Ligación (E3)
iv. Poliubiquitinación
4. a. Descubrimiento
● Alfred Goldberg, en 1977, estudiaba la
degradación de una proteína dependiente de
ATP los cuales carecen de lisosomas, esto
sugería la existencia de un segundo sistema
intracelular de degradación.
● Cuando se consiguió identificar y aislar a las
enzimas responsables de esta degradación, los
estudios realizados in vitro permitieron estudiar
el desarrollo del proceso proteolítico y su nivel
de consumo energético.
● Debido a su específica naturaleza enzimática,
estos complejos se denominan proteosomas.
5. b. Estructura
● Está formado por dos subcomplejos:
○ Una partícula central catalítica (CP;
también conocida como proteosoma 20S)
○ Una o dos partículas reguladoras
terminales 19S (RP) que sirven como
activador del proteosoma.
● La RP 19S se une a uno o ambos extremos del
proteosoma 20S, en forma de barril; para formar
un proteosoma enzimáticamente activo.
6. Subunidad 20S: partícula central o núcleo catalítico
Es un complejo proteico bien organizado con un
coeficiente de sedimentación de 20S y una masa
molecular de aproximadamente 2100 kDa.
Su forma resulta del apilamiento de dos anillos
exteriores y dos anillos interiores; formados por
siete subunidades (α 1-7, β 1-7, β 1-7, α 1-7).
7. Anilos α: Los extremos N forman una barrera
física para el acceso a los sitios activos,
evitando la entrada arbitraria de proteínas a la
cavidad interior. También sirven de anclaje para
la subunidad 19S.
Anillos β: Solo 3 subunidades contienen
residuos de treonina catalíticamente activos en
sus extremos N.
β1: Actividad similares a la PGPH → Residuos
ácidos.
β2: Actividad similar a la tripsina → Residuos
básicos.
β5: Actividad similares a la quimotripsina →
Residuos hidrofóbicos.
8. Subunidad 19S: partícula reguladora
Es la apertura de la compuerta se regula por la asociación
de la partícula reguladora 19S y posee una masa molecular
de aproximadamente 700 kDa (llamado PA700).
El 19S RP comprende aproximadamente 20 subunidades
diferentes que se puede subclasificar en dos grupos:
● Partícula reguladora de subunidades triple-ATPasa
(Rpt)
● Partícula reguladora de subunidades no-ATPasa (Rpn)
Consta de dos subcomplejos: la tapa (Lid) y la base
9. La tapa: Se compone de al menos nueve
subunidades no ATPasa: Rpn 3, Rpn 5, Rpn 6,
Rpn 7, Rpn 8, Rpn 9, Rpn 11, Rpn 12 y Rpn 15.
Tiene los sitios de unión de los sustratos
poliubicuitinados y presenta la enzima
deubicuitinasa que liberan la marca de la
proteína diana permitiendo su degradación.
La base: Se compone de 6 subunidades con
actividad ATPasas (Rpt 1-6), estas interaccionan
con los anillos α externos de núcleo catalítico
20S, son necesarias para desplegar las proteínas
e introducirlas dentro del canal catalítico del 20S
abriendo el anillo α. También están 4 no ATPasas
(Rpn 1, 2, 10 y 13) que median en el
reconocimiento y el anclaje de sustratos
poliubicuitinados.
11. Proteosoma constitutivo
● También conocido como el proteasoma
26S o clásico, es una estructura grande
macromolecular multiproteica con
carácter enzimático y esta está armado
por dos complejos el 20S y 19S.
● Esta combinación de las subunidades con
función proteolítica produce péptidos con
una longitud de entre tres y veintidós
residuos de aa.
● Puede localizarse en el núcleo celular o en
el citoplasma.
12. Immunoproteosoma
● Algo que las diferencias de las
constitutivas es que al momento de ser
expuestas por el IFN- γ hace que las
subunidades β1, β2 y β5 sean
reemplazadas por β1i, β2i y β5i.
● Una de sus funciones es optimizar la
respuesta efectora frente a
determinados antígenos mediante la
activación selectiva de clones de
linfocitos CD8+.
● Es expresado en altos niveles en las
células dendríticas de la médula del
timo y en las células epiteliales tímicas
medulares.
13. Proteosoma Intermedio
● Es un proteosoma intermedio entre el
proteosoma clásico y el
inmunoproteosoma. Contienen solo una
(β5i) o dos (β1i, β5i).
● Genera de forma constitutiva ligandos de
péptidos alterados durante el mecanismo
de selección positiva, lo cual jugará un
rol importante en el proceso de la
tolerancia inmune.
14. Timoproteosoma
● Está compuesta por una subunidad
catalítica llamada β5t, que se expresa
específicamente en las células epiteliales
tímicas corticales (cTEC) y es homóloga a las
subunidades β5 y β5i.
● Son los proteosomas que se encuentran en
el timo. Son necesarios para que pueda
llevarse a cabo de manera correcta el
mecanismo de selección positiva de los
linfocitos CD8+
15. El proteasoma juega un rol muy importante en la
homeostasis proteica de la célula.
a. Ciclo celular: El proteosoma degrada muchas proteínas
reguladoras del ciclo celular que típicamente tienen una
vida media corta como la ciclina B1, p21, p27 y supresores
de tumores como P53, que promueven la progresión del
ciclo.
b. Función neuronal: Ayuda en el funcionamiento normal
de las sinapsis neuronales, incluida la renovación de
proteínas sinápticas, la plasticidad y la formación de la
memoria a largo plazo.
c. Adaptación al estrés oxidativo: Cuando el daño causado
por el estrés oxidativo es irreparable, la degradación de
las proteínas dañadas por las vías de degradación
proteosomal sirve como último recurso.
d. Función
17. CARACTERÍSTICAS:
■ Identificada en 1975.
■ Polipéptido de 76
aminoácidos.
■ Peso molecular: 8,5 KDa.
■ Está presente en todas las
células del cuerpo.
■ LISINA 48: Importante en la
proteolisis.
■ LISINA 63: Participa en la
endocitosis.
a) LA UBIQUITINA
Proteina reguladora, se unirá a otras proteínas
para así “marcarlas” para su posterior
degradación.
18. SU RELACIÓN CON LA LISINA:
LISINA:
● Componente de las
proteínas
sintetizadas por los
seres vivos.
● Extensión de la
molécula de
ubiquitina.
CONCEPTOS PREVIOS:
GLICINA:
● Se encuentra en el extremo
carboxilo de la molécula de
ubiquitina.
19. SU RELACIÓN CON LA LISINA:
❏ Cada residuo de Ub tiene la capacidad
de formar un enlace isopeptídico con
otra Ub en el cual la glicina del extremo
carboxilo se une covalentemente con
una lisina de otra molécula de Ub.
❏ Las cadenas de Ub pueden adoptar
diferentes topologías dependiendo de la
unión de la glicina a cualquiera de las 7
lisinas.
20. SU RELACIÓN CON LA LISINA:
● POSICIÓN 6
● POSICIÓN 11
● POSICIÓN 27
● POSICIÓN 29
● POSICIÓN 33
● POSICIÓN 48
● POSICIÓN 63
LA UBIQUITINA TIENE 7 POSICIONES
DISTINTAS DE LISINAS.
21. PROCESO DE LA UBIQUITINACIÓN
■ Su función es marcar a una
proteína diana (sustrato)
con una cadena
poliubiquitinica.
b) UBIQUITINACIÓN
Proceso enzimático de modificación
proteica postraduccional.
22. UBIQUITINACIÓN
PROCESO CATALÍTICO DE LA
DEGRADACIÓN:
● Una cadena de
poliubiquitina se va
elaborando sobre la
proteína por adiciones
de monómeros de la
ubiquitina en sucesivas
rondas de
ubiquitinación.
26. CONJUGACIÓN DE LA UBIQUITINA
● Se transfiere ubiquitina de la
E1 a la E2 mediante la
reacción de
transtioesterificación (es la
reacción de un triglicérido
con un alcohol para formar
ésteres y glicerol).
28. LIGACIÓN DE LA UBIQUITINA
Ocurre la transferencia de la
ubiquitina al sustrato de dos
formas según el dominio
catalizador.
● Via RING. Ocurre una
transferencia directa
desde la E2 al sustrato.
● Via HECT. E3 funciona
como intermediario
recibiendo la ubiquitina y
luego transfiriendola al
sustrato.
30. POLIUBIQUITINIZACIÓN
Una vez ubiquitinada la
proteína, el ciclo de
activación, conjugación y
ligación se repite.
• Ocurre la cascada E1-E2-E3.
• Se forman la cadena
poliubiquitina que permitirá al
proteosoma identificar la
proteína.
• Terminado el proceso, el
sustrato es enviado al
proteosoma.
31. PROTEOLISIS EN EL PROTEOSOMA
Proceso de degradación de
una proteína marcada
con una cadena
poliubiquitinica.
● Genera pequeños
péptidos y
aminoácidos.
● La ubiquitina
empleada en la señal
puede ser reciclada.
34. a. Enfermedades
neurodegenerativas:
Se caracterizan por la acumulación de
proteínas aberrantes que tienden a unirse
entre sí.
Parkinson:
Las neuronas dopaminérgicas dañadas
producen un exceso de proteínas anómalas
que interaccionan entre sí formando “placas
amiloideas”. La célula trata de eliminarlas
mediante la vía ubiquitina-proteosoma.
Llegada a una edad, estos mecanismos no
funcionan bien, provocando la apoptosis
neuronal generando la enfermedad.
35. Alzheimer:
Es un proceso neurodegenerativo de la
neocorteza y el hipocampo. En ella se
definen dos tipos principales de lesiones:
las placas neuríticas y las marañas
neurofibrilares. Esta acumulación está
relacionada con disfunciones de la
actividad proteolítica del proteosoma. La
acumulación de presenilina-2 en la
enfermedad de Alzheimer puede estar
asociado con la acumulación de
β-amioloide, lo que dificultará la función
del proteosoma con el consecuente daño
celular.
a. Enfermedades
neurodegenerativas:
36. Los proteosomas controlan la vida
media de muchas proteínas
regulatorias de corta vida, tales como
aquellas involucradas en el ciclo
celular. Es por esto que un fallo en el
proteosoma puede conducir a una
regulación anormal del ciclo celular y
a la proliferación descontrolada de
células.
b. Cáncer:
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