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Inmunidad frente a Bacterias
      intracelulares
                     Alfredo Prieto Martín

Coordinador del programa de doctorado en Inmunología de la UAH

                Mención de calidad del MECD.

                 Universidad de Alcalá
                   alfredo.prieto@uah.es
                                                                 1
                 http://www.alfredoprieto.tk

         http://www2.uah.es/problembasedlearning/
Bacterias intracelulares
Tienen capacidad para sobrevivir y multiplicarse
en el interior de los fagocitos
1. Son poco toxicas las células infectadas sobreviven
2. Vías de entrada: Aire, sangre, alimentos.
           entrada:               alimentos.
3. Incubación larga y enfermedad persistente.
                                 persistente.
4. Son inaccesibles a los anticuerpos y buscan la fagcitosis




                                                               2
Infecciones por bacterias
                         intracelulares
‡ Afectan a especies especificas
‡ Entrada
    ± Mordiscos de insectos Ritketsia
    ± Mucosa respiratoria M tuberculosis y Legionella pneumophilla
    ± Mucosa intestinal Salmonella enterica y Listeria monocytogenes
    ± Incubación suele ser larga

‡ Sistema inmune puede abortar infección antes de que produzca enfermedad o
  eliminarla completamente, pero lo mas frecuente con estas bacterias es que se
  produzcan infecciones crónicas por un equilibrio entre la proliferación del patógeno
  y su eliminación.
‡ La enfermedad la causa la interacción SI patógeno

                                                                              3
Tipos de Bacterias Intracelulares
Facultativas             Obligadas
M. Tuberculosis          Rickettsiae
M. Bovis
                         Chlamydiae
M. Leprae
S. Enterica serovar        C. trachomatis
  typhi                  C. Pneumoniae
Brucella
L. Phenumophila
L. Monocytogenes
                                            4
Francisella tularensis
Inmunidad frente a bacterias intracelulares.
‡ Su eliminación depende de mecanismos de inmunidad celular
 dependiente de células T
‡ Inaccesibles a anticuerpos y resistentes a fagocitos ordinarios.
‡ Detectadas por células T en MHC
‡ Antígenos presentados en MHC II a células T CD4 que
 activan fagocitos y en MHC I y CD1 a CTL CD8 y DN.
‡ Respuestas de TCD4 y macrófagos son muy importantes,
 también respuestas de CTL tanto de tipo EF como KH
‡ La toxicidad y lesión se debe principalmente a la respuesta
                                                            5
 inmunitaria del huésped
Patogenicidad de bacterias
                  intracelulares
‡ La infección esta separada de la enfermedad clínica.
‡ La infección persiste frente a la respuesta inmune.
‡ El patógeno esta adaptado para coexistir con el huésped
  enfermo
‡ La infección potencialmente puede producir             daños
  acumulativos y más severos en estadios tardíos
‡ La patogénesis es fuertemente dependiente de la respuesta
  inmune
                                                         6
La infección por una bacteria
             intracelular ideal
‡   Características esenciales:
    1. Estilo de vida intracelular
    2. Las células T protegen interaccionando con células infectadas no
       directamente con los microbios.
    3. Estas infecciones estimulan hipersensibilidad de tipo retardado por
       linfocitos T y macrófagos.
    4. Provocan reacciones tisulares granulomatosas, su ruptura provoca la
       diseminación de las bacterias.
‡   Características condicionales:
    5. No son directamente tóxicas y la patología es resultado de las
    reacciones inmunes.
    6. Las bacterias intracelulares coexisten con sus habitat celulares
    durante largos periodos.

                                                                         7
Tipos de bacterias intracelulares:
         facultativas y obligadas
‡ Facultativas
   ± Mycobacterium, Salmonella, Brucella, Legionella, Listeria,
     Francisella infectan fagocitos mononucleares pero también otras
     células
   ± Tienen estrategias de supervivencia intracelular
‡ Obligadas
   ± Rickettsia y Chlamidiae
   ± No sobreviven fuera de células y prefieren fagocitos no
     profesionales como las células endoteliales.
   ± Tienen moléculas de invasión que les facilitan entrar en fagocitos
     no profesionales en los que es más fácil sobrevivir
                                                                8
Modelos de infección intracelular:
             1. Tuberculosis
‡ 8 millones de nuevos casos, 2 millones de muertes, 2000
  millones de infectados (90% permanecen sanos 10%
  desarrollan enfermedad)
‡ Es un bacillo aerobio obligado prefiere tejidos con alta
  presión de oxigeno
‡ Llega en aerosoles infecta pulmones de donde puede
  diseminarse a otros tejidos
‡ Son reconocidos por células T no convencionales
‡ Incubación larga infección durmiente persisten en
                                                9
  granulomas y larga duración
Glicolípidos de Mycobaterium
‡   Contienen abundantes glicolípidos que les hacen
    resistentes al complemento y a pH extremos.
‡   Son reconocidos por el SI innato y hacen de el
    Mycobacterium un buen adyuvante en
    inmunización (Adyuvante de Freund aceite/agua
    + BCG)
‡   Adyuvante secuestra el material antigénico y lo
    lleva a los fagocitos a los que estimula para que
    inicien la activación de células T antígeno-
    específicas.
‡   Calmette y Guerin desarrollaron una cepa
    atenuada de M bovis llamada Baccillus
    CalmetteGuerin (BCG)
‡   Protocolo e inmunización primero con
    adyuvante completo después dosis de recuerdo
    con adyuvante incompleto



                                                        10
Vacuna BCG
‡ cepa atenuada de M. bovis llamada Baccillus
  Calmette-Guerin (BCG) que es utilizada como
  una vacuna viable:
    ± previene la tuberculosis miliar en niños la que
      por diseminación hematógena produce
      innumerables nódulos.
    ± No protege de modo completo contra la
      tuberculosis pulmonar en los adultos




                                                        11
Listeriosis

‡ L. monocytogenes Anaerobio facultativo gram+
‡ Afecta al ganado y raramente al humano. Para investigar se
  usa un modelo experimental en ratón.
‡ Factores de virulencia: listeriolisina promueve escape del
  fagosoma al citoplasma
‡ Sobrevive en macrófagos en reposo pero es eliminada
  rápidamente en los activados
‡ Provoca una infección aguda que termina tras la
  activación de los linfocitos T

                                                          12
Salmonellosis
‡ 16 millones nuevos casos, 600.000 muertes
‡ S. enterica incluye unas 2000 serovariedades
‡ S. enterica typhi restringida a humanos
‡ S. enterica typhimurium en ratón (modelo animal)
‡ Se transmite a través de comida provocando diarrea
‡ Pueden atravesar pared intestinal y provocar bacteriemia
  que provoca fiebre y tifus

                                                        13
Entrada y supervivencia en las
               células del huésped
‡     Invasión es entrada (fagocitosis) inducida por el patógeno
‡     Destino
1.    Fagocitos no profesionales tienen escasa actividad antibacteriana
      son el hábitat ideal para el microbio que usa receptores de
      superficie celular para invadir sus células huésped.
2.    Granulocitos polimorfonucleares Células efectoras antibacterianas.
      Son muy destructivos para los microbios.
     1.    tienen actividad antibacteriana constitutiva.
     2.    son de vida corta. Deben ser continuamente reemplazados. su falta
           (netropenia) es un factor de susceptibilidad a estas infecciones
3.    Fagocitos mononucleares su actividad antibacteriana depende de su
      estado de activación que es controlado por receptores PAMP_ y
      células T. Son Hábitat de infección y célula efectora antibacteriana

                                                                          14
Adhesión e invasión
‡ Las bacterias intracelulares tienen moléculas inductoras de la
  invasión
‡ Mecanismo Zipper Señalización y endocitosis del receptor al que
  se han adherido
   ± Yersinia (integrina) y Listeria (internalina-e-cadherina de la células
     epitelial humana) murina no por mutación en posición 16
   ± M leprae se une a la laminina de los nervios periféricos y células de
     Schwan.
‡ MecanismoTriger mecanismos no dirigidos a un receptor
  especifico
‡ S. enterica y Shigella sp. inducen reorganización de la actina del
  citoesqueleto causa rufling e incorporación indiscriminada de
  otras partículas (macropinocitosis).
                                                                     15
Receptores para el reconocimiento
            de microbios
‡ Los fagocitos profesionales expresan receptores para
  reconocer para estructuras conservadas de patógenos que
  normalmente no están presentes en el huésped.
‡ patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP).
‡ Receptores para reconocimiento de patrones
‡ Inducen fagocitosis     y   liberación   de   mediadores
  proinflamatorios.




                                                        16
Tipos de estos receptores

1.   Familia del receptor toll diferencia distintas estructuras únicas de los microbios:
     glicolípidos, lipoproteínas, hsp, flagelina y oligonucleotidos raros que inducen
     señalización intracelular y activación celular.
2.   Glicoproteínas tipo lectina C con especificidad frente a azucares comúnmente
     expresados superficie bacteriana y que inducen fagocitosis
3.   Moléculas de superficie CD14 con especificidad por gliocoplípidos como el LPS
     de gram- y los lipoarabinomananos (LAM) de las mycobacterias.




                                                                               17
Receptores de reconocimiento de
                patrones
‡   Que median la unión microbiana y su fagocitosis
‡   Receptores lectina tipo C
     ± Tipo manosa reconoce Nacetilglicosamina, manosa (LAM con manosa terminal)
       glucosa y L-fucosa
     ± Tipo fucosa une Lfucosa
     ± Lipoarabinomananos terminados en arabinosa se reconocen por medio de CD14
‡   Que reconocen moléculas del huésped
     ± Igs
     ± C C3R reconoce varios ligandos C3d, secuencia RGD F-glucanos no estimula
       secrección de radicales oxidantes.
     ± Fibronectina FnR se une a secuencia RGD



                                                                                   18
Funciones de los receptores

‡ Union y endocitosis receptores basureros,
  CD14 y receptores de manosa.

‡ Activan a la célula TLR y FcR

‡ Celulas endoteliales y epteliales intestinales
  tienen Tlr

                                              19
Ligandos de los TLR
‡ TLR2 LAM y lipoproteínas de Mycobacterium
‡ TLR3 RNA bicatenario
‡ TLR4 LPS de muchas bacterias gram- y hsp
‡ TLR5 flagelina bacteriana de g+ Listeria y g- Salmonella
‡ TLR6 peptidoglicano zymosan
‡ TLR9 oligonucleotidos CPG dinucleotidos sin metilar
  caracteristicos del DNA bacteriano
‡ Generalmente interaccionan con sus ligandos en el
  fagosoma

                                                             20
Fagocitosis
1. Fagosoma temprano pH neutro o ligeramente básico
   actividad de defensinas (bactericidas para algunas cepas
   de Salmonella y Listeria) y proteínas básicas
2. Fagosoma tardio pH ácido débil por acción bomba de
   protones
3. Fagolisosoma ph ácido fuerte enzimas lisosomales
   degradan bacterias previamente lisadas
‡   Patogenos (Mycobacterium, Legionella Salmonella y
    Clamydia) detienen maduración y viven en fagosomas en
    un estadio entre 1 y 2

                                                         21
Interferencia de maduración del
                fagosoma
‡ Glicolipidos de mycobacteria inmpiden la fusión fagolisosomal aunque
  los anticuerpos antipared revierten esta capacidad
‡ Su pared celular rica en lípidos les hace muy resistentes contra el
  ataque enzimático
‡ Detienen la maduración del fagosoma excluyendo la bomba de
  protones del fagosoma
‡ Secretan ureasa que produce NH4 que tampona el pH del fagosoma




                                                                    22
Hierro
‡ Se produce una competición por el hierro entre la bacteria y el huésped
‡ Extracelular en transferrina y lactoferrina
‡ Transferina es captada por el CD71 TFrR
‡    El hierro se libera de la transferrina en las condiciones reductoras del
    fagosoma temprano en el que les gusta vivir a estas bacterias
‡ Tienen proteínas de unión a hierrro sideroforos, proteínas de unión a
  transferrina, proteína similares al grupo hemo
‡ Los macrófagos inactivados educen su expresión de receptor de
  transferrina esto es suficiente para matar Legionela por deprivación de
  hierro pero insuficiente para matar Mycobacterium que tiene un
  sistema muy eficiente de obtención de hierro con exoquelinas y
  mycobactinas
                                                                           23
Moléculas efectoras tóxicas
‡ La destrucción de las bacterias se consigue por moléculas tóxicas
  altamente reactivas
‡ ROI (superoxido peroxido de hidrogeno) son muy activos contra
  bacterias extracelulares Dañan DNA, proteínas y lípidos de membrana.
‡ Contra intracelulares son más importantes los RNI la iNOS inducida
  por IFNK produce oxido nítrico NO· y peroxinitrito ONOO-
‡ Granulocitos y monocitos pero no macrófagos tienen mieloperoxidasa
  que produce ácido hipocloroso
‡ KO de iNOS son susceptibles a Listeriosis y tuberculosis




                                                                    24
Evasión de la destrucción por
               radicales
‡ Unión a CR1/CR3 no induce el estallido respiratorio

‡ Glicolipido fenolico de M leprae consume radicales
  oxidantes

‡ S. enterica con SPI2 excluye NADPH oxidasa de la
  membrana del fagosoma

‡ Bacterias intracelulares producen sueroxido dismutasa y
  catalasa que detoxifican O2 y H2O2

                                                        25
Otras adaptaciones: Evasión al
    citoplasma, invasión de células
 adyacentes e inducción de apoptosis
‡ Evasión
    ± estrategia de supervivencia muy exitosa pues la lisis bacteriana se limita al
      fagolisosoma para evitar daños colaterales en el macrófago
    ± Listeria virulenta produce listeriolisina. La deleción del gen responsable
      la vuelve avirulenta
    ± La evasión es reducida en macrófagos activados por el IFNK
‡ Invasión de células adyacentes
    ± Desde células de Kupffer a hepatocitos adyacentes induciendo formación
      de seudópodos y fusión de membranas.
    ± Pueden invadir otras células sin exponerse
‡ M. tuberculosis, S. enterica L. monocytogenes inducen apoptosis de
  células diana tras su incorporación


                                                                                26
bacterias intracelulares


           Inmunidad natural
Fagocitosis por neutrófilos y macrófagos.
Algunas resisten degradación por macrófagos.
Células NK y NKT.
         Inmunidad específica
Principalmente celular:
  linfocitos CD4, CD8 y DNKH
  y macrófagos que forman granulomas
                                                     27
Cinetica de la respuesta
‡ Estadio inicial Atracción de fagocitos a lugares de replicaión bacteriana por
  citocinas proinflamatorias y citocinas fagocitosis y muerte intracelular
‡ Monocitos se diferencian en DC y producen IL-12
‡ Estadio intermediointervienen NK, y T no convencionales NKT y gd que
  producen IFNg
‡ Tardio células T convencionales antigeno especificas expandidas estimulan
  formación de granulomas que controlan
‡ Estos clones expandidos son responsables de la memoria inmune



                                                                         28
Citocinas
‡ Reclutamiento leucocitario

‡ Formación del granuloma

‡ Activación de macrófagos

‡ Inducción de respuesta protectora de células T

‡ Regulación negativa de la respuesta

                                                   29
bacterias intracelulares

                 Inmunidad innata
‡Fagocitosis
   ‡Resisten a la fagocitosis
   ‡Sobreviven en el interior de células fagocíticas
   ‡Infección crónica y recurrente

‡Activan a las células NK y estas estimulan la producción
de IL-12 (en DC y macrófagos)
   IL-


‡Las células NK producen IFN-K
                          IFN-
   ‡Activan al macrófago para que destruya las bacterias
   fagocitadas
   ‡Protección precoz antes de la R. I. adaptativa
                                                               30
Fagocitos profesionales
‡ Metchnikoff distinguió los:
   ± Micrófagos de aparición temprana y vida corta
     (granulocitos polimorfonucleares)
   ± Macrofagos de aparición mas tardia y vida más larga

‡ Activación del macrofago esta bajo el control de
  linfocitos T mediante citocinas IFN y mléculas de
  membrana

                                                           31
Granulocitos polimorfonucleares
‡ Importantes en respuesta temprana reducen la carga
  bacteriana
‡ Ratones deficientes en neutrofilos son susceptibles a
  Listeria y Salmonella pero no para M t
‡ Elastasa destruye proteínas de virulencia de Shigella
  Salmonela y Yersinia
‡ Acido hipocloroso inactiva los inhibidores de las proteasas
  y licua tejidos es producido por PNG pero no por MP



                                                           32
bacterias intracelulares

            Respuesta adaptativa
La respuesta específica principal es la Inmunidad mediada
 por células: Linfocitos Th1, Macrófagos activados y CTL
‡Muerte de las bacterias fagocitadas
  ‡Activación de macrófagos
    ‡Dos señales derivadas de células T:
        ‡Membrana: ligando de CD40 (CD40L)
        ‡Soluble: IFNK
‡Lisis de las células infectadas por linfocitos T CD8+
                                                  CD8
citotóxicos tanto EF
péptidos
 como KH (lipo-
                           péptidos
              (lipo-
polisacaridos) KO de perforina es susceptible a
Listeria.
Listeria.                                         33
Repaso presentación antigénica y
     restricción de la presentación
‡ MHC Ia (clásicas) antígenos peptídico citosólicos

‡ MHC II antígenos peptídicos vesiculares

‡ MHC I like

    ± MHC Ib péptidos con formil metionina

    ± CD1 antígenos glicolipídicos

        ‡ CD1 Tipo 1captan sus ligandos en distintos compartimentos
             ± CD1a superficie celular y fagosoma temprano

             ± CD1b en fagosoma tardío y fagolisosoma

             ± CD1c superficie celular y fagosomas en distintos estadios de maduración

    ± CD1 tipo2
             ± CD1d                                                                      34
En la inmunidad contra infecciones por
 patógenos intracelulares resistentes
  intervienen distintas poblaciones T
‡   Reconocen ag de distinta naturaleza y de distintos orígenes subcelulares.
‡   Tienen distintas cinéticas de activación unos inmediatas sin expansión clonal: KH, NKT y
    especificas de N-f-met (no desarrollan memoria)
‡   Reconocen ag peptídicos Linfocitos T convencionales ab
     ±   CD4 restrictos por MHCII espacio vesícular endosoma
     ±   CD8 citosol

‡   No convencionales
‡   Restrictos por MHC1b
‡   Restrictos por CD1 (glicolipicdos endosoma) NKT
‡   No restrictos



                                                                                         35
bacterias intracelulares

  Inmunidad por linfocitos T
convencionales ab CD4 y CD8




                      CD1
                      grupo1

                       DN



        Ricketsia Listeria                                    36
                               Presentación cruzada
Linfocitos T no convencionales
‡ Células CD8 restrictas por MHC de clase Ib que presentan péptidos de
  proteínas N formiladas N-f-met
‡ Células T ab restrictas por CD1 grupo 1 CD4, CD8 o DN
     ± poblaciones especializadas con especificidad por componente muy
       abundantes en la pared celular de las mycobacterias. Reconocen LAM y
       ácidos mycolicos cola hidrofóbica y parte azucarada polar. Producen IFNK
     ± Macrofagos infectados apoptoticos pueden trransferir glicolipidos    de
       mycobactria a DC
‡   Células NKT reconocen glicolipidos bacterianos presentados por
    moléculas de CD1 del grupo 2 CD1d
‡ Reconocen Nglicosxil ceramidas de plasmodium y fosfatidil inositol
  tetramanosido mycobacteriano
‡ Estas células están implicadas en la formación de granulomas
‡ Células T KH reconocen isopentenilpirofosfato y otros fosfo ligandos
  independientemente de moléculas de presentación conocidas
  posiblemente reconocen estas moléculas directamente
‡ Contribuyen a formación de granulomas en respuesta
                                                                            37
bacterias intracelulares

Respuesta específica por linfocitos CD8
             citotóxicos
‡Si las bacterias sobreviven en el interior de las
 células
   ‡Liberan sus antígenos al citoplasma
   ‡Se presentan asociados a moléculas de tipo I
Estimulación de linfocitos T CD8 citotóxicos que:
                              CD8               que:
       Lisan al macrófago y a las bacterias que lo
infectan.
infectan.
       Producen IFNK que activa la los macrófagos de
las proximidades
                                                      38
bacterias intracelulares


 La respuesta inmune a bacterias intracelulares esta
coordinada por linfocitos T CD4 inflamatorios (Th1)




                                                       39
bacterias intracelulares

Cuando el patógeno intracelular o sus constituyentes
     no son totalmente eliminados se forman
                GRANULOMAS


                - Centro de macrófagos infectados y
                  células gigantes multinucleadas



                - Rodeado de células T



                - Ej: sarcoidosis causada por infección
                                                            40
                  con     Mycobacterium      tuberculosis
bacterias intracelulares

   II.3. Evasión de los mecanismos inmunes
Resistencia a la eliminación por fagocitosis:
           pneumophilla:
Legionella pneumophilla:
  -Iinhibe fusión de fagolisosomas
         monocitogenes:
Listeria monocitogenes:
  -Produce hemolisina que forma poros en la membrana de
  fagolisosomas
  -Inhibe la presentación antigénica
M. Leprae:
   Leprae:
  -Inhibe fusión de fagolisosomas                             41
bacterias intracelulares
II.3. Efectos perjudiciales de la respuesta
                  inmune
 ‡Persistencia de la infección
    ‡Estimulación antigénica crónica
    ‡Activación de células T y macrófagos
 ‡Los macrófagos activados
    ‡Producen daño tisular.
    ‡Hipersensibilidad retardada
            Formación de Granulomas
                ‡Localiza la infección
                ‡Evita la diseminación
                ‡Produce necrosis y fibrosis
                ‡Alteración funcional
                     La respuesta inmunitaria causa
                       lesión tisular y enfermedad 42
bacterias intracelulares
2.4 Evasión de respuesta inmune: diferentes patrones de
respuesta producen distintas manifestaciones clínicas

‡Respuesta Th2 (IL-4) Lepra lepromatosa
               (IL-
   ‡Títulos elevados de anticuerpos
    específicos
   ‡Respuesta celular débil
       ‡Proliferación bacteriana
       descontrolada en los macrófagos
       ‡Lesiones destructivas en piel
‡Respuesta Th1 (IFNK) Lepra tuberculoide
               (IFNK
   ‡Intensa respuesta celular
   ‡Niveles bajos de anticuerpos
   ‡Granulomas alrededor de los nervios
       ‡Menor número de bacterias
       ‡Neuropatía periférica                             43
       ‡Menos destrucción tisular
Hongos
      ‡Endémicos                  ‡Histoplasma
                                  ‡Blastomyces
                                  ‡Coccidioides
      ‡Oportunistas               ‡Candida
                                  ‡Criptococo
                                  ‡Aspergilus
          Pueden vivir:
            ‡En los tejidos extracelulares
            ‡Dentro de las células
            ‡Infección oportunista en piel o mucosas
Menor conocimiento de las respuestas a hongos por la
escasez de modelos animales de infección fúngica 44
Hongos

            Inmunidad innata
Los mecanismos de defensa principales son los
macrófagos tisulares y los neutrófilos
sanguíneos
Los pacientes con neutropenia son muy susceptibles a
las infecciones fúngicas oportunistas.
                         oportunistas.
  ‡Liberación de sustancias fungicidas
   por neutrófilos (ROI, lisosomas)
  ‡Fagocitosis
                                              45
  ‡Muerte intracelular
Hongos


  Respuesta específica
  El mecanismo principal es la
inmunidad mediada por células
Las respuestas:
  ‡TH1 son protectoras
  ‡TH2 no son efectivas
  ‡Anticuerpos no son protectores

Producen lesión granulomatosa
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Sistema Inmune e Infeccion: Bacterias intracelulares

  • 1. Inmunidad frente a Bacterias intracelulares Alfredo Prieto Martín Coordinador del programa de doctorado en Inmunología de la UAH Mención de calidad del MECD. Universidad de Alcalá alfredo.prieto@uah.es 1 http://www.alfredoprieto.tk http://www2.uah.es/problembasedlearning/
  • 2. Bacterias intracelulares Tienen capacidad para sobrevivir y multiplicarse en el interior de los fagocitos 1. Son poco toxicas las células infectadas sobreviven 2. Vías de entrada: Aire, sangre, alimentos. entrada: alimentos. 3. Incubación larga y enfermedad persistente. persistente. 4. Son inaccesibles a los anticuerpos y buscan la fagcitosis 2
  • 3. Infecciones por bacterias intracelulares ‡ Afectan a especies especificas ‡ Entrada ± Mordiscos de insectos Ritketsia ± Mucosa respiratoria M tuberculosis y Legionella pneumophilla ± Mucosa intestinal Salmonella enterica y Listeria monocytogenes ± Incubación suele ser larga ‡ Sistema inmune puede abortar infección antes de que produzca enfermedad o eliminarla completamente, pero lo mas frecuente con estas bacterias es que se produzcan infecciones crónicas por un equilibrio entre la proliferación del patógeno y su eliminación. ‡ La enfermedad la causa la interacción SI patógeno 3
  • 4. Tipos de Bacterias Intracelulares Facultativas Obligadas M. Tuberculosis Rickettsiae M. Bovis Chlamydiae M. Leprae S. Enterica serovar C. trachomatis typhi C. Pneumoniae Brucella L. Phenumophila L. Monocytogenes 4 Francisella tularensis
  • 5. Inmunidad frente a bacterias intracelulares. ‡ Su eliminación depende de mecanismos de inmunidad celular dependiente de células T ‡ Inaccesibles a anticuerpos y resistentes a fagocitos ordinarios. ‡ Detectadas por células T en MHC ‡ Antígenos presentados en MHC II a células T CD4 que activan fagocitos y en MHC I y CD1 a CTL CD8 y DN. ‡ Respuestas de TCD4 y macrófagos son muy importantes, también respuestas de CTL tanto de tipo EF como KH ‡ La toxicidad y lesión se debe principalmente a la respuesta 5 inmunitaria del huésped
  • 6. Patogenicidad de bacterias intracelulares ‡ La infección esta separada de la enfermedad clínica. ‡ La infección persiste frente a la respuesta inmune. ‡ El patógeno esta adaptado para coexistir con el huésped enfermo ‡ La infección potencialmente puede producir daños acumulativos y más severos en estadios tardíos ‡ La patogénesis es fuertemente dependiente de la respuesta inmune 6
  • 7. La infección por una bacteria intracelular ideal ‡ Características esenciales: 1. Estilo de vida intracelular 2. Las células T protegen interaccionando con células infectadas no directamente con los microbios. 3. Estas infecciones estimulan hipersensibilidad de tipo retardado por linfocitos T y macrófagos. 4. Provocan reacciones tisulares granulomatosas, su ruptura provoca la diseminación de las bacterias. ‡ Características condicionales: 5. No son directamente tóxicas y la patología es resultado de las reacciones inmunes. 6. Las bacterias intracelulares coexisten con sus habitat celulares durante largos periodos. 7
  • 8. Tipos de bacterias intracelulares: facultativas y obligadas ‡ Facultativas ± Mycobacterium, Salmonella, Brucella, Legionella, Listeria, Francisella infectan fagocitos mononucleares pero también otras células ± Tienen estrategias de supervivencia intracelular ‡ Obligadas ± Rickettsia y Chlamidiae ± No sobreviven fuera de células y prefieren fagocitos no profesionales como las células endoteliales. ± Tienen moléculas de invasión que les facilitan entrar en fagocitos no profesionales en los que es más fácil sobrevivir 8
  • 9. Modelos de infección intracelular: 1. Tuberculosis ‡ 8 millones de nuevos casos, 2 millones de muertes, 2000 millones de infectados (90% permanecen sanos 10% desarrollan enfermedad) ‡ Es un bacillo aerobio obligado prefiere tejidos con alta presión de oxigeno ‡ Llega en aerosoles infecta pulmones de donde puede diseminarse a otros tejidos ‡ Son reconocidos por células T no convencionales ‡ Incubación larga infección durmiente persisten en 9 granulomas y larga duración
  • 10. Glicolípidos de Mycobaterium ‡ Contienen abundantes glicolípidos que les hacen resistentes al complemento y a pH extremos. ‡ Son reconocidos por el SI innato y hacen de el Mycobacterium un buen adyuvante en inmunización (Adyuvante de Freund aceite/agua + BCG) ‡ Adyuvante secuestra el material antigénico y lo lleva a los fagocitos a los que estimula para que inicien la activación de células T antígeno- específicas. ‡ Calmette y Guerin desarrollaron una cepa atenuada de M bovis llamada Baccillus CalmetteGuerin (BCG) ‡ Protocolo e inmunización primero con adyuvante completo después dosis de recuerdo con adyuvante incompleto 10
  • 11. Vacuna BCG ‡ cepa atenuada de M. bovis llamada Baccillus Calmette-Guerin (BCG) que es utilizada como una vacuna viable: ± previene la tuberculosis miliar en niños la que por diseminación hematógena produce innumerables nódulos. ± No protege de modo completo contra la tuberculosis pulmonar en los adultos 11
  • 12. Listeriosis ‡ L. monocytogenes Anaerobio facultativo gram+ ‡ Afecta al ganado y raramente al humano. Para investigar se usa un modelo experimental en ratón. ‡ Factores de virulencia: listeriolisina promueve escape del fagosoma al citoplasma ‡ Sobrevive en macrófagos en reposo pero es eliminada rápidamente en los activados ‡ Provoca una infección aguda que termina tras la activación de los linfocitos T 12
  • 13. Salmonellosis ‡ 16 millones nuevos casos, 600.000 muertes ‡ S. enterica incluye unas 2000 serovariedades ‡ S. enterica typhi restringida a humanos ‡ S. enterica typhimurium en ratón (modelo animal) ‡ Se transmite a través de comida provocando diarrea ‡ Pueden atravesar pared intestinal y provocar bacteriemia que provoca fiebre y tifus 13
  • 14. Entrada y supervivencia en las células del huésped ‡ Invasión es entrada (fagocitosis) inducida por el patógeno ‡ Destino 1. Fagocitos no profesionales tienen escasa actividad antibacteriana son el hábitat ideal para el microbio que usa receptores de superficie celular para invadir sus células huésped. 2. Granulocitos polimorfonucleares Células efectoras antibacterianas. Son muy destructivos para los microbios. 1. tienen actividad antibacteriana constitutiva. 2. son de vida corta. Deben ser continuamente reemplazados. su falta (netropenia) es un factor de susceptibilidad a estas infecciones 3. Fagocitos mononucleares su actividad antibacteriana depende de su estado de activación que es controlado por receptores PAMP_ y células T. Son Hábitat de infección y célula efectora antibacteriana 14
  • 15. Adhesión e invasión ‡ Las bacterias intracelulares tienen moléculas inductoras de la invasión ‡ Mecanismo Zipper Señalización y endocitosis del receptor al que se han adherido ± Yersinia (integrina) y Listeria (internalina-e-cadherina de la células epitelial humana) murina no por mutación en posición 16 ± M leprae se une a la laminina de los nervios periféricos y células de Schwan. ‡ MecanismoTriger mecanismos no dirigidos a un receptor especifico ‡ S. enterica y Shigella sp. inducen reorganización de la actina del citoesqueleto causa rufling e incorporación indiscriminada de otras partículas (macropinocitosis). 15
  • 16. Receptores para el reconocimiento de microbios ‡ Los fagocitos profesionales expresan receptores para reconocer para estructuras conservadas de patógenos que normalmente no están presentes en el huésped. ‡ patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). ‡ Receptores para reconocimiento de patrones ‡ Inducen fagocitosis y liberación de mediadores proinflamatorios. 16
  • 17. Tipos de estos receptores 1. Familia del receptor toll diferencia distintas estructuras únicas de los microbios: glicolípidos, lipoproteínas, hsp, flagelina y oligonucleotidos raros que inducen señalización intracelular y activación celular. 2. Glicoproteínas tipo lectina C con especificidad frente a azucares comúnmente expresados superficie bacteriana y que inducen fagocitosis 3. Moléculas de superficie CD14 con especificidad por gliocoplípidos como el LPS de gram- y los lipoarabinomananos (LAM) de las mycobacterias. 17
  • 18. Receptores de reconocimiento de patrones ‡ Que median la unión microbiana y su fagocitosis ‡ Receptores lectina tipo C ± Tipo manosa reconoce Nacetilglicosamina, manosa (LAM con manosa terminal) glucosa y L-fucosa ± Tipo fucosa une Lfucosa ± Lipoarabinomananos terminados en arabinosa se reconocen por medio de CD14 ‡ Que reconocen moléculas del huésped ± Igs ± C C3R reconoce varios ligandos C3d, secuencia RGD F-glucanos no estimula secrección de radicales oxidantes. ± Fibronectina FnR se une a secuencia RGD 18
  • 19. Funciones de los receptores ‡ Union y endocitosis receptores basureros, CD14 y receptores de manosa. ‡ Activan a la célula TLR y FcR ‡ Celulas endoteliales y epteliales intestinales tienen Tlr 19
  • 20. Ligandos de los TLR ‡ TLR2 LAM y lipoproteínas de Mycobacterium ‡ TLR3 RNA bicatenario ‡ TLR4 LPS de muchas bacterias gram- y hsp ‡ TLR5 flagelina bacteriana de g+ Listeria y g- Salmonella ‡ TLR6 peptidoglicano zymosan ‡ TLR9 oligonucleotidos CPG dinucleotidos sin metilar caracteristicos del DNA bacteriano ‡ Generalmente interaccionan con sus ligandos en el fagosoma 20
  • 21. Fagocitosis 1. Fagosoma temprano pH neutro o ligeramente básico actividad de defensinas (bactericidas para algunas cepas de Salmonella y Listeria) y proteínas básicas 2. Fagosoma tardio pH ácido débil por acción bomba de protones 3. Fagolisosoma ph ácido fuerte enzimas lisosomales degradan bacterias previamente lisadas ‡ Patogenos (Mycobacterium, Legionella Salmonella y Clamydia) detienen maduración y viven en fagosomas en un estadio entre 1 y 2 21
  • 22. Interferencia de maduración del fagosoma ‡ Glicolipidos de mycobacteria inmpiden la fusión fagolisosomal aunque los anticuerpos antipared revierten esta capacidad ‡ Su pared celular rica en lípidos les hace muy resistentes contra el ataque enzimático ‡ Detienen la maduración del fagosoma excluyendo la bomba de protones del fagosoma ‡ Secretan ureasa que produce NH4 que tampona el pH del fagosoma 22
  • 23. Hierro ‡ Se produce una competición por el hierro entre la bacteria y el huésped ‡ Extracelular en transferrina y lactoferrina ‡ Transferina es captada por el CD71 TFrR ‡ El hierro se libera de la transferrina en las condiciones reductoras del fagosoma temprano en el que les gusta vivir a estas bacterias ‡ Tienen proteínas de unión a hierrro sideroforos, proteínas de unión a transferrina, proteína similares al grupo hemo ‡ Los macrófagos inactivados educen su expresión de receptor de transferrina esto es suficiente para matar Legionela por deprivación de hierro pero insuficiente para matar Mycobacterium que tiene un sistema muy eficiente de obtención de hierro con exoquelinas y mycobactinas 23
  • 24. Moléculas efectoras tóxicas ‡ La destrucción de las bacterias se consigue por moléculas tóxicas altamente reactivas ‡ ROI (superoxido peroxido de hidrogeno) son muy activos contra bacterias extracelulares Dañan DNA, proteínas y lípidos de membrana. ‡ Contra intracelulares son más importantes los RNI la iNOS inducida por IFNK produce oxido nítrico NO· y peroxinitrito ONOO- ‡ Granulocitos y monocitos pero no macrófagos tienen mieloperoxidasa que produce ácido hipocloroso ‡ KO de iNOS son susceptibles a Listeriosis y tuberculosis 24
  • 25. Evasión de la destrucción por radicales ‡ Unión a CR1/CR3 no induce el estallido respiratorio ‡ Glicolipido fenolico de M leprae consume radicales oxidantes ‡ S. enterica con SPI2 excluye NADPH oxidasa de la membrana del fagosoma ‡ Bacterias intracelulares producen sueroxido dismutasa y catalasa que detoxifican O2 y H2O2 25
  • 26. Otras adaptaciones: Evasión al citoplasma, invasión de células adyacentes e inducción de apoptosis ‡ Evasión ± estrategia de supervivencia muy exitosa pues la lisis bacteriana se limita al fagolisosoma para evitar daños colaterales en el macrófago ± Listeria virulenta produce listeriolisina. La deleción del gen responsable la vuelve avirulenta ± La evasión es reducida en macrófagos activados por el IFNK ‡ Invasión de células adyacentes ± Desde células de Kupffer a hepatocitos adyacentes induciendo formación de seudópodos y fusión de membranas. ± Pueden invadir otras células sin exponerse ‡ M. tuberculosis, S. enterica L. monocytogenes inducen apoptosis de células diana tras su incorporación 26
  • 27. bacterias intracelulares Inmunidad natural Fagocitosis por neutrófilos y macrófagos. Algunas resisten degradación por macrófagos. Células NK y NKT. Inmunidad específica Principalmente celular: linfocitos CD4, CD8 y DNKH y macrófagos que forman granulomas 27
  • 28. Cinetica de la respuesta ‡ Estadio inicial Atracción de fagocitos a lugares de replicaión bacteriana por citocinas proinflamatorias y citocinas fagocitosis y muerte intracelular ‡ Monocitos se diferencian en DC y producen IL-12 ‡ Estadio intermediointervienen NK, y T no convencionales NKT y gd que producen IFNg ‡ Tardio células T convencionales antigeno especificas expandidas estimulan formación de granulomas que controlan ‡ Estos clones expandidos son responsables de la memoria inmune 28
  • 29. Citocinas ‡ Reclutamiento leucocitario ‡ Formación del granuloma ‡ Activación de macrófagos ‡ Inducción de respuesta protectora de células T ‡ Regulación negativa de la respuesta 29
  • 30. bacterias intracelulares Inmunidad innata ‡Fagocitosis ‡Resisten a la fagocitosis ‡Sobreviven en el interior de células fagocíticas ‡Infección crónica y recurrente ‡Activan a las células NK y estas estimulan la producción de IL-12 (en DC y macrófagos) IL- ‡Las células NK producen IFN-K IFN- ‡Activan al macrófago para que destruya las bacterias fagocitadas ‡Protección precoz antes de la R. I. adaptativa 30
  • 31. Fagocitos profesionales ‡ Metchnikoff distinguió los: ± Micrófagos de aparición temprana y vida corta (granulocitos polimorfonucleares) ± Macrofagos de aparición mas tardia y vida más larga ‡ Activación del macrofago esta bajo el control de linfocitos T mediante citocinas IFN y mléculas de membrana 31
  • 32. Granulocitos polimorfonucleares ‡ Importantes en respuesta temprana reducen la carga bacteriana ‡ Ratones deficientes en neutrofilos son susceptibles a Listeria y Salmonella pero no para M t ‡ Elastasa destruye proteínas de virulencia de Shigella Salmonela y Yersinia ‡ Acido hipocloroso inactiva los inhibidores de las proteasas y licua tejidos es producido por PNG pero no por MP 32
  • 33. bacterias intracelulares Respuesta adaptativa La respuesta específica principal es la Inmunidad mediada por células: Linfocitos Th1, Macrófagos activados y CTL ‡Muerte de las bacterias fagocitadas ‡Activación de macrófagos ‡Dos señales derivadas de células T: ‡Membrana: ligando de CD40 (CD40L) ‡Soluble: IFNK ‡Lisis de las células infectadas por linfocitos T CD8+ CD8 citotóxicos tanto EF
  • 34. péptidos como KH (lipo- péptidos (lipo- polisacaridos) KO de perforina es susceptible a Listeria. Listeria. 33
  • 35. Repaso presentación antigénica y restricción de la presentación ‡ MHC Ia (clásicas) antígenos peptídico citosólicos ‡ MHC II antígenos peptídicos vesiculares ‡ MHC I like ± MHC Ib péptidos con formil metionina ± CD1 antígenos glicolipídicos ‡ CD1 Tipo 1captan sus ligandos en distintos compartimentos ± CD1a superficie celular y fagosoma temprano ± CD1b en fagosoma tardío y fagolisosoma ± CD1c superficie celular y fagosomas en distintos estadios de maduración ± CD1 tipo2 ± CD1d 34
  • 36. En la inmunidad contra infecciones por patógenos intracelulares resistentes intervienen distintas poblaciones T ‡ Reconocen ag de distinta naturaleza y de distintos orígenes subcelulares. ‡ Tienen distintas cinéticas de activación unos inmediatas sin expansión clonal: KH, NKT y especificas de N-f-met (no desarrollan memoria) ‡ Reconocen ag peptídicos Linfocitos T convencionales ab ± CD4 restrictos por MHCII espacio vesícular endosoma ± CD8 citosol ‡ No convencionales ‡ Restrictos por MHC1b ‡ Restrictos por CD1 (glicolipicdos endosoma) NKT ‡ No restrictos 35
  • 37. bacterias intracelulares Inmunidad por linfocitos T convencionales ab CD4 y CD8 CD1 grupo1 DN Ricketsia Listeria 36 Presentación cruzada
  • 38. Linfocitos T no convencionales ‡ Células CD8 restrictas por MHC de clase Ib que presentan péptidos de proteínas N formiladas N-f-met ‡ Células T ab restrictas por CD1 grupo 1 CD4, CD8 o DN ± poblaciones especializadas con especificidad por componente muy abundantes en la pared celular de las mycobacterias. Reconocen LAM y ácidos mycolicos cola hidrofóbica y parte azucarada polar. Producen IFNK ± Macrofagos infectados apoptoticos pueden trransferir glicolipidos de mycobactria a DC ‡ Células NKT reconocen glicolipidos bacterianos presentados por moléculas de CD1 del grupo 2 CD1d ‡ Reconocen Nglicosxil ceramidas de plasmodium y fosfatidil inositol tetramanosido mycobacteriano ‡ Estas células están implicadas en la formación de granulomas ‡ Células T KH reconocen isopentenilpirofosfato y otros fosfo ligandos independientemente de moléculas de presentación conocidas posiblemente reconocen estas moléculas directamente ‡ Contribuyen a formación de granulomas en respuesta 37
  • 39. bacterias intracelulares Respuesta específica por linfocitos CD8 citotóxicos ‡Si las bacterias sobreviven en el interior de las células ‡Liberan sus antígenos al citoplasma ‡Se presentan asociados a moléculas de tipo I Estimulación de linfocitos T CD8 citotóxicos que: CD8 que: Lisan al macrófago y a las bacterias que lo infectan. infectan. Producen IFNK que activa la los macrófagos de las proximidades 38
  • 40. bacterias intracelulares La respuesta inmune a bacterias intracelulares esta coordinada por linfocitos T CD4 inflamatorios (Th1) 39
  • 41. bacterias intracelulares Cuando el patógeno intracelular o sus constituyentes no son totalmente eliminados se forman GRANULOMAS - Centro de macrófagos infectados y células gigantes multinucleadas - Rodeado de células T - Ej: sarcoidosis causada por infección 40 con Mycobacterium tuberculosis
  • 42. bacterias intracelulares II.3. Evasión de los mecanismos inmunes Resistencia a la eliminación por fagocitosis: pneumophilla: Legionella pneumophilla: -Iinhibe fusión de fagolisosomas monocitogenes: Listeria monocitogenes: -Produce hemolisina que forma poros en la membrana de fagolisosomas -Inhibe la presentación antigénica M. Leprae: Leprae: -Inhibe fusión de fagolisosomas 41
  • 43. bacterias intracelulares II.3. Efectos perjudiciales de la respuesta inmune ‡Persistencia de la infección ‡Estimulación antigénica crónica ‡Activación de células T y macrófagos ‡Los macrófagos activados ‡Producen daño tisular. ‡Hipersensibilidad retardada Formación de Granulomas ‡Localiza la infección ‡Evita la diseminación ‡Produce necrosis y fibrosis ‡Alteración funcional La respuesta inmunitaria causa lesión tisular y enfermedad 42
  • 44. bacterias intracelulares 2.4 Evasión de respuesta inmune: diferentes patrones de respuesta producen distintas manifestaciones clínicas ‡Respuesta Th2 (IL-4) Lepra lepromatosa (IL- ‡Títulos elevados de anticuerpos específicos ‡Respuesta celular débil ‡Proliferación bacteriana descontrolada en los macrófagos ‡Lesiones destructivas en piel ‡Respuesta Th1 (IFNK) Lepra tuberculoide (IFNK ‡Intensa respuesta celular ‡Niveles bajos de anticuerpos ‡Granulomas alrededor de los nervios ‡Menor número de bacterias ‡Neuropatía periférica 43 ‡Menos destrucción tisular
  • 45. Hongos ‡Endémicos ‡Histoplasma ‡Blastomyces ‡Coccidioides ‡Oportunistas ‡Candida ‡Criptococo ‡Aspergilus Pueden vivir: ‡En los tejidos extracelulares ‡Dentro de las células ‡Infección oportunista en piel o mucosas Menor conocimiento de las respuestas a hongos por la escasez de modelos animales de infección fúngica 44
  • 46. Hongos Inmunidad innata Los mecanismos de defensa principales son los macrófagos tisulares y los neutrófilos sanguíneos Los pacientes con neutropenia son muy susceptibles a las infecciones fúngicas oportunistas. oportunistas. ‡Liberación de sustancias fungicidas por neutrófilos (ROI, lisosomas) ‡Fagocitosis 45 ‡Muerte intracelular
  • 47. Hongos Respuesta específica El mecanismo principal es la inmunidad mediada por células Las respuestas: ‡TH1 son protectoras ‡TH2 no son efectivas ‡Anticuerpos no son protectores Producen lesión granulomatosa 46
  • 48. Ejercicio ‡ En una tabla resumir diferencias entre infecciones por bacterias Intracelulares y Extra celulares y en otras las características diferenciales de las respuestas inmunes frente a ambos tipos de bacterias 47