El documento describe el sistema inmunitario y sus órganos y células. Explica que los órganos linfoides primarios donde maduran los linfocitos son la médula ósea y el timo, y los órganos linfoides secundarios donde interactúan los linfocitos con antígenos son el bazo, ganglios linfáticos, amígdalas y placas de Peyer. También describe las principales células inmunocompetentes como neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos, macróf

1. SISTEMA INMUNITARIO<br /> <br />ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNE<br />Todas las células de este sistema proceden de las células madres hematopoyéticas (capaces de originar las células que fluyen por la sangre) de la médula ósea, como los macrófagos o los monolitos y las células precursoras de linfocitos las cuales pueden madurar en distintos órganos:<br />Órganos linfoides primarios. En ellos maduran definitivamente los linfocitos. En la médula ósea (interior de los huesos cortos y planos, en la zona esponjosa de los huesos largos) maduran los linfocitos B y en el timo (Se encuentra en la zona superior del tórax debajo del esternón) los linfocitos T.<br />Órganos linfoides secundarios. En su interior interactúan los linfocitos con los antígenos, diferenciándose en sus diferentes modalidades. Son el bazo, situado en el abdomen, los ganglios linfáticos del sistema linfático, amígdalas, apéndice y placas de Peyer.<br />Células inmunocompetentes<br />A continuación trataremos brevemente cada una de las poblaciones celulares que están relacionadas con la función del sistema inmune. Entre ellos destacamos:<br /> <br />• Neutrófilos<br />• Eosinófilos<br />• Basófilos y mastocitos<br />• Monocitos y macrófagos<br />• Linfocitos B y T<br />• Células NK, NKT<br />• Células dendríticas<br /> De estas poblaciones analizaremos su estructura y sus principales aspectos funcionales, así como lo más sobresaliente de sus procesos madurativos.<br />La acción del sistema inmune es posible gracias a la participación e interrelación de diferentes poblaciones celulares, conocidas como células inmunocompetentes. Estas células son fundamentalmente los linfocitos T y B, las células NK, células dendríticas, macrófagos y polimorfonucleares (tabla 2.1).<br />Las células inmunocompetentes se encuentran distribuidas por toda la economía, como epitelios y mucosas, pero su concentración es máxima en los ganglios linfáticos y bazo. En estos tejidos se dan las condiciones óptimas para su estimulación antigénica gracias a que a ellos afluyen con facilidad las sustancias extrañas (antígenos) a través de los vasos linfáticos y es posible la interrelación celular, óptima para que se pueda iniciar y desarrollar la respuesta inmune.<br />En este capítulo estudiaremos las características morfológicas y fenotípicas más importantes de estas células inmunocompetentes, así como también el sistema linfático, especialmente la estructura funcional de los ganglios linfáticos, bazo y timo.<br />DISTRIBUCION DE LAS CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES<br /> Las células que componen el sistema linfoide se agrupan formando órganos discretamente encapsulados o bien acúmulos difusos de tejido linfoide. Los órganos linfoides contienen linfocitos en estado variable evolutivo y se clasifican en primarios (órganos centrales) y en secundarios (órganos periféricos).<br />Los órganos linfoides primarios constituyen el principal origen de la linfopoyesis, es decir, donde los linfocitos se diferencian a partir de células madre linfoides y proliferan y maduran hacia células con capacidad efectora. En mamíferos, incluyendo al hombre, los linfocitos T son producidos en el timo, mientras que los linfocitos B se producen en el hígado fetal y en la médula ósea fetal y adulta. En los órganos linfoides primarios, los linfocitos adquieren sus receptores antigénicos específicos, y también aprenden a discriminar entre autoantígenos, que serán tolerados y antígenos extraños que serán atacados.<br />Los órganos linfoides secundarios que incluyen bazo, ganglios linfáticos y MALT (mucosal associated lymphoid tissue) (amígdalas, placas de Peyer del intestino y cúmulos linfoides del tracto urogenital), proporcionan el medio en el que las células implicadas (macrófagos, células presentadoras de antígeno, linfo citos T y B) pueden interaccionar entre sí y con el antígeno.<br />Neutrófilos<br />Estas células que pertenecen al grupo de leucocitos polimorfonucleares, se encuentran en continua renovación debido a que su vida media es menor de 48 horas. Son células de gran tamaño cuya característica más llamativa es la segmentación del núcleo en varios lóbulos y gran cantidad de gránulos en su citoplasma con enzimas líticas para destruir microorganismos (Figura 2). Tienen un origen similar a los macrófagos ya que proce den de un precursor común, la CFU-GM o Unidad formadora de colonias granulocítico-macrofágicas, de la médula ósea. Su función principal es la fagocitosis y destrucción de patógenos. En la sangre se encuentran en período de tránsito hacia los tejidos donde ejercen su función. Representan del 40-70% de todos los leucocitos en sangre.<br />Eosinófilos<br />Son polimorfonucleares pero con una función fagocítica reducida, se unen a larvas de parásitos (ej. helmintos) recubiertas de IgE e IgG, y cuando se degranulan producen una fuerte respuesta inflamatoria que puede dañar la membrana de los parásitos (Figura 2).<br />Basófilos y Mastocitos<br />Los basófilos son polimorfonucleras circulantes mientras que los mastocitos esencialmente se encuentran en los tejidos. Ambos tipos celulares poseen receptores para el extremo Fc y participan en la hipersensibilidad inmediata, liberando de sus gránulos histamina y otros inmunomediadores cuando son estimulados (Figura 2).<br />Monocitos y Macrófagos<br />Con el término de monocitos se engloban a células con características funciones similares, presentes en la sangre y también distribuidas en varios lugares del organismo. Los monocitos son células grandes con un solo núcleo, un aparato de Golgi muy desarrollado, gran cantidad de lisosomas y muy ricos en enzimas de diferentes tipos, entre los quright0e destacan proteasas, peroxidasas y lipasas.<br />Cuando los monocitos se encuentran en los tejidos, sufren ciertas modificaciones ligeras y se le conoce como macrófagos. Tanto los monocitos como los macrófagos poseen, además de la capacidad fagocítica ya indicada, capacidad de adherencia a los tejidos, al vidrio y al plástico, así como una gran movilidad en estas superficies ( quimiotaxis). Los macrófagos tienen una vida media de varios meses.<br />Poseen también gran actividad meta bólica, sobre todo en lo que se refiere a síntesis de proteínas, incluso cuando se encuentran en reposo. En la (Figura 3) se muestra una imagen al microscopio electrónico de barrido correspondiente a un macrófago. La función principal de los macrófagos es la de fagocitar todos los cuerpos extraños que se introducen en el organismo como las bacterias y sustancias de desecho de los tejidos así como en ciertas circunstancias actuar como célula presentadora de antígenos y la de producir las citocinas proinflamatorias TNF-a, IL-1 e IL-6 cuando son activados adecuadamente.<br />Tanto los monocitos como los macrófagos proce den de un precursor común, la CFU-GM o unidad formadora de colonias granulocítico-macrofágicas, de la médula ósea.<br />En una primera instancia aparecen como monocitos circulantes durante un período corto de tiempo caracterizándose entonces por la expresar CD14, para después instalarse en diferentes tejidos y diferenciarse a macrófagos. Dependiendo del tejido donde se ubiquen tienen un nombre distinto.<br />DEFENSAS ESPECÍFICAS <br />El sistema inmunitario específico está formado básicamente por miles de millones de células llamadas linfocitos y por moléculas de proteínas, los anticuerpos.<br />LINFOCITOS<br />Son células sanguíneas que se desarrollan a partir de las células madres hematopoyéticas, presentes en la médula roja de ciertos huesos, que dan lugar a todos los tipos de células sanguíneas: glóbulos rojos (eritrocitos), glóbulos blancos (leucocitos) y plaquetas.<br />Los linfocitos, uno de los tipos de leucocitos (glóbulos blancos), que a diferencia de los otros leucocitos no pueden formar pseudópodos y, por tanto, no fagocitan. Sin embargo, tienen capacidad para reconocer antígenos concretos, por ello son los responsables de la especificidad inmunitaria. Se encuentran en grandes cantidades en la sangre, linfa y órganos linfoides (timo, nódulos linfáticos, bazo y apéndice). Hay dos tipos los linfocitos T y los linfocitos B según el lugar donde maduren.<br />Ambos tipos de linfocitos son morfológicamente exactos, es decir, imposibles de distinguir a nivel microscópico. Son células con un gran núcleo central. En la corriente sanguínea son esféricos y adoptan formas diversas al pasar a través de los vasos. Se diferencian cuando entran en contacto con un antígeno que los estimula a proliferar y desarrollarse. Los linfocitos B cambian de morfología y se convierten en células plasmáticas secretoras de anticuerpos, con un retículo endoplásmatico rugoso muy desarrollado. Los linfocitos T maduros no segregan anticuerpos y se retículo endoplásmatico rugoso está poco desarrollado.<br />LINFOCITOS T Y B <br />Los linfocitos son células de tamaño pequeño con un núcleo muy voluminoso y provistas de una membrana citoplasmática de especial importancia en la regulación de su funcionalidad. Estas células se dividen en linfocitos T y linfocitos B.<br />Ambos tipos de linfocitos al igual que todas las células sanguíneas derivan de una célula progenitora pluripotencial que en el feto se encuentra en el hígado y después del nacimiento en la médula ósea. A esta célula precursora común se le denomina CFU-LH o Unidad formadora de colonias linfoides y hematopoyéticas. Posteriormente esta célula se diferenciará para dar lugar, por un lado, a la célula madre hematopoyética pluripotencial (CFU-GMEM) para las series eritrocítica, granulo cítico-macrofágica y megacariocítica. Por otro lado, dará lugar a una célula progenitora unipotencial (CFU-L), específica para la serie linfoide.<br />Cada una de estas células progenitoras continuará diferenciándose hacia otras células inmaduras, originándose así las CFU-E (precursor eritrocítico), CFU-GM (precursor mielomonocítico) y CFU-Meg (precursor megacariocítico) a partir de la célula precursora hematopoyética.<br />De la célula madre linfoidea derivarán dos células precursoras, CFU-T y CFU-B, que tras un proceso de maduración, conocido como linfopoyesis, originarán los linfocitos T y B respectivamente. En sangre periférica la proporción de linfocitos T es aproximadamente de un 70% mientras que la proporción de linfocitos B es de un 15%. <br />Existen otras células de estirpe linfoide que no presentan características de linfocitos T ni B, denominadas células NK que poseen actividad citotóxica y secretora de ciertas citocinas. <br />Linfopoyesis<br />Las células pluripotentes, en las aves, se diferencian y transforman en células también inmaduras, que emigran, unas hacia el timo y otras hacia la bolsa de Fabricio, donde se transforman y maduran en linfocitos T o timo dependiente y linfocitos B o bolsa dependiente, respectivamente (figura 2.3). En los mamíferos, y entre ellos el hombre, estos procesos se realizan en el timo (linfocitos T) y en la propia médula ósea (linfocitos B).<br />Veamos a continuación los aspectos más importantes de la linfopoyesis en el timo y en la bolsa de Fabricio o en los órga nos equivalentes a la misma en los mamíferos. <br />Linfopoyesis T <br />El timo es un órgano situado en la parte superior del mediastino anterior, donde maduran los linfocitos T. El timo presenta su máximo desarrollo en el feto y en el niño, mientras que a partir de los 10-12 años comienza un proceso atrófico y degenerativo con gran invasión grasa, de tal forma que en el adulto sólo quedan residuos del mismo.<br />Los precursores de los linfocitos T, durante el proceso de maduración intratímica, reciben el nombre de timocitos. Durante esta fase mueren muchos timocitos, aproximadamente el 95 por 100 de ellos, debido a que se eliminan aquellos que reconocen los antígenos propios del organismo. El resto de las células abandonan el timo, vía sanguínea, como linfocitos T maduros. Estos linfocitos colonizan los órganos linfoideos secundarios, situándose en la zona paracortical de los ganglios linfáticos y vainas paracorticales linfocíticas del bazo.<br />Se han identificado algunos factores de transcripción que son imprescindibles para la diferenciación de los linfocitos a lo largo de la linfopoyesis. Entre estos destacan PU.1 e IKAROS que controlan el desarrollo de células T y B mientras que GATA-3 solo afecta el compromiso de las células T y E2A, EBF y Pax controlan el compromiso B.<br />En el timo se han identificado células precursoras que poseen capacidad de generar células T, NK, B y células dendríticas del timo, y a lo largo de su diferenciación los precursores mas evolucionados van perdiendo paulatinamente la capacidad de generar células B, NK y células dendríticas en este orden.<br />Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren una serie de moléculas nuevas en su superficie. Estas moléculas van apareciendo secuencialmente en los diferentes estadíos de maduración intratímica así como, en general, en todos los procesos de maduración y diferenciación hematopoyéticos. Se les denomina marcadores de diferenciación hematopoyética ya que son propios de los diferentes estadíos madurativos y pueden ser utilizados para definirlos. Se denominan con las siglas CD (cluster of differentiation o grupo de diferenciación) seguido de un número ordinal. La CFU-T, no expresa todavía en su superficie ninguno de los marcadores de los linfocitos T. Posteriormente estas células, ya en el timo, maduran distinguiéndose varios estados diferenciativos con la presencia de diferentes marcadores de superficie. Así en los timocitos inmaduros aparecen los marcadores CD7 y CD2, añadiéndose en un estadio posterior de maduración (timocito común), el marcador CD1.<br />Ya en el timo va a ocurrir una especialización funcional, distinguiéndose dos subpoblaciones de timocitos maduros: Una es aquella que expresa en su superficie el marcador CD4 y que será el precursor inmediato de los linfocitos T colaboradores que aparecen en sangre periférica. La otra expresa en la superficie el marcador CD8 y dará origen a los linfocitos T citotóxicos/supresores circulantes. En ambas subpoblaciones se pierde la expresión de la molécula CD1. En la Tabla 2.2 se muestran algunos de los marcadores de diferenciación de las células linfoides de estirpe T.<br />Los timocitos más inmaduros no expresan CD3, CD4 ni CD8, por lo que son conocidos como células triples negativas. A medida que van madurando, en estas células se produce la reorganización del TCR, la expresión del complejo CD3 y de las moléculas CD4 y CD8 conjuntamente (células dobles positivas), para después perder una u otra quedando bien como CD4-CD+ o como CD+CD8-.<br />En el proceso de diferenciación de los timocitos a linfo citos maduros se destruyen gran número de células, tal como se ha indicado con anterioridad. Esto se debe a un proceso deselección tímica que se realiza en dos fases y está condicionado por el grado de afinidad del TCR con las moléculas del MHC de las células epiteliales del timo. En una de las fases tanto los timocitos CD4-CD8+ como CD8-CD4+ se seleccionan positivamente, es decir, solo aquellos timocitos que poseen capacidad de reconocer las moléculas del MHC presentes en las células epiteliales del timo se van a diferenciar y crecer mientras que el resto mueren. Por el contrario, en el proceso de selección negativa se destruyen los timocitos que ahora poseen la capacidad de reconocer las moléculas del MHC presentes en el timo, con lo que se eliminan los clonos celulares autorreactivos. No se conoce bien cuando se efectúa uno u otro proceso, aunque todo parece indicar que se relaciona con la afinidad del TCR de los timocitos con las moléculas del MHC, de tal manera que cuando la afinidad es alta se efectuaría una selección negativa, mien tras que cuando es baja la selección sería positiva.<br />Mediante el empleo de ratones transgénicos para el TCR se han estudiado los factores responsables de la maduración de timocitos que conduce específicamente a linfocitos Tc maduros. Así, cuando el TCR del timocito reconoce moléculas del MHC clase I las células que preferentemente se desarrollan son los linfoci tos Tc (CD8+), mientras que cuando lo que reconoce el TCR son moléculas MHC clase II las células que esencialmente se des arrollan son los linfocitos Th (CD4+). <br />Linfopoyesis B<br />En las aves, la maduración de los linfocitos B se realiza en la bolsa de Fabricio, órgano linfoideo primario asociado a la cloaca y ausente en los mamíferos. En los mamíferos este proceso se realiza en la médula ósea.<br />El proceso de diferenciación conducente a la formación de linfocitos B es independiente de todo estímulo antigénico y se regula por factores presentes en el microambiente de los órganos linfoideos primarios. Durante el proceso de maduración de los linfocitos B, a partir de la célula progenitora (CFU-B), se distinguen varios estadios de diferenciaación, que incluyen las células pre-pre-B, las células pre-B, células B inmaduras y linfocitos B maduros. En cada uno de estos estadíos de maduración las células expresan distintas moléculas en la superficie, utilizadas como marcadores de diferenciación.<br />En la Tabla 2.3 se detallan los pesos moleculares y función de algunos marcadores de diferenciación de las células B, que están siendo utilizados para estudiar y clasificar las enfermedades originadas por alteraciones en el proceso de diferenciación linfocítica B (leucemias y linfomas).<br />Ya en las células pre-B se detecta la presencia de cadena pesada m intracitoplasmática, adquiriéndose en la siguiente fase madurativa la capacidad de sintetizar las cadenas ligeras y pesadas de las inmunoglobulinas IgM e IgD, detectables en la superficie celular. En consecuencia, la mayoría de los linfocitos B expresan estos dos tipos de inmunoglobulinas en su superficie. Posteriormente estos linfocitos, mediante un proceso de reordenamiento génico, se especializarán en la producción de una sola clase de las inmunoglobulinas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. <br />Linfocitos B, son los linfoblastos que maduran en las aves en la bolsa o bursa de Fabricio (órgano de las aves en el que se descubrieron), en los mamíferos maduran en la placa de Peyer de la pared intestinas o se quedan en la médula ósea a madurar.<br />Los linfocitos B fabrican anticuerpos, proteínas que actúan de forma específica ante la presencia de antígeno (nombre por el que se conoce a toda molécula capaz de desencadenar una respuesta inmunitaria).<br />Estos anticuerpos segregados por los linfocitos B se vierten a la circulación general y se unen específicamente a los antígenos responsables de su formación. Este tipo de respuesta inmunitaria recibe el nombre de respuesta inmunitaria humoral.<br />Morfológicamente los linfocitos B son indistinguibles de los linfocitos T. Sin embargo, es posible establecer diferencias de tipo molecular que justifican su distinta función. La característica más importante de los linfocitos B, por contribuir a su actividad funcional, es el hecho de que poseen inmunoglobulinas unidas a su membrana citoplasmática. Estas inmunoglobulinas son los receptores específicos para los antígenos, de tal forma que cuando se realiza la unión del antígeno a la inmunoglobulina de superficie, se va a producir la activación del linfocito B y su posterior transformación en célula plasmática. Éstas, son células más grandes que los linfocitos, muy ricas en retículo endoplásmico, y especializadas en la síntesis y secreción de grandes cantidades de inmunoglobulinas. También los linfocitos B poseen receptores para mitógenos y para el virus Epstein-Barr (EBV). Precisamente el tratamiento de linfocitos con EBV es el procedimiento de elección para la prepa ración de líneas celulares de tipo B (inmortalización de una población celular) de gran utilidad en la actualidad para el estudio de estas células. El receptor que utiliza el EBV en la superficie del linfocito B es el mismo receptor que la fracción C3d del sistema del complemento o CD21.<br />Linfocitos T, son los linfoblastos que maduran en el timo, órgano linfoide que en el hombre se encuentra en el pecho, inmediatamente debajo del esternón.<br />Los linfocitos T llevan a cabo la respuesta inmunitaria celular, destruyendo los microorganismos portadores de antígenos y a las células propias infectadas por ellos. También estas células inducen a otras a realizar labores similares, lo que se conoce como cooperación celular.<br />Los linfocitos T son una población celular muy heterogénea formada por, al menos, tres tipos diferentes de células. Entre los marcadores de diferenciación que definen los linfocitos cabe destacar el marcador CD2 que actúa de receptor para la molécula LFA-3, fundamentales para la unión entre el linfocito y la célula diana. <br />Los linfocitos T poseen receptores específicos para los antígenos. Estas moléculas conocidas como receptores T o TCR, han sido identificadas, utilizando tecnología de DNA recombinante, resultando ser altamente polimórficas y de gran importan cia funcional. Estructuralmente constan de dos cadenas glicopro teícas ancladas en la membrana celular y unidas por puentes disulfuro y que estu diaremos en el capítulo 7. El receptor T se encuentra asociado estrechamente en la super ficie celular al complejo molecular CD3. <br />Diferencias entre Linfocitos T y Linfocitos BLinfocitos TLinfocitos BMaduran en el timo.Maduran en la bolsa de Fabricio en las aves.En mamíferos en la placa de Peyer o en la medula.Intervienen en la inmunidad celularIntervienen en la inmunidad humoralNo producen anticuerposProducen anticuerposR. E. r poco desarrolladoR. E. r muy desarrolladoSe inactivan difícilmente con los rayos XSe inactivan muy fácilmente con los rayos X<br />RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA<br />La respuesta específica abarca dos modalidades, la humoral y la celular, que tienen características propias, pero que suelen actuar conjuntamente. El que predomine una u otra modalidad depende de la naturaleza de los antígenos.<br />Respuesta inmunitaria humoral<br />La respuesta humoral es la que lleva a cabo los linfocitos B, células programadas individualmente para el reconocimiento de un sólo antígeno específico.<br />Los linfocitos que no han entrado en contacto con su antígeno específico reciben el nombre de células vírgenes. Estas células poseen anticuerpos específicos determinados genéticamente, la unión entre el anticuerpo del linfocito y el antígeno invasor específico induce a los linfocitos B a diferenciarse en:<br />Células plasmáticas productoras de anticuerpos solubles, no unidos a la membrana, que pasan al torrente circulatorio. La cantidad de anticuerpos segregados por una célula plasmática es muy alta. Se ha calculado que solamente una es capaz de producir 2.000 moléculas de anticuerpos/segundo.<br />Células de memoria. Una parte de los linfocitos T y B que se han diferenciado después del primer contacto con el antígeno se transforman en células de memoria, que guardan el recuerdo del antígeno; de este modo, ante el supuesto de un segundo contagio, son capaces de intervenir mucho más rápidamente y originar una respuesta intensa capaz de impedir el desarrollo de la infección.<br />Linfoblastos B > Linfocitos B > Células plasmáticas > Células plasmáticas de memoria<br />Algunos linfocitos B, llamados T dependientes requieren para su activación no sólo la fijación directa del antígeno específico, sino también la colaboración de un determinado tipo de linfocito T.<br />La inmunidad humoral juega un papel primordial en la defensa del hospedador frente a las infecciones causadas por organismos extracelulares como los neumococos productores de la neumonía o los meningococos de la meningitis.<br />Respuesta inmunitaria celular<br />Este tipo de respuesta inmunitaria la llevan a cabo los linfocitos T, cuya actividad se dirige contra microorganismos (virus, hongos o ciertas bacterias) que se encuentran en el interior de las células. Estos patógenos dentro de la célula del huésped se encuentran protegidos de la actividad de los anticuerpos.<br />La respuesta inmunitaria de los linfocitos T, aunque menos conocida que la humoral, es tan específica como ésta.<br />Al igual que los linfocitos B, las células T disponen en su membrana celular de lugares de reconocimiento de antígeno (o receptores de las células T). A través de ellos, se unen a los antígenos que llegan al organismo, rechazando cualquier otro fragmento proteico que lleve unido un MHC. El reconocimiento del antígeno representa el primer paso en esta inmunidad mediada por células. Además, las células T necesitan de un co-estimulador para ponerse en marcha. Este puede ser una de las citokinas antes descritas. En este momento, el linfocito T queda activado y comienza a proliferar rápidamente produciéndose un gran número de clones y otras células afines, entre las que se encuentran las células colaboradores (T Helpers), las células citotóxicas, las células de memoria y las células supresoras.<br />Células T de colaboración (Th) <br />Esta subclase de linfocitos T participa de forma importante en la iniciación y desarrollo de la respuesta inmune, tanto humoral como celular, debido a su capacidad de producción de linfocinas, entre las que destacan la interleucina-2 (IL-2), la interleucina-4 (IL-4) y interferón gamma. Fenotípicamente, la característica esencial de esta subpoblación linfocitaria viene definida por la presencia de la molécula CD4 en la superficie celular. Esta molécula es de gran importancia funcional y también se utiliza para la cuantificación de esta subpoblación. Se distinguen dos poblaciones diferentes de estas células, Th1 y Th2. La Th1 produce IL-2 e intererón gamma mientras que la Th2 produce IL-4, 5y 6. <br />Células T citotóxicas (Tc)<br />Una vez activada esta subclase de linfocitos T, adquiere capacidad citotóxica, siendo, por tanto, los principales responsables de los fenómenos de citotoxicidad de la respuesta inmune celular. Estas células se caracterizan por expresar el marcador CD8 y, al igual que lo hacen los linfocitos Th, el complejo TCR-CD3 y otras moléculas importantes funcionalmente tales como CD2 y LFA-1. <br />Células T supresoras (Ts) y/o reguladoras<br />Estos tipos de células poseen acción reguladora de la respuesta inmune. La regulación de la actividad del sistema inmune es de gran importancia en todo el comportamiento del mismo y, sobre todo, en el desarrollo de tolerancia frente a los componentes propios del organismo. Estas células expresan en su membrana moléculas CD8 al igual que lo hacen los linfocitos T citotóxicos y su mecanismo de acción no solo no es muy bien conocido en la actualidad sino que también la propia presencia de estas células se está cuestionando. <br />Otras células derivadas de los linfocitos T son las llamadas de hipersensibilidad retardada que llevan en su membrana proteínas CD4 ó CD8 y que segregan interferones cuando son activadas. El interferon activa a los macrófgos los cuales, a su vez, destruyen al invasor.<br />Las celulas T citotóxicas son, quizás, las más importantes en la lucha contra los invasores. Tan pronto estos son reconocidos, dejan el tejido linfoide y emigran al lugar de la infección o de la inflamación. Allí, se unen a las células invasoras que llevan el mismo antígeno que quot;
disparóquot;
su proliferación y las eliminan mediante dos mecanismos:<br />segregando una citokina, la perforina capaz de hacer agujeros en las membranas de los invasores produciendo la lisis<br />segregando la citotoxina, una proteína capaz de fijarse a algunas enzimas que regulan la síntesis del DNA del invasor.<br />Además las células citotóxicas producen interferon g que, a su vez, activa neutrófilos y macrófagos, actuando en particular sobre sus efectos fagocíticos<br />Para que tenga lugar una respuesta inmune, los linfocitos B y T tienen que reconocer que se encuentran ante una sustancia extraña. Los primeros pueden reconocer cualquier antígeno presente en los medios extracelulares. Por el contrario, los linfocitos T sólo reconocen algunos fragmentos que han sido previamente procesados y acoplados a los complejos antigénicos de histocompatibilidad (MHC).<br />Por otra parte, continuamente se encuentran en el organismo fragmentos de péptidos y proteínas que están siendo sintetizadas por la maquinaria de las células o que provienen de la destrucción de otras que están siendo recicladas. Algunos de estos fragmentos son captados por los MHC que, de alguna manera los estabilizan y los llevan hasta la membrana. Los MHC-I captan polipéptidos de 8 a 9 aminoácidos, mientras que los MHC-II capturan moléculas de 13 a 17 aminoácidos. Cuando uno de estos fragmentos lleva acoplado un MHC, los linfocitos T los ignoran; en caso contrario, los linfocitos T asumen que se trata de una proteína extraña y la atacan. Un tipo especial de células, llamadas células presentadoras de antígenos (APCs) procesan estos fragmentos extraños. Entre ellas, se encuentran los macrófagos, las células B y las células dendríticas.<br />Las APCs están localizadas en zonas críticas (piel, membranas mucosas, tracto digestivo y respiratorio, etc.) donde son más probables las invasiones por células o materias extrañas.<br />Las células presentadoras de antígeno actúan mediante la siguiente secuencia de sucesos:<br />Reconocimiento del invasor<br />Fagocitosis o endocitosis incorporando los materiales extraños en vesículas fagocíticas<br />Digestión parcial mediante enzimas situadas en las vesículas. Al mismo tiempo, las células fabrican MHC-II<br />Fusión de las vesículas<br />Unión de los fragmentos de péptidos a las MHC-II<br />Exocitosis e incorporación de las moléculas portadoras de MHC-II a la membrana<br />Citokinas<br />Las citokinas son pequeños polipéptidos con actividad hormonal que son sintetizadas y excretadas por numerosas células (linfocitos, monocitos, fibroblastos, células endoteliales, etc). Muchas de ellas son autocrinas, aunque la mayoría son endocrinas. Cuando son producidas por los linfocitos, se llaman interleukinas, monokinas cuando son producidas por los monocitos y factores de crecimiento o de inhibición según actúen.<br />Células Natural Killer<br />La función principal de este tipo de célula es la eliminación de las células infectadas por virus y algunas células tumorales. Los receptores sobre la superficie de la célula NK interactúan con proteínas en la superficie de la célula capturada. Cada célula NK tiene dos tipos de receptores de superficie: los activadores, que ponen en marcha el mecanismo aniquilador, y los inhibidores, que lo detienen. Durante el proceso de evaluación, la célula NK continuamente lee las señales de activación y las de desactivación producidas mediante su contacto con la célula atrapada.<br />Las células NK reconocen a células que no pueden expresar moléculas MHC de clase I, y también emplean diversos receptores para reconocer a sus objetivos de forma positiva (p. ej, pueden unirse al anticuerpo ya ligado al antígeno sobre una célula diana mediante sus receptores Fc(CD 16) proceso conocido como citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC).<br />La actividad efectora de estas células incluye la lisis en células tumorales y células infectadas con virus o parásitos intracelulares, en la cual se da difusión de agua e iones para el interior de la célula aumentando su volumen interno hasta un punto de ruptura <br />A través de mecanismos citotoxicos mediados por moléculas pre formadas tales como perforina las cuales son liberadas en el espacio intercelular. En presencia de calcio se produce la polimerización enzimática de la perforina (realizada por una serin-esterasa que elimina un fragmento), lo que origina la formación de los conductos de poliperforinas (poros por donde difunden sustancias y pasa agua), que atraviesan la bicapa lipidica. De este modo se forma un canal con un diámetro de 5-20 nm en la célula, que es permeable a iones, y que puede provocar la lisis osmótica de la célula diana (aunque su papel principal es servir como canal para dejar pasar a otros componentes de los gránulos), tanto la perforina como la granzimas se sintetizan como precursores inactivos que necesitan activarse mediante la retirada de un pequeño fragmento <pro>. <br />Constituyen un mecanismo efector celular temprano, antes de que lleguen los linfocitos TC, y especialmente preparado frente a ciertos virus que usan la estrategia de inducir un descenso del nivel de MHC-I.<br />La citotoxicidad es selectiva y tiene lugar en la zona de contacto entre el linfocito citotóxico y la célula diana, donde se concentran moléculas que participan en la adhesión, señalización y secreción de los gránulos, constituyendo la denominada sinapsis inmunológica.<br />3063240233045Secretan citoquinas al medio, una vez que son activadas, este mecanismo les permite participar en múltiples respuestas defensivas fisiológicas o patológicas. Se ha demostrado la existencia de dos subtipos de células NK: NK1 y NK2, que secretan diferentes patrones de citoquinas, que en algunos casos se repiten, pero que destacan en las NK1 la expresión de IFN-g y en las NK2 IL-5, lo que sugiere un posible papel diferencial en la respuesta inflamatoria innata y en sus efectos sobre la respuesta adaptativa. Producen citocinas cuando sus TCR se unen a glucolipidos en asociación con CD 1 .Se ha sugerido que estas células desempeñan un papel inmunoregulador en el control de la autoinmunidad, la infección parasitaria y el crecimiento de las células tumorales.Son capaces de producir citocina , tanto del tipo TH1 (IFNγ) como de tipo TH2(IL-4) dependiendo de las citocinas presentes en el microambiente en el momento en que son activadas. <br />Cuando estas células son estimuladas producen ciertas quimiocinas , tales como MIP-1alfa,MIP-1beta y RANTES de gran importancia en los fenómenos inflamatorios .<br />Las células NK juegan un papel fundamental en el paso de una respuesta innata a una adquirida, ya que intervienen regulando otras poblaciones de células inmunocompetentes , así como en la maduración de las células dendríticas.<br />Las células NK participan por medio de estos factores solubles en diversos procesos fisiológicos, como la hematopoyesis <br />La regulación de otras células del sistema inmune, se da a través de las interleucinas que producen: TNF-alfa, IFN-gamma, IL-3, GM-CSF, M-CSF. Estos inmunomoduladores se producen como consecuencia de la activación de las células NK tras su interacción con las células diana, por acción de la IL-2 y activación del Rc CD16.<br />Durante la infección por el VIH-1, las células NK ayudan al control de la replicación viral tanto por mecanismos citotóxicos como por la producción de citoquinas, particularmente b-quimoquinas. Se está tratando de potenciar la respuesta inmune innata y en especial estas células NK mediante la administración de IL -2 ,con resultados prometedores<br />En modelos experimentales las células neoplásicas recubiertas por anticuerpo (IgG) son destruidas in vitro por diferentes tipos de células efectoras, todas ellas con receptores del fragmento Fc del anticuerpo (leucocitos polimorfo nucleares, macrófagos y células NK), impidiendo su expansión y la formación de metástasis .Tal observación sugiere que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos puede desempeñar un papel en la resistencia a los tumores in vivo, sin previa exposición o contacto con el antígeno extraño,siendo asi utilizadas en terapia anti-tumoral .Para ello después de su extracción del individuo y cultivo IL-2,IL-12 o IL-15 son posteriormente reinyectadas en el enfermo en forma de células LAK( citokyne activated lymphocytes). que no son otra cosa que células NK autólogas expuestas ex vivo a IL-2 humana e incubadas durante 48 horas antes de su reinfusión, fue una forma de inmunización pasiva que despertó mucho entusiasmo hace algunos años, pero que en los últimos ha decaído al ampliarse la experiencia con su empleo.<br />Células Presentadoras de Antígeno <br />Son una población heterogénea de leucocitos que incluye las APCs propiamente dichas(células de Langerhans de la piel ,que luego se transforman en células Interdigitadas de los ganglios linfáticos y del bazo , las células medulares interdigitadas del timo, las células dendrítica foliculares de las aéreas B de bazo y ganglio linfático ).También forman parte de este grupo otros tipos celulares que además de las funciones propias de su linaje poseen la capacidad de presentar antígeno (monocitos/macrófagos y células B).Su función es la de capturar ,procesar y presentar fragmentos peptidicos del antígeno asociado con moléculas MHC propias a los linfocitos Th para estimularlos y así generar una respuesta inmune adaptativa. Otro tipo de APC presenta el antígeno al linfocito B.<br />Células presentadoras de antígenos entre las cuales se encuentran macrófagos ,células dendríticas entre otras.<br />Células dendríticas<br />Las células dendríticas antes de ser activadas tienden a capturar antígenos por su forma estrellada y sus múltiples procesos citoplasmáticos, que proporcionan una superficie muy extensa.<br />Estimulan las respuestas del sistema inmunitario frente a los microorganismos, y hace posible la inducción de tolerancia frente a muchos alérgenos y auto antígenos .Las características inmunomoduladoras de estas células las presenta como alternativas futuras en terapias antitumorales, como melanomas y linfomas.<br />Ingieren vía fagocitosis a los microorganismos invasores y los neoantígenos de células tumorales, a través de los receptores caliciformes que poseen en su superficie, también ingieren vía pinocitosis el líquido que las rodea y por supuesto atrapan virus, bacterias y otros microorganismos <br />Las Células Dendríticas inmaduras detectan la presencia de microorganismos y liberan citocinas, las cuales determinan si la respuesta inmunitaria será de tipo TH1 o TH2 según cual sea la naturaleza de las señales de activación .Estas células expresan diferentes combinaciones de sensores microbianos pertenecientes a la familia de proteínas de los receptores tipo tell(TLR).Cuando es alertada de la presencia de microorganismos por una señal TLR, genera una alarma citocinica local ,cierra su valva y se desplaza hasta el ganglio linfático para desencadenar una respuesta inmediata.<br />Las Células Dendríticas regulan los mecanismos involucrados tanto en la respuesta innata como en la adquirida por lo que son foco de interés debido a su papel clave en las respuestas anti-cáncer, anti-virus de ahí su uso potencial en el desarrollo de vacunas así como por su participación en los mecanismos tanto de tolerancia inmunológica como en el desarrollo de enfermedades por autoinmunidad. <br />La Células Dendríticas madura se dirige al área del linfocito T de los ganglios linfáticos y regula por aumento las moléculas de superficie celular implicada en la presentación de antígenos.<br />Algunas células dendríticas provocan la destrucción directa de algunos virus secretando interferón alfa, no obstante algunos virus pueden inhibir la producción de interferón así como de caspasas para lograr sostener la vida de la célula y perpetuar su replicación ; En términos generales, tras capturar a los cuerpos extraños, estas células pueden causar daño al microorganismo, provocando lisis por vías proteolíticas y similares, y luego se movilizan, viajan al bazo por la sangre o hacia los ganglios linfáticos por la linfa, allí maduran y presentan los patrones de reconocimiento antigénico del cuerpo extraño en la superficie de sus membranas, unidos al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) para ser reconocidos por los linfocitos T .<br />Macrófagos<br />Los macrófagos son imprescindibles en la respuesta inmunitaria, ya que , sin su presencia, los linfocitos T y B no pueden ser inducido por un antígeno especifico.La presentación de antígenos microbianos por los macrófagos de los linfocitos T CD4⁺ resulta en la secreción de IFN-γ por las células T ;IFNγ entonces activa a los macrófagos para eliminar mas efectivamente a los microorganismos. <br />De los macrófagos solo tienen la propiedad de presentar antígenos los Ia⁺ ,es decir ,los que poseen en su superficie antigenos Ia(antígeno B o Dr en el hombre),estos son poco fagociticos y poseen un bajo contenido en enzimas digestivas ,lo que permite entender que mantengan al antígeno ,en lugar de destruirlo. Poseen receptores para la fracción Fc de las inmunoglobulinas y pueden por ello también unir el antígeno a anticuerpos naturales .Células de este tipo existen en lugares estratégicos implicados en la respuesta inmune, como células de Langerhans en la epidermis y células reticulares del bazo de los ganglios linfáticos. <br />Bajo estímulos adecuados también modifican su aspecto rodeando materiales extraños y formando las llamadas células epitelioides de cuerpo extraño.<br />Tiene como función fagocitar, es decir ingerir, células degeneradas, tejido sanguíneo y a los antígenos, incluyendo a aquellos cubiertos por anticuerpos. Cumpliendo un rol importante en la eliminación de microorganismos, tejidos dañados y contaminantes particulados. Se generan especies reactivas de oxigeno durante el estallido respiratorio. El estallido respiratorio se refiere a un evento metabólico que produce potentes oxidantes, es mediado por un sistemas de multicomponentes, presente como un complejo enzimáticamente activo en la membrana plasmática y membrana fagosomal de macrófagos activados.<br />Secreta proteínas mensajeras, llamadas monocinas, implicadas en reacciones inflamatorias, activación de linfocitos y otras reacciones agudas del sistema inmunológico.<br />Los macrófagos, en este momento toman pequeños fragmentos del antígeno y los exponen en superficie en su membrana e interaccionan con linfocitos, estimulándolos a dividirse para que creen nuevos anticuerpos (células presentadoras de antígeno), así se asegura la posterior rapidez de una nueva respuesta inmune.<br />Pueden eliminar células tumorales.Aunque los macrófagos activados son efectores de la defensa del huésped contra organismos infecciosos, se ha observado que también pueden selectivamente eliminar estas células.<br />Antígenos de Diferenciación (CD)<br />Son antígenos de un grupo de moléculas de la membrana celular que se emplea para clasificar los leucocitos en subconjuntos.<br />Aparecen paulatinamente sobre la membrana de las células sanguíneas y endoteliales a medida que avanza su maduración o cuando se activan algunas de sus funciones. Los antígenos CD reciben este nombre porque su producción y su expresión sobre la membrana varían según el grado de diferenciación que ha alcanzado cada célula. La identificación de los antígenos CD permite clasificar todas las células del sistema inmunitario, según la etapa de maduración en la que se encuentran, el linaje al que pertenecen o la condición fisiológica (reposo o actividad) que tienen en un momento dado.<br />Son receptores de la membrana, pero en el laboratorio clínico su presencia tiene el significado de marcadores que permiten identificar o clasificar las células endoteliales y las que circulan en la sangre, entre ellas los linfocitos del sistema inmunitario.<br />La molécula de la superficie propuesta se le asigna un número de CD una vez que dos anticuerpos específicos monoclonales (MAb) se muestran para unirse a la molécula. Si la molécula no ha sido bien caracterizada, o solo tiene un anticuerpo monoclonal, que se da generalmente el indicador provisional “w” (como en “CDw186”).<br />Algunos de ellos son receptores de citocinas, los antígenos, los anticuerpos, y algunos subcomponentes del sistema complemento, sirven como ligandos importantes de celda, iniciando una cascada de señales y modificar el comportamiento de la célula.<br />Algunos cumplen con la función de adhesión que permiten las comunicaciones intercelulares.<br />Identifica a las superfamilia de las inmunoglobulinas, las cuales que se caracteriza porque las proteínas que la componen presentan dominios globulares de unos 110 aminoácidos con estructura tridimensional muy semejante a la de los dominios globulares de Inmunoglobulina.<br />Define el linaje de linfocitos T y B, pero no existen marcadores para linfocitos NK.<br />