grupos funcionales

1. Alquilo
Hidroxi
lo
Pirimidina
Purina

2. Ciclopentilo
Piperazina Piridon
a

3. Roniciclib
Trifluoro metil

4. 16
Riviciclib
Fase 1
AT-7519
Fase I/II
R-547
Fase I/II
Li Y. y cols. Insights on Structural Characteristics and Ligand Binding Mechanisms of CDK2. Int J Mol Sci. 2015;16(5):9314-9340. Published 2015 Apr 24. doi:10.3390/ijms16059314

5. 5

6. 6

7. Thanigaimalai P. y cols. (2020). A medicinal chemistry perspective of drug repositioning: Recent advances and challenges in drug discovery,
European Journal of Medicinal Chemistry, https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112275.
Talidomida
isoindoline diona

8. Metotrexato

9. SELECCIÓN DEL CONJUNTO DE LIGANDOS
CRITERIOS DE SELECCIÓN:
1.Contar con evidencia experimental de
inhibición a CDKs.
2. Selectivos a CDK2
3. Valores de IC50 < 250 nM
4. Diversidad estructural
Tabla 1 . Inhibidores de CDK2 empleados en la
elaboración del mapa farmacofórico basado en ligandos.
No. Ligando No. Ligando No. Ligando
1 BS-194 o 4K 12 6ZK 23 NSC-743927
2 AT 7519 13 2BZ 24 SCX
3 PNU 292137 14 X1N 25 DINACICLIB
4 AZD 5438 15 WXV 26 (R)-CR8
5 SU 9516 16 MILCICLIB o
P48
27 2KD
6 ROSCOVITINE
(II)
17 740 28 PMU
7 NU6102 18 PHA-793887 29 LQ5
8 NU6271 19 FRT 30 404
9 72L 20 IM9 31 PY8
10 SQ9 21 I19
11 NU6300 22 RONICICLIB
27
Milciclib
Roniciclib FRT
Dinaciclib

10. Figura 14. Mapa farmacofórico basado en ligando.
DISEÑO DEL MAPA FARMACOFÓRICO BASADO EN LIGANDOS
32

11. Base estructural de
aril-2-aminopirimidina
Figura 15. Representación bidimensional de la base estructural de los inhibidores
CDK2. 33

12. DISEÑO DEL MAPA FARMACOFÓRICO BASADO EN LA
ESTRUCTURA CRISTALINA DE CDK2
Figura 18. Mapa farmacofórico basado en la estructura cristalina de 4KD1.
37

13. DISEÑO DEL MAPA FARMACOFÓRICO BASADO EN LA
ESTRUCTURA CRISTALINA DE CDK2
Figura 19. Mapa farmacofórico basado en la estructura cristalina de 2W05.
38
4KD1: Val007, Asn136, Leu148
2W05: Val029, Ile035, Phe146, y
Leu296
Ala144
Leu134
Leu83
HOH HOH
HOH
Lys89
Asp86
Val18
Ala31
Val64
Ile10

14. Mapa farmacofórico basado en la
estructura cristalina de 2W05
39
MAPAS FARMACOFÓRICO DISEÑADOS
Mapa farmacofórico basado en la
estructura cristalina de 4KD1
Mapa farmacofórico basado en
ligandos

15. SITIO ACTIVO DE LA PROTEÍNA
Aminoácidos
centrales de GridBox
Agua catalítica Grid Box
Coordenadas Dimensiones
Leu 83 H2O 1190 X: -8.492 X: 60
Asp 86 H2O 1196 Y: -12.126 Y: 60
H2O 1168 Z: -14.199 Z: 60
Figura 20. CDK2 en complejo con Roniciclib (Código
PDB 5IEV)
49

16. Valor de ΔG= -10.18
kcal/mol
51
Figura 22. Modo de unión de Glipizida en el sitio de reconocimiento de CDK2. Diagrama de interacciones 2D y (der.) estructura
conformacional más estable del complejo ligando-proteína (izq.).
SULFONILUREA

17. FÁRMACOS PROMISORIOS PARA REPOSICIONAMIENTO
Valor de ΔG= -10.13
kcal/mol
52
Figura 23. Modo de unión de Rilpivirina en el sitio de reconocimiento de CDK2. Diagrama de interacciones 2D y (der.) estructura
conformacional más estable del complejo ligando-proteína (izq.).

18. FÁRMACOS PROMISORIOS PARA REPOSICIONAMIENTO
Valor de ΔG= -9.88
kcal/mol
53
Figura 24. Modo de unión de Netarsudil en el sitio de reconocimiento de CDK2. Diagrama de interacciones 2D y (der.) estructura
conformacional más estable del complejo ligando-proteína (izq.).

19. FÁRMACOS PROMISORIOS PARA REPOSICIONAMIENTO
Valor de ΔG= -9.82
kcal/mol
54
Figura 25. Modo de unión de Cefprozil en el sitio de reconocimiento de CDK2. Diagrama de interacciones 2D y (der.) estructura
conformacional más estable del complejo ligando-proteína (izq.).
betalactama

20. 57
Netarsudil Celecoxib
Glipizida Cefprozil
Primaquina
ISOQUINOLINA
SULFONAMIDA

21. Netarsudil Dipivefrina
Sulfamerazin
a
Etravirina
Cefprozil
FÁRMACOS CANDIDATOS A REPOSICIONAMIENTO SIN
INFORMACIÓN EXPERIMENTAL RELACIONADA AL CÁNCER

22. RUTA DE SÍNTESIS PROPUESTA PARA LA BASE
ESTRUCTURAL