Guía SIDA clínica diagnóstico tratamiento

Guía práctica del sida
Clínica, diagnóstico y tratamiento

Guía práctica del sida
Clínica, diagnóstico y tratamiento
Directores
Josep M.ª Gatell Artigas
Servicio de Infecciones,
Institut Clinic de Medicina i Dermatologia (ICMiD),
Hospital Clinic Universitari, Barcelona
Bonaventura Clotet Sala
Laboratorio de Retrovirología Clínica, Fundación IrsiCaixa;
Hospital de Día (VIH), Servicio de Medicina Interna,
Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, Badalona (Barcelona)
Daniel Podzamczer Palter
Unidad VIH. Servicio de Enfermedades Infecciosas,
Hospital Universitari de Bellvitge, L'Hospitalet (Barcelona)
Josep M.ª Miró Meda
Secretario de redacción
Josep Mallolas Masferrer
edición 2013
www.escofetzamora.com

Primera edición 1990
Segunda edición 1992
Tercera edición 1994
Cuarta edición 1996
Quinta edición 1998
Sexta edición 2000
Séptima edición 2002
Octava edición 2004
Novena edición 2007
Décima edición 2010
Décimoprimera edición 2011
Décimosegunda edición 2013
Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.)
«Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transforma-
ción de esta obra solo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo
excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español de Derechos
Reprográficos, www.cedro.org) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de
esta obra».
Advertencia
La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad
estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá
que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lec-
tores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la
dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad
ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente, en función
de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen res-
ponsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia
del contenido de esta obra.
El editor
Editorial Escofet Zamora S.L.
©Editorial Antares
ISBN: 978-84-88825-10-0
Depósito Legal: B 31097-2012
Diseño portada: JZT
Impresión: tesiGRAF

Fernando Alcaide Fernández de Vega
Servicio de Microbiología, Hospital
Universitari de Bellvitge, L'Hospitalet de
Llobregat
Jose Alcamí Pertejo
Laboratorio de Inmunopatología, Centro
Nacional de Microbiologia, Instituto de
Salud Carlos III, Madrid
Marta Alegre Fernández
Servicio de Dermatología. Hospital de la
Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
Mercè Alsina
Servicio de Dermatología. Hospital Clinic.
ICMiD. Barcelona
Ramón Anglada Escalona
Servicio de Oftalmología, Hospital
Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona
Alberto Aranda Yus
Jorge A. Benetucci
Servicio de Enfermedades lnfecciosas,
Hospital F. J. Muñiz, Buenos Aires
Mercedes Bermejo Herrero
Laboratorio de lnmunopatología, Centro
Nacional de Microbiología, lnstituto de
José Luis Blanco Arévalo
Servicio de Infecciones, Institut Clinic de
Medicina i Dermatología (ICMiD),
Jordi Blanch
Institut Clínic de Neurociencias, Hospital
Clínic, Barcelona
Rosa Bonilla Quijada
Christian Brander
Fundació IrsiCaixa. Hospital Universitari
Germans Trias i Pujol, Badalona
Laura Broc Iturralde
Pedro Cahn
Servicio de Enfermedades Infecciosas,
Hospital Juan A. Fernandez. Fundación
Huésped. Buenos Aires
Maria Paz Cañadas
Fundació Irsicaixa. General Lab. Barcelona
Jordi Casabona Barbará
Centre d'Estudis Epidemiològics sobre les
Infeccions de Transmissió Sexual i Sida de
Catalunya (CEEISCAT), Hospital Univer-
sitari Germans Trías i Pujol, Badalona
Carles Codina
Servicio de Farmacia. Hospital Clínic
Universitari. Barcelona
Josep Coll
Marcelo Corti
Hospital F. J. Muñiz, Buenos Aires
M.ª Teresa Coiras López
Nacional de Microbiología, Instituto de
Laila Darwich
Departament de Sanitat i Anatomía
Animal, Facultat de Veterinària, Universitat
Autónoma de Barcelona. Fundació Irsicaixa
Crisanto Díez
Servicio de Psiquiatría, Hospital Germans
Trias i Pujol, Badalona. Universitat
Autònoma. Barcelona
M.ª Angeles Domínguez Luzón
Servicio de Microbiología, Hospital
Universitari de Bellvitge, L'Hospitalet de
Llobregat
Carme Escofet Mata
Servicio de Infecciones, Hospital Clínic
Universitari, Barcelona
Autores

Domingo Escudero
Servicio de Neurología. Hospital Germans
Trias i Pujol, Badalona
Carla Estany Quera
Fundació Lluita contra la Sida, Unitat de
Dia de VIH, Hospital Universitari Germans
Elena Ferrer Corbera
Unidad de VIH. Servicio de Enfermedades
Infecciosas, Hospital Universitari de
Bellvitge, L'Hospitalet de Llobregat
Carolina B. Ferreira
Unidad de investigación VIH. IDIBAPS,
Hospital Clínic Universitari, Barcelona
Cinta Folch
Catalunya (CEEISCAT). Institut Català
d’ Oncologia. Hospital Universitari Ger-
mans Trias i Pujol. Badalona
Claudia Fortuny Guasch
Pediatra. Unidad de Infecciones. Servicio de
Pediatria Hospital Sant Joan de Déu.
Universidad de Barcelona
Carmina R. Fumaz
Fundació Lluita contra la Sida, Unitat de
Teresa Gallart Gallart
Servicio de inmunología. Hospital Clinic.
Barcelona
Felipe García Alcaide
Servicio de Infecciones, Institut Clínic de
Mercedes García Gasalla
Servicio de Medicina Interna, Hospital Son
Llátzer, Palma de Mallorca
Javier García Pérez
Laboratorio de lnmunopatología, Centro
Salud Carlos 1II, Madrid
Ana González Cordón
Nuria González Fernández
Salud Carlos 1II, Madrid
Sandra Hernández
Instituto Clínico de Ginecología, Obstetricia
y Neonatología, Hospital Clínic Universitari,
Barcelona
Zoe Herreras
Médico de Familia;Consorci d'atenció pri-
maria de Salut de l'Eixample;CAP Rosselló,
Barcelona
Arkaitz Imaz Vacas
Unidad VIH. Servicio de Enfermedades
Infecciosas. Hospital Universitari de
Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat
Antoni Jou Pastor
Unitat de Dia VIH, Servicio de Medicina
Interna, Hospital Universitari Germans
Hernando Knobel Freud
Servicio de Medicina Interna-Infecciosas,
Hospital de Mar, Barcelona
Alejandro Krolewiecki
Fundación Huésped, Buenos Aires
Montserrat Laguno Centeno
Karuna Lamarca
Hospital de Día Infecciones, Hospital
Clínic Universitari, Barcelona
Agathe León García
Jose María Llibre Codina
Fundació Lluita contra la SIDA, Unitat de
Montserrat Loncá Doladé

Marta López
Instituto Clínico de Ginecología, Obstetricia
y Neonatología, Hospital Clínic, Barcelona
Ana Lucas Martín
Servicio de Endocrinología, Hospital
Christian Manzardo
Maite Marín
Servicio de Farmacia, Hospital Clínic
Esteban Martínez Chamorro
Joaquín Martínez Montautí
Observatorio de Bioética y Derecho,
Universitat de Barcelona
María Martínez Rebollar
Alberto Martínez Vea
Servicio de Nefrología, Hospital Joan
XXIII, Tarragona
Carmen de Mendoza Rodriguez
Hospital Carlos III, Madrid
Arturo Mercado
Fundación Huésped, Buenos Aires
José Molto Marhuenda
Fundacio Lluita contra la Sida, Unidad de
Dolors Mora Lozano
Fundació Salut i Comunitat, Unidad de
Enfermedades Infecciosas, Hospital de
Beatriz Mothe
José A. Muñoz-Moreno
Fundació Lluita contra la sida, Hospital
Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona
Javier Murillas Angoiti
Servicio de Medicina Interna. Hospital Son
Dureta. Palma de Mallorca
Antonio Navarro Alcaraz
Unidad de VIH. Servicio de Enfermedades
Infecciosas, Hospital Universitari de
José Tomás Navarro Ferran
Servicio de Hematología, Institut Catalá
d'Oncología, Hospital Universitari Germans
Eugenia Negredo Puigmal
Fundación Lluita contra la Sida. Hospital
Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona
Antoni Noguera Julian
Unidad de Infecciones. Servicio de Pediatria
Hospital Sant Joan de Déu. Universidad de
Barcelona
Roger Paredes Deiros
Hospital de Dia (VIH), Servicio de
Medicina Interna, Hospital Universitari
José Luis Pérez
Servicio de Mi c robiología, Hospital Univer-
sitari Son Espases, Palma de Mallorca
Christian Pou
Laboratorio de Retrovirología Clínica,
Fundación IrsiCaixa, Hospital Universitari
Eva Poveda
Jorge Puig de la Bellacasa
Servicio de Microbiología, Hospital Clinic,
Barcelona
Elsa Puiggrós
Sección de Neurología. Hospital Sant
Camil, Sant Pere de Ribes
Tomás Pumarola
Servicio de Microbiología. Hospital Clínic.
Barcelona
Josep Ribas Sala

Josep M.ª Ribera Santasusana
Servicio de Hematología, lnstitut Catalá
d'Oncología. Hospital Universitari Germans
Joan Romeu FontanilIas
Hospital de Dia VIH, Servicio de Medicina
Interna, Hospital Universitari Germans
Susana Ruiz Bilbao
Lidia Ruiz Tabuenca
Fundación IrsiCaixa, Hospital Universitari
Víctor Sánchez-Merino
Ana Sanmartí Sala
Servicio de Endocrinología, Hospital
José Ramón Santos
lnterna, Hospital Universitari Germans Trias
i Pujol, Badalona
María Saumoy Linares
Bellvitge. L’Hospitalet. Barcelona
Guillem Sirera Jiménez
lnterna, Hospital Universitari Germans Trias
i Pujol, Badalona
Vicente Soriano Vázquez
Juan Manuel Tiraboschi
Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat.
Berta Torres
Servicio de lnfecciones, lnstitut Clínic de
Ana Treviño
Albert Tuldrá Niño
Fundació Lluita contra la sida. Unidad
VIH, Hospital Universitari Germans Trias i
Pujol, Badalona
Cristina Tural Llacher
Fundación IrsiCaixa; Hospital de Día VIH,
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol,
Badalona
Montserrat Tuset Creus
Martí Vall
Servicio de Enfermedades de Transmisión
Sexual. Atarazanas. Barcelona
M.ª Eugenia Valls Lolla
Servicio de Microbiología, Hospital Clínic
Sebastián Videla
Fundació Lluita Contra la sida. Hospital
Universitari Germans Trias i Pujol.
Badalona
Nuria Vives
Catalunya (CEEISCAT). Institut Català
d’ Oncologia. Hospital Universitari Ger-
mans Trias i Pujol. Badalona
Oriol Yelamos Pena
Servicio de Dermatología. Hospital de la
Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
Eloisa Yuste
Laura Zamora Talló
Servicio de lnfecciones, lnstitut Clínic de

Abreviaturas más frecuentes
Prefacio
CAPÍTULO 1 El virus de la inmunodeficiencia humana: Agente etiológico del
síndrome de inmunodeficiencia adquirida
V. Sánchez- Merino, C. B. Ferreira, E Yuste
CAPÍTULO 2 Inmunopatología del sida. Avances en vacunas
J. Alcamí, M. Bermejo, M.ª T. Coiras, J. García-Pérez, N. González.
B. Mothe, F. García-Alcaide, C. Brander
CAPÍTULO 3 Diagnóstico de laboratorio de la infección por VIH-1
C. de Mendoza, E. Poveda, V. Soriano
CAPÍTULO 4 Historia natural de la infección por el Virus de la
Inmunodeficiencia Humana tipo 1. Clasificación y criterios diagnósticos para
vigilancia epidemiológica
J. M. Gatell, L. Zamora
CAPÍTULO 5 Carga viral del VIH
C. Pou, R. Paredes, L. Ruiz, B. Clotet
CAPITULO 6 Infección por otros retrovirus humanos: VIH-2, HTLV-1 y
HTLV-2
A. Treviño, C. de Mendoza, V. Soriano
CAPÍTULO 7 Epidemiología de la infección por VIH/sida. Mecanismos de
transmisión y prevención de la infección por VIH.
N. Vives, C. Folch, J. Casabona
CAPÍTULO 8 La epidemia del VIH/sida en América Latina y el Caribe
A. Mercado, P. Cahn
CAPÍTULO 9 Infecciones de transmisión sexual
J. M. Miró, C. Manzardo, J. Coll, J. L. Blanco, M. Alsina, M. Vall
CAPÍTULO 10 Infección y patología relacionada con el virus del papiloma
humano en pacientes infectados por el VIH
S. Videla, L. Darwich, M. P. Cañadas, J. Coll, B. Clotet, G. Sirera
Índice de capítulos
1
21
55
73
107
119
127
143
149
169

CAPÍTULO 11 Manejo clínico de la infección aguda y crónica por elVIH antes
del inicio del tratamiento antirretroviral
J. Mª. Miró, C. Manzardo, L. Zamora, T. Pumarola, Z. Herreras,
T. Gallart, J. Mª. Gatell
CAPÍTULO 12 Actitud diagnóstica ante los principales síndromes clínicos de los
pacientes infectados por el VIH
B. Clotet, J. Romeu. S. Ruiz, R. Anglada, L. Broc, A. Aranda, R. Bonilla. A.
Martínez Vea. J. M.ª Ribera. A. Lucas, A. Sanmartí. D. Escudero, E. Puiggrós. G.
Sirera, E. Ferrer
CAPÍTULO 13 Diagnóstico microbiológico de las infecciones más frecuentes en
pacientes con sida
M. E. Valls, M. A. Domínguez, J Puig de la Bellacasa, J. L. Pérez, F. Alcaide
CAPÍTULO 14 Profilaxis y tratamiento de las infecciones más frecuentes en
pacientes adultos con infección por el VIH
D. Podzamczer, J.M. Tiraboschi, E. Ferrer, M. Saumoy, J. A. Benetucci, P. Cahn,
M. Corti, A. Krolewiecki
CAPÍTULO 15 Características de los antimicrobianos que se recomiendan para
profilaxis o tratamiento de las infecciones oportunistas en los pacientes infectados
por el VIH
J. Mallolas, L. Zamora, C. Escofet, M. Loncá, A. González, M. Martínez
CAPÍTULO 16 Manifestaciones mucocutáneas y sarcoma de Kaposi en pacien-
tes infectados por VIH
M. Alegre, O. Yélamos, D. Podzamczer
CAPÍTULO 17 Linfomas en pacientes con infección por VIH
J. M. Ribera, J. T. Navarro
CAPÍTULO 18 Manejo de la coinfección por virus de la hepatitis C, virus de la
hepatitis B y virus de la inmunodeficiencia humana-1
J. Murillas, M. Laguno, M. García, C. Tural, M. Martínez. J. M. Tiraboschi,
J Mallolas
CAPÍTULO 19 Trastornos neurocognitivos en la infección por VIH
J. A. Muñoz-Moreno, J. M. Tiraboschi, D. Podzamczer, B. Clotet
CAPÍTULO 20 Trastornos psiquiátricos y aspectos psicológicos de los
pacientes infectados por el VIH
J. Blanch, C. Díez. C. R. Fumaz, D. Mora
CAPÍTULO 21 Intervención dietético-nutricional en la infección por VIH/sida
C. Estany, A. Navarro
185
215
269
291
347
377
403
415
425
435
451

CAPÍTULO 22 Tratamiento antirretroviral para adultos y
adolescentes: año 2013
J. M. Gatell, B. Clotet, D. Podzamczer, J. M. Miró, J. Mallolas, L. Zamora
CAPÍTULO 23 Características de los fármacos antirretrovirales
J.M. Gatell, L. Zamora
CAPÍTULO 24 Resistencia del VIH a los antirretrovirales
B. Clotet, J. M. Llibre, R. Paredes, J. Martínez Picado
CAPÍTULO 25 Adherencia al tratamiento antirretroviral
H. Knobel, M. Marí, C. Fumaz y A. Tuldrà
CAPÍTULO 26 Interacciones de los fármacos antirretrovirales y niveles
farmacocinéticos
M. Tuset, M. Placeres, J. Moltó, C. Codina, J. M.ª Miró
CAPÍTULO 27 Alteraciones metabólicas, enfermedad cardiovascular y
lipodistrofia.
E. Martínez, M. Loncá, E. Negredo, M. Saumoy, D. Podzamczer
CAPÍTULO 28 Otros efectos adversos del tratamiento antirretroviral.
Control de los efectos. Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune
A. Imaz, C. Manzardo, E. Ferrer, J.M.ª Miró, E. Martínez, D. Podzamczer
CAPÍTULO 29 Infección por VIH y reproducción. Prevención de la
transmisión vertical
M. López, S. Hernández
CAPÍTULO 30 Infección por VIH en la edad pediátrica
C. Fortuny, A. Noguera
CAPÍTULO 31 Aspectos médico-legales relacionados con la prescripción
de medicamentos
J. Ribas
CAPÍTULO 32 Aspectos bioéticos y médico-legales en relación con el sida
J. Martínez-Montautí, M. Casado y A. Sánchez
CAPÍTULO 33 Internet y sida
F. García, J. Romeu, A. León
Índice alfabético
469
505
523
553
567
593
610
631
645
673
679
693
703

ABC Abacavir
ADN Ácido desoxirribonucleico
ARN Ácido ribonucleico
ATV Atazanavir
AZT Zidovudina
BCG Bacilo de Calmette-Guérin
CD4 Linfocitos T4
CD8 Linfocitos T8
CD4/CD8 Cociente T4/T8
CDC Centers for Disease Control
CDF Combinación a dosis fija
CE Controlador de élite
CMV Citomegalovirus
CRS Complejo relacionado con el sida
CTL Linfocito citotóxico
COBI Cobicistat
ddC Zalcitabina
ddI Didanosina
DEXA Densitometría
dL Decilitro
d4T Estavudina
DRV Darunavir
DTG Dolutegravir
EFV Efavirenz
ELISA/EIA Enzimoinmunoanálisis
ELV Elvitegravir
ENF Enfuvirtida
T20 Enfuvirtida
ETR Etravirina
FDA Food and Drug Administration
FOS Fosamprenavir
HPV Virus del papiloma humano
HTLV-I Virus linfotrópico humano de células T de tipo I
HTLV-II Virus linfotrópico humano de células T de tipo II
IFI Inmunofluorescencia indirecta
IIP Potencial inhibitorio instantáneo
IDV Indinavir
im Intramuscular
INH Isoniacida
INI Inhibidores de la integrasa
IP Inhibidores de la proteasa
IRIS Síndrome de reconstitución inmune (immune reconstitution
inflammatory syndrome)
ITIAN Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos
de nucleósidos
ITINN Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos
Abreviaturas más frecuentes

ITS Infecciones de transmisión sexual
ITT Análisis por intención de tratamiento (Intention to Treat )
iv Intravenoso
Kg Kilogramos
LCR Líquido cefalorraquideo
LMP Leucoencefalopatía multifocal progresiva
LNH Linfomas no hodgkinianos
LPV Lopinavir
LTNP Long term non progressor. No progresor a largo plazo
MAI Mycobacterium avium intracellulare
mg Miligramos
mL Mililitro
MNT Micobacerias no tuberculosas
MT Monitorización terapéutica
M U Millones de unidades
NFV Nelfinavir
NIL Neumonía intersticial linfoide
NPJ Neumonía por Pneumocystis jiroveci
NVP Nevirapina
OMS Organización Mundial de la Salud
OPS Organización Panamericana de la Salud
PAAF Punción aspirativa con aguja fina
PCR Reacción en cadena de la polimerasa
PR Proteasa
RAL Rategravir
RIA Radioinmunoanálisis
RM Resonancia magnética
RPV Rilpivirina
RTV Ritonavir
Sida Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
SNC Sistema nervioso central
SQV Saquinavir
TARGA Tratamiento antirretroviral gran actividad
TAC/ TC Tomografia computarizada
TBC Tuberculosis
TPV Tipranavir
3TC Lamivudina
TI Transcriptasa inversa
TDF Tenofovir
TLVR Tiempo hasta pérdidad de eficacia virológica (Time Loss Virologic Response)
TNF Tenofovir
Tregs Linfocitos T reguladores
UDVP Usuario de drogas por vía parenteral
VEB Virus de Epstein-Barr
VHS Virus herpes simple
VIH Virus de la inmunodeficiencia humana
VIH-1 Virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1
VIH-2 Virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 2
vo Vía oral
VVZ Virus varicela zóster
U Unidades

Las once ediciones anteriores de la GUÍA PRÁCTICA DEL SIDA de 1990, 1992, 1994, 1996, 1998,
2000, 2002, 2004, 2007, 2010 y 2011 encontraron una acogida muy favorable por parte de aque-
llos profesionales a los que iba destinada, lo que obligó a revisiones en las que se incorporaron
los avances de última hora. A todos ellos les agradecemos su benevolencia y, sobre todo, sus
críticas, sugerencias y observaciones. La décima edición vió la luz exactamente a los tres años,
totalmente renovada, incluyendo nuevos capítulos. Esta décimosegunda edición cumplimos
nuestro compromiso de mantener al corriente a nuestros lectores, con la revisión y puesta al
día de esta patología. En los últimos años se han continuado produciendo avances en el trata-
miento de la infección por VIH-1, que se han traducido en una mejora sustancial de la supervi-
vencia y la calidad de vida. En cambio, el cumplimiento de las medidas de prevención está muy
por debajo de lo que sería deseable, por lo que el número de pacientes infectados continúa cre-
ciendo, sobre todo en el mundo en vías de desarrollo. En esta edición se han actualizado la
mayor parte de los capítulos y el 90 % de las citas bibliográficas corresponden a trabajos publi-
cados entre 2002 y 2011. Al igual que en la última edición, el proceso editorial ha ocupado
menos de 3 meses. Además, se han incorporado como autores un nutrido grupo de profesio-
nales. Es nuestra pretensión que este grupo sea todavía más numeroso en sucesivas ediciones
y que la GUÍA PRÁCTICA DEL SIDA represente un consenso que sea aceptado por la mayoría
de los que en nuestro país tengan algo que decir sobre los problemas clínicos relacionados con
el sida. El equipo editorial no ha escatimado esfuerzos para conseguir una edición de calidad
sin perder el formato de libro de bolsillo y, además, han sido muy receptivos a todos los cam-
bios de última hora introducidos por los autores. Esperamos nuevas críticas y sugerencias por
parte de nuestros lectores y renovamos nuestro compromiso de sucesivas ediciones y reimpre-
siones.
Los autores
Prefacio

Capítulo 1
El virus de la inmunodeficiencia humana:
Agente etiológico del síndrome
de inmunodeficiencia adquirida
Víctor Sánchez- Merino, Carolina B. Ferreira,
Eloísa Yuste
El VIH es el agente etiológico causal del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Esta
enfermedad se describió por primera vez en 1981 en varones jóvenes homosexuales, que pade-
cían sarcoma de Kaposi y/o neumonía por Pneumocistis jiroveci. El estudio de estos pacientes
reveló que presentaban un cuadro de inmunodeficiencia caracterizado por la disminución de
linfocitos T CD4+. Los estudios epidemiológicos posteriores implicaron en la enfermedad a un
agente infeccioso transmisible por sangre, por productos sanguíneos, contacto sexual, uso de
drogas por vía intravenosa y verticalmente de madres a hijos. La búsqueda de este agente infec-
cioso tuvo sus frutos en 1983 cuando Barre-Sinoussi, Chermann y Montagnier, del Instituto
Pasteur de París, aislaron un retrovirus a partir de nódulos linfáticos de un paciente con linfoa-
denopatía. Este retrovirus fue denominado virus de la linfoadenopatía (VLA) y era capaz de
replicar y causar efecto citopático en cultivos de células mononucleares humanas de sangre
periférica (CMSP). Pocos meses después, Gallo y colaboradores y Levy y colaboradores aisla-
ron un retrovirus a partir de muestras de pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adqui-
rida (SIDA) al que denominaron VLTH-III. Finalmente se decidió denominar al virus que causa-
ba dicha enfermedad como virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Dos años más tarde,
fue aislado un segundo tipo de virus (VIH-2) que producía SIDA en pacientes procedentes de
África Occidental. Actualmente se denomina VIH-1 a los virus genéticamente relacionados con
Origen del VIH a partir de transmisiones
zoonóticas de virus procedentes de
primates no humanos
Estructura
Organización genómica
Elementos estructurales
Proteínas estructurales
Proteínas reguladoras
Proteínas accesorias
Proteínas celulares en el VIH
Variabilidad
Frecuencia de mutación
Recombinación
Hipermutación mediada por factores
virales y celulares
Variabilidad intrapaciente. Estructura en
cuasispecie
Variabilidad interpaciente. Clasificación del
VIH en tipos grupos, subtipos y
formas recombinantes
1

los virus que circulan en Asia, Europa, Oceanía, América y ciertas regiones de África y VIH-2 al
conjunto de virus relacionados con el virus descrito por Clavel y colaboradores que es preva-
lente en África Central y Occidental. Desde su identificación hasta la actualidad, el VIH se ha
convertido posiblemente en uno de los agentes infecciosos que se ha estudiado más rápida-
mente y que más trabajos ha generado en toda la historia de la Biomedicina.
ORIGEN DEL VIH A PARTIR DE TRANSMISIONES ZOONÓTICAS
DE VIRUS PROCEDENTES DE PRIMATES NO HUMANOS
Los retrovirus constituyen una familia compleja de virus de ARN en la cual se distinguen
siete géneros. Uno de esos géneros es el de los lentivirus, en el que se encuadraría el VIH, y su
principal característica es la de infectar de una manera crónica a una gran variedad de especies
de mamíferos, entre los que se encuentran los primates, ungulados y félidos.
A los lentivirus procedentes de primates no-humanos se les ha dado el nombre genérico de
virus de la inmunodeficiencia de simio (VIS), debido a las similitudes genéticas y estructurales
que estos comparten con los de la inmunodeficiencia humana. Los VIS presentan una gran
diversidad y hasta la fecha se han podido aislar en cerca de 40 especies distintas. Su clasifica-
ción se ha establecido dependiendo de la especie o subespecie de primates no-humanos de la
que fueron aislados.
El VIH se caracteriza también por presentar una elevada diversidad genética. Esta diversidad
queda reflejada en los análisis filogenéticos de las secuencias nucleotídicas que se han realiza-
do con numerosos aislados de distintas procedencias geográficas. Estos análisis han llevado a
clasificar el VIH-1 en cuatro grandes grupos (M, N, O y P) y al VIH-2 en ocho (A,B,C,D,E,F,G y el
recombinante AB). El grupo M es el único que se subdivide en 11 subtipos no recombinantes
(A1, A2, B, C, D, F1, F2, G, H, J, y K) y en 48 formas recombinantes entre dichos subtipos cono-
cidas hasta la fecha.
El origen del VIH se ha establecido en diversas transmisiones zoonóticas a partir de lentivi-
rus de primates no-humanos africanos (VIS). Estas transmisiones zoonóticas tuvieron orígenes
diferentes como resultado de la caza y consumo de carne de simio. Parece ser que los grupos
M y N del VIH-1 procederían de la transmisión de un VIS del chimpancé originario de África
Occidental-Central y correspondiente a la subespecie Pan troglodytes troglodytes (1). Los gru-
pos O y el recientemente descrito P, procederían de un VIS de gorila (Gorilla gorilla) originario
de la misma región (2). Finalmente, el VIH-2 (grupos de la A a la G) tendría su origen en un virus
procedente del mangabey tiznado (Cercocerbus atys) de África Occidental (3).
Tanto los grupos M, N y O del VIH-1, como los grupos A y B del VIH-2, han establecido even-
tos de transmisión efectivos de humano a humano, con el grupo M a la cabeza del número de
transmisiones. Por el contrario, los restantes linajes de VIH-2 no parecen ser transmisibles entre
seres humanos (3). Con respecto al grupo P, al existir un solo aislado descrito hasta la fecha, no
existen datos suficientes que permitan establecer o no si han existido eventos de transmisión
entre humanos. Sin embargo, existen ciertos datos que podrían de manifiesto dicha transmi-
2
GUÍA PRÁCTICA DEL SIDA

3
ETIOPATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR VIH
sión. El individuo del que fue aislado el virus ha declarado no haber tenido contacto directo con
simios o carne de simio, y resultados in vitro han demostrado que este virus está adaptado a
las células humanas. En la figura 1-1 se muestra un árbol filogenético que ilustra el origen de
los distintos grupos del VIH-1 y el VIH-2 a partir de los virus de la inmunodeficiencia de simio.
Los grupos M y O del VIH-1 así como los grupos A y B del VIH-2 han sido los únicos capaces
de extenderse a un nivel epidémico e infectar a millones de individuos. Mediante análisis filo-
genéticos, y aplicando técnicas de reloj molecular, se conoce que los VIS infectaban primates
no humanos desde hace por lo menos 12.000 años. Sin embargo, el comienzo de la expansión
del VIH-1 y el VIH-2 se ha datado a principios del siglo XX, y la expansión del grupo N, se ha
datado a mediados del mismo siglo (4). No se conoce exactamente cómo y porqué comenzó la
expansión a principios de siglo del virus de la inmunodeficiencia humana. Existen diversas teo-
rías que apuntan como posibles responsables de la transmisión a las vacunaciones de forma
masiva de la población africana por parte de las potencias coloniales, a la emigración de zonas
rurales a las ciudades e incluso a una alta incidencia de úlceras genitales en la población.
FIG. 1-1. Árbol filogenético que ilustra el origen de los distintos grupos del VIH-1 y el VIH-2 a partir de los
virus de la inmunodeficiencia de simio y la diversificación de los mismos. Tomado de la base de datos de
Los Alamos (www.hiv.lanl.gov).

4
ESTRUCTURA
El virión del virus de la inmunodeficiencia humana es aproximadamente esférico y mide
entre 80 y 120 nm de diámetro. Está compuesto por dos copias de ARN de cadena positiva única
con un tamaño de 9.749 bases y que codifican para los genes del virus. Las cadenas de ARN
están rodeadas por una cápsida cónica compuesta por 1.200 a 2.500 copias de la proteína viral
p24. La cadena única de ARN se encuentra fuertemente asociada a las proteínas de la nucleo-
cápsida, p6 y p7, y a las enzimas necesarias para el desarrollo del virión: transcriptasa inversa,
proteasa, nucleasa e integrasa. La nucleocápsida se asocia con el ARN genómico protegiéndo-
lo de la digestión por nucleasas. La cápsida está rodeada por una matriz compuesta de una aso-
ciación de la proteína viral p17 que garantiza la integridad de la partícula viral. La cápsida está
rodeada por una envueltaque está formada por una bicapa lipídica con origen en la célula hués-
ped y se produce por la gemación de la cápsida viral. Las proteínas de la envuelta viral se orga-
nizan en espículas que son estructuras formadas por tres glicoproteínas de superficie (gp120) y
tres glicoproteínas transmembrana (gp41) que sujetan la estructura al virus. Se ha estimado que
el número de espículas por virión es de alrededor de 14, tanto en el VIH-1 como en el VIS. Estas
estimaciones se han visto confirmadas por estudios posteriores de criomicroscopía (5). La
representación esquemática de la partícula se muestra en la figura 1-2.
FIG. 1-2. Representación esquemática de la estructura del VIH.

5
Hasta el 2006, la información estructural sobre la espícula era limitada y provenía en gran
parte de análisis de cristalografía de rayos X del núcleo del monómero gp120 unido o no unido
al receptor CD4, y de ciertas regiones de la gp41 en una conformación posterior a la fusión. La
distribución y conformación nativa de las espículas en los viriones permanecía todavía desco-
nocida. Con la finalidad de definir su estructura de forma más precisa se realizaron estudios de
tomografía electrónica. De este modo fue posible confirmar que la espícula viral esta compues-
ta por tres copias de heterodímeros de gp120-gp41 que se asocian formando un trímero. En el
mismo año y con la misma técnica, se publicó un modelo de la organización de la envuelta en
«champiñón» en la cual un trímero de tres moléculas de gp120estaría unido al trímero de gp41
que se anclaría a la membrana por una única estructura (Fig. 1-3a). Posteriormente, cuando los
volúmenes de los dominios cabeza y pata fueron alineados y clasificados de forma indepen-
diente, surgió una evidencia más clara de la organización en dominios formando una cabeza tri-
mérica y tres patas (Fig. 1-3b). Los datos obtenidos de esta manera también demuestran la gran
flexibilidad de la proteína transmembrana tanto del VIH-1 como del VIH-2. Este modelo ayuda a
explicar muchas de las características biofísicas e inmunológicas únicas de la región gp41 (6).
Organización genómica
El ARN genómico (Figura 1-4) se compone de siete elementos estructurales (LTR, TAR, RRE,
PE, SLIP, CRS y INS) y nueve genes que codifican para diecinueve proteínas en total. Tres de
estos genes (gag, pol y env) codifican las principales proteínas estructurales que se encuentran
en todos los retrovirusmientras los seis restantes genes no estructurales codifican las proteínas
reguladoras (tat y rev) y accesorias (vpu, vpr, vif y nef) y son genes únicos del VIH que contro-
lan la capacidad para infectar las células, producir nuevas copias del virus o inducir patogéne-
sis. Los genes, su tamaño y la función de las proteínas codificadas por los distintos genes del
VIH se presentan en la tabla 1-1.
FIG. 1-3. Representación esquemática de las dos estructuras propuestas para la espícula de la envuelta
del VIH y el VIS. A) Estructura en «champiñón»; B) Estructura en «trípode».

6
Elementos estructurales
LTR. Repetición terminal larga. Secuencia de ADN que se encuentra en cada extremo del geno-
ma integrado del provirus.
TAR. Secuencia para la transactivación viral y sitio de unión de la proteína Tat y otras proteínas
celulares. Consiste en los primeros 45 nucleótidos del ARNm viral en el VIH-1 (o los primeros
100 nucleótidos en el VIH-2 y VIS). El ARN de TAR forma una horquilla que es fundamental para
la unión y función de Tat.
RRE. Elemento de respuesta a Rev. Se localiza dentro del gen env del virus. El RRE forma com-
plejas estructuras secundarias que son necesarias para la unión de la proteína Rev.
PE. Elementos Psi. Son un conjunto de cuatro estructuras tallo y asa anterior y superpuestos al
codón de iniciación de gag y son sitios reconocidos por motivos conservados en la proteína
Gag. Estos elementos están presentes en transcriptos sin procesar pero ausentes en ARNms
virales procesados.
SLIP. Un sitio TTTTTT seguido de una estructura en tallo y asa responsable de regular el marco
de lectura ribosomal -1 correspondiente al marco de lectura del gen pol.
CRS. Secuencias represivas. Se ha postulado que inhiben la expresión de proteínas estructura-
les en ausencia de Rev. La función exacta sigue sin definir.
FIG. 1-4. Organización genómica del VIH-1.

INS. Secuencias de ARN inhibitorias/inestables encontradas dentro de los genes estructurales
del VIH-1 y de otros retrovirus complejos. Los elementos INS han sido definidos por ensayos
funcionales como elementos que inhiben la expresión pos-transcriptional. Mutaciones en estos
elementos demostraron el incremento de la expresión génica.
7
TABLA 1-1. Proteínas estructurales, reguladoras y accesorias de VIH/VIS
Gen Tamaño Función
gag p55 Precursora de la p17, p24, p7 y p6
p17 Matriz (MA). Anclaje a la membrana; interactúa con la envuelta; transporte
nuclear
p24 Cápsida (CA)
p15 Precursora de la nucleocápsida (NC)
p7 Nucleocápsida. Se une al RNA.
p6 Se une a Vpr. Maduración del virus
pol p90 Precursora de la p10, p66, p51, p15 y p31
p10 Proteasa (PR). Gag/Pol escisión y maduración
p66, p51 Subunidades de la transcriptasa inversa (RT)
p15 RNasa H
p31 Integrasa (IN). Cataliza la integración del DNA viral
env gp160 Glicoproteína precursora de gp120 y gp41
gp120 Glicoproteína de superficie (SU). Unión a la célula huésped
gp41 Glicoproteína transmembrana (TM). Unión a la célula huésped
tat p14/p16 Transactivador de la transcripción viral
rev p19 Transporte y estabilización del RNA
vpu p16 Promueve la liberación de viriones de la célula; interviene en la degradación
del CD4
nef p27-p25 Aumenta la infectividad. Regula negativamente el receptor CD4 y los antígenos
MHC-I y MHC-II
vpr p10-p15 Facilita la entrada al núcleo del complejo de preintegración; inhibe la división
celular, detiene las células infectadas en G2/M
vpx p12-16 Homóloga de Vpr. Facilita la entrada al núcleo del complejo de preintegración
vif p23 Promueve la maduración e infectividad del virión

8
El gen gag codifica para las proteínas de la cápsida. Se traduce a una proteína precursora, la
p55, que luego es procesada por la proteasa viral en la proteína p17 que constituye la matriz y
en las proteínas p6 y p7 (o p9) que forman la nucleocápsida.
El gen pol codifica las enzimas virales proteasa, transcriptasa inversa, RNasa e integrasa.
Estas enzimas son producidas como la poliproteína percursora Gag-Pol, que es procesada por
la proteasa viral.
El gen env codifica las glicoproteínas virales producidas como un precursor (gp160) que es
procesado para originar el complejo formado por la glicoproteína externa gp120 y la glicopro-
teína transmembrana gp41. El complejo gp120-gp41 está ligado de forma no covalente y se aso-
cia formando heterotrímero a la superficie de la célula infectada y del virión. La gp120 contiene
el sitio de unión al receptor CD4 y a los receptores de quimiocinas que sirven como correcep-
tores del VIH-1 (CCR5 y CXCR4 principalmente).
Modulan los procesos de la transcripción y postranscripción de la expresión génica de las
proteínas virales y son esenciales para la propagación del virus.
El gen tat codifica el transactivador de la expresión génica del VIH (Tat). Localizada primaria-
mente en el núcleo. Se une al ARN TAR y activa la transcripción a partir del promotor LTR.
Primer factor de transcripción eucariota conocido que interacciona con ARN y no con el ADN.
El gen rev codifica la fosfoproteína Rev que se localiza primariamente en el núcleo, aunque
también actúa en el citoplasma. Rev se une al RRE promoviendo la exportación nuclear, estabi-
lización y utilización de ARNm viral no procesado que contiene el RRE. Se considera que la pro-
teína Rev es una de las proteínas reguladoras que más ha conservado su función dentro de los
lentivirus.
Estas proteínas se han conservado en diferentes aislados, a pesar de que son, en general,
prescindibles para la propagación viral en cultivo celular. La conservación de estas proteínas y
otras observaciones experimentales sugieren una mayor relevancia in vivo de dichas proteínas
aunque, en muchos de los casos, su importancia funcional sigue por determinarse.
El gen vpu codifica la proteína viral U (Vpu) que es única para el VIH-1, no habiendo un gen
similar en el VIH-2 o VISs. Vpu es una proteína integral de membrana tipo I que tiene como fun-
ciones biológicas la degradación de CD4 en el retículo endoplasmático y el incremento de la
liberación del virión de la membrana plasmática de las células VIH-1 infectadas. Esto ocurre
mediante bloqueo de la proteína celular teterina (véase el apartado «Proteínas celulares en el
VIH») (7).

El gen nef codifica la proteína Nef que es una de las primeras proteínas del VIH producida en
células infectadas y es una de las proteínas accesorias más inmunogénicas. In vitro, los genes
Nef en el VIH y VIS son dispensables, pero imprescindibles para una propagación del virus y
progresión de la enfermedad in vivo. Nef es un elemento necesario para el mantenimiento de
elevadas cargas virales y para el desarrollo del SIDA en monos. De hecho, VIH defectivos en nef
también fueron detectados en algunos no progresores a largo plazo. Nef regula negativamente
la expresión del receptor CD4 y de las moléculas del MHC-I (8).
Se ha descrito un gran número de funciones de la proteína Nef que pueden dividirse en cua-
tro categorías distintas: a) Nef establece una conexión entre las proteínas celulares y la maqui-
naria de la endocitosis, alterando así su tráfico basal; b) modifica el estado de activación de las
células infectadas interfiriendo con la transducción de señal y regulando negativamente las cas-
cadas de señalización; c) interfiere con el citoesqueleto de actina, modificando la forma de las
células, a fin de facilitar la transmisión viral a las células no infectadas; d) por último, Nef
aumenta la infectividad de VIH y VIS a través otros mecanismos estrechamente relacionados
con el tráfico de proteínas en la célula huésped. Curiosamente, aunque la mayoría de estas fun-
ciones son comunes al VIH-1, VIH-2 y el VIS, Nef es una proteína de extraordinaria flexibilidad
que se refleja en la ganancia y pérdida de funciones, así como en las diferencias entre secuen-
cias primarias de Nef existentes entre estos virus. La contribución de las distintas funciones de
Nef en la replicación del VIH y el VIS está lejos de ser entendida, sin embargo, el hecho de que
virus con el gennef delecionado sean menos patogénicos sugiere que la proteína Nef puede ser
una diana interesante para el diseño de nuevos antivirales (9).
El gen vpr codifica la proteína viral R (Vpr) que es incorporada en el virión y tiene una loca-
lización nuclear. Las funciones propuestas para el Vpr incluyen la importación nuclear de los
complejos de preintegración, la parada en la fase G2 del ciclo celular, la inducción de la apop-
tosis, la transactivación de genes celulares y la inducción de la diferenciación celular (10).
El gen vpx codifica una proteína viral en el VIH-2 y en algunos VIS pero no en el VIH-1. Este
gen accesorio es homólogo del VIH-1 vpr y parece haberse originado por duplicación de dicho
gen. La función del Vpx en relación a la del Vpr no está totalmente determinada; ambos son
incorporados en el virión a niveles comparables a la proteína Gag a través de interacciones con
p6. Sin embargo, Vpx es esencial para la replicación viral en los macrófagos y en las células T
(11). La progresión a SIDA y la muerte de animales infectados con VIS puede ocurrir en ausen-
cia de Vpr o Vpx. Virus doble mutantes que carecían de ambas Vpr y Vpx presentaron un feno-
tipo atenuado, mientras los mutantes individuales no lo fueron, lo que sugiere una cierta redun-
dancia en la función de Vpr y Vpx relacionada con la patogenicidad del virus.
El gen vif codifica el factor infectivo viral (Vif). Promueve el incremento en la infectividad y
está implicado en la protección del genoma viral. Vif actúa impidiendo la encapsidación de dos
potentes factores antivirales en el virus, las citidindeaminasas APOBEC3G y APOBEC3F. Estas
proteínas son incorporadas en la partícula viral de forma selectiva y tienen una potente activi-
dad antiviral. APOBEC3G/F actúan sobre el genoma viral como agentes mutadores. El VIH ha
evolucionado generando la proteína viral Vif cuya función es bloquear este mecanismo redu-
ciendo la cantidad de dichas proteínas incorporada en el virión (12).
9
ETIOPATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR VIHETIOPATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR VIH

10
Proteínas celulares en el VIH
Los viriones del VIH-1 contienen, además de las proteínas codificadas por el genoma viral,
ciertas proteínas celulares. El número de proteínas de la célula huésped detectados en el VIH ha
aumentado considerablemente gracias a estudios recientes (13). Las proteínas celulares más
relevantes incorporadas en el VIH se muestran en la tabla 1-2.
Durante el ensamblaje y la gemación que dan origen a los viriones se incorporan, además
de las proteínas estructurales virales, ciertas proteínas del huésped que se localizarán tanto en
el interior cómo en la superficie del virus. Algunas de estas proteínas, probablemente la mayo-
ría, se incorporan en el virión debido a su proximidad en el momento de gemación. A pesar de
que estas proteínas son introducidas de forma inespecífica, su presencia puede proporcionar
información importante sobre el lugar de gemación y el entorno local en que el VIH-1 se origi-
na. Ciertas proteínas celulares se incorporan al virión por interacción con proteínas virales,
mayoritariamente con Gag. Por último, el VIH-1 incorpora proteínas celulares en el virión en un
paso posterior al ensamblaje, de este modo adquiere funciones adicionales que ayudarían al
VIH en la replicación y en la evasión del sistema inmune.
El HLA-II fue una de las primeras proteínas identificadas y los análisis bioquímicos revelaran
que está presente en una proporción 4:1 con Env en viriones de una línea celular T CD4+. Se ha
propuesto que la presencia del HLA-II en el virión contribuye a la anergia y apoptosis de las
células T imitando la señalización normal de los receptores HLA-II/célula T.
Otras proteínas celulares implicadas en la supervivencia del virus en el huésped son el APO-
BEC3G y el APOBEC3F. Estas proteínas son excluidas activamente en el momento de ensambla-
je de los viriones por mediación de la proteína viral Vif. De este modo se evita el efecto antivi-
ral de las proteínas APOBEC3G/F (14).
El virión incorpora también varias enzimas celulares, como la ciclofilina A (CypA). Esta pro-
teína está implicada en el plegamiento de proteínas. Basándose en estudios de inhibición se
postuló que la incorporación de CypA era necesaria para la infectividad óptima del VIH-1. Este
hallazgo condujo a un modelo en el que la CypA en el virión tenía la función post-infección de
catalizar el despliegue de la cápsida permitiendo que ocurra la transcripción inversa. Sin embar-
go, experimentos más recientes han demostrado que, aunque CypA actúa en el proceso de
infección, es la proteína de la célula diana y no la incorporada en el virión la que proporciona la
función requerida. Así, el CypA incorporado en el virión no parece ofrecer ninguna función post-
infección relevante. Actualmente, la investigación sobre CypA se centra en su papel post-infec-
ción y en la restricción de la infección por Trim5!.
La proteína Trim5! es el producto del gen Lv-1 (lentivirus susceptibility) y es responsable de
la acción inhibitoria de la transcripción inversa en ciertos primates. La actividad antiviral de la
proteína TRIM5! fue descrita por primera vez por Stremlau y colaboradores al descubrir que la
proteína homóloga de monos rhesus (rh TRIM5!) podía proteger a líneas celulares humanas de
la infección por elVIH-1 (15).La proteína TRIM5!citosólica interacciona con la cápsida de las par-
tículas retrovirales que infectan la célula provocando un desensamblaje prematuro de la misma.
De este modo se bloquea la replicación del virus en un paso anterior a la retrotranscripción.

11
TABLA 1-2. Proteínas celulares destacadas en el VIH-1
Proteína Función
CD46 Inhibición de la lisis mediada por el complemento
CD54 (ICAM) Unión a la célula diana, señalización
CD62L Unión a células endoteliales
CD80 Unión a la célula diana, señalización
CD86 Unión a la célula diana, señalización
Galectina-1 Unión a la célula diana
HLA-II Unión a la célula diana, modulación inmunológica
Hsp70 Plegamiento de proteínas
INI/nSNF5 Organización de la cromatina, ensamblaje viral, transcripción inversa
LFA-1 Unión a la célula diana
Lysyl-tRNA sintetasa Empaquetamiento del ARNt
Tioltransferasa Manutención de la actividad de las proteasas
APOBEC3G/F Hipermutación proviral
Actina Citoesqueleto
ALIX Liberación viral
Cofilina Regulación de los filamentos de actina
eEF1A Regulación de los filamentos de actina
HS1 Señalización células T
Staufeno Empaquetamiento ARN genómico
Ta1 Liberación viral
Tsg101 Liberación viral
Ubiquitina Liberación viral
Vps4a Liberación viral
Vps28 Liberación viral
Anexina 2 Transporte y fusión de vesículas
Anexinas (A5, A6, A11) Variadas funciones
CD9 Señalización celular, tetraspanina
CD53 Tetraspanina
CD63 Tetraspanina
CD81 Tetraspanina
CD82 Señalización celular, tetraspanina
CypA Plegamiento de proteínas
Proteínas Rab Tráfico vesicular, sorting de proteínas
S100A10 Fusión de vesículas
Tetraspanina-14 Tetraspanina
UNG2 Reparación por escisión de base

VARIABILIDAD
Desde el comienzo de la epidemia de sida existían indicios acerca de la alta variabilidad
genética de los virus de la inmunodeficiencia humana. Sólo dos años después del primer aisla-
miento del VIH en 1985, ya se había identificado un segundo tipo de VIH circulando en las pobla-
ciones humanas. Así mismo, se sumaban estudios que desde 1984 ya daban a conocer diferen-
cias en el patrón de restricción enzimática de secuencias de VIH-1 aisladas de pacientes con sida
o «en riesgo de padecerlo» (16). Muy pronto llegaron los primeros análisis de secuencia del VIH-
1 cuyos resultados confirmaban la alta variabilidad de este virus y con estos también llegaron
los primeros ensayos de inmunización en animales empleando como antígeno la glicoproteína
de superficie gp120. En estos experimentos de inmunización se vio por primera vez, que la
diversidad del virus era tan alta que los anticuerpos generados de esta manera siempre serían
capaces de unirse, y en el mejor de los casos neutralizar, únicamente al aislado que les dio ori-
gen o a aquellos cuya secuencia fuese muy similar, pero que resultaban inútiles frente a virus
heterólogos y, por lo tanto, no conferían protección.
Desde los primeros estudios de variabilidad del VIH-1 quedó claro que la aparición de mutan-
tes resistentes responde a la presión ejercida por el sistema inmune. Con la llegada de fárma-
cos antivirales y sus primeras pruebas en humanos en 1986, el virus mostró nuevamente su
gran capacidad de adaptación. Tan sólo dos años después de iniciarse el uso generalizado de
antivirales en el tratamiento frente al sida ya aparecían publicaciones describiendo mutaciones
de resistencia a dichos antivirales (17).
Al comprobarse que, mediante las técnicas de inmunización clásica, no se conseguía una
vacuna y al observar la continua aparición de mutaciones de resistencia a fármacos antivirales,
se hizo evidente que había que definir las características que hacían tan difícil de combatir a este
virus. Una de las más importantes es su alta variabilidad que conduce a una extraordinaria
diversidad genética. Las características que en conjunto son responsables del fenómeno varia-
bilidad/diversidad del VIH son: los altos tamaños poblacionales, un rápido ciclo de replicación,
una alta frecuencia de mutación, la recombinación y la hipermutación mediada por factores
virales y celulares.
En el VIH-1, la producción total estimada promedio es de ~1 x 1010
viriones por día, la dura-
ción mínima del ciclo de vida, in vivo (que comprende desde la unión al receptor CD4 y corre-
ceptores, hasta que comienzan a emerger nuevas partículas virales) es en promedio de 1,2 días,
y el promedio de tiempo de generación (definido como el tiempo a partir de que un virus es
liberado hasta que este infecta otra célula y causa la liberación de una nueva generación de par-
tículas virales) es de 2,6 días (18).
Frecuencia de mutación
La enzima encargada de replicar el ARN genómico (ARNg) del virus es la transcriptasa inver-
sa (TI). A diferencia de otras TIs, la TI del VIH no tiene dominio exonucleasa y, por lo tanto, care-
ce de la función de corrección de errores. Es decir, que las alineaciones de nucleótidos erróne-
12

as son pasadas por alto durante el curso de la replicación. Como consecuencia, la TI del VIH
tiene una alta frecuencia de incorporación de mutaciones siendo su fidelidad de polimerización
de aproximadamente un error por cada 2.000-5.000 nucleótidos polimerizados (19). Existen evi-
dencias que apuntan a que los errores de replicación ocurren durante los dos ciclos de síntesis
de ADN, es decir que los errores ocurren tanto cuando se emplea como molde al ARN como
cuando usa la cadena de ADN recién sintetizada, por lo tanto la tasa de error se traduce a entre
5 y 10 mutaciones por cada ciclo. Las mutaciones más comunes son las sustituciones y las de
cambio del marco de lectura. Se ha descrito que la mayoría de las sustituciones son cambios
de guanosina por adenosina (G! A) y citosina por timidina (C!T). Para el caso de mutaciones
de cambio de marco de lectura se ha determinado que esto ocurre principalmente por la perdi-
da de una base en series de T’s y A’s.
Recombinación
La recombinación en VIH-1 resulta de los cambios de molde que la TI lleva a cabo durante la
síntesis de ADN. Se han descrito dos propiedades de los retrovirus que son fundamentales para
su alta frecuencia de recombinación. La primera es que son organismos pseudodiploides, es
decir, que contienen dos copias de ARN genómico de cadena sencilla y polaridad positiva en
cada virión. Se ha demostrado que los dos ARNg forman un dímero mediante interacciones no
13
FIG. 1-5. Representación esquemática de la estructura en cuasiespeciey adaptabilidad de dicha distribución
de mutantes frente a la presión ejercida por el sistema inmune o por la actividad de fármacos antirretrovirales

covalentes cercanas al extremo 5’ de los genomas. Hallazgos experimentales apuntan a que el
núcleo de esta dimerización se encuentra en regiones que forman lazos palindrómicos que serí-
an responsables del apareamiento de bases, estas secuencias son llamadas sitios de iniciación
de la dimerización (DIS). Tras la entrada a la célula, la proximidad de los dos ARNg facilita los
saltos de la RT durante el proceso de retrotranscrición, que en VIH-1 son particularmente más
frecuentes comparado con otros virus (20). La segunda propiedad de los retrovirus que es críti-
ca para su alta frecuencia de recombinación es su propia maquinaria de replicación. Se cree que
los retrovirus son propensos a la recombinación porque la RT está diseñada para hacer las
translocaciones o saltos de molde necesarios para la síntesis del provirus. A diferencia de lo que
ocurre con los saltos de hebra que se producen durante la retrotranscripción, los saltos recom-
binogénicos pueden ocurrir en cualquier posición del genoma retroviral y su frecuencia es de
una media de uno aproximadamente cada 2 kb pudiendo ser incluso más alta en determinadas
condiciones fisiológicas (21).
Para que se genere un genoma recombinante es necesario que la infección se produzca con
un virus que contenga genomas procedentes de dos virus distintos generados durante una
coinfección previa (22). Como resultado de una coinfección, la progenie será una mezcla de
viriones que albergan genomas compuestos tanto de homodímeros como heterodímeros de
ARNg. La recombinación de ambos genomas se producirá a partir de viriones que porten hete-
rodímeros de ARNg e infecten una nueva célula. Debido a la posibilidad de empaquetamiento
de genomas de virus heterólogos durante las coinfecciones se ha denominado a estos virus
como pseudodiploides. En el caso del VIH-1, la formación de virones con genomas heterólogos
es más alta comparada con la de otros retrovirus. Esta diferencia puede deberse a que en el
resto de los retrovirus, como el caso del virus de la leucemia murina, la dimerización ocurre al
salir del núcleo. En el caso del VIH-1, el ARNg dimeriza en el citoplasma favoreciendo una aso-
ciación aleatoria de genomas.
Hipermutación mediada por factores virales y celulares
Durante la replicación del VIH se producen un gran número de mutaciones consistentes en
cambios de Gs por As. Esta hipermutación es el resultado de la actividad de las proteínas celu-
lares APOBEC que son una familia de polinucleótido citidin-deaminasas que presentan una
potente actividad antiviral. Las proteínas APOBEC3G/F tienen capacidad de unión a ARN
pudiendo ser encapsidadas junto al ARN genómico y el resto de las proteínas de la nucleocáp-
sida durante la generación viral. APOBEC3G/F dirigen una deaminación intensiva de citidinas
convirtiéndolas en uridinas. Este cambio quedará registrado como cambios de guanosina por
adenosina en la cadena positiva del ADNc. Además de esta función APOBEC3G/F también pue-
den inhibir la síntesis de ADN impidiendo la translocación de la RT a través del molde de ARN.
Durante una infección por VIH-1, la acción de APOBEC3G/F se ve severamente limitada median-
te la acción de la proteína viral Vif. Esta proteína induce la poliubiquitinación de las proteínas
APOBEC3G/F que tiene como consecuencia su subsiguiente degradación proteosómica. De este
modo la proteína viral Vif limita la incorporación de las proteínas APOBEC3G/F en las partículas
14

virales. La evidencia experimental obtenida en los últimos años apuntan a que el fenómeno de
hipermutación se debe a las fluctuaciones en el balance Vif–APOBEC.
Variabilidad intrapaciente. Estructura en cuasispecie
El VIH-1 se caracteriza, al igual que el resto de los virus ARN, por su alta variabilidad genéti-
ca. Este hecho hace que la forma más adecuada de representar una población viral del VIH-1 es
como una colección de genomas relacionados pero que presentan mutaciones. Esta estructura
se denominacuasiespecie. Los estudios realizados sobre la población vírica presente en un indi-
viduo infectado, han demostrado que la población sigue una distribución variable, tanto en el
tiempo como en el espacio (23,24). La diversidad de secuencia de VIH por individuo puede lle-
gar hasta un ~5% en el gen env y la divergencia a partir de la cepa inicial se incrementa ~1%
por año. La dinámica de las cuasiespecies se caracteriza por procesos continuos de generación
de mutantes, competición y selección, resultando en el dominio de aquellos genomas más
adaptados como se muestra en la figura 1- 5. La estructura decuasiespecie permite al VIH, reac-
cionar rápidamente ante presiones selectivas ejercidas tanto por el sistema inmune del indivi-
duo, como por la administración de fármacos antivirales (25).
Variabilidad interpaciente. Clasificación del VIH en tipos, grupos,
subtipos y formas recombinantes
Como ya se ha mencionado antes, existen dos tipos de VIH: VIH-1 y VIH-2. Estos virus com-
parten entre 40 y 50% de homología genética, una importante reactividad cruzada para los pro-
ductos genéticos estructurales, tropismo celular y similar organización genética. Ambos tipos
son transmitidos mediante contacto sexual, a través de la sangre y de madre a hijo. La infec-
ción por estos virus causa sida clínicamente indistinguible uno del otro, sin embargo, el VIH-2
se transmite con mayor dificultad y es generalmente menos patogénico que el VIH-1. El perío-
do entre la infección inicial y el desarrollo de la enfermedad es más largo en el caso del VIH-2.
Entre el 5 y 15% de los infectados por VIH-1 encajan en la definición de «no progresor a largo
plazo», mientras que en el caso del VIH-2 el porcentage sería de entre el 86 y 95% de los infec-
tados por dicho virus (26).
El VIH-1 es el principal responsable de las infecciones a nivel mudial y se clasifica en cuatro
grupos filogenéticos: M (main), O (outlier), N (nonmajor/nonoutlier) y el recientemente identifi-
cado grupo P. Estos cuatro grupos probablemente reflejan cuatro eventos independientes de
transmisión a los seres humanos a partir del chimpancé. El grupo M es el responsable de mas
del 90% de las infecciones por VIH-1 a nivel global. Este grupo ha sido dividido en subtipos,
denominados con letras y sub-subtipos denominados con números. Actualmente se reconocen
los subtipos A1, A2, A3, A4, B, C, D, F1, F2, G, H, J, y K. El subtipo con una mayor prevalencia
a nivel global es el subtipo C siendo el responsable de aproximadamente el 50% del total de
infecciones. Circula como subtipo mayoritario en el sur y sudeste de África y en la India. El sub-
tipo A circula fundamentalmente en Rusia y antiguas repúblicas soviéticas, mientras que el sub-
15

tipo B circula mayoritariamente en Europa, América del Norte y Oceanía. Por otro lado, el grupo
O parece estar restringido al oeste y centro de África, el grupo N, descubierto en 1998 en
Camerún es extremadamente raro y el grupo P ha sido aislado de un solo individuo también en
Camerún en 2009. Con respecto a diferencias en patogenicidad, diversos estudios han encon-
trado diferencias en la progresión de la enfermedad dependiendo del subtipo de la cepa que
infecta (27).
Los distintos subtipos del VIH-1 están filogenéticamente vinculados entre sí en cuanto a su
distancia genética y, en muchos casos, los subtipos también se encuentran vinculados geográ-
fica y epidemiológicamente. La variación genética dentro de un subtipo puede ser de hasta el
20%, mientras que la variación entre subtipos es usualmente del 25 al 35%.
Ocasionalmente, dos virus de diferentes subtipos pueden coinfectar a un individuo y mez-
clar sus materiales genéticos para crear un virus recombinante. Muchas de estas nuevas cepas
no sobreviven durante mucho tiempo, pero aquellas que logran transmitirse a un nuevo indivi-
duo, y son identificadas en tres o más personas que no tienen relación epidemiológica entre sí,
se las denomina «formas recombinantes circulantes» (CRFs). Hasta la fecha se han descrito 48
formas circulantes recombinantes (www.hiv.lanl.gov). Si existe una relación epidemiológica,
estas se denominan «formas recombinantes únicas» (URFs) (tabla 1-3).
Los avances en la secuenciación de genomas completos de VIH han permitido la identifica-
ción de un gran número de CRFs. Gracias al mejor conocimiento de las secuencias nucleotídi-
cas, se ha determinado que los subtipos inicialmente clasificados en la década de los 90 como
I y E, eran precisamente CRFs. La CRF llamada A/E es el resultado de una hibridación entre el
subtipo A y el subtipo E, del que no se ha encontrado la forma pura. Por otra parte, un virus ais-
lado en Chipre que había sido clasificado originalmente como subtipo I, tuvo que ser reclasifi-
cado como CRF_A/G/I (28). Actualmente se piensa que este virus representa una CRF más com-
pleja involucrando una recombinación de los subtipos A, G, H, K y otras regiones no asociadas
a un subtipo en particular. A partir de entonces, se ha propuesto que las regiones de recombi-
nantes para los cuales no exista una cepa paterna sea llamada «U».
Con respecto al otro tipo conocido de VIH, el VIH-2, las infecciones se localizan fundamental-
mente en el oeste de África. Este virus está dividido en siete subtipos (actualmente denomina-
dos grupos del A al G) pero solo los grupos A y B son prevalentes y han establecido eventos de
transmisión efectivos de humano a humano. El VIH-2 representa menos del 1% de las infeccio-
nes por VIH a nivel mundial por lo que hablar de infección por VIH es casi sinónimo de infec-
ción por VIH-1.
BIBLIOGRAFÍA
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16

Clasificación
Subtipos
Sub-subtipos
Formas recombinan-
tes circulantes
Formas recombinan-
tes únicas
17
TABLA 1-3. Clasificación filogenética del VIH-1
Definición
Cepas de VIH-1 genéticamente rela.
cionadas entre sí pero que en esen.
cia, son filogenéticamente equidis.
tantes. Generan una filogenia tipo
estrella al realizarse el árbol filoge.
nético.
Distintos linajes dentro de un subtipo.
La distancia genética entre sub-sub
tipos es inferior a la que existe entre
subtipos
Formas recombinantes intersubtipo
que están esparcidas en una pobla-
ción. Las nuevas formas quedan
definidas cuando se aíslan de tres
personas sin vínculos epidemiológi-
cos directos
Formas recombinantes intersubtipo
aisladas de un solo individuo
Ejemplos
Actualmente se conocen los subtipos A, B,
C, D, F, G, H, J, y K. El subtipo C es alta
mente prevalente, siendo el causante de
aproximadamente el 50% del total de
infecciones en el mundo. Los subtipos A
y B y C son también bastante prevalen-
tes pero en menor medida que el subtipo
C. El resto tienen una prevalencia baja y
están limitados a ciertas distribuciones
geográficas.
Los subtipos A y F están subdivididos en
sub-subtipos de A1 a A4 y de F1 a F2,
respectivamente. Circulan principalmente
en el centro y oeste de África
Actualmente hay 48 formas descritas; las
CRF01_AE y CRF02_AG se encuentran
principalmente en el sureste asiático y el
oeste de África, respectivamente. Las res-
tantes tienen distribuciones geográficas
más limitadas
Cientos de formas han sido descritas basa-
das en secuencias de genomas parciales
o completos; su potencial para desenca-
denar una epidemia es desconocida
2. Plantier, J. C., M. Leoz, J. E. Dickerson, F. De Oliveira, F. Cordonnier, V. Lemee, F. Damond, D. L.
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18
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28. Gao, F., D. L. Robertson, C. D. Carruthers, Y. Li, E. Bailes, L. G. Kostrikis, M. O. Salminen, F. Bibollet-
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19

Capítulo 2
Inmunopatología del sida
Avances en vacunas
José Alcamí, , Mercedes Bermejo, Maria Teresa Coiras,
Javier García-Perez, Nuria Gonzalez.
Beatriz Mothe, Felipe García, Christian Brander
INTRODUCCIÓN
Desde el punto de vista evolutivo podemos considerar el VIH como un lentivirus que se ha
adaptado a infectar linfocitos CD4 en los que se replica con una cinética muy agresiva poco fre-
cuente en los lentivirus. Estas características provocan una profunda inmunosupresión en el
hospedador debido tanto a la destrucción linfocitaria como a distintos mecanismos de interfe-
rencia con la función del sistema inmune. Además de la destrucción del sistema inmunitario la
infección por el VIH origina una serie de manifestaciones neurológicas y tumorales. La fisiopa-
tología del sida es, por tanto, un proceso extraordinariamente complejo en que se encuentran
implicados mecanismos patogénicos muy diferentes (1).
Para analizar la inmunopatología del sida es necesario situar la relación entre el virus y el
hospedador en un doble contexto (Fig. 2-1). Por una parte se ha de considerar la interacción
21
Ciclo biológico del VIH. Interacción virus-célula
Entrada del VIH en la célula.
Etapas tempranas.
Etapas tardías.
Ciclo de infección del VIH in vivo
Etapas tempranas de la infección
Fase crónica de la infección
Estadio de sida
Mecanismos de linfocitopenia CD4
Destrucción de CD4 por efecto citopático
Mecanismos indirectos de destrucción de CD4
Alteraciones en la homeostasia normal de los
linfocitos CD4
Respuesta inmunitaria frente a la infección por el
VIH
Respuesta humoral
Respuesta celular
Cinética de respuesta inmunitaria en
los distintos estadios de la infección
Mecanismos de escape viral
Enmascaramiento de epítopos de neutralización
Rapidez en el establecimiento de la infección
Latencia y reactivación
Escape a los mecanismos de restricción
celular al VIH
Situación actual en el desarrollo de vacunas
Conclusión: del laboratorio al tratamiento
Bibliografía

entre un virus y una célula; en este «microcosmos» es importante analizar y comprender los
mecanismos de adaptación del virus a su célula diana, los mecanismos celulares de protección
frente a la infección y cómo el VIH es capaz de sobrepasarlos. Existe un segundo nivel de com-
plejidad en el que se enfrentan poblaciones virales formadas por miles de millones de partícu-
las y un sistema inmunitario dotado de numerosos mecanismos de defensa y amplios reperto-
rios de respuesta antimicrobiana. En este «macrocosmos», el VIH debe ser capaz de adaptarse
mediante mecanismos de escape que le permitan eludir la respuesta inmunológica.
CICLO BIOLÓGICO DEL VIH
INTERACCIÓN VIRUS-CÉLULA
El ciclo biológico del VIH se divide en dos etapas bien diferenciadas (Fig. 2-2): la fase tempra-
na, que culmina con la integración del ADN viral en el genoma de la célula, y la fase tardía, que
incluye la transcripción del genoma viral, la síntesis y procesamiento de sus proteínas, su
ensamblaje y la generación de una progenie infecciosa (2). Dado que en el capítulo anterior se
analizan en detalle los aspectos virológicos del ciclo viral, en este apartado se destacarán aque-
llos aspectos importantes para comprender la inmunopatología de la infección por el VIH. Es
importante señalar que el genoma de los retrovirus es extremadamente compacto, por lo que
requiere la cooperación y el reclutamiento de la maquinaria de la célula para realizar su ciclo
22
FIG. 2-1. Niveles de interacción VIH-hospedador

biológico. No sólo la entrada es mediada por receptores de la propia célula sino que cada uno
de los pasos de la replicación del virus requiere el concurso de proteínas celulares. Algunos de
estos factores ya eran conocidos, pero recientemente se han descrito nuevas proteínas celula-
res que están implicadas en casi todos los pasos del ciclo biológico del VIH (3).
Entrada del VIH en la célula
Moléculas de adhesión: aminoglicanos y DC-SIGN
La entrada del VIH en la célula es un proceso secuencial que se produce mediante la interac-
ción con distintas moléculas situadas en la membrana celular. Estructuras como los glucosami-
noglucanos constituyen complejos a los que se adhieren con baja afinidad numerosos virus
envueltos, entre los que se encuentra el VIH. Éste no representa un proceso específico similar
al que realiza un receptor pero contribuye a «atrapar» en la membrana plasmática viriones y
quimiocinas.
Otras moléculas son más específicas y tienen mayor importancia patogénica. Concretamente
se ha descrito la existencia, en la superficie de células dendríticas, de una serie de lectinas de
23
INMUNOPATOLOGÍA DEL SIDA
FIG. 2-2. Ciclo biológico del VIH y factores de restricción

tipo C denominadas DC-SIGN y L-SIGN. Estas moléculas tienen como función unir integrinas
como ICAM-3 en la membrana de los linfocitos y contribuyen a la formación de la sinapsis
inmune (4). Además, estas proteínas unen de forma inespecífica distintos virus envueltos entre
los que se encuentra el VIH. Es debido a la unión a estas moléculas por lo que las células den-
dríticas se encuentran recubiertas de partículas virales situadas en la parte externa de su mem-
brana. La unión del VIH a estas lectinas facilita e incrementa enormemente la infección de los
linfocitos circundantes. Es en esta «sinapsis inmunológica» donde se producen los fenómenos
de infección de los linfocitos CD4 que entran en contacto con las células dendríticas. Este fenó-
meno, también denominado de facilitación en trans de la infección, reviste una enorme impor-
tancia para explicar la propagación del VIH y hace de los órganos linfoides y, en particular, de
las células dendríticas el gran reservorio donde la infección se establece y se transmite a los lin-
focitos CD4 (Fig. 2-3).
Receptores virales: CD4 y receptores de quimiocinas
La infección de los linfocitos CD4 se produce mediante la interacción con dos tipos de recep-
tores. Por una parte, existe un receptor específico y común a todos los subtipos del VIH, la molé-
cula de CD4. Esta proteína está presente en la superficie de los linfocitos T colaboradores y en
24
FIG. 2-3. Sinapsis inmune. Interacción entre células dendríticas y linfocitos
CÉLULA DENDRÍTICA LINFOCITO CD4
DC-SIGN
VIH

células de estirpe mononuclear-fagocítica, lo que determina el tropismo viral por estos tipos
celulares. El segundo receptor utilizado corresponde a receptores de quimiocinas (5). A pesar
de que in vitro se ha descrito que muchos receptores de quimiocinas son capaces de actuar
como correceptores del VIH in vivo existen únicamente dos receptores mayores, que son las
moléculas CCR5 y CXCR4. El primero une hasta trece quimiocinas diferentes entre las que des-
tacan RANTES (CCL5) y MIP-1·/MIP-1ß (CCL4) y es el principal receptor de las cepas R5. El recep-
tor CXCR4 tiene como ligando natural la quimiocina CXCL12, y es el principal receptor de las
cepas X4. Además de los virus con un tropismo estricto por CCR5 o CXCR4 se han descrito
variantes virales capaces de entrar en la célula a través de múltiples correceptores (cepas de tro-
pismo dual o ampliado, denominadas R5X4 (Fig. 2-4).
Papel de los correceptores y resistencia a la infección por VIH
Las quimiocinas que se unen a CCR5 y CXCR4, especialmente CCL4, CCL5 y CXCL12, son
capaces de inhibir la infección por el VIH debido a un fenómeno de competición en la unión con
sus correceptores y por la internalización de los receptores de quimiocinas tras la interacción
con su ligando. Con toda probabilidad, estos fenómenos constituyen un potente mecanismo
antiviral in vivo.
25
FIG. 2-4. Clasificación de las cepas del VIH según su tropismo

Por otra parte, la caracterización de los correceptores del VIH y sus ligandos naturales ha per-
mitido definir una serie de variantes genéticas que se asocian con resistencia a la infección o
con una progresión lenta de la enfermedad (5). La más importante es la delección de la secuen-
cia genética que codifica para los primeros 32 aminoácidos en CCR5 (variante delta32) que ori-
gina un receptor defectivo. El rasgo heterocigoto para este receptor enlentece la progresión de
la infección mientras que la homocigosis para esta variante defectiva genera un estado prácti-
camente absoluto de resistencia a la infección.
Mecanismo de entrada del VIH en la célula
La unión de la gp120 a la molécula de CD4, provoca una serie de cambios conformacionales
inducidos por la interacción de la proteína viral con sus receptores (Fig. 2-5). Los dominios
expuestos de la proteína viral se unen a los dominios D1 y D2 de CD4 con alta afinidad. Esta
interacción origina un cambio conformacional en la molécula que expone el dominio V3 y regio-
nes adyacentes que interactuarán con los correceptores de quimiocinas. Esta segunda interac-
ción entre el bucle V3 de la gp120 y el correceptor probablemente induce nuevos cambios en la
estructura espacial de la gp41 que despliega los dominios heptaméricos y permite la exposición
de la región N-terminal de la gp41. Esta región contiene el denominado «péptido de fusión», un
dominio altamente hidrofóbico que se ancla en la membrana plasmática y genera una estruc-
tura lineal denominada «estado de transición» en la que las membranas viral y celular se
encuentran unidas por la proteina gp41. Esta estructura experimenta un nuevo cambio confor-
macional por el que los dominios heptaméricos de la gp41 se unen de nuevo. Este proceso de
cierre o plegamiento aproxima la membrana plasmática y la envoltura viral que se fusionan per-
mitiendo así la entrada del núcleo o core viral en el citosol celular.
Etapas tempranas. Decapsidación. Retrotranscripción e integración viral
Decapsidación
Una vez que se realiza el proceso de fusión entre las membranas viral y celular, se produce
la internalización de la nucleocápsida viral y la decapsidación del genoma vírico. La decapsida-
ción es un proceso por el que las proteínas de la cápside se desensamblan y liberan el genoma
viral. Este paso es inhibido por proteínas celulares que generan así un mecanismo de restric-
ción frente a la infección por retrovirus. La más importante de estas proteínas se denomina
TRIM5! (3). EL mecanismo de bloqueo de la decapsidación es universal pero TRIM5! es dife-
rente según la especie. En consecuencia, para infectar una especie determinada un retrovirus
debe generar variantes en las proteínas de la cápside que le permitan eludir el TRIM5! de esa
especie.
26

Retrotranscripción
El proceso de síntesis de ADN a partir del ARN viral es realizado por el complejo enzimático
de la transcriptasa inversa. Sin embargo, en un linfocito «en reposo» la retrotranscripción no
finaliza la síntesis del ADN situado en el extremo 3' del genoma proviral. Es necesario «activar»
la célula infectada para que la retrotranscripción sea completa y este proceso depende de los
niveles de nucleótidos intracelulares que se incrementan en el curso de los procesos de activa-
ción y proliferación celular. Si este fenómeno de activación no se produce, el ADN incompleta-
mente retrotranscrito es degradado en un breve plazo de tiempo (entre 3 y 15 días según los
estudios) por las ADNasas celulares (6).
27
FIG. 2-5. Fases de entrada del VIH en la célula. Papel de los correceptores.
A) Envuelta VIH B) Interacción con CD4 y cambio
conformacional de la gp120
C) Interacción con los
receptores
D) Liberación del dominio de fusión
y anclaje en las membranas
viral y celular
E) Formación estructura
6-hélices. Fusión de las membranas
2 trímeros env
Exposición del
dominio de fusión
Exposición del dominio
de unión al correceptor
HR1
HR2
gp120
CD4
correceptor
gp41

Integración
Una vez sintetizado, el ADN proviral se acopla a una serie de factores celulares y virales
(como la proteína Vpr) formando lo que se denomina complejo de preintegración. Este comple-
jo es transportado al núcleo, donde una pequeña fracción del ADN viral se integra en el geno-
ma del hospedador, constituyendo la forma proviral del VIH (6). El ADN no integrado una vez
que se transloca al núcleo se encuentra en distintas formas moleculares: lineares y episomales
circulares que pueden anillarse en torno a uno o dos LTR. Esta fracción de ADN no integrado
representa el 90 % del ADN viral existente en linfocitos circulantes y en su forma lineal consti-
tuye un reservorio susceptible de integración si la célula es adecuadamente activada (7). Debido
a su corta semivida, la persistencia de ADN no integrado constituye un marcador de replicación
viral en pacientes en tratamiento antirretroviral, aunque éstos no presenten carga viral plasmá-
tica detectable.
Aunque, de acuerdo con los postulados clásicos de la retrovirología, la integración es única
para cada célula y se produce al azar en el genoma del hospedador, trabajos recientes mues-
tran que una célula infectada puede integrar entre 1 y 30 copias de ADN proviral (media de 3-4)
y que existen zonas «calientes» en que la integración parece más frecuente y que corresponden
a secuencias intrónicas de genes que se expresan tanto en linfocitos en reposo como activados.
Etapas tardías. Reactivación y replicación viral
Iniciación de la transcripción
A partir del estado de integración, el VIH puede adoptar diversos comportamientos: perma-
necer latente, replicarse de forma controlada o experimentar una replicación masiva con el con-
siguiente efecto citopático sobre la célula infectada. Los linfocitos CD4 albergan mayoritaria-
mente el genoma viral en forma latente (6). A partir del estado de provirus integrado, la repli-
cación del VIH comienza mediante la transcripción del genoma viral. La parte inicial de este pro-
ceso, denominada iniciación de la transcripción, depende de factores celulares y se produce en
ausencia de proteínas virales. El principal factor celular que interviene en el paso de la fase de
latencia viral a la de reactivación es NF-!" , una familia de proteínas que regulan la transcripción
de múltiples genes celulares que participan en los procesos de reconocimiento y activación
inmunes. Este factor no existe en forma activa en los linfocitos CD4 en estado de reposo celular
y es inducido únicamente en el curso de los procesos de activación inmunológica (7) (Fig. 2-6).
Esto explica que la replicación del VIH dependa absolutamente de la activación de los linfocitos
infectados. La estrategia de adaptación del VIH al entorno celular de los linfocitos CD4 se basa
en que la replicación viral depende de factores celulares que son inducidos solo cuando la célu-
la es activada. De esta manera, clásicamente se ha considerado que el linfocito CD4 representa
un doble nicho ecológico en el ciclo biológico del VIH: en estado de reposo celular permite la
latencia viral al carecer de los factores necesarios para permitir la replicación del VIH; por el con-
28

trario, la activación celular induce en el linfocito CD4 las proteínas de la familia NF-!" necesa-
rias para iniciar la transcripción del genoma viral, transformándose así en una célula especial-
mente permisiva para la replicación del VIH.
Elongación y síntesis de ARN y proteínas
Una vez iniciada la síntesis del ARN viral, la expresión de la proteína viral Tat aumenta la tasa
de transcripción del genoma del VIH y permite la elongación completa del ARN viral. El ARNm
del VIH se sintetiza en forma de un único transcrito que debe ser transportado al citosol y pro-
cesado en ARN de distinto tamaño. Ambos procesos, procesamiento y transporte, son realiza-
dos fundamentalmente por otra proteína viral, Rev, que tiene una localización preferentemente
nuclear. Rev también participa en el acoplamiento de los distintos ARNm a la «maquinaria» de
los ribosomas que sintetizará las proteínas virales.
Procesamiento de proteínas y ensamblaje de las partículas virales
Una vez sintetizadas, las proteínas virales deben ser procesadas pos-traduccionalmente
antes de ensamblarse en lo que constituirán las partículas maduras. En este proceso participan
proteínas celulares de la maquinaria de exportación y la proteasa viral. La infectividad viral
depende de la acción de distintas proteínas del virus entre las que destacan Vif y Vpu.
29
FIG. 2-6. Replicación del VIH y activación inmunológica.

El procesamiento de gp160 en gp41 y gp120 se produce por medio de proteasas celulares.
Sin embargo, la proteasa viral desempeña un papel central en la producción de partículas vira-
les al procesar los precursores proteicos gag y gag-pol en las proteínas de la nucleocápside, la
transcriptasa inversa del virus y la propia proteasa viral. La maduración final de los viriones y
el ensamblaje correcto de las proteínas virales se produce en el momento final del ciclo infecti-
vo, durante el proceso de gemación de los virus a través de la membrana celular, y permite
constituir una partícula viral madura. El ensamblaje de las partículas virales es un proceso com-
plejo en el que participan numerosos factores celulares (2).
El producto del gen vif no es en teoría esencial para la replicación viral, pero su deleción dis-
minuye la infectividad entre 100 y 1.000 veces. El mecanismo de acción de Vif se produce
mediante su interacción con la proteína celular APOBEC, perteneciente a la familia de enzimas
de edición de ADN, a la que impide así la incorporación en viriones maduros. Estas dos proteí-
nas, Tetherina y APOBEC, representan un mecanismo de inmunidad antiviral innata activo fren-
te a todos los retrovirus y probablemente otras familias virales. Su acción sobre el VIH no se
produce en la célula infectada sino interfiriendo en el proceso de retrotranscripción en las célu-
las que serán infectadas en el siguiente ciclo de propagación (3,7).
Una vez que se produce la gemación de los viriones, éstos son liberados al espacio extrace-
lular gracias al bloqueo de una proteína de membrana, la tetherina que actúa como un «secues-
trador» de viriones en la membrana celular. La proteína Vpu del VIH-1 disminuye la expresión
de los niveles de tetherina en la superficie celular permitiendo así la liberación de los viriones
al medio extracelular. Este es el mecanismo por el que la presencia de la proteína Vpu aumen-
ta la infectividad viral respecto a una variante viral que carece de dicha proteína (3).
CICLO DE INFECCIÓN DEL VIH IN VIVO
La aplicación de las técnicas de biología molecular permitió demostrar que la replicación
viral es detectable en todos los estadios de la enfermedad. Los modelos matemáticos genera-
dos a partir de estos datos predicen que diariamente se producen en un sujeto infectado entre
109
y 1011
partículas virales, siendo la vida media de un virión de 0,3 días y la de un linfocito
infectado que replica activamente el VIH de 1,2 días. Estas cifras demuestran que el VIH presen-
ta una cinética de replicación extremadamente agresiva, muy diferente a la de un lentivirus clá-
sico». El ciclo viralin vivopuede dividirse en tres etapas: etapas tempranas de la infección, esta-
blecimiento de una infección crónica y fase acelerada.
Etapas tempranas de la infección
En la transmisión por vía sexual, las primeras células diana del virus son las células dendrí-
ticas y de Langerhans, situadas en la submucosa, y los linfocitos circundantes, que forman
auténticos folículos linfoides en la lámina propia, constituyendo así el sistema linfoide difuso
asociado a mucosas o GALT (8). En este microambiente se producen fenómenos de presenta-
30

ción antigénica por parte de las células especializadas (dendríticas y Langerhans), lo que crea
un contexto especialmente apto para la infección al encontrarse los linfocitos activados (4).
Se ha demostrado que las células dendríticas y de Langerhans, así como los epitelios vagi-
nal e intestinal, producen la quimiocina CXCL12 (9), que induce la endocitosis del receptor
CXCR4. La regulación negativa de CXCR4 en la membrana también se produce cuando el linfo-
cito es activado, por lo que CXCR4 se encuentra regulado negativamente en las células presen-
tadoras y probablemente en los linfocitos asociados. Por el contrario, tanto las células de
Langerhans como los linfocitos activados presentan el receptor CCR5 en la superficie, lo que
explicaría la baja transmisibilidad de las variantes X4 y la selección de cepas con tropismo R5
en los estadios iniciales de la infección (Fig. 2-7).
En los primeros días de la infección por VIH, se produce una diseminación viral masiva en
los linfocitos del sistema GALT (8). Este fenómeno origina una depleción de más del 60 % de los
linfocitos CD4 del epitelio intestinal, una proporción muy superior a la observada en linfocitos
de sangre periférica. Los linfocitos de fenotipo memoria que expresan CCR5 son destruidos de
forma preferente. Esta depleción de linfocitos CD4 en la lámina propia persiste en la fase cróni-
ca de la infección a pesar del tratamiento antirretroviral, lo cual indica que la destrucción del sis-
tema GALT que se produce en la primoinfección no se recupera posteriormente (8). A partir de
la infección inicial del sistema GALT, el VIH se disemina rápidamente a órganos linfoides donde
establece una infección persistente con una proporción de linfocitos infectados de forma laten-
te y otros con replicación activa.
31
FIG. 2-7. Mecanismos de evolución del tropismo en la infección por el VIH

Fase crónica de la infección
Los órganos linfoides constituyen el gran reservorio donde se producen los fenómenos de
infección y propagación del VIH. En el estudio de los ganglios linfáticos se observa una enorme
cantidad de viriones a nivel extracelular que se disponen esencialmente en los espacios inter-
digitantes de las cclulas dendriticas, en estrecho contacto con linfocitos. Esta acumulación de
viriones en membrana es debida a la interacción con la lectina DC-SIGN (4) que como hemos
visto potencia la infectividad del VIH. Paradójicamente, las células dendríticas no son suscepti-
bles a la infección por el VIH-1 debido a la presencia de factores de restricción como SAMHD1
y T-REX que no son bloqueados por el VIH-1 (10). Aunque no estén masivamente infectadas in
vivo, constituyen las células «propagadoras» por excelencia de la infección por el VIH. La pobla-
ción de linfocitos CD4 activados sería responsable de la ingente producción de viriones obser-
vada en el paciente infectado y constituirla la población destruida por efecto citopático directo,
con una semivida inferior a 24 h. La progenie viral producida será captada por DC-SIGN en la
superficie de las células dendríticas parafoliculares facilitando la infección de los linfocitos en la
sinapsis inmune, preferentemente aquellos que se encuentran en fase de división para «rege-
nerar» los linfocitos destruidos (Fig. 2-3). Simultáneamente, existiría un compartimiento linfoci-
tario en que el virus permanecería en un estado de latencia absoluta, sin que en la actualidad
se conozca con precisión la cinética de transición de estas células latentes al compartimiento de
replicación activa (6).
Estadio de sida
A medida que la infección progresa, el sistema inmune es destruido y se produce un aumen-
to en la replicación viral. Esta replicación acelerada permite una mayor generación de mutan-
tes, lo que a su vez aumenta las posibilidades de evasión viral y la generación de variantes más
citopáticas. La elevación de la carga viral y un rápido descenso en la cifra de linfocitos CD4 son
los marcadores de la replicación «salvaje» del virus debido al escaso control de un sistema
inmune progresivamente deteriorado.
En esta fase se ha descrito la emergencia de variantes con un tropismo X4 en aproximada-
mente el 50 % de los pacientes (11). La detección de estas cepas se asocia con un rápido des-
censo en la cifra de linfocitos CD4 y un mal pronóstico de supervivencia. Los mecanismos por
los que estas variantes X4 emergen en los estadios finales de la infección siguen siendo mal
comprendidos. Es posible que la síntesis de CXCL12 en los órganos linfoides proteja los linfo-
citos activados de la infección por variantes que utilicen CXCR4 como correceptor, al bloquear
éste y disminuir su expresión en membrana (9). Según esta hipótesis, en el curso del proceso
de destrucción y desestructuración del sistema linfoide serían destruidas las células producto-
ras de CXCL12, facilitándose así la emergencia de variantes con tropismo X4 al disminuir los
niveles tisulares de CXCL12 (Fig. 2-7). Otra posibilidad es que las variantes X4 adquieran una
mayor afinidad por el receptor CXCR4 y una resistencia a los niveles de CXCL12.
32

MECANISMOS DE LINFOCITOPENIA CD4
Destrucción de CD4 por efecto citopático
La destrucción de los linfocitos CD4 representa el evento más característico de la infección
por el VIH (12). Dada la agresiva cinética de replicación viral, probablemente gran parte de esta
destrucción es consecuencia directa de la replicación viral y del consiguiente efecto citopático
en la célula infectada.
Los modelos matemáticos desarrollados a partir de las modificaciones en los niveles de
carga viral y linfocitos CD4 secundariamente al tratamiento con fármacos de gran eficacia anti-
rretroviral estiman que alrededor de 108
linfocitos CD4 son destruidos diariamente por el VIH
por efecto citopático directo (12). Este modelo presenta limitaciones importantes, ya que presu-
pone una distribución y tráfico homogéneo de los linfocitos entre la sangre periférica (que con-
tiene solo el 1 % de los linfocitos totales) y los órganos linfoides. Sin embargo, se ha demostra-
do que la acumulación de virus en los ganglios origina un fenómeno de atrapamiento de linfo-
citos en los mismos (12). Además del atrapamiento linfocitario, otros mecanismos de destruc-
ción indirecta o de bloqueo linfocitario se hallan también implicados como causa del proceso
de inmunosupresión (Tabla 2-1), ya que la destrucción linfocitaria por efecto citopático directo
no explica todos los fenómenos de desregulación inmunitaria que se observan en el sida.
Los mecanismos de destrucción indirecta pueden clasificarse en aquellos mediados por la
propia respuesta inmunitaria del paciente y los que son debidos al efecto «toxico» de proteínas,
que alteran las vías de transducción linfocitaria y llevan a la muerte celular (Figura 2-8).
33
Tabla 2-1. Mecanismos de linfocitopenia CD4
Alteracion en la homeostasis de los linfocitos CD4
Redistribución linfocitaria
Bloqueo en la regeneración linfocitaria
Destrucción de CD4 por efecto citopático directo
Destrucción mediante mecanismos inmunitarios
Apoptosis por proteínas tóxicas del virus
gp160
Vpr
Tat
Hiperactivación y agotamiento del sistema inmune
Replicación persistente del VIH
Translocación microbiana
Reactivación de virus endógenos

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