Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática benigna con enantato de testosterona

Influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia
Prostática benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var.
albinus.
Bach. GALLARDO ORTIZ, Rodolfo Efraín
Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades 1
UUNNIIVVEERRSSIIDDAADD PPRRIIVVAADDAA AANNTTOONNIIOO GGUUIILLLLEERRMMOO UURRRREELLOO
FFAACCUULLTTAADD DDEE CCIIEENNCCIIAASS DDEE LLAA SSAALLUUDD
CCAARRRREERRAA PPRROOFFEESSIIOONNAALL DDEE FFAARRMMAACCIIAA YY BBIIOOQQUUÍÍMMIICCAA
INFLUENCIADEL VALERATO DE ESTRADIOL SOBRE LAINDUCCIÓN DE
HIPERPLASIA PROSTÁTICABENIGNACON ENANTATO DE
TESTOSTERONAEN Rattus rattus var. albinus.
TESIS
PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL
DE QUÍMICO FARMACEÚTICO
AUTORES: Bach. SILVA SALDAÑA, José Alcibiades
ASESORES: Q.F. Jéssica Bardales Valdivia
BLGO. Homero Bazán Zurita
CO-ASESOR: Q.F. Julio Víctor Campos Florián
CAJAMARCA – PERÚ

albinus.
2011
DEDICATORIA
Esta tesis, si bien ha requerido de esfuerzo y mucha dedicación
por parte de los autores y su director de tesis, no hubiese sido
posible su finalización sin la cooperación desinteresada de todas
y cada una de las personas que a continuación citaré y muchas
de las cuales han sido un soporte muy fuerte en momentos de
angustia y desesperación.
Primero y antes que nada, dar gracias a Dios, por estar conmigo
en cada paso que doy, por fortalecer mi corazón e iluminar mi
mente y por haber puesto en mi camino a aquellas personas que
han sido mi soporte y compañía durante todo el periodo de
estudio.
Agradecer hoy y siempre a mi familia, a mis padres Juan y
Bernardita por su apoyo en todos estos años, a mis abuelitos
Rodolfo y Trinidad que desde el cielo me dan su bendición, a mis
hermanos Juan Carlos, Aldo y Freddy, porque el ánimo, apoyo y
alegría que me brindan me dan la fortaleza necesaria para
seguir adelante.
A Jessica, por ser la persona que ha compartido el mayor
tiempo a mi lado, porque en su compañía las cosas malas se
convierten en buenas, la tristeza se transforma en alegría y
la soledad no existe.
EFRAÍN

albinus.
DEDICATORIA
Me gustaría dedicar esta Tesis a toda mi familia, compañeros de
trabajo y de estudios.
Para mis padres Clemente y Valentina, por su comprensión y
ayuda en momentos malos y menos malos. Me han enseñado a
encarar las adversidades sin perder nunca la dignidad ni
desfallecer en el intento. Me han dado todo lo que soy como
persona, mis valores, mis principios, mi perseverancia y mi
empeño, y todo ello con una gran dosis de amor.
A la Dra. María Valencia por haber confiado en mi y haberme
animado a emprender el camino a esta meta lograda, con su
apoyo incondicional y sus consejos.
JOSÉ

albinus.
AGRADECIMIENTO
Damos gracias a Dios por estar con nosotros a cada paso que
dimos, por fortalecer nuestro corazón e iluminar nuestra mente.
Debemos agradecer de manera especial y sincera a nuestros
asesores la Q.F. Jéssica Bardales Valdivia, por su apoyo y
confianza en nuestro trabajo y su capacidad para guiar
nuestras ideas, al Blgo. Homero Bazán Zurita que nos apoyó en
todo momento con su gran aporte profesional.
A nuestro co-asesor el Q.F. Julio Campos Florián, quien nos
incentivó para llevar a cabo el desarrollo de esta investigación.
A nuestros profesores quienes nos formaron con sus conocimientos
para ser profesionales y grandes seres humanos.
A nuestra querida Universidad Privada Antonio Guillermo
Urrelo y a la Facultad de Farmacia y Bioquímica.
EFRAÍN Y JOSÉ

albinus.
ÍNDICE
DEDICATORIA i
AGRADECIMIENTO ii
ÍNDICE iii
RESUMEN iv
ABSTRACT v
I. INTRODUCCIÓN 1
II. MATERIAL Y MÈTODOS 7
2.1 MATERIAL 7
a.Material de Vidrio 7
b.Reactivos y fármacos 7
c.Equipos y aparatos 8
d.Otros 8
2.2 MÉTODO
2.2.1. Inducción de Hiperplasia Prostática Benigna en Rattus rattus var.
albinus 8
2.2.2. Comprobación del modelo experimental en Rattus rattus var.
albinus 9
2.2.3. Análisis estadístico 10
III. RESULTADOS 11
IV. DISCUSIÓN 18
V. CONCLUSIONES 22
VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 23
ANEXOS 26

albinus.
RESUMEN
La razón del presente trabajo de investigación fue determinar la influencia del
valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática Benigna con
enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus.
Los animales de experimentación fueron distribuidos aleatoriamente en cuatro
grupos de seis especímenes cada uno.
El primer grupo se le administró 1 mL de SSF (solución salina fisiológica) por vía
subcutánea (VSC), al segundo grupo (Grupo Andrógeno) se le administró
enantato de testosterona a dosis de 14mg/kg por VSC, al tercer grupo (Grupo
Estrógeno) se le administró valerato de estradiol a dosis de 1mg/kg por VSC, se
repitió la administración a los 5 días, al cuarto grupo (Grupo Andrógeno +
Estrógeno) se le administró enantato de testosterona a dosis de 14mg/kg y
valerato de estradiol a dosis de 1mg/kg ambos por VSC.
Después de haber administrado los tratamientos respectivos en cada grupo, se
sacrificaron a todos los especímenes mediante administración intramuscular de
Halatal®
a la dosis de 50mg/kg. Se extrajo la próstata y la vesícula seminal de cada
animal, e inmediatamente se los pesó. Las muestras representativas de cada grupo
fueron colocadas en frascos de vidrio conteniendo formol al 10% y posteriormente
se les realizó un examen anátomo-patológico.
Según lo anterior, concluimos que el valerato de estradiol favorece la inducción de
Hiperplasia Prostática Benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var.
albinus.

albinus.
Palabras claves: Valerato de Estradiol, Hiperplasia Prostática Benigna, Enantato
De Testosterona, Rattus rattus var. albinus
ABSTRACT
The reason of the present work of investigation was to determine the influence of
the estradiol valerate on the induction of Benign Hyperplasia Prostatic with
testosterone enantate in Rattus rattus var. albinus.
The animals of experimentation were distributed randomly in four groups of six
specimens each one.
The first group managed the affairs 1 mL of SSF (saline physiological solution) for
subcutaneous route (SCR), to the second group (Androgen Group) managed the
affairs him testosterone enantate to dose of 14mg/kg for SCR, to the third group
(Estrogen Group) one administered him estradiol valerate to dose of 1mg/kg for
SCR, the administration repeated itself to 5 days, to the fourth group (Androgen +
Oestrogen Group) one administered him testosterone enantate to dose of 14mg/kg
and estradiol valerate to dose of 1mg/kg both for VSC.
After having administered the respective treatments in every group, they sacrificed
themselves to all the specimens by means of Halatal's intramuscular administration
to the dose of 50mg/kg. There was extracted the prostate and the seminal bladder
of every animal, and immediately they were weighed. The representative samples of
every group were placed in glass flasks containing formaldehyde to 10 % and later
they an anatomy-pathological examination was realized.
According to the previous thing, we conclude that the estradiol valerate favors the
induction of Benign Hyperplasia Prostatic with testosterone enantate in Rattus rattus
var. albinus.

albinus.
Key words: Estradiol Valerate, Benign Hyperplasia Prostatic, Testosterone
Enantate, Rattus rattus var. albinus
JURADO DICTAMINADOR
----------------------------------------------------------
BLGO. GARAY MONTAÑEZ Héctor
PRESIDENTE
-------------------------------------------------
Q.F. BARDALES VALDIVIA Jéssica
MIEMBRO

albinus.
-------------------------------------------------
Q.F. SILVA ARAUJO Alex
MIEMBRO
I. INTRODUCIÓN
La Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) es uno de los problemas de salud
pública con mayor incidencia en la población, es la primera causa de consulta en
los servicios de urología y constituye la segunda causa de ingreso para intervención
quirúrgica. Afecta al 50% de varones mayores de 50 años y su incidencia aumenta
progresivamente con la edad. Sus causas más corrientes son el envejecimiento y la
presencia de andrógenos.1,2,8
Datos recientes estiman una prevalencia histológica que va del 8% en sujetos
de 40 años, 30% en sujetos de más de 69 años y 90% a partir de los 804
. Además
se ha encontrado que desde los 30 años de edad ya se encuentran
manifestaciones histológicas hasta en un 10%2
.
El desarrollo de la HPB comienza alrededor de la cuarta década de la vida con
un fenómeno focal, a partir de la quinta década se produce un incremento global y
rápido del volumen debido a un aumento de las células del tejido fibromuscular y
glandular 2,3
. Esta hiperplasia ocasiona irritación y obstrucción de la uretra, además
de interferir con el funcionamiento urinario normal y provocar síntomas de orinado
frecuente, vaciamiento incompleto y la necesidad de orinar frecuentemente durante
la noche.9
Durante la última década el estudio de la HPB se ha sometido a un estricto rigor
científico, se ha avanzado en el conocimiento de su historia natural, los
conocimientos básicos se han aplicado en el estudio de la transformación
hiperplásica benigna, como son la importancia de las hormonas androgénicas y no
androgénicas, papel de los factores de crecimiento y su relación con la
angiogénesis, células neuroendrocrinas y apoptosis5,6,7
.

albinus.
La glándula prostática, al igual que otras del organismo, experimenta
variaciones fisiológicas en sus características estructurales y funcionales a lo largo
de la vida. En el aumento o disminución del volumen y número de los diferentes
tipos celulares que componen estos órganos se implican mecanismos de control
celular variados y complejos. 3,10
En esta glándula se distinguen grandes grupos celulares, a saber, las células
epiteliales, las neuroendocrinas y las globalmente denominadas estromales. Las
epiteliales son células secretoras que proceden de la proliferación y diferenciación
de las denominadas células madre próximas a la membrana basal. Distintos
trabajos experimentales sugieren que la estructura y función de estas células está
regulada, en gran manera, por el estímulo androgénico, pero sin embargo, no es
ésta la única señal que las modula. Las células basales poseen un metabolismo
basal importante con una alta tasa de transporte molecular por su citoplasma, lo
que indica su marcado estado de activación con distintas vías interaccionando en
su regulación.11,12
Las células neuroendocrinas, también localizadas en el epitelio, se clasifican en
función de las moléculas que preferentemente secretan. Las que contienen
serotonina y hormona estimulante del tiroides son las predominantes, aunque
también existen otras que producen serotonina y somatostatina. En la actualidad,
se sabe que el número de moléculas sintetizadas y secretadas por estas células es
mucho más elevado. 11,12
En el estroma, existen diferentes tipos celulares, entre los que predominan las
células musculares lisas, los fibroblastos, las neuroendocrinas, los linfocitos y
monocitos, células endoteliales, etc. Estas células en mayor o menor medida
secretan citocinas de carácter funcional, y algunas como el músculo liso o el
fibroblasto, también moléculas estructurales que constituyen la matriz del tejido.
Estas moléculas constituyen el entramado en el que se fijan las células ya que
establecen múltiples interacciones con moléculas de la superficie de la membrana
citoplasmática, así, las fibronectinas, fibras de colágeno, laminas, proteoglicanos
interaccionan con sus ligandos, como son las integrinas, las moléculas de adhesión,

albinus.
etc. Debe señalarse que algunas de estas proteínas estructurales, como las
lamininas, también son secretadas por las células epiteliales.9,13
El crecimiento prostático está influenciado por un número considerable de
hormonas y factores. Entre estos podemos mencionar los factores endocrinos
(andrógenos, estrógenos, prolactina, insulina); señales neuroendocrinas
(serotonina, noradrenalina); factores paracrinos (factor de crecimiento de
fibroblastos: FGF y factor de crecimiento epidérmico: EGF, autocrinos (factor de
motilidad autocrino) e intracrinos, así como factores de la matriz extracelular, los
que establecen contacto directo con la membrana basal a través de integrinas y
moléculas de adhesión como los glicosaminoglicanos. También están involucradas
las interacciones célula-célula en la regulación del crecimiento glandular. 9,13
Varios autores mencionan que los estrógenos, sinérgicamente con los
andrógenos, estimulan el estroma prostático, ya que aumentan el número de
receptores de andrógenos y favorecen la producción de dihidrotestosterona (DHT) y
colágeno, a la vez que favorecen la apoptosis. Sin embargo no está completamente
esclarecido. 13,14
Diversos modelos experimentales han demostrado que la insulina influye en el
crecimiento glandular y ejerce efecto permisivo sobre la acción androgénica en este
tejido. A su vez se ha señalado la presencia de factores de crecimiento similares a
la insulina ("insulin-like growth factors", IGF) en sus dos isoformas: IGF-I e IGF-II.9,15
La prolactina (PRL) es otro factor no esteroideo que regula el crecimiento,
desarrollo y diferenciación de la próstata, esta ejerce su efecto de manera
independiente a los andrógenos. En los hombres los niveles séricos de PRL
aumentan con la edad, indicando que el papel de la PRL en el desarrollo de la HBP
incrementa su importancia con el aumento de la edad. Se ha demostrado que las
acciones proliferativas de la PRL se miden por un mecanismo de transducción de
señales a través de los receptores de PRL. También otros investigadores sugieren
que la PRL en sinergismo con los andrógenos promueve el crecimiento y la
proliferación de las células prostáticas.9,13,15

albinus.
En la actualidad se consideran factores hereditarios, ambientales y
hormonales en el desarrollo y aparición de la HPB. Se ha observado que los
antecedentes familiares constituyen un factor de riesgo importante para el
desarrollo de la enfermedad, de hecho la HPB puede ser inducida genéticamente
en ratones transgénicos mediante activación del gen Int-28. Entre los factores
ambientales se ha prestado atención a la dieta, destacan los fitoestrógenos.16,17
El balance estrógenos-andrógenos desempeña un papel importante, se
sabe que el cociente estrógenos/dihidrotestosterona (DHT) aumenta con la edad.
Este metabolito de la testosterona, la DHT, es necesario para el crecimiento y
mantenimiento de la actividad funcional de la próstata, así como para el desarrollo
de la HPB. La DHT se origina localmente a partir de la testosterona por medio de la
enzima 5 α-reductasa. La inhibición de esta enzima disminuye la acción de la DHT
sobre la próstata, pero anula los efectos sistémicos de la testosterona sobre el
crecimiento musculoesquelético, la espermatogénesis y la libido. La DHT también
posee propiedades inmunosupresoras específicas al inhibir la interleucina 4, la
interleucina 5 y el interferón gamma, mientras que los andrógenos anabólicos
tienen propiedades inmunoestimuladoras.14,18
Sin embargo existen algunas paradojas, como el hecho de que a mayor
edad suele descender el valor de andrógenos, incluyendo la DHT. Como
mencionamos anteriormente es justamente a mayor edad en donde encontramos
mayor incidencia de HPB15
, mientras que los niveles de estrógeno permanecen
altos durante el proceso de envejecimiento. Los andrógenos y estrógenos son
considerados por actuar sinérgicamente en la estimulación celular durante la HPB.
Brinker hace referencia a varios estudios en los cuales se documenta que los
estrógenos tienen un papel significativo en la HPB a través de las interacciones
epiteliales-estromales.13,14
La testosterona es el principal andrógeno natural producido en las células de
Leydig de los testículos, en algunos tejidos ésta actúa directamente, mientras que
en otros primero se convierte en dihidrotestosterona, un derivado más potente. La
testosterona puede ser convertida en 17 –β estradiol. Después de la fijación al
receptor específico de andrógeno, la testosterona y la dihidrotestosterona se

albinus.
localizan en los núcleos de las células banco para alterar la transcripción del
gen.18,19
Las funciones de la testosterona son diversas y dependen del tejido
involucrado, sobre el aparato genital masculino estimula el desarrollo de órganos
genitales externos y de la próstata. Al igual que los estrógenos, la testosterona en la
sangre está fija en gran parte a la proteína transportadora, globulina fijadora de
hormona sexual. Con el propósito de retrasar la absorción y prolongar la duración
de la acción, las testosteronas se han convertido a ésteres que son menos polares,
así por ejemplo el éster enantato es efecto por periodos de hasta tres semanas.
9,18,19
Los receptores estrogénicos (ER), como miembros de la superfamilia de
receptores nucleares, tienen estructura modular. Se han identificado las isoformas α
(ERα) y β (ERβ), que se distinguen por presentar diferencias en su secuencia de
aminoácidos. Estos receptores presentan 96% de homología de sus aminoácidos
constituyentes, aunque no es una regla aplicable a todas las regiones del receptor,
ya que la región de unión al ADN (DBD) es la que más similitud presenta, mientras
que la región de unión al ligando (LBD) sólo presenta un 53% de similitud.16,20
En el plasma los estrógenos penetran a sus células blanco en los tejidos
llamados “clásicos”, que se encuentran en el útero, glándula mamaria, placenta,
hígado, sistema nervioso central, sistema cardiovascular y hueso. Las células
blanco de estos tejidos presentan abundantes ERα. Existen otros tejidos
considerados “no clásicos”, en los que la presencia de ERα es relativamente menor,
pero que contienen cantidades significativamente mayores de ERβ. Entre estos
últimos se incluyen próstata, ovarios, testículos, glándula pineal, glándula tiroides,
paratiroides, suprarrenales y páncreas, vesícula biliar, piel, tracto urinario, tejido
linfoide, tejido eritroide, pulmón, epitelio intestinal, y algunas regiones del cerebro,
como el hipotálamo, cerebelo y lóbulo olfatorio. El tejido muscular estriado es
único, puesto que en él se expresa de manera elevada el ERβ y está casi ausente
el ERα. 17,20,21

albinus.
En células de la línea celular identificada en la American Type Cell Cultural
Collection como T47D originada a partir de un tumor mamario, así como en
diferentes tejidos como el prostático y el epitelio de la glándula mamaria, los
estrógenos actúan en presencia del ERα como agonista, favoreciendo la
proliferación de los tejidos. El ERβ actúa de manera antagonista, inhibiendo la
proliferación del tejido, por lo que una misma hormona produce efectos opuestos,
dependiendo del receptor al que se una.17,20,21
Los ER son receptores nucleares que modulan la trascripción por su unión
específica a secuencias del genoma, así como a co-represores y co-activadores,
para regular la acción del complejo de la ARN polimerasa. Los efectos moduladores
de los ER sobre la trascripción se llevan a cabo en una serie secuencial de eventos.
La unión de los ER con los estrógenos induce cambios en la conformación del
receptor, que le permite al mismo tiempo disociarse de un complejo co-represor y
unirse con un complejo co-activador, lo cual le confiere la actividad de trascripción
de genes que contienen elementos de respuesta a los estrógenos (ERE). Por el
contrario, en ausencia de estrógenos, los ER se asocian con los co-represores que
inhiben la actividad de trascripción. 16,17,20
Los métodos farmacológicos constituyen herramientas muy valiosas a la
hora de encontrar actividad biológica en ciertas sustancias, las mismas que luego
de validar su efecto pueden constituirse en potenciales fármacos que servirían, con
un adecuado uso, para el manejo de enfermedades mejorando en última instancia
la calidad de vida de la población.22
Por todo lo mencionado, nos planteamos la siguiente interrogante:
¿Cuál es la influencia del valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia
Prostática Benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus?
Ante lo cual postulamos:

albinus.
El valerato de estradiol favorece la inducción de Hiperplasia Prostática Benigna con
Para contrastar la hipótesis formulada se siguió un diseño experimental clásico
realizándose la inducción de hiperplasia prostática benigna con testosterona,
estradiol o testosterona más estradiol, según grupos de estudio.
En el presente trabajo de investigación, nos planteamos determinar la influencia del
valerato de estradiol sobre la inducción de Hiperplasia Prostática Benigna con
II. MATERIAL Y MÉTODOS
2.1. MATERIALES
2.1.1. Material Biológico
Animales de experimentación:
Se emplearon 24 especímenes machos de Rattus rattus var. albinus
adquiridos del Bioterio de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la
Universidad Nacional de Trujillo (UNT) de la ciudad de Trujillo, con 132,5 g de
peso y 3 meses de edad en promedio, todos se mantuvieron con alimentación
balanceada y en las mismas condiciones ambientales.
2.1.2. Material de Laboratorio
a.Material de Vidrio:
– 01 Vaso de precipitación de 250 mL
– 01 Vaso de precipitación de 500 mL
– 01 Matraz 500 mL
– 01 Pipeta de 10 mL

albinus.
– 01 Pipeta de 1mL
– 01 Probeta de 50 mL
– 02 lunas de reloj
– 01 embudo
– 01 bagueta
b.Reactivos y fármacos:
– Agua destilada
– Testoviron®
(enantato de testosterona) 250mg/mL
– Halatal®
– Estrovet®
– Fenilbutazona
– Formol al 10%
– Alcohol yodado
– Violeta de Genciana 1%
– Cloruro de sodio 0,9%
c.Equipos y aparatos:
– Balanza analítica
– Estufa
– Refrigerador
– Cocina eléctrica
– Procesador de muestras
– Microscopio
– Micrótomo
d.Otros:
– Guantes estériles
– Jeringas hipodérmicas
– Algodón
– Cámara digital
– Alimento balanceado para ratas

albinus.
– Detergente
– Jabón desinfectante
– Gasa
– Frascos de vidrio
– Desinfectantes
– Bolsas plásticas
2.2. MÉTODOS
2.2.1. Inducción de Hiperplasia Prostática Benigna en Rattus rattus
var. albinus23,24
Para el presente estudio se trabajó con cuatro grupos, cada uno constituidos
por 6 especímenes de Rattus rattus var. albinus
Distribución de los grupos:
 Grupo SSF: Se le administró 0.2 mL de SSF solución salina
fisiológica por vía subcutánea (VSC). Después de 15 días todos los
especímenes fueron sacrificados para extraerles la próstata y la
vesícula seminal, luego se midieron los pesos.
 Grupo Andrógeno: Se les orquiectomizó, luego de una semana
de recuperación se administró enantato de testosterona a dosis de
14mg/kg por VSC. Después de 15 días todos los especímenes
fueron sacrificados para extraerles la próstata y la vesícula
seminal, luego se midieron los pesos.
 Grupo Estrógeno: Se les orquiectomizó, luego de una semana de
recuperación se administró valerato de estradiol a dosis de 1mg/kg
por VSC, se repitió la administración a los 5 días. Después de 15
días contados a partir de la primera dosificación, todos los
especímenes fueron sacrificados para extraerles la próstata y la
vesícula seminal, luego se midieron los pesos.

albinus.
 Grupo Andrógeno + Estrógeno: Se les orquiectomizó, luego de
una semana de recuperación se administró enantato de
testosterona a dosis de 14mg/kg por y valerato de estradiol a dosis
de 1mg/kg ambos por VSC, se repitió la administración de valerato
de estradiol a los 5 días. Después de 15 días contados a partir de
la primera dosificación todos los especímenes fueron sacrificados
para extraerles la próstata y la vesícula seminal, luego se midieron
los pesos.
2.2.2. Comprobación del modelo experimental en Rattus rattus var.
albinus
Después de haber administrado los tratamientos respectivos en cada grupo, se
sacrificaron a todos los especímenes mediante administración intraperitoneal
de Halatal®
a la dosis de 50mg/kg. Se extrajo la próstata y la vesícula seminal
de cada animal, e inmediatamente se los pesó. Las muestras fueron colocadas
en frascos de vidrio conteniendo formol al 10% para posteriormente realizar
un examen anátomo-patológico.
2.2.3. Análisis estadístico
Los resultados obtenidos se procesaron empleando el programa SPSS,
versión 19,0, reportándose tablas con estadísticas resumen para cada grupo:
media aritmética y desviación estándar. La influencia del valerato de estradiol
fue analizado empleando el ANOVA, posteriormente se realizó la prueba HSD
de Tukey para determinar si el efecto es real.

albinus.
III.RESULTADOS
Cuadro Nº 01: Medias y desviación estándar de los pesos de las próstatas y
vesícula seminal en los grupos de estudio.
Los grupos SSF, Andrógeno y Estrógeno recibieron NaCl 0.9%, enantato de
testosterona y valerato de estradiol respectivamente. El grupo andrógeno +
estrógeno recibió enantato de testosterona más valerato de estradiol.
Parámetros SSF Andrógeno Estrógeno Andrógeno +
Estrógeno
Próstata (g)
0,112±0,02 0,467±0,103#
0,122±0,019* 0,650±0,383#,+
Vesícula
seminal (g) 0,23±0,05 1,52±0,31#
0,19±0,02* 1,37±0,12#,+
#
p<0,05 comparado con el grupo SSF.
*p<0,05 comparado con el grupo Andrógeno.

albinus.
+
p<0,05 comparado con el grupo Estrógeno.
Grafico Nº 01: Pesos de las próstatas según grupos de estudio.
#
+
Grafico Nº 02: Pesos de las vesículas seminales según grupos de estudio.
0.000
0.100
0.200
0.300
0.400
0.500
0.600
0.700
SSF Andrógeno Estrógeno Andr+Estróg
#
*
#,+

albinus.
#
+
IMÁGENES REPRESENTATIVAS DEL ESTUDIO ANATOMO-
PATOLÓGICO DE LAS PRÓSTATAS, SEGÚN GRUPOS DE ESTUDIO
0.000
0.200
0.400
0.600
0.800
1.000
1.200
1.400
1.600
SSF Andrógeno Estrógeno Andr+Estróg
*
#
#,+

albinus.
Grupo SSF:
Figura 01. Próstata de rata. Grupo de glándulas tubuloalveolares compuestas
individuales. Aspecto aparentemente normal mostrando el típico de aspecto lobular.
Escasas concreciones prostáticas. H&E (x10x)

albinus.
Figura 02. Próstata de rata. Detalle de glándula tubuloalveolares en la que se
muestra el típico epitelio cilíndrico seudoestratificado con células de aspecto
prismático (flecha) rodeadas de tejido muscular liso (*) H&E (x40)
Grupo Andrógeno:
Figura 03. Próstata de rata. Detalle del epitelio de revestimiento alveolar en
hiperplasia glandular de la parte diseminada de la próstata de rata. Se observa
perfil epitelial irregular, con yemas papilares dentro de la luz alveolar. (H & E x10)

albinus.
Figura 04. Próstata de rata. Detalles del epitelio de revestimiento alveolar de
hiperplasia glandular de la parte diseminada de la próstata de rata. Epitelio alveolar
estratificado con incremento de la altura epitelial tipo cilíndrico. (H & E x40)
Grupo Estrógeno:
Figura 05. Próstata ratas. Superior central: grupo de glándulas contenidas en tejido
conectivo muscular típico y característico. H&E (x40)

albinus.
Figura 06. Próstata de rata. Estructura glandular con ausencia de proliferación
epitelial, presencia de vasos sanguíneos y tejido conectivo. (H&E x40)
Grupo Andrógeno + Estrógeno:
Figura 07. Próstata de rata. Glándula túbulo alveolar rodeada de abundante
musculatura lisa y fibras colágenas entrecruzadas. (H&E x10)

albinus.
Figura 08. Próstata de rata. Glándulas túbuloalveolares. Hiperplasia (*), las
interdigitaciones reducen la luz tubular. (H&E x40)

albinus.
IV.DISCUSIÓN
La hiperplasia benigna de próstata agrupa una constelación de acontecimientos
que hacen referencia al incremento del tamaño glandular de patogenia no bien
definida y carácter no neoplásico caracterizado histológicamente por un proceso de
naturaleza hiperplásica que incluye múltiples elementos celulares y moleculares.
La relación directa entre la HPB y la acción de la testosterona es conocida18
, sin
embargo actualmente se admite un parcial desconocimiento en la etiopatogenia de
esta enfermedad9,15
, además el papel de los mecanismos implicados todavía no
han sido identificados con carácter definitivo12
. Por tanto la importancia práctica del
estudio del proceso de crecimiento y desarrollo de la próstata se desprende de su
propia dificultad.
Por otro lado, contar con un modelo experimental de HPB que asemeje la
historia natural de esta patología nos otorgaría menos incertidumbre al momento de
extrapolar resultados obtenidos en modelos animales de acciones de drogas con
potencial efecto terapéutico en la referida dolencia.
Bustamante, Campos y col.24
indujeron hiperplasia en ratas albinas con
enantato de testosterona, ellos reportan aumento del epitelio cilíndrico glandular,
así como tejido conjuntivo fibroso. Milián, Vásquez y col25
. también hacen uso del
andrógeno y obtienen resultados similares.
En el cuadro N°01 se puede observar que los pesos promedio de las próstatas
del grupo Andrógeno son mayores a los del grupo SSF (p<0.05). El examen
histopatológico del grupo SSF revela la arquitectura normal de las glándulas
prostáticas, es notorio el epitelio cilíndrico seudoetratificado por la disposición de
los núcleos a diversas alturas. El citoplasma aparece claro e inestructurado que
indicaría la presencia de gránulos de secreción. Mientras que en las próstatas del
grupo Andrógeno se determinó que el enantato de testosterona tiene efecto

albinus.
moderado en provocar hiperplasia prostática benigna al observar un incremento en
la altura epitelial y por consiguiente una reducción en la luz de las glándulas
tubuloalveolares.
La testosterona administrada por vía parenteral se absorbe lentamente, el éster
enantato es hidrolizado liberando testosterona libre en los sitios de inyección. En la
próstata, así como en otros tejidos, se convierte en Dihidrotestosterona (DHT) por
acción de la 5α-reductasa, en estos tejidos las DTH es el andrógeno dominante.26
Tanto la testosterona como la DHT se unen a receptores intracelulares específicos
de aproximadamente 120 KDa, la DTH se une en un sitio del receptor cerca de un
grupo carboxilo terminal. El complejo receptor - esteriode se activa y es
transportado al núcleo celular uniéndose a una región reactiva en el ADN, con esto
se aumenta la actividad de la ARN polimerasa y la formación de ARNm con lo que
se estimula la síntesis de proteínas celulares.24,26
Por consiguiente, la acción de la
testosterona es proliferativa y al mismo tiempo secretora.
Se ha demostrado que las células estromales y las epiteliales presentan
receptores de testosterona, sin embargo en cultivos de células epiteliales aisladas
se ha observado que los andrógenos no tienen efecto mitogénico, mientras que en
las estromales sí. Los andrógenos en las células estromales inducen la liberación
de un factor de crecimiento denominado FGF-b que posteriormente ha sido
denominado PrGF (factor de crecimiento prostático), este y otros factores son la
causa de que la célula pueda pasar de la fase de reposo G0 a la primera fase de la
mitosisG1.14,15
Los pesos de las próstatas de los especímenes del grupo Estrógeno (cuadro
Nº01) no difieren significativamente de los pesos del grupo SSF (p>0.05), igual
comportamiento se observa con las vesículas seminales. De los dos tipos de
receptores estrogénicos, ERα y ERβ, el receptor predominante en el tejido
prostático es el ER- β, mientras que el ERα favorece la proliferación celular, el ER-
β actúa de manera antagonista inhibiendo la proliferación de tejido. Estos
receptores presentan una homología estructural del 96% y su ligando endógeno es
el 17β-estradiol.16,17

albinus.
Según el cuadro Nº01, gráficos Nº 01 y 02 los pesos de las próstatas y
vesículas seminales son los que presentan mayor peso. Del mismo modo en las
Figuras 07 y 08 se observa hiperplasia constante en epitelio así como en el
contenido del estroma al incremento de las fibras musculares lisas y conectivas.
La testosterona es un crítico mediador del crecimiento prostático, se localiza
principalmente en células del estroma y en células epiteliales. En ambos tipos de
células, enlaza los receptores de andrógenos nucleares y las señales de la
transcripción genética para la formación de determinados factores de crecimiento
que son mitogénicos a las células del epitelio y del estroma.10,19
El Factor de Crecimiento de Fibroblastos- b (FGF-b) denominado por Jabobs
como Factor de Crecimiento Prostático (PrGF) es el principal factor de crecimiento
involucrado en el crecimiento prostático, éste induciría la proliferación de células
prostáticas mesenquimales y a través de un Factor de Crecimiento Epitelial (EGF)
induciría la proliferación del epitelio circundante.15,21
Otro factor de crecimiento involucrado es el TGF-β (Factor de Crecimiento
Trasnformador Beta), no está muy esclarecido el papel que juega este factor en el
crecimiento prostático, pero se sabe que el TGF-β1 inhibe la mitosis en células
prostáticas, mientras que los andrógenos inhiben la expresión de TGF-β1, por lo
que la testosterona tendría además, una acción indirecta para estimular la
proliferación celular.15,27
Paradójicamente el TGF β estimula la expresión de ARNm para FGF-b, por lo
que su efecto puede ser difuso. Por otro lado, en la castración aumentan los niveles
de TGF β, (arjona) siendo importante entonces la orquiectomización en modelos
animales de HPB.9,27
Tanto andrógenos como estrógenos deben estar presentes para producir una
hiperplasia/hipertrofia significativa. Perros viejos con HPB han demostrado que
secretan 40% menos testosterona, 15% menos de 5 alpha-dHT y 60% más
estradiol que los perros normales. Esta alterada relación estrógeno-andrógeno
sensibiliza la próstata de manera que los estrógenos priman. Los estrógenos

albinus.
pueden aumentar el número de los receptores de andrógenos en el tejido prostático
y pueden formar metabolitos con actividad de radicales libres que dañan el tejido
prostático alterando su respuesta a la DHT28
.
Investigaciones realizadas en Suecia revelan que un metabolito de la DHT, 3β-
androstanediol, tiene todas las características del ligando natural para el receptor
estrogénico β (ER- β). La DHT por acción de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
da lugar al 3β-androstanediol. Este último a través del ER- β modula la
diferenciación celular en el tejido prostático.29
Nuestros hallazgos nos permiten tener una mejor aproximación del rol que
desempeñan los estrógenos en el tejido prostático, actuarían como sensibilizadores
o facilitadores de la acción de los andrógenos. Quedaría por dilucidar el efecto de
sustancias con actividad estrogénica, sobretodo las presentes en la alimentación y
las medioambientales30
, sobre la ocurrencia de HPB en la población y así adicionar
un punto de control más en la prevención de esta enfermedad. Además, en los
modelos farmacológicos para inducir HPB debería utilizarse nuestra pauta,
andrógeno más estrógeno, pues se consigue mayor grado de hiperplasia.

albinus.
V. CONCLUSIONES
– El valerato de estradiol favorece la inducción de Hiperplasia Prostática
Benigna con enantato de testosterona en Rattus rattus var. albinus.

albinus.
VI.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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albinus.
ANEXOS

albinus.
ANEXO 01: ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS PESOS DE LAS
PRÓSTATAS Y VESÍCULAS SEMINALES
Cuadro Nº02: Análisis de varianza para los pesos de las próstatas en los
grupos de estudio
ANOVA
Suma de cuadrados gl Media cuadrática F Sig.
Inter-grupos 1.2716 3 0.42386667 10.69965081 S
Intra-grupos 0.7923 20 0.039615
Total 2.0639 23
gran media
0.3375
intergrupos MSA
1.27155 0.4287
intragrupos MSE
0.7923 0.0396

albinus.
COMPARACIONES MÚLTIPLES
GRUPO A GRUPO B
DIFERENCIA
MEDIAS
SIGNIFI
HSD Tukey
1
2 -0.3550 S
0.251845191
3 -0.0100 NS
4 -0.5383 S
2
1 0.3550 S
3 0.3450 S
4 -0.1833 NS
3
1 0.0100 NS
2 -0.3450 S
4 -0.5283 S
4
1 0.5383 S
2 0.1833 NS
3 0.5283 S
Cuadro Nº03 : Análisis de varianza para los pesos de las vesículas seminales
en los grupos de estudio
ANOVA
Suma de cuadrados gl Media cuadrática F Sig.
Inter-grupos 9.1888 3 3.06293333 106.1675332 S
Intra-grupos 0.5770 20 0.02885
Total 9.7658 23
gran media
0.8254
intergrupos MSA

albinus.
9.18884583 3.0629
intragrupos MSE
0.57695 0.02885
COMPARACIONES MÚLTIPLES
GRUPO A GRUPO B
DIFERENCIA
MEDIAS
SIGNIFICANCIA
HSD Tukey
1
2 -1.2833 S
0.214960655
3 0.0483 NS
4 -1.1333 S
2
1 1.2833 S
3 1.3317 S
4 0.1500 NS
3
1 -0.0483 NS
2 -1.3317 S
4 -1.1817 S
4
1 1.1333 S
2 -0.1500 NS
3 1.1817 S

albinus.
ANEXO 02: PANEL FOTOGRÁFICO
a. ORQUIECTOMIZACIÓN DE LOS ESPECÍMENES

albinus.

albinus.
b. EXTRACCIÓN DE LAS PRÓSTATAS Y VESÍCULAS SEMINALES

albinus.

albinus.
Laminas montadas de las próstatas

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