XIV JORNADAS “ACTUALIZACIONES EN GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA”

2. VALORACIÓN CLÍNICA DE
LA RESERVA OVARICA,
¿Como y para que?
Dra Victoria Verdú
v.verdu@ginefiv.com

3. ¿Qué es la Reserva Ovárica?
Es la cantidad de ovocitos disponibles
en los ovarios a cada edad

4. ¿Sabes lo que es la reserva ovárica?

5. Crisis económica

6. Preservación de la fertilidad

7. 7
Esperanza de vida al nacer de las
mujeres en España :85,4 años.
Esperanza de vida
INE Diciembre 2016

8. 8
El concepto de envejecimiento
ha cambiado

9. Edad media primera maternidad:
Española: 32,38 años
Edad primera maternidad
INE Diciembre 2016

10. Posibilidad de nacido vivo en casa

11. Curva de envejecimiento ovárico
 Estilo de vida y carga genética influyen en envejecimiento ovárico.
 10% de las mujeres curva de envejecimiento anormal .

12. ¿Para qué valoramos la reserva
ovárica?

13. Edad – FSH – RFA - AMH
Antonio La Marca, and Sesh Kamal Sunkara Hum. Reprod.
Update 2014;20:124-140

14. A nivel clínico en fertilidad
 Detección de pacientes que van
a responder de forma escasa o
muy agresiva ante una
estimulación ovárica .
(Ebrar –Charra S. Gynecol Obstet Fertil 2005 ,Bancsi L .
Fertil Steril 2004; Hendriks.Fertil Steril 2005 )
 Conozcan sus expectativas.
 Prevención
hiperestimulación ovárica.
 Individualizar los
tratamientos .

15. En estudio de la paciente esterilidad
 Identificar a las
mujeres jóvenes con
un mayor riesgo de
aneuploidia fetal o
alteraciones genéticas.
 Candidatas a estudios
diagnósticos que de lo
contrario no
realizarían.
(Nasseri A et al., 1999;
Freeman SB et al., 2000; van
Montfrans JM et al., 2002).

16. A nivel clínico en fertilidad
 selección de aquellas
donantes con mejor
pronóstico y reserva
ovárica.
 Disminución los riesgos
genéticos para los
niños nacidos por estas
técnicas. (Gleicher et al Fértil
Steril. 2010 Aug 23)

17. Ginecología general
 Informar a pacientes que
todavía no se han
planteado la maternidad
acerca de sus expectativas
reproductivas .
(Alvigi C. Humaidan P. Scheffer gj. Fertil
Steril 1999)
 Tests diagnósticos sencillos
ayudarán a anticiparnos al
envejecimiento ovárico:
 Preservación ovocitaria .

18. ¿Cómo valoramos la Reserva ovárica?
Marcadores Hormonales
FSH basal
Estradiol Basal
AMH
Marcadores Ecográficos
RFA
Volumen Ovárico .
Flujo Estromal.
Marcadores Genéticos :
Genes crom X
Genes autosomicos.

19.  Introducción
 Marcadores ecográficos de Reserva Ovárica
 Marcadores endocrinos de Reserva Ovárica
 Marcadores genéticos de Reserva Ovárica
 Conclusiones

20. Marcadores ecográficos
Marcadores ecográficos de reserva ovárica.
A. Recuento Foliculos Antrales ( RFA).
B. Valoración de Volúmenes Ováricos.(VO)
C. Valoración de flujo del estroma ovárico.

21. ¿Qué son los folículos antrales?
El número de ff antrales ( >1-2 mm) que se desarrolla cada ciclo:
0,5% del pool folicular para cada edad.

22. Recuento de folículos antrales
 Los ovarios se clasifica en función del RFA en 3 tipos (Tomás C,.
Hum Reprod 1997; 12: 220-3.):
 RESERVA NORMAL: 5-10 folículos .
 BAJA RESERVA : < 5 folículos.
 ALTA RESERVA :>10-12 folículos.
2
3
4 1 1
23
45
6
1
2
2
3
4
5
6
7
8 10 11
9 1

23. Marcadores ecográficos: RFA
 1996: Correlación pool de folículos antrales (> 2mm) por
ecografia y folículos primordiales (piezas quirúrgicas) .
(Reus M , Am J Obstet Gynecol 1996; 174:624-7. Block . Acta Anat 1952, 14108-23. Faddy Mj :
human Reprod 1992, 7:1342-6.)
 1997: RFA superior en valor predictivo a la valoración
volumen ovarico, FSH o edad.
(Tomas C, Human Reprod 1997; Chang. Fertil Steril ;1998)

24. Marcadores ecográficos:RFA
 Sistemática ecográfica RFA:
1. Momento del ciclo.
2. Tamaño folicular.
3. Toma de Fármacos .
4. Calidad del aparataje
usado .
5. Reproductibilidad del
método.

25. Marcadores ecográficos:RFA
Momento del ciclo:
 2-5 día del ciclo
(Kinkert, 2005 , Ebrar-Charra, Gynecol Obstet Fertil 2005)
 En cualquier momento del
ciclo : enorme utilidad en
reproducción .
Tamaño folicular:
 Diámetro folicular medio.
 Limite superior : 10 mm
 Limite inferior : 1-2 mm
 Ritmo de perdida anual de ff
de 2-5 mm mayor que de 5-
10mm.(Scheffer GJ. Fértil Steril 1999;72 ,
845 -51)

26. Marcadores ecográficos:RFA
Toma de fármacos :
 La toma de Anticonceptivos
puede reducir el nº y el
tamaño de FA ..(Bath LE. Human Reprod
2003).
Aparataje utilizado:
 El RFA puede realizarse tanto
con tecnología 2D como 3D.
(Scheffer GJ.Ultrasound Obstet Gynecol. ,
Jakaprakasan K.Human Reprod 2007)

27. Marcadores ecográficos:RFA
Reproductibilidad del método.
 Reproducibilidad inter e
intraobservador es buena para
el RFA . (Scheffer GJ. Ultrasound Obstet
Gynecol 2002)
 Mayor en casos de baja
reserva. (Jayaprakasan et al , 2010)
 RFA se puede encontrar una
alta variabilidad inter-
observador.(Gnoth C, Human Reprod,
2008)

28. Volumen ovárico y pronostico
reproductivo
 Volumen ovárico medio normal:
4- 6 ml .(Cohen ; Radiology 1999)
 < 3 ml. nos sugiere :
 Mala respuesta a la estimulación de la ovulación.
 Un menor numero de ovocitos recuperados.
 Mayor requerimientos de Gonadotropinas (Lass A,. Hum Reprod
1997 )
 > 6-8 ml y nos sugiere un riesgo
importante de Hiperestimulación ovárica.

29. Flujo Ovarico
Flujos ováricos y alta reserva
 Velocidad pico sistólica basal en
estroma ovárico :
factor predictivo importante de
respuesta ovárica.
 Una tasa de gestación superior.
(Engmann L, Fertil Steril 1999)
 un riesgo incrementado de
hiperestimulación ovarica. Agrawal R.
Fertil Steril 1998)
 Una mayor recuperación ovocitaria.
(Popovic .Human Reprod 2003)

30. Flujo ovarico
Flujos ováricos y baja reserva
 Los indices de vascularización basal con Power Doppler 3D no
son predictores ni de respuesta ovárica ni de gestación.
 Kupesic S.Fertil Steril 2003
 Ng E.Human Reprod 2004
 Ng EH .human reprod 2005
 Ng EH . Reprod Biomed online . 2006
 Merce ,editorial Justin Time , CENEGO, 2010
 No es una herramienta demasiado útil en la valoración de la reserva
ovárica.
35 años 38 años 41 años

31. Marcadores ecográficos
2
3
4 1
INTEGRAR LOS 3 MARCADORES DE RESERVA OVARICA
BUEN DIAGNOSTICO DE RESERVA OVARICA

32.  Introducción
 Marcadores Hormonales de Reserva Ovárica
 Marcadores Ecográficos de Reserva Ovárica
 Marcadores Geneticos de Reserva Ovárica
 Conclusiones

33. Marcadores Hormonales
 FSH Basal: 10-12 mUI/ml
 Variabilidad intercíclica , alterada por la
administración reciente de fármacos .(Ottosen y
col., 2007; Sabatini y col., 2008 Rosen MP. Reprod Biol
Endocrinology 2009).
 Estradiol Basal :>70-80 pgr/ml.
 Valor discriminatorio cuando se acompañan
de valores normales de FSH. (Miao M. J Zhejiang
Univ Sci 2009. Licciardi FL . Fértil Steril 1995 )

34. Hormona antimulleriana AMH

35. Hormona antimulleriana
 AMH es una glicoproteína:
familia del factor de
crecimiento transformante
β (TGF-β).
 Se empieza a detectar en la
menarquia.
 Varones: células de
Sertoli de los testículos.
 Mujeres: células de la
granulosa.

36. AMH - Funciones
Función principal inhibitoria:
(Visser y Themmen, 2005)
 Inhibir el reclutamiento de
folículos primordiales a folículos en
crecimiento.
 Atenuar el efecto de la FSH sobre
los folículos en crecimiento.
 En su ausencia, los folículos
reclutados crecen más rápido, y
más sensibles a la FSH.
(Durlinger A. Endocrinology , 2001)
Johnson, T. Biol Reprod 2008

37. Ventajas: Hormona antimulleriana
 Niveles constantes durante el ciclo y reproducible
ciclo a ciclo.(Lee JR. Hum Reprod. 2010 )
 Predice respuesta ovárica y permite individualizar
el tratamiento. (La Marca A,. 2010).

38. AUTOR ALTA RESERVA
BAJA
RESERVA
Nº
OVOCITOS
OBTENIDOS
. McIlveen M , Human
Reprod2008. AMH y RFA AMH
Kayakaprasan,
ESHRE,2008. RFA AMH y RFA
McIlveen M , Human
Reprod 2008.
AMH
Broer , .Fertil Steril
,2009 metaanalisis
RFA
AMH y RFA
Broer . fertil Steril
2011 Metaanalisis. RFA Y AMH RFA Y AMH RFA Y AMH
Fleming R,RBM
online, 2015 . AMH AMH AMH
Valor Predictivo de los marcadores de Reserva Ovárica
2008-2015

39. ¿ Como hacemos AMH?
 Falta de estandarización de los laboratorios:
 Inmunotech AMH.
 Beckan coulter AMH gen II :
Factores del complemento interfieren los niveles de AMH por debajo de
lo esperado :
 20% debajo AMG genII y 30 % debajo de Anshlab
 Anshlabs Ultrasensitive.
 Roche: Elecsys /Cobas.
 Mismo resultados en suero o plasma heparinizado.
 No depende de la temperatura de almacenamiento 4º,-20º-80º
 No depende de periodo de almacenamiento.

41. AMH: Predictor respuesta ovárica
AMH
ng/ml
0,3 -0,5 0,9 1,2 2,2 3,6
Gnoth (2008)
Constantini
(2008)
2 ovocitos
Ricarboni
(2008)
4 ovocitos
Gnoth (2008) 5 ovocitos
Talebian (2008) 12 ovocitos
Talebian (2008) 19 ovocitos

42. Criterios de Bologna 2011-ESHRE
Criterios Baja reserva ovarica:
Al menos dos de las siguientes tres características deben
estar presentes:
1.-Edad materna avanzada (≥ 40 años) o cualquier otro
factor de riesgo para POR;
2.-Baja respuesta en ciclo previo (≤ 3 ovocitos con un
protocolo de estimulación convencional);
3.-Una prueba de reserva ovárica anormal:
AFC <5-7 folículos
AMH <0.5-1.1 ng / ml
Ferraretti A et al. Hum. Reprod. 2011;26:1616-1624

43. ROC curves for age, AMH and BMI for the prediction of high (A) and low response (B) for the
total group.
Hamdine et al. Hum. Reprod. 2015;30:170-178
Predictores de respuesta ovárica en ciclos
de estimulación:
AMH +IMC

44. Ovarian reserve testing before the first IVF cycle would permit to categorize patients as
expected poor-, normal- or hyper-responders.
Antonio La Marca, and Sesh Kamal Sunkara
Hum. Reprod. Update 2014;20:124-140

45. AMH:
No es predictora de Nacido vivo
En las tasas de gestación clínica y tasas de
nacido vivo esta implicados muchos factores:
 Factor masculino .
 Endometrio .
 Edad de la paciente.

46. Para predecir el
pronostico reproductivo
AMH en la población general…..

47. Figure 1
Seiffer D, Baker MD, Fertility and Sterility 2011; 95:747-750

48. 48
Asesoramiento reproductivo

49. Vitrificación de ovocitos – GINEFIV
2013 : 21 casos
Se multiplico por 2 : 2014: 43 casos
Se multiplica por 4 : 2016 : 101 casos
Nº edad Nº ovocitos Metafas II Media ciclos
2013 21 38,5 9,8 7,5 1,2
2016 101 37,8 10,74 7,3
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
OVO_METAF2
OVO_OBTENIDOS
EDAD
nº de ciclos realizados

50. Preservación de la fertilidad
Estamos vitrificando en nuestro centro hasta los 40 años .
Media de 15 ovocitos preservados para posibilidades
razonables de un nacido vivo en casa .
Lo adecuado seria vitrificar antes de los 35 años

51. Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135
treatment cycles
Sunkara , Hum Reprod. 2011;26(7):1768-1774. doi:10.1093/humrep/der106

52. Edad y fertilidad femenina

53. Prelude Fertility, la startup que
quiere detener el reloj biológico
“La ciencia de Prelude funcionará”, dice
Varsavsky. “Si no lo hace, es porque no
fuimos capaces de hacer que los
millennials pensaran en el futuro”.

54. Para detectar patología ovárica
 la AMH cumple un rol
importante en la dinámica
folicular.
 Diagnóstico de amenorreas
secundarias:
 Poliquistosis ovárica (PCO)
 Fallo Ovárico Precoz (FOP)
 Amenorrea hipotalámica
disfuncional.
La Marca A. Fertil Steril
2006;85(5):1547-1549

55. AMH en pacientes con sindrome
ovarios poliquisticos
 Permite establecer una subclasificación y un
pronostico de este síndrome heterogéneo.
 AMH es un marcador de mejora en el tratamiento:
 Metformina
 Dieta.
 Cambios estilo de vida
 Inositol.

56. AMH en pacientes Fallo ovárico precoz
FSH: 22 mUI/ml AMH: 0,4 ngr /ml 32 años
AMH :
Muy beneficiosa poder identificar a las
pacientes con cierta potencial de actividad
ovárica .

57.  Introducción
 Marcadores Hormonales de Reserva Ovárica
 Marcadores ecográficos de Reserva Ovárica.
 Marcadores Genéticos de Reserva Ovárica .
 Conclusiones

58. Marcadores Genéticos
1/100 mujeres menores 40 años
(Nelson LM .Clinical practice. N Engl J Med 2010)
 Técnicas diagnósticas en
esterilidad:
 Asesoran en posibilidades
de éxito.
 Asesoran en riesgos
implícitos que conlleva
esterilidad.
Prevalencia de fallo ovárico:

59. Marcadores Genéticos
550 genes conocidos
que afectan a la
función ovárica.
(De Vos,M ,The Lancet , sep 2010 )

60. Marcadores Genéticos
 Marcadores localizados en el
cromosoma X:
 X frágil .
 Genes localizados en
cromosomas autosómicos:
 BRCA 1 y 2.
 Como parte de un síndrome genético.

61. Marcadores Genéticos:crom X
Genes localizados en el cromosoma X
• Basic helix-loop-helix protein (BHLHB9)
• Proteína morfogenética ósea 15 (BMP15)
• Homólogo del gen de la Drosophila dachshund (DACH2)
• Segundo homólogo humano del gen de Drosophila diaphanous (DIAPH2)
• Síndrome de X frágil (FMR1)
• Retardo mental ligado a X, asociado con el sito FRAXE frágil (FMR2)
• Fallo ovárico prematuro 1B (POF1B)
• Trascripción inespecífica inactivación X (XIST)
• Propil X aminopeptidasa 2 (XPNPEP2)

62. X frágil : ¿Por que es importante?
 1ª causa hereditaria de retraso
mental .
 La 2º causa congénita de
insuficiencia ovárica primaria
después del Síndrome de Turner .
Ocasiona retraso
mental e insuficiencia
ovárica

63. Marcadores Genéticos:FMR1
 La repetición los tripletes CGG en la zona 5,UTR del exon 1 del
cromX (X q27.3), silenciamiento transcricional del FMR1 y ausencia
de la proteina FMRP.
El 2-5% de las mujeres con trastorno
idiopático de la reserva ovárica tienen
un alelo premutado.
(De Vos,M ,The Lancet , sep 2010 )

64. X fragil : FMR1
Patologias asociadas a FMR1:
 Con reserva ovárica y fallo ovárico precoz .
 Síndrome de temblor ataxia de desarrollo tardío: FXTAS.
 Retraso mental y el autismo.(> 200 repeticiones CGG) en el gen FMR1.

65. Marcadores Genéticos: autosómicos
 Mutaciones en genes
autosómicos se han asociado a
la insuficiencia ovárica
primaria.
 El enfoque del gen responsable
no es fácil.
 Las familias estudiadas son
muy pocas .
 Sabemos que hay mucho de
genetica en la reserva ovarica.

66. Marcadores Genéticos: autosómicos
Mutaciones que afectan a la
función folicular:
 Mutación R de FSH (FSHR)
 Mutación R de LH (LHR)
 Pseudohipoparatiroidismo tipo
1a (GNAS)
 Deficiencia aislada de 17-α-
hydroxilasa (CYP17A1)
 Deficiencia de aromatasa (CYP19)
 NOBOX: en el crom7q
 FIGLA crom 2: relaciones con
genes de la pelucida del ovocito .

67. BRCA 1 y 2
Genes supresor de tumores en humanos :Regulan el ciclo
celular y evita la proliferación incontrolada.
BRCA1 brazo largo (q) cromosoma 17
BRCA2 :brazo largo (q) cromosoma 13
 En mujeres portadoras:
 51 -95% para cáncer de mama
 22-66% para cáncer de ovario.
 Riesgo para cancer trompas de falopio , prostata, pancreas ,
melanoma, gastrico, linfomas y leucemia.

68. Relación entre BRCA,
reparación de ADN , y
mantenimiento de la
reserva ovárica
Existe evidencia de que
BRCA producen
envejecimiento acelerado
reproductiva e infertilidad
prematura

69. Kutluk Oktay et al. Biol Reprod 2015;93:67
©
Limitaciones en la detección de declive relacionado
con la mutación BRCA en la reserva ovárica y la
fertilidad

70.  Introducción
 Marcadores hormonales de Reserva Ovárica
 Marcadores ecográficos de Reserva Ovárica
 Marcadores genéticos de Reserva Ovárica
 Conclusiones

71. Conclusiones
 La valoración de la reserva Ovárica
constituye un arma fundamental en
reproducción y en la vida de las mujeres.
 Estamos en la medicina de la anticipación
y la prevención .
 Desentrañar los mecanismos clave en
el agotamiento del pool folicular debe llevar
a métodos que interfieran con el
envejecimiento ovárico.

72. Conclusiones
 Ante una paciente con baja reserva es mejor
ponerse “en el peor de los casos”, agilizando
los tiempos .
 El RFA + AMH son marcadores
complementarios , que ofrecen una
información muy precisa .
 En el seno de la revisión ginecológica anual
se debería de hacer uso de ellos , con el fin de
informar de su pronostico reproductivo a
cada edad.

73. 73
GRACIAS POR SU ATENCIÓN
Chema Benitez. 2012
v.verdu@ginefiv.com