Esqueletogénesis @munevarjuan

1. Osteoinmunología
Profesor: Dr. Juan Carlos Munévar
Reumatología Pediátrica
Residente: Dr. Ricardo Yépez

2. Generalidades
– Esqueletogénesis
• Proceso coordinado temporal y espacial
• Inicia con la condensación y diferenciación de células
progenitorias mesenquimales
Esqueletogénesis
CELL STRUCTURE AND FUNCTION 25: 73–84 (2000)

3. Generalidades
– Activación de genes estimula desarrollo temprano
de esqueleto vertebrado
– Diferenciación celular a condrocitos u
osteoblastos formando cartílago y hueso
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Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2000. 16:191–220

4. Generalidades
– Formación de hueso
• Osificación intramembranosa
– Diferenciación de célula mesenquimal a osteoblasto
– Formación de huesos planos (craneo, cara, clavícula y cortical
de huesos largos)
• Osificación endocondral
– Cambio de modelo cartílago a hueso y médula ósea
– Huesos largos, vértebras, costillas
– Proceso controlado de crecimiento óseo y
remodelamiento
• Proteínas de matríz extracelular
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5. Generalidades
– Origen de esqueleto vertebrado
• Craneofacial
– Células de la cresta neural cranial
• Esqueleto axial
– Mesodermo para axial / somitas
• Esqueleto extremidades / apendicular
– Células mesodérmicas del plato lateral
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6. Generalidades
– Los genes de morfogénesis usualmente son
factores de transcripción que regulan la
determinación celular y migración
• Mutación Disostosis
– Control de organogénesis
• Factores de transcripción
• Factores de crecimiento
• Citocinas
• Moléculas de matriz extracelular
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8. Esqueletogénesis

9. Desarrollo óseo craneofacial
– Diferenciación y migración de células de la cresta
neural
• Del cerebro medio caudal y rombómero 1 y 2
– Primer arco braquial
» Maxilar
» Mandíbula
» Incus, maleolo
» Regiones de hueso temporal
– Segundo arco braquial, rombómero 4
» Estribo
» Proceso estiloide del hueso temporal
» Parte del hueso hioides
• Hueso frontal y parietal
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10. Desarrollo óseo craneofacial
– Genes
• Factores de transcripción homeobox
– Gsc
– Barx1
– Dlx1, Dlx2
– Msx1
– Cart1
– Hoxa 1, Hoxa 2, Hoxa 3
– Rae 28
– Twist
– AP-2
– Citocinas y factores de crecimiento
• BMP4, fgf8, Tgf-α
– Proceso proteolítico en matríz extracelular
• Metaloproteinas e inhibidor tisular de metaloproteinasas
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11. Patologías
– Síndrome de Waardenburg
• Mutación de PAX3
– Expresado en región dorsal del tubo neural
– Anormalidades cranenofaciales y de tejidos blandos
– Albinismo parcial
– Hipoacusia
– Riesgo incrementado de
» Espina bífida
» Paladar hendido
» Anormalidades en la escápula
– Oligodoncia
• Alteración PAX 9
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12. Desarrollo esqueleto axial
– Segmentación del mesodermo paraxial hacia
somitas y esclerotomas
• Somitogénesis
– Bilateral
– Secuencia rostro caudal precisa
– Vertebras
– Región dorsolateral de costillas
– Vía Notch-Delta es importante para la simetría
• Shh “sonic hedgehog”
– Via señalización de notocorda que induce formación de
esclerotoma permitiendo que respondan a proteínas
morfogénicas del hueso (BMP)
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13. Desarrollo esqueleto axial
– Bajo influencia de Shh hay up regulation de Pax1 y
Pax9
– Pax1
• Su pérdida de función origina anormalidades de
columna vertebral, esternón, escapula
• Defectos craneofaciales, dentarios, polidactilia
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14. Esqueletogénesis

15. Desarrollo del esqueleto;
extremidades
– Células del mesodermo del plato lateral
– Crecimiento en secuencia próximo distal dirigido
por factor de crecimiento fibroblástico
– Segmentación y asociación con apoptosis resulta
en la formación de las articulaciones
• Controlada por BMP y homólogos de BMP
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16. Desarrollo articular
Apotosis
Zona de alta densidad celular
Karsenty, Gerard, and Erwin F Wagner. 2002. “Reaching a genetic and molecular
understanding of skeletal development.” Developmental cell 2:389-406.
Esqueletogénesis

17. Generalidades
– Alteraciones BMP
• Braquidactilia mutación CDMP1 / GDF5
• Ausencia de IFP, fusión de muñecas y tobillos, sordera
conductiva
– Síndrome de Holt-Oram
– Sd. ulnar mamario
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18. –
Esqueletogénesis
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20. Condrogénesis
– Factor de transcripción SOX9
• Detectado desde 8,5 a 9,5 días de desarrollo
embrionario en el ratón
• Regiones de unión a DNA, HMG (high mobility group) y
SRY (sex determining region Y gene)
• Función
– Expresión de componentes de matriz extracelular
» Colágeno II
» Colágeno IX
» Colágeno XI
» Proteoglicanos - agrecan
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21. Condrogénesis
Factor de transcripción SOX9
• Mutación Displasia campomelica
– Angulación de huesos largos
– Hipoplasia pélvica y escapular
– Anormalidades de columna vertebral
– Disminución número de costillas
– Anormalidades craneofaciales
– Asociado a XY sex reversal
» Papel en diferenciación testicular
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22. Maduración del condrocito
• Osificación endocondral
“Requisito: matriz cartilaginosa altamente
organizada”
– Cambio de esqueleto cartilaginoso “anlage” avascular por
hueso
» Secreción proteínas de matriz y rápida división cartílago
» En la periferia rápida proliferación
• Crecimiento lateral del “anlage”
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23. Maduración del condrocito
• Osificación endocondral
– Elongación y expansión en profundidad por proliferación de
condrocitos
» Formación de diáfisis y epífisis
– Depósito de fibrina en la matriz
– Condrocitos en la región central maduran a condrocitos
hipertróficos
– Síntesis de matriz extracelular con composición diferente del
cartílago en proliferación
– Colágeno X
» Involucrada en mineralización de la matriz
– Factores angiogénicos inducen angiogénesis
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24. Maduración del condrocito
• Osificación endocondral
– Degradación de cartílago hipertrófico
» Apoptosis
– Osteoblastos remplazan cartílago con hueso trabecular y
médula ósea
– Osteoblastos en pericondrium forma collar de hueso
compacto en diáfisis
– En diáfisis el periostio deposita hueso nuevo mientras en
endosteum lo resorbe
» “Balance depósito y resorción determina el grosor
del hueso cortical”
– El proceso se altera al disminuir o bloquear VEGF en
ratones
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25. Fases tardías de la osificación endocondral
Karsenty, Gerard, and Erwin F Wagner. 2002. “Reaching a genetic and molecular
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understanding of skeletal development.” Developmental cell 2:389-406.

26. Karsenty, Gerard, and Erwin F Wagner. 2002. “Reaching a genetic and molecular
understanding of skeletal development.” Developmental cell 2:389-406.
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27. Morphogenetic events of endochondral bone formation.
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28. Placas de crecimiento
y crecimiento óseo
• Regulación compleja de proliferación de
condrocitos, hipertrofia y apoptosis
• Al crecer el hueso de manera longitudinal se
aleja la zona de proliferación de la células
hipertróficas
• La alteración de la proliferación de
condrocitos origina el enanismo
– Alteración de FGFR3 “acondroplasia”
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29. Diferenciación de osteoblastos
• Originados de células mesenquimales
• Origina depósito de matriz ósea
• Regulador importante Cbfa1
– Regula la expresión de colagenasa 3 (MMP-13) en
condrocitos hipertróficos
– Haplo insuficiencia origina displasia
cleidocraneana
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30. Matriz extracelular y desarrollo
esquelético
• Colágeno tipo II
– Principal colágeno del cartílago, humor vitreo,
núcleo pulposo de discos vertebrales, membrana
tectorial de oído interno
• Mutaciones
– Acondrogénesis tipo II
– Hipocondrogénesis
– Enanismo severo
– Displasia espondilo epifisiaria congénita
– Displasia Kniest
– Síndrome de Stickler
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31. Matriz extracelular y desarrollo
esquelético
• Colágeno I y II en cartílago y hueso tienen papel
preponderante
• Colágeno IX y XI papel regulatorio
• Espacio interfibrilar se llena con proteoglicanos y
macromoléculas no colágeno
• Proteoglicano perlecan protege al cartílago de
proteasas
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32. Esqueletogénesis
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33. Fenotipos letales originados por mutación
de proteínas de matriz extracelular
• Acondrogénesis tipo II – hipocondrogénesis
– Gen COL2A1 codifica para colágeno tipo II
– Colágeneo II escencial para formación vertebral
– Mutaciones
• Moderadas
– Síndrome de Sticker
• Severas
– Displasia congénita espondiloepifisiaria
– Displasia Kniest
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34. CELL STRUCTURE AND FUNCTION 25: 73–84 (2000)

35. Esqueletogénesis