Documento informativo

1. El litio estimula la memoria y el aprendizaje
Elena Sanz 07/12/2012
Investigadores italianos han descubierto que el litio, un
medicamento utilizado comúnmente para tratar los
trastornos del estado de ánimo y el desorden bipolar, es
capaz de estimular la formación de nuevas neuronas
(neurogénesis) en el hipocampo, una parte del cerebro
asociada con el aprendizaje y la memoria. El litio también
mejoró significativamente el rendimiento de los ratones
con síndrome de Down en tareas de aprendizaje
contextual, memoria espacial y distinción de objetos.
Según cuentan en la revista Journal of Clinical
Investigation Laura Gasparini y sus colegas del Instituto
Italiano de Tecnología de Génova, los resultados sugieren que las terapias basadas en litio pueden
resolver los problemas cognitivos de los pacientes con síndrome de Down, un trastorno del
neurodesarrollo que es la principal causa de discapacidad intelectual debida a causas genéticas. Las
personas con síndrome de Down tienen en el cerebro alteraciones en las conexiones entre las
neuronas y una reducción en el desarrollo de nuevas neuronas que por lo general ocurre durante el
aprendizaje, tal y como exponen los autores del estudio en su artículo.
No es el único beneficio que le han encontrado al litio. Estudios previos realizados por científicos
alemanes y japoneses y publicados en la revista European Journal of Nutrition revelan que ingerir
regularmente este elemento en dosis bajas aumenta la esperanza de vida tanto en humanos como
en otros animales.
http://www.muyinteresante.es/salud/articulo/el-litio-estimula-la-memoria-y-el-aprendizaje

2. Publicado en el Volumen 123, Número 1 (2 de enero de 2013)
J Clin Invest. 2013; 123 (1): 348-361. doi: 10.1172/JCI64650.
Copyright © 2013, Sociedad Americana para la Investigación Clínica
Artículo de investigación
Litio rescata la plasticidad sináptica y la memoria en ratones con síndrome de Down
Andrea Contestabile, Barbara Greco, Diego Ghezzi, Valter Tucci, Fabio Benfenati y Laura Gasparini
Departamento de Neurociencia y Tecnología del Cerebro, Instituto Italiano de Tecnología, Genova, Italia.
Dirección para la correspondencia: Andrea Contestabile o Laura Gasparini, Departamento de Neurociencia y
Tecnología de cerebro, Instituto Italiano de Tecnología (IIT), Via másIr 30, 16163 Génova, Italia. Teléfono:
39.010.71781785; Fax: 39.010.71781230, E-mail: andrea.contestabile @ iit.it (A. Contestabile). Teléfono:
39.010.71781519; Fax: 39.010.71781230; laura.gasparini @ iit.it (L. Gasparini).
Publicado por primera vez 03 de diciembre 2012
Recibido para su publicación el 11 de mayo de 2012 y aceptado en forma revisada 04 de octubre 2012.
Introducción
En los mamíferos, las nuevas neuronas se producen durante toda la vida en 2 nichos neurogénicos,
es decir, la zona subventricular (SVZ) y el giro dentado del hipocampo (DG). La DG juega un papel
fundamental en la cognición. Los estudios experimentales y computacionales indican que las
neuronas recién nacidas en la DG son esenciales para la función del hipocampo debido a las
propiedades mejoradas de la plasticidad sináptica de estas células (es decir, aumento de la
excitabilidad intrínseca y la reducción de la sensibilidad a la inhibición GABAérgica) en comparación
con los de las células granulares dentadas preexistentes maduros (PED ) (1-8). Teniendo en cuenta
estas características electrofisiológicas peculiares, se ha propuesto que la maduración neuronas
recién nacidas contribuyen claramente al procesamiento de la información en la Dirección General y
participan en la expresión de formas específicas de aprendizaje dependiente del hipocampo y la
memoria en roedores, incluyendo aprendizaje contextual (7, 9, 10) , flexibilidad cognitiva (11), y el
patrón de separación (12, 13).
El deterioro de la neurogénesis adulta se ha observado en una variedad de modelos pertinentes a
las enfermedades neuropsiquiátricas, tales como la depresión mayor, esquizofrenia, y enfermedad
de Alzheimer (14-18), y trastornos del desarrollo neurológico, incluyendo X frágil y el síndrome de
Down (SD) (19, 20). Hasta la fecha, no hay evidencia directa de que apoyan un papel para la
neurogénesis adulta en las enfermedades específicas. Sin embargo, datos recientes en pacientes
epilépticos sometidos a resección en bloque hipocampo indican que la capacidad de diferenciación
de las células madre del hipocampo adulto bajo la proliferación y se correlacionan con la disfunción
de la memoria (21). Sin embargo, la neurogénesis adulta es altamente sensible a los estímulos
ambientales, incluyendo enriquecimiento ambiental (22) y las moléculas exógenas (23). Por lo tanto,
la neurogénesis adulta representa una atractiva, aunque inexplorada, oportunidad de desarrollar
terapias para el deterioro cognitivo asociado a la enfermedad y podría ser particularmente relevante
para las enfermedades del neurodesarrollo con etiologías genéticas complejas, tales como DS.
DS resulta de la trisomía del cromosoma 21 en humanos y es la principal causa de retraso mental
definido genéticamente. En el cerebro DS, arquitectura de red óptimo y la comunicación sináptica
alterada por deterioro neurológico representan factores determinantes de la discapacidad intelectual
en DS, que implican varios dominios cognitivos, como el lenguaje, el aprendizaje verbal y espacial y

3. la memoria (revisado en la referencia 24.). Ambas funciones del hipocampo y prefrontal relacionada
aparecen defectos en los sujetos con SD (25-27), a pesar de estos defectos, aparentemente se
manifiestan en las diferentes edades. Disfunción del hipocampo se presenta en niños y adolescentes
de DS, con el deterioro de la memoria asociativa espacial detectó el CANTAB Junto Associates
prueba de aprendizaje y la preservación de la memoria de referencia prefrontal mediada (25).
En las últimas décadas, se han generado varios modelos de ratones DS trisómicas, recapitulando
déficits genéticos y cognitivas esenciales de DS humanos (revisado en la referencia 24.). Los
resultados de los estudios llevados a cabo en tales modelos han sugerido que la disfunción cognitiva
no es debido a anomalías neuroanatómicas brutas, sino más bien se deriva de los dos cambios en la
conectividad sináptica (por ejemplo, excitación / inhibición de desequilibrio) y alteración de la
neurogénesis en el desarrollo durante la embriogénesis y el periodo postnatal temprano ( 28-33). El
ratón Ts65Dn ampliamente utilizado es un modelo relevante de DS, la reproducción de varias
anormalidades fenotípicas de la enfermedad humana (34). Los estudios que utilizan este modelo han
informado de que la neurogénesis se reduce tanto el Director General y SVZ adulto, y la estimulación
de la neurogénesis en el uso de drogas, como la fluoxetina (35) o de litio (36), induce la proliferación
de células precursoras neuronales (CPN) y la expresión de marcadores moleculares discretas de las
neuronas recién nacidas en la DG y SVZ. Sin embargo, la posterior integración de las neuronas
adultas generadas con el circuito del hipocampo DS sigue siendo inexplorada. Por otra parte, todavía
no está claro si el deterioro de la neurogénesis adulta en DS es un evento primario o una respuesta
neuroadaptativos a los mecanismos patológicos complejos. No obstante, con independencia de su
origen, una cuestión fundamental de la importancia potencial terapéutico es si el aumento de la
neurogénesis adulta mejora la plasticidad del hipocampo y el rendimiento de comportamiento en el
contexto multifactorial de la DS. En este estudio, hemos utilizado 5 - a 6 meses de edad, los ratones
Ts65Dn adultos para investigar este punto crítico. Para mejorar la neurogénesis, los ratones fueron
tratados con litio, un agente estabilizador del estado de ánimo que estimula específicamente la
proliferación de NPC a través de la vía Wnt (37, 38) sin afectar a la gliogénesis (39).
Los resultados mostraron que la DG neurogénesis adulta podría ser restaurado a niveles fisiológicos
después de 4 semanas de administración de litio en la trisomía del ratón Ts65Dn, lo que resulta en la
completa recuperación de la Dirección General de la plasticidad sináptica y las funciones cognitivas
del hipocampo-dependientes, como se determina utilizando condicionamiento de miedo contextual
(CFC) , localización de objetos (OL) y novela objeto de reconocimiento de las tareas (NOR). Se
demostró que el tratamiento con litio aumenta la neurogénesis mediante la estimulación de la
proliferación NPC través de la vía Wnt / β-catenina sin afectar a la determinación del destino y la
supervivencia de las neuronas recién nacido.
Resultados
Neurogénesis adulta en la DG de Ts65Dn ratones se restablezca a niveles fisiológicos que utilizan
litio. Hemos examinado inicialmente el número de neuronas recién nacidas en la DG Ts65Dn y
estableció un protocolo para la promoción de la neurogénesis adulta a través de la administración de
litio, un estabilizador del estado de ánimo muy utilizado que estimula la proliferación de NPCs vía de
señalización Wnt (37, 38). Para visualizar las neuronas recién nacidas, se evaluó el marcador
neuronal temprano doblecortina (DCX), que se expresa a partir de la etapa precursora, y hasta las 3
a 4 semanas después de neuronas recién generadas se convierten en postmitotic (Figura 1A y ref.
40). Hemos observado que el número de maduración neuronas recién nacidas que expresan DCX se
redujo en un 60% en la Dirección General de ratones Ts65Dn no tratados (Figura 1, B y C). Cuatro
semanas de tratamiento con litio (Li2CO3, 2,4 g / kg de comida) completamente restaurados el
número de neuronas DCX + en la Dirección General de ratones trisómicas a niveles comparables

4. con los de los compañeros de camada WT no tratados (Figura 1, B y C). El número de DCX +
neuronas recién nacidas también fue aumentada en los ratones WT tratados con litio. Sin embargo,
el aumento de litio inducida era mucho mayor en los ratones trisómicas (174%) que en el WT
compañeros de camada (50%). Se obtuvieron resultados similares cuando se evaluó la neurogénesis
utilizando el marcador neuronal calretinina (CR), que se expresa transitoriamente en las neuronas
adultos nacidos de hasta 1 a 2 semanas después de su nacimiento (Figura 1A y ref. 40). El número
de neuronas CR + se redujo en un 45% en la Dirección General de los ratones no tratados y Ts65Dn
aumentó tanto en ratones WT (53%) y compañeros de camada trisómicas (173%) después del
tratamiento de litio (Figura 1, D y E).
Figura 1
Litio restaurado el número de neuronas recién nacidas en la Dirección General de los ratones
Ts65Dn adultos.

5. (A) La expresión de marcadores moleculares en la neurogénesis adulta DG. Durante la fase
de mitosis, 2 tipos de células progenitoras proliferan en la SGZ del DG: RGL progenitores
(células tipo I, expresando Nestin, GFAP y Sox2) y progenitores de amplificación (células tipo
II, expresando Sox2 solamente). Antes de convertirse en postmitotic, los progenitores se
someten a una etapa intermedia corta (neuroblastos), comprometerse con el destino neuronal,
y comenzar expresando DCX. En la fase de postmitotic, las neuronas recién nacidas DCX-
positivos derivados de neuroblastos se someten a un proceso de maduración morfológica y
fisiológica con la expresión secuencial de CR y NeuN la maduración final. (B-E) Cinco a seis
meses de edad, Ts65Dn y ratones WT fueron tratados con litio o solución salina durante 4
semanas, y se evaluó el número de neuronas recién nacidos a través de inmunohistoquímica
para DCX o CR (rojo) y se contratiñeron con Hoechst-33342 (azul). (B) La inmunorreactividad
y (C) número de neuronas DCX + nacidos en Ts65Dn solución salina o tratados con litio y
ratones WT. 2-ANOVA de un factor: genotipo (F1, 20 = 19,285, p <0,001), el tratamiento (F1,
20 = 25,570, p <0,001), el genotipo × tratamiento (F1, 20 = 0,584, P = 0,454). (D) y la
inmunorreactividad (E) número de CR + neuronas recién nacidas en la Dirección General de
Ts65Dn solución salina o tratados con litio y ratones WT. 2-ANOVA de un factor: genotipo (F1,
20 = 2,413, p = 0,136), el tratamiento (F1, 20 = 26,602, p <0,001), el genotipo × tratamiento
(F1, 20 = 2,247, P = 0,149). Los números entre paréntesis indican el número de animales en
cada grupo. * P <0,05; ** P <0,01, test post hoc de Tukey. Las barras de escala: 100 micras
(B), 25 m (D).
Neurogénesis adulta Mejora rescata DG plasticidad sináptica en ratones Ts65Dn. A continuación,
examinó si la neurogénesis reducida en ratones Ts65Dn se asocia con una alteración de la Dirección
General de la plasticidad sináptica (29) y si el litio-rescató neuronas recién nacidas eran
fisiológicamente funcional. Se ha demostrado que, en 3 a 4 semanas después de convertirse en
postmitotic, con vencimiento neuronas recién nacidas presentan características electrofisiológicas
únicas, incluyendo aumento de la excitabilidad, el aumento de la plasticidad sináptica, la
insensibilidad a la inhibición GABA, y un umbral más bajo para la inducción de la potenciación a
largo plazo (LTP ) de los PED maduras (2-4, 6, 8). LTP neurogénesis-dependiente se basa en la
activación de receptores de glutamato que contienen la subunidad NR2B y puede ser inducida en la
DG en presencia de la inhibición GABAérgica intacta. Por el contrario, el LTP de PED maduros
preexistentes sólo puede ser inducida cuando se bloquea la inhibición GABAérgica locales (1, 5, 7,
11, 12).
Se observó que, si bien la transmisión sináptica basal y la plasticidad a corto plazo fueron normales
(Supplemental Figura 1, A y B; material complementario disponible en línea con el presente artículo;
doi: 10.1172/JCI64650DS1), la estimulación de alta frecuencia de la vía perforante medial (MPP) Al
no haber obtenido la LTP en el fluido cerebroespinal artificial (ACSF-LTP) en cortes de hipocampo
Ts65Dn en la ausencia de bloqueadores de los receptores GABAA (Figura 2, B y F).
Sorprendentemente, de 4 semanas de tratamiento con litio restablecieron ACSF-LTP en ratones
Ts65Dn a niveles indistinguibles de aquellos en compañeros de camada WT sin tratar (Figura 2, C y
F). La aplicación del baño del antagonista NR2B Ro25-6981 bloqueó la potenciación en rebanadas a
partir de litio-ratones alimentados Ts65Dn y hermanos de camada WT no tratados o tratados con
litio, confirmando de este modo la inducción específica de neurona recién nacido dependiente de
ACSF-LTP (Figura 2, D y F, y Suplementario Figura 1, C-E). Por el contrario, la estimulación de alta
frecuencia en la presencia del receptor de picrotoxina bloqueador de GABA (PTX) suscitó
potenciación comparables (PTX-LTP) en cortes de hipocampo de ambos WT tratados y no tratados y
de los ratones Ts65Dn (Adicional Figura 1, F-H), lo que indica que plasticidad sináptica de PED
maduros no se ve afectada en ratones Ts65Dn y no es modulada por el litio.