Este documento resume la investigación sobre los efectos de la melatonina en el envejecimiento. La melatonina ayuda a sincronizar los ritmos biológicos con el ciclo de luz y oscuridad, protege las células del daño de los radicales libres, e informa a los organismos de los cambios ambientales. Con la edad, los niveles circulantes de melatonina disminuyen, lo que puede contribuir al envejecimiento. La investigación muestra que la melatonina reduce el daño oxidativo, la apoptosis y los cambios en

1. LA MELATONINA Y EL ENVEJECIMIENTO Dra. Gloria Benítez-King Depto. Neurofarmacología Subdirección de Investigaciones Clínicas Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñíz

4. VARIACIONES EN LA CONCENTRACION CIRCULANTE DE MELATONINA CON LA EDAD

5. 0 20 40 60 80 100 NS AP MELATONIN (pg/ml) PLASMA CIRCULATING LEVELS OF MELATONIN IN NORMAL SUBJECTS AND IN PATIENTS WITH ALZHEIMER’S DISEASE

7. Melatonina (CH 2 ) 2 --NH--COCH 3 CH 3 O N H

8. PERFIL DE SECRECION Y CONCENTRACION DE LA MELATONINA QUE CIRCULA EN EL PLASMA

10. FUNCIONES DE LA MELATONINA  SINCRONIZAR LA ACTIVIDAD BIOLOGICA CON EL CICLO LUZ-OSCURIDAD  PROTEGER A LAS CÉLULAS DEL DAÑO CAUSADO POR LOS RADICALES LIBRES  INFORMA A LOS ORGANISMOS UNICELULARES DE LOS CAMBIOS METEOROLÓGICOS

21. MELATONINA ACTUA COMO UN CAPTADOR DE RADICALES LIBRES

24. Microtúbulos Microfilamentos Filamentos Intermedios

25. Wild type NF-M NF-M/H 4-mo 1-yr 2-yr

33. Neuritogénesis Cono de crecimiento Neurita Axón Dendrita

35. DOSE-RESPONSE EFFECT OF MELATONIN ON MICROFILAMENT ARRANGEMENTS IN N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLS. 10 20 30 40 50 S L F GC SN LN VEH S L F GC SN LN 10 -11 M MEL * * * * S L F GC SN LN 10 -7 M MEL 10 20 30 40 50 * * * * S L F GC SN LN 10 -9 M MEL S L F GC SN LN * * * * 10 20 30 40 50 10 -5 M MEL CELLS (%) CELLS (%) CELLS (%)

36. OKADAIC ACID STRUCTURE

39. VEHICLE OKADAIC ACID

41. MELATONIN EFFECTS ON LIPID PEROXIDATION AND APOPTOSIS INDUCED BY OKADAIC ACID MALONDIALDEHYDE + 4-HYDROXYALKENALS (nM/mg of protein) VEH OA 2h MEL 2h + OA 2h OA = MEL2h OA 105´ +MEL 15´ 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 APOPTOSIS (Cell Number) 0 10 20 30 40 50 60 70 VEH OA 2h MEL 2h + OA 2h OA = MEL2h OA 105´+MEL 15´

42. Cells (%) major axis length (um) 11-30 31-50 51-70 71-90 91-110 111-130 131-150 151-170 171-190 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 11-30 31-50 51-70 71-90 91-110 111-130 131-150 151-170 171-190 0 10 20 30 40 50 60 11-30 31-50 51-70 71-90 91-110 111-130 131-150 151-170 171-190 0 10 20 30 40 50 60 11-30 31-50 51-70 71-90 91-110 111-130 131-150 151-170 171-190 C F E D A B EFFECT OF H2O2 ON CYTOSKELETAL ORGANIZATION IN N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLS

43. MELATONIN EFFECTS ON CYTOSKELETAL REARRANGEMENTS ELICITED BY H2O2 IN N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLS VEH MEL MEL=H2O2 H2O2 MEL+H2O2 H2O2+MEL

44. Rounded cells (%) 0 20 40 60 80 100 * * * VEH MEL 3h + H2O2 1h MEL H2O2 MEL + H2O2 4h H2O2 1h + MEL 3H MELATONIN EFFECTS ON CYTOSKELETAL REARRANGEMENTS ELICITED BY H2O2 IN N1E-115 NEUROBLASTOMA CELLS

47. EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE Tau EN UN MODELO DE NEURODEGENERACIÓN VEH Tau 1,2 en el COOH TERMINAL 50kDa OD/mm2 0 50 100 150 200 250 300 M6+AO24 AO+M24 AO24+M6 AO MEL

48. EFECTO DE LA MELATONINA SOBRE LA FOSFORILACIÓN DE Tau EN UN MODELO DE NEURODEGENERACIÓN * 0.05 comparados con VEH ** 0.05 comparados con AO 54kDa p-Tau (ser 404) OD/mm2 0 50 100 150 200 250 300 VEH M6+AO24 AO+M24 AO24+M6 * * ** ** ** AO MEL

49. VEH AO MEL = AO AO + MEL MEL 10 -7 + AO MEL 10 -5 + AO

50. A) Imagen panorámica del hipocampo. Barra= 100  m. Curva Dosis-Respuesta de melatonina en cultivos organotípicos de hipocampo de rata B) Acercamiento del giro dentado y la geometría neuronal del hilus provocada por las distintas concentraciones de melatonina.

51. B) y C) Efecto de la melatonina en el número de dendritas primarias y secundarias en cultivos organotípicos de hipocampo. La respuesta se representa con su media ± SEM. * p<0.05 en comparación con el control; + p<0.05 un grupo en comparación con todos los grupos y ^ p<0.05 en comparación con ciertos grupos. Curva Dosis-Respuesta de melatonina en cultivos organotípicos de hipocampo de rata Dendritogénesis A) Evaluacióndendritogénesis por el análisis de Sholl. B C

52. Modulación de la neurogénesis hipocampal en el cerebro adulto por melatonina A) Melatonina incrementa la Neurogénesis Hipocampal B) Imágenes Representativas BrdU DCX CR Empalme Neuronas Nuevas 0 100 200 300 400 500 600 * VEH MLT 0 1000 2000 3000 4000 5000 Células DCX * VEH MLT

53. Efecto de la melatonina sobre la maduración dendrítica de la nuevas neuronas (14 días) VEH MLT A A 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% B B C C 0 400 800 1200 1600 2000 Células DCX VEH MLT A B C 587 1519 1861 1475 1848 1446 * A C B A) Categorias Barra de calibración 5 um B) Distribución Relativa de las categorias C) Distribución absoluta de las categorias

54. Efecto de la melatonina sobre el volumen De la capa granular del GD (14 días) A) Imágenes Representativas Tinción Nissl Amplificación Volumen (mm 3 ) P <0,013 VEH MLT 0,00 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10 0,12 0,14 0,16 B) Volumen de la capa granular *

58. INSTITUTO NACIONAL DE PSIQUIATRIA “ RAMON DE LA FUENTE MUNIZ” QFB. Leonardo Ortíz López Biol. Aline Dominguez Alonso M. en C. Graciela Jiménez Rubio Biol. Hector Solís Chagoyán Biol. Agustín Riquelme Sandoval Téc. Patricia Chimal C. Sec. Martha Varela