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Investigación médica aplicada en el
asma: nuevos horizontes
Chairs: Dr. Carlos Martínez (H. Germans Trias i Pujol), Dr. Iñigo Ojanguren (H. Vall
d’Hebron)
Speakers: Dra. Irina Bobolea (H. Clínic), Dra. Elena Curto (H. Santa Creu i Sant Pau), Dr.
Christian Domingo (H. Parc Taulí), Dr. Xavier Muñoz (H. Vall d’Hebron) & Dra. Pilar Ausín
(Hospital del Mar)
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IMPACTO DE LA CONTAMINACIÓN EN EL ASMA:
ESTUDIO COMPARATIVO DE POBLACIONES RURALES Y URBANAS
Xavier Muñoz
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3
9 MILLONES DE MUERTES POR AÑO ATRIBUIBLES A LA
CONTAMINACIÓN
Contaminación ambiental
Fuller R et al. Lancet 2022
4
PANDEMIA COVID-19
5
Reducción drástica de la contaminación
6
7
Study population
(n = 58)
1 2 3 8-isoprostane
COVID-19 lockdown
27 Cytokines
% eosinophils
Peripheral blood samples extraction
Low Air pollution High Air pollution
6m after easing restrictions FGF basic
Eotaxin
G-CSF
GM-CSF
IFN-γ
IL-1β
IL-1ra
IL-2
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IL-7
IL-8
IL-9
IL-10
IL-12
IL-13
IL-15
IL-17A
IP-10
MCP-1
MIP-1α
MIP-1β
PDGF-BB
RANTES
TNF-α
VEGF
The impact of the reduction of environmental pollution during
COVID-19 lockdown on healthy individuals (POLCOV Study)
8
Las DEP son oxidantes fuertes
Disminuyen la actividad de la Glutatión peroxidasa
Estrés oxidativo
G lu ta th io n e P e ro x id a s e
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Marcador de peroxidación lipídica.
Compuesto similar a las Prostaglandinas.
Se produce mediante una peroxidación no enzimática del ácido
araquidónico inducida por radicales libres.
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Respuesta Th2
Activación células T
Hiperrespuesta bronquial
Activación células B, mastocitos
10
Revisión biliográfica asma y contaminación
Nº de evidencias localizadas:
Asthma and pollution (n = 11,330)
11
Conclusiones revisiones sistemáticas
12
Identificación de las epidemias de asma
1982-87
26 Epidemias 1155 ingresos 15 exitus
44 pac/día
Media habitual:
1 – 9 pac/día
Epidemias de soja en Barcelona
13
1 2 3 4 5 8 15 day
Control ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
DEP ↑ ● ● ● ↑ ↑ ● ● ● ↑ ↑ ● ● ● ↑
Soy 3 ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③
Soy3+DEP ③ ❸ ❸ ❸ ③ ③ ❸ ❸ ❸ ③ ③ ❸ ❸ ❸ ③
Soy 5 ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤
Soy5+DEP ⑤ ❺ ❺ ❺ ⑤ ⑤ ❺ ❺ ❺ ⑤ ⑤ ❺ ❺ ❺ ⑤
↑: Saline serum (Ss) ●: Ss+ 150µg DEP ③: SHE 3mg protein/ml ❸: SHE 3mg protein/ml + 150µg DEP
⑤: SHE 5mg protein/ml ❺: SHE 5mg protein/ml + 150µg DEP
Álvarez-Simón D et al., PLoS One 2017;12(6):e0179569.
Inmunopatología exposición diesel
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• Hiperrespuesta bronquial:
prueba de metacolina.
Álvarez-Simón D et al., PLoS One 2017;12(6):e0179569.
Inmunopatología exposición diesel
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Álvarez-Simón D et al., PLoS One 2017;12(6):e0179569.
Inmunopatología exposición diesel
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Control DEP Soy 3
Soy 3 + DEP Soy 5 Soy 5 + DEP
Álvarez-Simón D et al., PLoS One 2017;12(6):e0179569.
Inmunopatología exposición diesel
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Control Diesel
Inmunopatología exposición diesel
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de Homdedeu M et al., Environ Pollut. (2020) 263, 114600.
20
de Homdedeu M et al., Environ Pollut. (2020) 263, 114600.
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04_Xavier Muñoz. Impacto de la contaminación en el asma: estudio comparativo de poblaciones rurales y urbanas
70 articles
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Població rural Població urbana
Qüestionari asma
Estudi clínic en els pacients
amb símptomes
Historia clínica
Exploració física
Proves funcionals respiratòries
Grup A
Asma inici edat adulta
Grup B
Asma inici edat pediàtrica
Estudio clínic complert
Població rural Població urbana
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amb símptomes
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Grup B
Asma inici edat pediàtrica
Estudio clínic complert
Barrio de Horta
Ribes de Freser
Romero-Mesones C et al. Sci Resp 2022; 12:20522
26
Rural
n = 65
Urban
n = 50
p value
Demographic characteristics
Gender (female), n (%) 33 (51) 38 (76) 0.006
Age, mean (SD) 60.5 (15.3) 60.9 (15.9) 0.826
Caucasian race, n (%) 62 (95) 40 (80) 0.010
Allergy / asthma history
First degree relatives with allergic rhinitis and / or eczema, n (%) 11 (17) 20 (40) 0.006
Severe respiratory infection in childhood 12 (18) 20 (40) 0.011
Allergic rhinitis, n (%) 26 (40) 32 (64) 0.001
Atopic dermatitis, n (%) 23 (35) 19 (38) 0.773
Medication and exacerbations, last year, n (%)
Current medication use, n (%) 11 (48) 17 (85) 0.011
Use of inhalers 29 (45) 28 (56) 0.226
Oral medication for dyspnea 9 (14) 13 (26) 0.100
Injectable medication for dyspnea 3 (5) 3 (6) 0.674
Asthma exacerbations, mean (SD) 0.3 (0.5) 0.6 (0.5) 0.040
Romero-Mesones C et al. Sci Rep 2022; 12:20522
27
60 adultos con asma leve (n = 31) o moderada (n = 29)
1er día  Caminar 60 minutos por Oxford Street
2º día  Caminar 60 minutos por Hyde Park
Parámetros clínicos
Peak flow una semana antes y después de la exposición
FEV1, FVC, FEF25-75 y metacolina
Óxido nítrico exhalado
pH en aire exhalado condensado
Medida de contaminantes ambientales
McCreanor J et al. N Engl J Med 2007; 357(23):2348-58
ASMA Y EXPOSICIÓN A TRÁFICO DIESEL
28
ASMA Y EXPOSICIÓN A TRÁFICO DIESEL
McCreanor J et al. N Engl J Med 2007; 357(23):2348-58
29
40 niños/as asmáticos
8 – 16 años
Monitorización: 14 días
Monitor personal de
medida continua de
contaminantes
PM2.5, NO2, O3
Variables clínicas:
FEV1
PEF
Medicación rescate
 FEV1
 PEF
 Medicación rescate
 Sensación ahogo
Hao H et al. Int. J. Environ. Res. Public Health 2022,19, 3578.
DISEÑO DEL ESTUDIO
Asma neutrofílico
n = 30
Asma eosinofílico
alérgico
n = 30
Controles
sanos
n = 20
Exposición
contaminación
2 h
Exposición no
contaminación
2 h
Espirometría basal, volúmenes estáticos, capacidad de difusión
Prueba de metacolina
Mediciones de NO y CO
Muestras biológicas:
Sangre (suero y sangre total)
Aire exhalado (nariz electrónica)
Aire exhalado condensado (EBC)
Esputo inducido
Lavado nasal
Asma eosinofílico
no alérgico
n = 30
Estudio Basal
Aleatorización
7 días
31
Neutrophilic asthma
n = 20
Eosinophilic allergic asthma
n = 20
Pollution exposure
2 h
No pollution exposure
2 h
Basal spirometry
Eosinophilic non allergic
asthma
n = 20
Baseline
21 days
7 days
MiRNAs expression analysis
TH1 / TH2 / TH17 immune response
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33
CONTAMINANTES
Los contaminantes atmosféricos pueden
ser:
Primarios (CO, SO2 ….)
Secundarios (NO2, O3 ……)
Partículas en suspensión.
Mecanismos biológicos por los cuales la
contaminación ambiental puede causar asma Impacto de la contaminación en el SR
- Empeora la función pulmonar y la inflamación .
- Niveles elevados de PM, ozono, SO2 y NO2 incrementan el
número de consultas a urgencias y hospitalizaciones.
- Incremento de la mortalidad en pacientes respiratorios crónicos
Directos
Interacción directa con:
- Células epiteliales del árbol bronquial
- Células dendríticas
- Linfocitos ILC2, Th2 o Th17.
Indirectos
- Cambios epigenéticos.
- Modificaciones en el microbioma pulmonar
- Interacciones con agentes antigénicos
Niños: - La contaminación puede ser causa de asma.
- Aumenta la presencia de síntomas respiratorios
- Disminuye la función pulmonar.
Adultos: - El riesgo de desarrollar asma, EPOC y cáncer parece estar
en relación con exposición a altos niveles de contaminantes.
La inmunogenicidad de los alérgenos puede verse alterada en
situaciones de coexposición de los mismos con otros
contaminantes ambientales como las DEPs, el ozono y el NO2.
Efecto de la contaminación en los neumolaergenos
Unión física alérgeno – contaminante (adyuvante)
Alteración de la envoltura de las proteínas (liberación
de sustancias alergénicas)
La unión alérgeno - O3: especies reactivas de oxígeno -
formación de agregados de proteínas con mayor
capacidad alergénica.
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04_Xavier Muñoz. Impacto de la contaminación en el asma: estudio comparativo de poblaciones rurales y urbanas

  • 1. 30/03/2023 www.brn.cat BRN Trustees: Investigación médica aplicada en el asma: nuevos horizontes Chairs: Dr. Carlos Martínez (H. Germans Trias i Pujol), Dr. Iñigo Ojanguren (H. Vall d’Hebron) Speakers: Dra. Irina Bobolea (H. Clínic), Dra. Elena Curto (H. Santa Creu i Sant Pau), Dr. Christian Domingo (H. Parc Taulí), Dr. Xavier Muñoz (H. Vall d’Hebron) & Dra. Pilar Ausín (Hospital del Mar) With the sponsorship of:
  • 2. IMPACTO DE LA CONTAMINACIÓN EN EL ASMA: ESTUDIO COMPARATIVO DE POBLACIONES RURALES Y URBANAS Xavier Muñoz BRN Trustees: Investigación médica aplicada en el asma: nuevos horizontes With the sponsorship of: 30/03/2023 www.brn.cat
  • 3. 3 9 MILLONES DE MUERTES POR AÑO ATRIBUIBLES A LA CONTAMINACIÓN Contaminación ambiental Fuller R et al. Lancet 2022
  • 5. 5 Reducción drástica de la contaminación
  • 6. 6
  • 7. 7 Study population (n = 58) 1 2 3 8-isoprostane COVID-19 lockdown 27 Cytokines % eosinophils Peripheral blood samples extraction Low Air pollution High Air pollution 6m after easing restrictions FGF basic Eotaxin G-CSF GM-CSF IFN-γ IL-1β IL-1ra IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-8 IL-9 IL-10 IL-12 IL-13 IL-15 IL-17A IP-10 MCP-1 MIP-1α MIP-1β PDGF-BB RANTES TNF-α VEGF The impact of the reduction of environmental pollution during COVID-19 lockdown on healthy individuals (POLCOV Study)
  • 8. 8 Las DEP son oxidantes fuertes Disminuyen la actividad de la Glutatión peroxidasa Estrés oxidativo G lu ta th io n e P e ro x id a s e G P X A c t iv ity (n m o l/m in /m L ) L o w a ir p o llu tio n H ig h a ir p o llu tio n 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 L o w a ir p o llu tio n H ig h a ir p o llu tio n p < 0 .0 0 01 8 -is o p ro s ta n e 8 - is o p r o s t a n e ( p g /m L ) L o w a i r p o l l u t i o n H i g h a i r p o l l u t i o n 0 5 0 1 0 0 1 5 0 L o w a ir p o llu tio n H ig h a ir p o llu tio n p < 0 .0 0 01 Marcador de peroxidación lipídica. Compuesto similar a las Prostaglandinas. Se produce mediante una peroxidación no enzimática del ácido araquidónico inducida por radicales libres.
  • 9. 9 E o s in o p h ils % E o s n io p h ils L o w a ir p o llu tio n H ig h a ir p o llu tio n 0 5 1 0 1 5 L o w a ir p o llu tio n H ig h a ir p o llu tio n p = 0 .0 1 03 IL -4 IL - 4 ( p g /m L ) L o w a i r p o l l u t i o n H i g h a i r p o l l u t i o n 0 2 4 6 8 1 0 p < 0 .0 0 01 L o w a ir p o llu tio n H ig h a ir p o llu tio n IL -1 3 IL - 1 3 ( p g /m L ) L o w a i r p o l l u t i o n H i g h a i r p o l l u t i o n 0 1 2 3 4 L o w H ig h p < 0 .0 0 01 Respuesta Th2 Activación células T Hiperrespuesta bronquial Activación células B, mastocitos
  • 10. 10 Revisión biliográfica asma y contaminación Nº de evidencias localizadas: Asthma and pollution (n = 11,330)
  • 12. 12 Identificación de las epidemias de asma 1982-87 26 Epidemias 1155 ingresos 15 exitus 44 pac/día Media habitual: 1 – 9 pac/día Epidemias de soja en Barcelona
  • 13. 13 1 2 3 4 5 8 15 day Control ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ DEP ↑ ● ● ● ↑ ↑ ● ● ● ↑ ↑ ● ● ● ↑ Soy 3 ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ ③ Soy3+DEP ③ ❸ ❸ ❸ ③ ③ ❸ ❸ ❸ ③ ③ ❸ ❸ ❸ ③ Soy 5 ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ ⑤ Soy5+DEP ⑤ ❺ ❺ ❺ ⑤ ⑤ ❺ ❺ ❺ ⑤ ⑤ ❺ ❺ ❺ ⑤ ↑: Saline serum (Ss) ●: Ss+ 150µg DEP ③: SHE 3mg protein/ml ❸: SHE 3mg protein/ml + 150µg DEP ⑤: SHE 5mg protein/ml ❺: SHE 5mg protein/ml + 150µg DEP Álvarez-Simón D et al., PLoS One 2017;12(6):e0179569. Inmunopatología exposición diesel
  • 14. 14 • Hiperrespuesta bronquial: prueba de metacolina. Álvarez-Simón D et al., PLoS One 2017;12(6):e0179569. Inmunopatología exposición diesel
  • 15. 15 C o n t r o l D E P S o y 3 S o y 3 + D E P S o y 5 S o y 5 + D E P 0 2 .0 1 0 4 4 .0 1 0 4 6 .0 1 0 4 2 .0 1 0 5 4 .0 1 0 5 6 .0 1 0 5 8 .0 1 0 5 1 .0 1 0 6 * E o s in o p h ils / m l * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * C o n t r o l D E P S o y 3 S o y 3 + D E P S o y 5 S o y 5 + D E P 0 2 .0 1 0 5 4 .0 1 0 5 6 .0 1 0 5 8 .0 1 0 5 1 .0 1 0 6 N e u t r o p h ils / m l ** ** *** * * * ** ** ** Álvarez-Simón D et al., PLoS One 2017;12(6):e0179569. Inmunopatología exposición diesel
  • 16. 16 Control DEP Soy 3 Soy 3 + DEP Soy 5 Soy 5 + DEP Álvarez-Simón D et al., PLoS One 2017;12(6):e0179569. Inmunopatología exposición diesel
  • 17. 17
  • 19. 19 de Homdedeu M et al., Environ Pollut. (2020) 263, 114600.
  • 20. 20 de Homdedeu M et al., Environ Pollut. (2020) 263, 114600.
  • 21. 21
  • 22. 22
  • 25. 25 Població rural Població urbana Qüestionari asma Estudi clínic en els pacients amb símptomes Historia clínica Exploració física Proves funcionals respiratòries Grup A Asma inici edat adulta Grup B Asma inici edat pediàtrica Estudio clínic complert Població rural Població urbana Qüestionari asma Estudi clínic en els pacients amb símptomes Historia clínica Exploració física Proves funcionals respiratòries Grup A Asma inici edat adulta Grup B Asma inici edat pediàtrica Estudio clínic complert Barrio de Horta Ribes de Freser Romero-Mesones C et al. Sci Resp 2022; 12:20522
  • 26. 26 Rural n = 65 Urban n = 50 p value Demographic characteristics Gender (female), n (%) 33 (51) 38 (76) 0.006 Age, mean (SD) 60.5 (15.3) 60.9 (15.9) 0.826 Caucasian race, n (%) 62 (95) 40 (80) 0.010 Allergy / asthma history First degree relatives with allergic rhinitis and / or eczema, n (%) 11 (17) 20 (40) 0.006 Severe respiratory infection in childhood 12 (18) 20 (40) 0.011 Allergic rhinitis, n (%) 26 (40) 32 (64) 0.001 Atopic dermatitis, n (%) 23 (35) 19 (38) 0.773 Medication and exacerbations, last year, n (%) Current medication use, n (%) 11 (48) 17 (85) 0.011 Use of inhalers 29 (45) 28 (56) 0.226 Oral medication for dyspnea 9 (14) 13 (26) 0.100 Injectable medication for dyspnea 3 (5) 3 (6) 0.674 Asthma exacerbations, mean (SD) 0.3 (0.5) 0.6 (0.5) 0.040 Romero-Mesones C et al. Sci Rep 2022; 12:20522
  • 27. 27 60 adultos con asma leve (n = 31) o moderada (n = 29) 1er día  Caminar 60 minutos por Oxford Street 2º día  Caminar 60 minutos por Hyde Park Parámetros clínicos Peak flow una semana antes y después de la exposición FEV1, FVC, FEF25-75 y metacolina Óxido nítrico exhalado pH en aire exhalado condensado Medida de contaminantes ambientales McCreanor J et al. N Engl J Med 2007; 357(23):2348-58 ASMA Y EXPOSICIÓN A TRÁFICO DIESEL
  • 28. 28 ASMA Y EXPOSICIÓN A TRÁFICO DIESEL McCreanor J et al. N Engl J Med 2007; 357(23):2348-58
  • 29. 29 40 niños/as asmáticos 8 – 16 años Monitorización: 14 días Monitor personal de medida continua de contaminantes PM2.5, NO2, O3 Variables clínicas: FEV1 PEF Medicación rescate  FEV1  PEF  Medicación rescate  Sensación ahogo Hao H et al. Int. J. Environ. Res. Public Health 2022,19, 3578.
  • 30. DISEÑO DEL ESTUDIO Asma neutrofílico n = 30 Asma eosinofílico alérgico n = 30 Controles sanos n = 20 Exposición contaminación 2 h Exposición no contaminación 2 h Espirometría basal, volúmenes estáticos, capacidad de difusión Prueba de metacolina Mediciones de NO y CO Muestras biológicas: Sangre (suero y sangre total) Aire exhalado (nariz electrónica) Aire exhalado condensado (EBC) Esputo inducido Lavado nasal Asma eosinofílico no alérgico n = 30 Estudio Basal Aleatorización 7 días
  • 31. 31 Neutrophilic asthma n = 20 Eosinophilic allergic asthma n = 20 Pollution exposure 2 h No pollution exposure 2 h Basal spirometry Eosinophilic non allergic asthma n = 20 Baseline 21 days 7 days MiRNAs expression analysis TH1 / TH2 / TH17 immune response
  • 32. 32 P M 1 u g /m 3 C o n tro l s a m p le s 0 2 4 6 P ollu ted N o n po llu ted 0.0005 P M 1 N O 2 u g /m 3 C o n t r o l s a m p l e s 0 5 0 1 0 0 1 5 0 P ollu ted N o n po llu ted N O 2 0 .0 0 0 3 N O u g /m 3 C o n tro l s a m p le s -1 0 -5 0 5 1 0 1 5 2 0 P ollu ted N o n po llu ted N O < 0 .0 0 0 1
  • 33. 33 CONTAMINANTES Los contaminantes atmosféricos pueden ser: Primarios (CO, SO2 ….) Secundarios (NO2, O3 ……) Partículas en suspensión. Mecanismos biológicos por los cuales la contaminación ambiental puede causar asma Impacto de la contaminación en el SR - Empeora la función pulmonar y la inflamación . - Niveles elevados de PM, ozono, SO2 y NO2 incrementan el número de consultas a urgencias y hospitalizaciones. - Incremento de la mortalidad en pacientes respiratorios crónicos Directos Interacción directa con: - Células epiteliales del árbol bronquial - Células dendríticas - Linfocitos ILC2, Th2 o Th17. Indirectos - Cambios epigenéticos. - Modificaciones en el microbioma pulmonar - Interacciones con agentes antigénicos Niños: - La contaminación puede ser causa de asma. - Aumenta la presencia de síntomas respiratorios - Disminuye la función pulmonar. Adultos: - El riesgo de desarrollar asma, EPOC y cáncer parece estar en relación con exposición a altos niveles de contaminantes. La inmunogenicidad de los alérgenos puede verse alterada en situaciones de coexposición de los mismos con otros contaminantes ambientales como las DEPs, el ozono y el NO2. Efecto de la contaminación en los neumolaergenos Unión física alérgeno – contaminante (adyuvante) Alteración de la envoltura de las proteínas (liberación de sustancias alergénicas) La unión alérgeno - O3: especies reactivas de oxígeno - formación de agregados de proteínas con mayor capacidad alergénica.