El documento discute los conceptos de epigenética y cómo los mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN pueden explicar cómo los genes se expresan y regulan en respuesta al ambiente y otros factores. También explica cómo los eventos durante la vida, como el estrés, pueden dejar marcas epigenéticas que afectan la salud y el comportamiento a largo plazo.

1. Epigenética
Neurociencias y comportamiento

2. Mitos sobre la genética
• Si es genético, es inmodificable.
• Si es genético, se manifiesta temprano en la vida.
• Lo genético es “todo o nada”.
• Herencia o Ambiente.
• Hay expresiones fenotípicas—como ciertos comportamientos, por ejemplo—
que no tienen un componente genético.
• Algo es genético o es ambiental. En otras palabras, genotipo + ambiente =
fenotipo.

3. Epigénesis
• Los mitos pueden ser derribados cuando uno entiende que en el
proceso de expresarse, un gen debe interactuar con otras cosas; y
que son esas interacciones las que pueden guiar el camino de la
expresión de un gen por distintas trayectorias.
• Esta trayectoria se conoce como “epigénesis” (Wadington, en los años
30).

4. Epigénesis
• Las cosas con que debe interactuar un gen para expresarse son (no es
una lista exhaustiva):
• Otros genes (por ejemplo, genes supresores).
• El ambiente intracelular en el cual el gen actúa.
• Las condiciones provistas por otras células del organismo.
• El ambiente del organismo (por ejemplo, la dieta, el estrés, la estimulación).

5. Epigénesis
• Fenilcetonuria: trastorno en que no se metaboliza adecuadamente la
fenilalanina (un aminoácido que participa en la producción de
Tirosina, otro aminoácido que es precursor de la Dopamina), por la
deficiencia de la enzima llamada fenilalanina hidroxilasa. Como
consecuencia, la fenilalanina se acumula y resulta tóxica para el
sistema nervioso central.

6. Epigénesis
• Aun así, la fenilcetonuria se puede controlar con una dieta
extremadamente baja en fenilalanina, que se debe mantener por
toda la vida. La fenilalanina se encuentra en cantidades significativas
en muchos alimentos (leche, huevos). También en el aspartamo
(Nutrasweet).

7. Epigenética
• La idea de epigénesis estuvo rondando la genética por gran parte del
siglo XX (desde Wadington, en los 30).
• La explosión del tema no ocurrió hasta los trabajos de Holliday (a
fines de los 70 y durante los 80) acerca de tumores cancerosos.
• Durante los 90 comenzaron una serie de trabajos sobre mecanismos
epigenéticos.

8. Mecanismos epigenéticos
• Epigenética: se refiere al estudio de los mecanismos por los que
ciertos factores (algunos de ellos ambientales) controlan la capacidad
de los genes para expresarse.
• Epigenoma: (“sobre el genoma”) se refiere a la composición global de
la cromatina (material genético y proteínas que forman los
cromosomas), que introduce “marcas” en el genoma de cada célula.
Estas marcas promueven o evitan la expresión de los genes, varían
según el tipo celular, y responden a estímulos internos del organismo
y a estímulos del ambiente externo.

9. Mecanismos epigenéticos
• El ADN necesita estructura o soporte físico para formar los
cromosomas.
• El ADN se “enrosca” en proteínas llamadas “histonas”.
• El ADN y las histonas están cubiertas de marcas químicas que
constituyen una capa de información llamada “epigenoma”
(esto es, “sobre el genoma”).
• Dependiendo de la estructura del epigenoma, ciertos genes
pueden ser “activados” o “silenciados”.
• Los genes pueden ser silenciados porque ciertas marcas o
“etiquetas” químicas impiden o dificultan el proceso de
transcripción donde se sintetiza ARNm.

10. Mecanismos epigenéticos
• En la literatura se describen 3 mecanismos que producen marcas
químicas con funciones epigenéticas:
• Modificación de las histonas (acetilación, metilación), que producen
estructuras de cromatina más cerradas (o más abiertas) al modificar las cargas
eléctricas de las histonas, impidiendo (o facilitando) la transcripción.
• Modificaciones de los micro-ARN (ARN no codificante), los que pueden
reducir la estabilidad de los ARMm y dificultar la traducción de estos a
proteinas por los ribosomas.
• Metilación del ADN.

11. Mecanismos epigenéticos
• La Metilación del ADN parece ser el mecanismo más estudiado hasta
ahora.
• Genoma: Secuencia invariable del ADN de un individuo, compuesta
por cadenas de pares de bases nitrogenadas:
• Adenina
• Guanina
• Citosina
• Timina

12. Metilación
En la metilación de la citosina en dinucleóticos citosina/guanina (CpG),
se agrega un grupo metilo a la molécula de citosina (la “p” indica un
grupo fosfato que enlaza los ácidos nucleicos que están en la misma
hebra de ADN).

13. Metilación
La metilación de la citosina es relativamente frecuente en el genoma humano, pero
hay sectores de ADN relativamente ricos en dinucleótidos CpG que no están
metilados o que están hipometilados. Estas “islas de CG” son frecuentemente (un
40%) zonas “promotoras” que no son codificantes en sí, sino que indican el sitio
donde debe iniciarse la actividad de transcripción de un alelo específico.

14. Epigenética
• Cuando la citosina de los pares CpG en un promotor está metilada, se
impide el proceso de transcripción y por lo tanto el gen asociado no
se expresa.

15. Epigenética
• Así, los proceso de control epigenéticos pueden
seleccionar genes que, en un momento de la vida de la
célula, están activos o silenciados.
• Estos mecanismos son controlados por eventos
intracelulares, por eventos asociados con señales
provenientes de otras células, y por eventos del
ambiente del organismo (dieta, estrés, estimulación).
• Dado que las marcas epigenéticas se conservan luego
de la división celular, las nuevas células conservan una
memoria de la historia de interacciones de la célula
madre.

16. Epigenética
• Aunque las marcas epigenéticas se conservan luego de
la división celular, y las nuevas células conservan una
memoria de la historia de interacciones de la célula
madre, la gran mayoría de las marcas epigenéticas se
borran en el proceso de reproducción. Inmediatamente
después de la fertilización, el genoma del cigoto se
desmetila (reprogramación).
• Se ha descrito un proceso de herencia epigenética en
animales, pero es muy limitado.

17. Fenómenos explicados por epigenética
• Todas las células de un organismo tienen el mismo ADN. ¿Cómo sabe
entonces la célula si es una célula epitelial, por ejemplo, o una
neurona?
• En una célula diferenciada, en un momento dado solo un % (que
puede ser tan bajo como el 20%) de los genes están activos. ¿Por
qué?
• ¿Cómo sabe la célula en qué etapa del desarrollo está?
• ¿Cómo puede ser que un gen esté activo durante una fase de la vida
pero no en otra?

18. Fenómenos explicados por epigenética
• En animales hay múltiples ejemplos, tales como síndromes que
incluyen obesidad en ratas, y la determinación del sexo en algunos
peces.
• En seres humanos, se sabe que en ciertos cánceres hay genes
“supresores de tumores” que están epigenéticamente silenciados. Se
cree que las marcas epigenéticas correspondientes podrían ser dianas
terapéuticas (lugar donde el fármaco debe interactuar).

19. Fenómenos explicados por epigenética
• En asuntos más relevantes psicológicamente, el mejor ejemplo en humanos ha
sido la demostración de que eventos traumáticos en la infancia—que provocan
un estrés prolongado (como el abandono, abuso, y la agresión)—provocan un
cambio permanente en la fisiología del estrés (el eje Hipotálamo-Pituitaria-
Adrenales), que es de naturaleza epigenética.
• El estrés en la infancia provoca la metilación de regiones promotoras del
promotor del gen NR3C1.
• Normalmente, este gen se expresa como un receptor de Glucocorticoides en el
Hipotálamo, Hipocampo y otras estructuras cerebrales.
• Estos receptores son necesarios para regular la respuesta de estrés, y cuando no
se expresan suficientemente, el resultado es un eje HPA hiperactivo.
• El estrés a lo largo de la vida de estas personas tiene consecuencias
psicopatológicas.

20. Fenómenos explicados por epigenética
Otros fenómenos que podrían explicarse son:
• La programación del metabolismo adulto como resultado de patrones
dietéticos tempranos.
• El cambio de estatura de una población como resultado de factores
nutricionales.
• El aumento del Coeficiente Intelectual en poblaciones a través del
tiempo.