Enefremedades por Expansión de tripletes
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Este documento trata sobre las enfermedades por expansión de tripletas. Brevemente: 1) Existen dos principales tipos de expansiones de tripletas que causan enfermedades: expansiones en regiones codificantes y no codificantes. 2) Las enfermedades por expansión de tripletas se heredan de forma autosómica dominante o recesiva, y su diagnóstico se realiza mediante PCR o secuenciación. 3) Dentro de las enfermedades por expansión de tripletas se encuentran las ataxias espinocerebelos
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- 1. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Guadalajara, Jalisco. Abril, 2013
- 2. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Enfermedades que se manifiestan con degeneración neuronal y muscular Rosales MA, Ochoa AB, Barros NP, 2009
- 3. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Existen dos principales grupos de expansión encontrados en estas enfermedades: Rosales MA, Ochoa AB, Barros NP, 2009
- 4. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Existen dos tipos: Tipo 1.- La expansión del triplete en el DNA se traduce en su correspondiente expansión del aminoácido en la proteína porque tiene lugar en una región codificante: Enfermedad de Huntington. Tipo 2.- Región que no se va a traducir: no afecta proteína: Ataxia de Friedrich. (intrón) 1. Región 5’ no traducible: ejemplo: Epilepsia progresiva mioclónica (EPM1). 2. En un intrón: GAA: Ataxia de Friedreich 3. Región 3’ no traducida: CTG : Distrofia miotónica 4. Región 5’ no traducida: CGG : Síndrome de X frágil, sitio frágil 11B. Glóver-López G, Guillén-Navarro E. 2006
- 5. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Passarge, 2007
- 6. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Passarge, 2007
- 7. ANTICIPACIÓN GÉNICA Es un patrón de herencia en el que un determinado trastorno va apareciendo en las sucesivas generaciones a una edad más temprana y de modo más severo. Presenta diferencias: Numero de expansiones. Numero de repeticiones. Diferente secuencia de bases. Localización de la repetición. El origen paterno o materno de la expansión de tripletes. Repercusión en la regulación de la expresión de determinados genes situados en su proximidad. Piotr Kozlowski,et al.,2010
- 8. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Rosales MA, Ochoa AB, Barros NP, 2009
- 9. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Posible mecanismo de expansión de tripletes durante la replicación Oliva V, Vidal T, 2006
- 10. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Mayormente: herencia autosómica dominante Autosómica recesiva: X frágil ligada al cromosoma X y la ataxia de Friedrich El diagnóstico: PCR Si existen dudas de las expansiones: Secuenciar Pearson CE, Edamura KN, Cleary JD. 2005
- 11. ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES Passarge, 2007
- 12. EFECTO GENÉTICO DE LAS EXPANSIONES DE TRINUCLEÓTIDOS Haploinsuficiencia y pérdida de función Mutaciones en regiones no codificadoras: Trastornos multisistémicos Degeneración de diferentes tejidos La ausencia o disminución de la transcripción es el mecanismo por el cual la expansión de trinucleótidos causa pérdida de la función génica. Ashley CT, Warren ST,1995
- 16. Enfermedades por Expansión de Tripletes Mecanismos • Abraham Ignacio Montiel González
- 17. • Mutaciones fundadoras • Probablemente se han originado a partir de un numero muy pequeño de mutaciones fundadoras. Peñuelas, Med Clin 1997; 108: 542-548
- 18. Modelo de replicación 1. La expansión de tripletes puede ser el resultado del mal apareamiento por deslizamientos durante la síntesis del ADN. 2. Debido a la amplificación masiva que caracteriza las enfermedades asociadas con la expansión de tripletes. 3. Un mecanismo posible de expansión sería el desplazamiento del ADN naciente durante la síntesis de la hebra rezagada. Timchenko, Caskey. 1999
- 20. Pierce, 2010
- 21. Pierce, 2010
- 22. Mecanismo Volker et al. 2012 ̈
- 24. Mecanismo X frágil Gatchel and Zoghbi, 2005
- 25. Mecanismo Ataxia Friedreich Gatchel and Zoghbi, 2005
- 26. Poliglutamina CAG Gatchel and Zoghbi, 2005
- 27. Mecanismo Huntington A. Benítez-Burraco REV NEUROL 2009
- 28. Enfermedades por Expansión de Tripletes César Borjas Gutiérrez
- 29. ATAXIA ESPINOCEREBELOSA (SCA) N Engl J Med. 2012; 366: 636-646.
- 30. Ataxias Hereditarias Orphanet J Rare Dis. 2011;28: 6:33
- 31. Repetidos en regiones codificadoras: CAG – Glutamina (poliglutamina)
- 33. Ataxias Espinocerebelosas (SCA ) (del inglés Spinocerebellar Ataxias) Gac Med Mex . 2008;144: 413-418
- 34. OMIM: 2012
- 35. N° MIM SCA 1 #164400 SCA 2 #183090 SCA3 (MJD) #607047 Características Clinicas Locus Proteína Codificada Ataxia espinocerebelosa 6p22 con neuropatía ATXN1 y signos piramidales. Repetición CAG 12q24 ATXN2 Repetición CAG Sacadas bajas, mioclonus y arreflexia. Debilidad muscular y atrofia, fasciculaciones, signos extrapiramidales. 14q32 ATXN3 Repetición CAG OMIM: 2012
- 36. País Variedad SCA Frecuencia (%) Alemania SCA3 42 Brasil SCA3 69 Canadá SCA3 24 China SCA3 49 Estados Unidos SCA3 21 Europa SCA3 44 Francia SCA3 20 Holanda SCA3 28 India SCA1 32 Inglaterra SCA2 40 Italia SCA2 47 Japón SCA3 26 México SCA2 45 Portugal SCA3 74 Tailandia SCA2 10 Lancet Neurol. 2010;9: 885–94 Gac Med Mex. 2008;144: 413-18 Indian J Med Res. 2007;126:465-70
- 37. País Variedad SCA Frecuencia (%) Alemania SCA3 42 Brasil SCA3 69 Canadá SCA3 24 China SCA3 49 Estados Unidos SCA3 21 Europa SCA3 44 Francia SCA3 20 Holanda SCA3 28 India SCA1 32 Inglaterra SCA2 40 Italia SCA2 47 Japón SCA3 26 México SCA2 45 Portugal SCA3 74 Tailandia SCA2 10 Lancet Neurol. 2010;9: 885–94 Gac Med Mex. 2008;144: 413-18 Indian J Med Res. 2007;126:465-70
- 38. • Las SCA que tienen su origen en la expansión de repetidos CAG, también se les conoce como SCA o enfermedad por poliglutamina autosómicas dominantes, e incluyen a • SCA1 • SCA2 • SCA3 • SCA6 • SCA7 • SCA12 • SCA 17 y DPRLA Lancet Neurol . 2010;9:885–94
- 39. 12q24.1 Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153:524-31
- 40. J. Cell Biol. 2012;197:167–177
- 41. Gac Med Mex .2008; 144: 413-418
- 42. Neurology : 2000;55: 800-805
- 43. OMIM #183090
- 45. • Objetivo: Describir las alteraciones observadas en electronistagmografía de pacientes con SCA tipos 2 y 3 • Material y Métodos: 16pacientes (7 mujeres y 9 hombres), diagnóstico de SCA (9 tipo 3 y 7 tipo 2), evaluación vestibular: parte 1 clínica (nistagmo posicional), parte 2: ENG 3 canales (silla rotatoria, estimulador visual y calor). Comparación con resultados epidemiológicos estándar. • Resultados: Trastornos de la marcha (93,75%), disartria (43,75%), cefalea (3.75%), mareo (37,50%) y la disfagia (37,50%). En el examen vestibular, la ENG rotatoria (62,50%) y calórico (75%). • Conclusión: Exámenes vestibulares pueden ser herramienta auxiliar para investigar SCA Arq Neuropsiquiatr 2011;69(5):760-765
- 46. • Objetivo: Obtener datos cuantitativos sobre evolución de las SCA más frecuentes e identificar factores que influyen en su progresión • Material y Métodos: Estudio multicéntrico de longitudinal. Entre julio de 2005 y agosto de 2006. Escala para Evaluación y Calificación de Ataxia (SARA) Rango 0 - 40. Inventario de Síntomas no Ataxia (INAS) 0-16 • Resultados: incremento anual de la puntuación SARA fue mayor en SCA 1 (2.18 DS) seguido de SCA3 (1.61DS) y SCA2 (1.4DS). Repetidos grandes y edad temprana de inicio se asociaron con rápida progresión SARA en SCA1 y SCA2. • Conclusión: Explica de forma cuantitativa de progresión de la enfermedad en SCA1, SCA2, SCA3 Neurology.2011;77:1035–41.
- 47. • Objetivo: Correlacionar mediciones de espectroscopia por resonancia magnética con escala clínica para evaluación y calificación de ataxia (SARA) para pacientes con SCA 2, 3 y 6. • Material y métodos: Marzo 2004 – Marzo 2010. 24 pacientes con SCA2, 48 con SCA3 y 16 con SCA6, 44 controles sanos. IRMN con software para V-NAA, R-NAA, L-NAA • Resultados: Relación NAA / Cr disminuyó al aumentar la edad en pacientes con SCA, pero no en grupo control, puntuación SARA aumenta progresivamente con edad y duración de la enfermedad, V-NAA mostró mejor correlación con calificación SARA que R-NAA en pacientes con SCA2 o SCA3. Relación de edad con V-NAA se correlaciona bien con número de repetición CAG. • Conclusión: La IRMN útil en relación edad, V-NAA, SARA y repetidos CAG en SCA 2 y 3 PLoS ONE.2012;7(10): e47479. doi:10.1371/journal.pone.0047479
Notas del editor
- Existen regiones en el DNA donde un determinado triplete se encuentra repetido: Heterogéneas Estables Cuando el número de repeticiones se expande y sobrepasa ese límite superior, entramos en un estado de inestabilidad génica : fenotípicamente normal, pero es ya una premutación.
- Cualquier perturbación que desnaturalice la cadena de DNA que se esta sintetizando en una región repetida puede conllevar el re-apareamiento desfasado de la hebra que se está sintetizando. En este caso, tras la reanudación de la actividad de la polimerasa se incorpora 1 repetición adicional
- Si esto fuese asi, se habría producido una amplificación puntual primitiva, de tal forma que debido a la particular naturaleza de las expansiones de tripletes repetidos, el número de individuos afectados en la población iría aumentando a medida que se incrementase el numero de generaciones. Sin embargo, la inusual variabilidad étnica del polimorfismo CAG en el gen AR en la población normal58, así como estudios de ligamiento con diversos marcadores cercanos, aportan indicios en contra de dicha interpretación.
- La expansión de tripletes puede ser el resultado del mal apareamiento por deslizamientos durante la síntesis del ADN. Debido a la amplificación masiva que caracteriza las enfermedades asociadas con la expansión de tripletes, sería necesario que se produjera el deslizamiento múltiple o repetido para explicar una tasa tan elevada de expansión. Un mecanismo posible de expansión sería el desplazamiento del ADN naciente durante la síntesis de la hebra rezagada. Este proceso puede ser favorecido por la formación de una estructura de horquilla estable por el bucle deslizado. La repetición de este proceso llevaría a la acumulación de una gran número de tripletes repetidos que provocarían la enfermedad.
- Según este modelo, la disociación transitoria de la cadena naciente durante la replicación del ADN provee una oportunidad para que una cadena se deslice respecto a la otra (Fig. 2a); si el deslizamiento de la cadena ocurre hacia atrás y la ADN polimerasa prioriza la síntesis de ADN en esta posición, se generará una ganancia de unidades repetitivas. Por otro lado, si en la cadena naciente el deslizamiento es hacia adelante, puede generarse una deleción. Expansiones en el ADN de bacterias y levaduras ocurren durante el proceso de replicación de sus genomas, predominantemente cuando una estructura secundaria se forma en la cadena retrasada hija naciente; en cambio, cuando esta estructura secundaria se forma en la cadena molde o templada, más frecuentemente ocurren deleciones de la secuencia de ADN involucrada. La bien demostrada influencia que ejerce la orientación de los tripletes repetidos, ubicados en el origen de replicación, sobre la inestabilidad de estos segmentos de ADN apoya el modelo basado en la replicación y sugiere que la estructura del ADN desempeña un papel importante en este proceso [4]. Interferencia de FEN-1 Mutaciones en rad27, el homólogo en levadura del gen de la endonucleasa FEN-1 en el humano, incrementan la frecuencia de expansiones en las secuencias CTG/CAG y CGG/CCG. Durante la replicación de la cadena retrasada del ADN, el extremo 5’ del fragmento de Okasaki es desplazado corriente arriba por una helicasa o polimerasa, generando una estructura secundaria
- La endonucleasa Flap 1 es una enzima codificada en humanos por el gen fen1.1 2 La proteína FEN1 se encarga de eliminar los extremos 5' durante la reparación del ADN y de procesar los extremos 5' de los fragmentos de Okazaki durante el proceso de replicación del ADN. Esta proteína interacciona directamente con la endonucleasa AP1 durante el proceso de escisión, permitiendo que el proceso de carga de las proteínas en el sustrato sea coordinado, de forma que el sustrato en cuestión se traspase de una enzima a la siguiente correctamente. FEN1 pertenece a la familia de endonucleasas XPG/RAD2 y es una de las diez proteínas esenciales para la replicación del ADN. Estructuras secundarias del ADN pueden inhibir el procesamiento de FEN1 en determinadas repeticiones de trinucleótidos, de un modo dependiente de la longitud de la hebra, ocultando el extremo 5' que es necesario tanto para la unión como para la escisión. Por ello, la estructura secundaria del ADN puede determinar la función protectora de esta proteína, produciéndose expansiones específicas de trinucleótidos.2
- En resumen, hemos demostrado repetidas estructuras de bucle bulto para ser conjuntos dinámicos de bucle isómeros posicionales. Hemos demostrado que la presencia de lesiones / intermedios de reparación sesgos la distribución de los arreglos de bucle dentro de un dominio de repetición más grande para reducir al mínimo el coste de energía asociado con capacidad para la modificación. Hemos encontrado que la formación de la estructura de ADN de orden superior puede interrumpir elementos de estructura secundaria preformados. También se ha especulado acerca de cómo estas características colectivas de repetición del bucle conjuntos dinámicos pueden influir en las vías que conducen a la expansión del ADN.
- Modelo de recombinación Algunas repeticiones inestables en bacterias dependientes de recA se deben a mutaciones en la ARN polimerasa III o sus proteínas asociadas, lo que sugiere que la recombinación tiene un papel importante en la inestabilidad celular. La cadena de ADN de la levadura rad27 exhibe también altos niveles de recombinación, debido a que las asas generadas durante la síntesis de la cadena retrasada, resistentes a FEN-1, pueden provocar roturas de la doble cadena (Fig. 2b). Las roturas de la doble cadena se procesan exonucleótidamente para generar extremos 3’OH de una sola cadena (Fig. 2b), los cuales pueden ser procesados por diferentes maneras para generar expansiones [4]