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stefanyguerrero10

El documento describe los métodos de preparación y usos del omeprazol. Se mencionan dos métodos principales de preparación que involucran varios pasos químicos como oxidación, nitración e hidrólisis. El omeprazol se usa como inhibidor de la bomba de protones para tratar diversas afecciones gastrointestinales como úlceras, reflujo ácido y síndrome de Zollinger-Ellison. Se administra en dosis de 10 a 120 mg dependiendo de la condición.

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Abdullah A. Al­Badr 151 contenido Traducción automática por Google Apariencia 1.5. Usos y diferencial de barrido 3.6. Espectroscopia 2. Métodos de preparación 3. 1. Descripción 1.1. 153 171 Espectroscopia vibratoria 3.6.3. Espectrometría de Nombres quimicos sistemicos 1.1.2. 155 171 3.1. constante de ionizacion de masas 172 152 propios 1.2. fórmulas 164 Patrón de difracción de rayos X en polvo 3.4. 175 152 153 164 1.3. Análisis elemental 1.4. análisis 3.5.1. Intervalo de fusión 3.5.2. calorimetría 171 153 153 aplicaciones 3.6.1. Espectroscopia ultravioleta 3.6.2. Nomenclatura 1.1.1. resonancia magnetica nuclear 3.7. Espectrometría 153 171 Características físicas 171 152 Denominaciones comunes 1.1.3. nombres 164 3.2. Características de solubilidad 3.3. 173 152 Estructura cristalina 3.5. Métodos térmicos de 1.2.1. Empírico, peso molecular y número CAS 164 1.2.2. Fórmula estructural 153 152 166 CAPÍTULO 4 Arabia Saudita # 2010 Elsevier Inc. Departamento de Química Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad King Saud, Riad, Reino de Perfiles de sustancias farmacológicas, excipientes y metodología relacionada, Volumen 35 ISSN 1871­5125, DOI: 10.1016/S1871­5125(10)35004­7 omeprazol Todos los derechos reservados. Machine Translated by Google
152 Referencias 4.2. Métodos de análisis informados 4.2.1. 209 256 4.2.3. Argentometría 4.2.4. Análisis 175 213 5.1. Farmacocinética Mecanismo de acción 7. 4. Métodos de Análisis 4.1. Farmacocinética y Metabolismo 240 Métodos de la Farmacopea Europea [24] 205 250 reconocimiento 256 Unidos (USP) [25] 208 175 Espectrofotometría 4.2.2. colorimetria 209 256 240 electroquímico 4.2.5. Cromatografía 5. 175 5.2. metabolismo 6. Métodos compendiales 4.1.1. 196 246 Estabilidad 8. Revisión 205 4.1.2. Métodos de la Farmacopea de los Estados 251 1.1. nomenclatura 1. DESCRIPCION Abdullah A. Al­Badr Traducción automática por Google 1H­bencimidazol 1.1.2. Nombres comunes Omeprazol, H­168/68, Omeprazol, Omeprazolas, Omeprazolum, Ome pratosoli [1, 2]. 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetil­2­piridinil)metil]sulfinil]­ 1.1.3. Nombres comerciales Antra, Gastroloc, Gastroguard, Logastric, Losec, Mepral, Mopral, Omap ren, Omelich, Omelind, Omepral, Omeprazen, Omeprazole, Ompanyt, Osiren, Parizac, Pepticum, Prilosec, Prilosico, Zegerid, Zoltum [1, 3]. 1H­bencimidazol 2­[[(3,5­dimetil­4­metoxi­2­piridil)metil]sulfinil­5­metoxi]­ (RS)­5­metoxi­2­(4­metoxi­3,5­dimetil­2­piridinil­metil sulfinil)­ bencimidazol 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetil­2 ­piridinil)metil]sulfinil]­ 1H­bencimidazol [1–4] 1.1.1. nombres químicos sistemáticos Machine Translated by Google
1.2. fórmulas 1.3. Analisis elemental 1.4. apariencia 1.2.1. Empírico, peso molecular y número CAS 1.2.2. Fórmula estructural Traducción automática por Google CH3 H H3CO O OCH3 S CH3 omeprazol norte norte Omeprazol sódico: Polvo blanco o casi blanco, higroscópico [3]. Omeprazol magnésico 10,32 mg y omeprazol sódico 10,64 mg equivalen cada uno a unos 10 mg de omeprazol. Para el alivio de la dispepsia relacionada con el ácido, el fármaco se administra en dosis habituales de 10 o 20 mg al día por vía oral durante 2 a 4 semanas. La dosis habitual para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico es de 20 mg por vía oral una Omeprazol C17H19N3O3S 345,42 Omeprazol sódico C17H18N3O3S,Na 153 C 59,11 %, H 5,54 %, N 12,16 %, O 13,90 %, S 9,28 %. 367,42 Omeprazol magnésico C34H36MgN6O6S2 713,1 1.5. Usos y aplicaciones El omeprazol es un inhibidor de la bomba de protones que inhibe la secreción de ácido gástrico mediante el bloqueo irreversible del sistema enzimático de hidrógeno/potasio adenosina trifosfatasa (H+/K+­ ATPasa), la ''bomba de protones'' de la célula parietal gástrica. El medicamento se usa en condiciones en las que la inhibición de la secreción de ácido gástrico puede ser beneficiosa, incluidos los síndromes de aspiración [5], dispepsia [6], enfermedad por reflujo gastroesofágico [7], enfermedad de úlcera péptica [8] y Zollinger­Ellison. síndrome [9]. También se usa esomeprazol, que es un isómero de omeprazol [10]. Es posible que sea necesario reducir la dosis de omeprazol en pacientes con insuficiencia hepática [1, 11]. vez al día durante 4 semanas. El omeprazol puede administrarse por vía oral como base o sal de magnesio o por vía Omeprazol: Un polvo blanco o casi blanco [3]. Recipiente como sal de sodio. Las dosis se expresan en términos de la base. [73590­58­6] [95510­70­6] [95382­33­5] norte Machine Translated by Google
Traducción automática por Google 154 La mayoría de los pacientes se controlan eficazmente con dosis en el rango de 20 a 120 mg al día, pero se han utilizado dosis de hasta 120 mg tres veces al día. Las dosis diarias superiores a 80 mg deben administrarse en dosis divididas (generalmente 2) [1]. combinarse con antibacterianos en terapia doble o triple. Los mecanismos efectivos de terapia triple incluyen omeprazol 20 mg dos veces al día combinado con: amoxicilina 500 mg y metronidazol 400 mg, ambas tres veces al día; claritromicina 500 mg y metronidazol 40 mg (o tinidazol 500 mg) ambas dos veces al día; o con amoxicilina 1 gy claritromicina 500 mg, ambas dos veces al día. Estos sistemas se administran durante 1 semana. Los sistemas de terapia dual, como omeprazol 40 mg al día con amoxicilina 750 mg a 1 g dos veces al día o claritromicina 500 mg tres veces al día, son menos efectivos y deben administrarse durante 2 semanas. El omeprazol solo puede continuarse otras durante 4 a 8 semanas [1]. El omeprazol también se utiliza para la profilaxis de la aspiración de ácido durante la anestesia general, en dosis de 40 mg la noche anterior a la cirugía y otros 40 mg dos veces hasta 6 h antes del procedimiento [1]. Las dosis de 20 mg se utilizan en el tratamiento de la ulceración asociada a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); también se puede utilizar una dosis de 20 mg diarios para la profilaxis en pacientes con antecedentes de lesiones gastroduodenales que requieren un tratamiento continuado con AINE [1]. seguido de otras 4 a 8 semanas si no se cura por completo. En esofagitis refractaria se puede utilizar una dosis de 40 mg diarios. La terapia de mantenimiento después de la curación de la esofagitis es de 20 mg una vez al día, y para el reflujo ácido es de 10 mg al día. En niños mayores de 1 año, las dosis orales autorizadas en el Reino Unido para el tratamiento son de 10 mg al día en los que pesan entre 10 y 20 kg y de 20 mg al día en los que pesan más de 20 kg. Estas dosis pueden duplicarse si es necesario. El Formulario Nacional Británico para Niños (BNFC) recomienda una dosis de 700 mg/kg diarios en niños de 1 mes a 2 años de edad, que se aumenta si es necesario hasta 3 mg/kg diarios o 20 mg diarios, lo que sea menor . Se sugieren dosis iniciales similares en neonatos [1]. En pacientes que no sean aptos para recibir terapia oral, el omeprazol sódico puede La dosis inicial recomendada para pacientes con síndrome de Zollinger­Ellison es de En el tratamiento de la úlcera péptica se administra una dosis diaria única de 20 mg por vía oral o 40 mg en casos graves. El tratamiento se continúa durante 4 semanas para la úlcera duodenal y 8 semanas para la úlcera gástrica. Cuando corresponda, se puede administrar una dosis de 10 a 20 mg una vez al día como mantenimiento [1]. administrarse a corto plazo mediante perfusión intravenosa, en una dosis habitual equivalente a 40 mg de la base durante un período de 20 a 30 min en 100 ml de cloruro de sodio 0,9 % o glucosa 5%. También puede administrarse mediante inyección inyectada lenta. Se han administrado dosis intravenosas más altas a pacientes con síndrome de Zollinger­Ellison [1]. 60 mg por vía oral una vez al día, ajustado según sea necesario. Para la erradicación de Helicobacter pylori en la úlcera péptica, el omeprazol puede Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
O O norte norte norte CH2 H3CO O CH3 CH3 CH3 OCH3 8 CH3COOH OCH3 OH OCH3 OCH3 S H3CO H NaOH H3C SH CH3 H3C OCH3 omeprazol S H2O2 OCH3 CH3 CH3 H H3C H2SO4/HNO3 SOCl2 O H3C CH3 CH2 (CH3CO)2O H2O2 NO2 CH3 CH3 CH2 CH3 H3CO H CH3 NaOH/CH3OH O CH3 CH3 CH2 Traducción automática por Google 3 6 7 1 9 2 4 10 5 H3C CH2Cl H3C H3C H3C H3C CH3 La 2,3,5­trimetilpiridina 1 se oxida con peróxido de hidrógeno en ácido acético para dar el 155 2.2. Slemon y Macel [13] utilizaron varios intermediarios para la preparación de omeprazol. N­óxido 2 y este último se nitraba usando una mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico para dar el derivado 4­nitro 3. El grupo nitro en 3 fue desplazado por hidroximetilación para producir 4. El tratamiento del compuesto 4 con anhídrido de ácido acético reduce el anillo y forma un derivado de éster 5. El alcohol 6 correspondiente se forma mediante el tratamiento con base, seguido por el desplazamiento del grupo hidroxilo con un cloruro usando cloruro de tionilo para dar 2­clorometil­4­metoxi­2,3 ,5­trimetilpiridina 7. La porción de bencimidazol 8 desplaza el cloruro dando 5­metoxi­2­[((4­mrtoxi­3,5­dimetil ­2­piridinil)metil)tio]­1H­ben zimidzol 9. El omeprazol 10 se forma en un paso final en el que el grupo tioéter se oxida con peróxido de hidrógeno al sulfóxido correspondiente. El fármaco se produjo a partir de los correspondientes compuestos de sulfuro de acetamida mediante un proceso de oxidación para formar el compuesto de sulfinilo de amida, seguido de hidrólisis alcalina a carboxilato o sal de sulfinilo y descarboxilación. Los métodos son los siguientes: 2.1. Brandstrom y Lamm [12] utilizaron el siguiente método para la preparación de omeprazol: omeprazol norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte jefe 2. MÉTODOS DE PREPARACIÓN Machine Translated by Google
NaOH H3C H3C H3C H3C NH4OH norte norte norte norte norte norte norte norte norte H3CO CH2 CH3 CH3 OCH3 OCH3 CH2 CH3 H3CO OCH3 H3CO OCH3 H3CO CH3 OCH3 1 omeprazol H3C H3C H3C H3C H3C norte norte norte norte norte norte descarboxilacion NH2 OCH3 H3CO CH2 CH3 CH3 NH2 CH3 OCH3 H3CO H3CO CH3 NH2 CH2 H3CO OCH3 OCH3 Hidrólisis H3CO OCH3 norte norte norte norte La acetamida 4 se hidrolizó para dar el carboxilato 5 que se descarboxiló para producir omeprazol 6. 2.2.2. Reacción de 2­SS­bis(5­metoxibencimidazol) 1 con 3,5­dimetil­4­metoxi­2­ 156 2.2.1. La reacción de 5­metoxi­2­cloromercaptobencimidazol 1 con 3,5­dimetil­4­ metoxi­2­metilamidopiridina 2 produjo el tioéter de acetamida 3. El compuesto 3 se oxidó para dar el sulfóxido de acetamida 4. piridina metil carboxilato 2 seguido de reacción con amoníaco para dar el carboxilato tioéter 3. El compuesto 3 se oxidó para dar el carboxilato sulfóxido 4 que se descarboxiló para dar omeprazol 5. Abdullah A. Al­Badr O H descarboxilacion H S S COOH COOH O H S O S CH + H CH N oxidación H S COOH Traducción automática por Google 1 2 6 3 5 4 3 5 4 2 omeprazol oxidación norte norte norte H cl C H S CO CH O O H S S O S CH N H COOH S CO CH N CH3 + H norte norte norte norte Machine Translated by Google
norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte H H S S 3 CH N 4 S cl C CO 6 COOH O H S SH C H O 2 CH N CH N 5 1 CH N H O O H2N H3C H3C H3C H3C H3C NH2 CH3 CH3 H3CO H3CO OCH3 CH3 OCH3 NH2 CH3 H3C H3CO OCH3 H3CO H3CO H3C CH2 CH3 OCH3 OCH3 CH3 H3CO OCH3 CH2COOH NH4OH H3CO OCH3 CH2 descarboxilacion H3CO CH3 descarboxilacion H3CO H3C H3C CH3 OCH3 Hidrólisis CH3 oxidación mercaptoimidazol 2 en una base para producir el tioéter de acetamida 3. El compuesto 3 se oxidó al sulfóxido de acetamida 4. El compuesto 4 se hidrolizó para producir el carboxilato sulfóxido 5 que luego se descarboxiló para dar omeprazol 6. metoxi­2­clorobencimidazol 2 en una base para producir el tioéter de acetamida 3. El compuesto 3 se oxida para dar el 2.2.3. Reacción de 3,5­dimetil­4­metoxi­2­cloropiridina 1 con 5­metoxi­2­ (metilcarboxilato)­tiobencimidazol 2 seguido de tratamiento con amoníaco para dar el carboxilato tioéter 3. El compuesto 3 se oxidó para dar el carboxilato sulfóxido 4 que se descarboxila para dar omeprazol 5. 2.2.4. Reacción de 3,5­dimetil­4­metoxi­2­clorometilamidopiridina 1 con 5­metoxi­2­ 2.2.5. Reacción de 3,5­dimetil­4­metoxi­2­mercaptometil amidopiridina 1 con 5­ 157 omeprazol omeprazol omeprazol O Traducción automática por Google norte norte norte norte norte norte oxidación S S norte norte norte norte cl norte + 3 O H 1 S COOH 4 H CH H 5 S 2 COOH H CH N OCH3 O Base Machine Translated by Google
norte norte norte COOH norte norte S O H3C H3C H H H3C CH3 H3C OCH3 H3C OCH3 NH2 H3CO CH3 CH3 CH3 H3CO OCH3 OCH3 NH2 H3CO CH3 NH2 OCH3 CH2 CH N H3CO H3CO 2 5 3 6 El esomeprazol, el enantiómero (S) del omeprazol, se sintetizó mediante la oxidación asimétrica del sulfuro proquiral 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]tio]­1H bencimidazol 1. La oxidación asimétrica se perfecciona mediante oxidación mediada por titanio con hidroperóxido de cumeno en presencia de (S,S)­tartrato de dietilo (DET). La enantioselectividad se prepara para preparar el complejo de titanio en presencia de sulfuro 1 a temperatura elevada y/o durante un tiempo prolongado de preparación y realizar la oxidación del sulfuro 1 en presencia de amina. Con este método se obtuvo una enantioselectividad del 94% ee. acetamida sulfóxido 4. El compuesto 4 se hidrolizó para dar el carboxilato sulfóxido 5 que se descarboxiló para dar omeprazol 6. 2.3. Algodón et al.[14] describieron una síntesis asimétrica de esomeprazol. 158 1 O + Abdullah A. Al­Badr norte Traducción automática por Google O H C S H CH N S S O CO H CO CH N CH N SA omeprazol oxidación NaOH descarboxilacion Hidrólisis norte norte 4 cl norte norte norte Machine Translated by Google
159 2.4. El omeprazol se obtiene [15] mediante la reacción de propionato de acetiletilo 1 con amoníaco para dar ­3­amino­2,3­dimetilacrilato de etilo 2. El compuesto 2 se convirtió en 2,4­dihidroxi­3,5,6 ­trimetilpiridina 3 por tratamiento con dietilmalonato de metilo. El tratamiento del compuesto 3 con oxicloruro de fósforo produjo 2,4­dicloro­3,5,6­ trimetilpiridina 4. Se obtuvo 4­cloro­3,5,6­trimetilpiridina 5 por tratamiento del compuesto 4 con hidrógeno. Tras el tratamiento del compuesto 5 con peróxido de hidrógeno y ácido acético, se produjo 4­cloro­3,5,6­trimetil­piridina­N­óxido 6. El tratamiento del compuesto 6 con anhídrido acético dio 4­cloro 2­hidroximetil ­3,5­dimetilpiridina 7 que se convirtió en 2­ hidroximetil­3,5­dimetil­4­metoxipiridina 8 por tratamiento con metóxido de sodio. El compuesto 8 se trata con cloruro de tionilo para producir 2­clorometil­3,5­dimetil­4­ metoxipiridina 9. El compuesto 9 interactúa con 5­metoxi­2­mercaptobencimidazol para dar 5­metoxi 2­ [((4­ metoxi­3,5­dimetil­2­piridinil)metil)tio]­1H­bencimidazol 10 que se oxida a omeprazol 11. . Traducción automática por Google omeprazol OCH3 esomeprazol 94% S OCH3 S 1 O esomeprazol sódico OCH3 (1) H3C (2) Cristalización a partir de metilisobutilcetona y acetonitrilo H3C CH OCH3 (2) (iPr)2 NEt/PhC (CH3)2OOH (0,3:1), 30 °C NaOH/metilisobutilcetona H Ti (O­iPr)4/(S,S)­DET/H2O, (0,3:0,6:0,1), tolueno Δ (1) H OCH3 OCH3 CH3 H3C S O N / A CH3 norte norte norte norte norte norte norte norte norte Machine Translated by Google
Abdullah A. Al­Badr norte norte norte norte norte Traducción automática por Google El tratamiento del compuesto 3 con borohidruro de sodio en metanol da 3,5­ dimetil­2­hidroximetil­4­pirona 4. El compuesto 4 se convirtió en 3,5­dimetil­2­ hidroximetil­4­piridona 5 calentando el compuesto 4 con agua amoniaco en un matraz sellado. El compuesto 5 se convirtió en 4­cloro­2­clorometil­3,5­ dimetilpiridina 6 mediante tratamiento con oxicloruro de fósforo. El tratamiento del compuesto 6 con 5­metoxi­2­mero captobencimidazol en tetrahidrofurano dio 2­[2­ (4­cloro­3,5­dimetilpiridinil)metiltio]­5­metoxibencimidazol 7. Cuando el compuesto 7 se trata con hidróxido de potasio en dimetilsulfóxido que contiene metanol, 2­[2­ (3,5­dimetil­4­metoxipiridinil)metiltio]­5­metoxi 2.5. Balduino et al. [16] extrajo el siguiente esquema para la preparación de omeprazol: 2­metil­1­penten­3­ona­1­ol 1 y ácido acético glacial en benceno se agregó a la pirrolidina para dar 2­metil­1­penten­ 1 ­[N­pirrolidinil]­3­ona 2. 160 Cuando se agregó el compuesto 2 cuando se trató con cloruro de oxalilo y metanol, se produjo 3,5­dimetil­2­metoxicarbonil­4­pirona 3. HO 1 H cl CC O cl O [H] OH CC CH H O CH3 OO O cl OO SH OH cl H 6 CC CO cl H oxidación CH norte 7 8 10 9 3 4 5 2 11 (CH3CO)2O norte norte norte norte H3C CH2 CH3 H3C H3C CH3 H3C OC2H5 H3CO CH3 CH3COOH CH2 NH3 CH3 H3C H3C OCH3 OCH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 OCH3 CH3 H3C CH3 SOCl2 CH3 CH3 H3CO CH3 POCl3 H3C OCH3 CH3 CH3 H2O2 CH3 H3CO CH3 CH3ONa norte norte norte norte norte norte S S omeprazol CH3 –H2O H2N H3C CH2Cl C2H5O CH2OH H3C H3C OC2H5 H3C CH2OH Machine Translated by Google
omeprazol Traducción automática por Google 9 7 8 4 5 3 1 6 omeprazol H jefe norte norte H3C H3CO CH3 CH2 POCl3 CH3 H3C OCH3 CH3 H3C CH3 H3CO OCH3 CH3 H3CO NaBH4 H3CO CH3 CH3 H3C CH3 KOH/CH3OH CH3COOH H3C CH2 OCH3 CH2 CH3 OCH3 CH3 H3C H3CO CH2 H3C H3C CH2OH H3C CH3OH CH2OH NH4OH H3C CH2Cl CH3OH 10 CI OC H O HCl m­CPBA CI OC H OH cl O O C THF cl O O H H O O HCl O H H S H SH H (CH3) 2SO norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte Se obtuvo bencimidazol 8. El compuesto 8 se disolvió en metanol y se trató con cloruro de hidrógeno para dar la sal clorhidrato 9. 2.6. Singh et al. [17] utilizó el siguiente método para la preparación de omeprazol: 3,5­dimetilpiridina 1 se trató con peróxido de hidrógeno en ácido acético para dar 3,5­dimetilpiridina­N­óxido 2. El compuesto 2 se convirtió en 3,5 ­dimetil­4­nitropiridina­N­óxido 3 por tratamiento con una mezcla de ácidos sulfúrico y nítrico. El compuesto 3 se trató con sulfato de dimetilo para dar 3,5­dimetil­4­nitro­1­ metoxipiridinio metilsulfato 4. El compuesto 4 se convirtió en 3,5­dimetil­4­nitro­2­ hidroximetilpiridina 5 mediante tratamiento con persulfato de amonio y metanol. A continuación, el compuesto 9 se convirtió en omeprazol 10 mediante tratamiento con ácido m­cloroperbenzoico (m­CPBA). El compuesto 5 se trató con cloruro de tionilo para dar clorhidrato de 3,5­dimetil­4­ nitro­2­clorometilpiridina 6. Cuando el compuesto 6 se hizo reaccionar con 5­metoxi­2­ mercaptobencimidazol 7 en hidróxido de sodio y diclorometano , se obtuvo 5­metoxi Se obtuvo ­2­[(3,5­dimetil­4­nitro­2­piridinil)metiltio]­1H­bencimidazol 8. El tratamiento del compuesto 8 con hidróxido de sodio y metanol reemplaza el grupo 4 ­nitro en 8 por un grupo 4­metoxi para dar 9. El compuesto 9 se convirtió en 161 2 S S S norte norte Machine Translated by Google
H3CO (NH4) 2S2O8 H3CO CH2 4 CH2 H3C CH3 H3CO H2O2 NO2 CH2 NO2 H3C OCH3 H3C CH3 OCH3 CH3 (CH3) 2SO4 H2O2 CH3 CH2 OCH3 CH3 CH3 H3CO CH3 CH3 NO2 SOCl2 NaOH/CH2Cl2 NO2 H2SO4/HNO3 NO2 H3C H3CO CH3 OCH3 CH3 CH3COOH CH2Cl H3C H3C CH3OH CH3OH H3C CH2OH H3C H3C H3C norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte Traducción automática por Google 7 norte norte norte norte norte norte norte anhídrido acético. El compuesto 2 fue nitrado con una mezcla de ácidos nítrico y sulfúrico para producir 4­metoxi­2­nitro­anilina 3. El grupo nitro en el compuesto 3 fue reducido al grupo amino para dar 2­amino­4­metoxianilina 4. Compuesto 4 se convirtió en 5­metoxi­2­mercap tobenzimidazol 5 por tratamiento con disulfuro de carbono. 2.7. Liu [18] describió el siguiente procedimiento para la síntesis de omeprazol: la la sal clorhidrato 10. El compuesto 10 se oxidó con peróxido de hidrógeno en anhídrido ftálico para dar omeprazol 11. 162 Se trató 3,5­dimetilpiridina 6 con peróxido de hidrógeno y se produjo 3,5­ dimetilpiridina­N­óxido 7. El compuesto 7 se nitraba con una mezcla de ácidos nítrico y sulfúrico para dar 3,5­dimetil­4­nitropiridina ­N­óxido 8. El compuesto 8 se convirtió en 3,5­dimetil­4­metoxipiridina­N­óxido 9 por reacción con metanol. El compuesto 9 se prueba con una mezcla de metanol y ditionito de amonio para dar 3,5­dimetil p­metoxianilina 1 se convirtió en 4­metoxiacetanilida 2 mediante tratamiento con S H H HCl O HCl S anhídrido O H H NaOH/ ftálico HCl S S H SH O Abdullah A. Al­Badr CH3SO4 11 5 1 2 8 9 3 6 10 Machine Translated by Google
S O H3CO OCH3 CH3 H3C H3CO H3C CH3OH/(NH4)2S2O4 H3C H3C OCH3 H3CO CH2 NH2 NO2 CS2 OCH3 SOCl2 H3C CH3 OCH3 m­CPBA C O OCH3 H3CO NH2 NO2 NH2 H2O2 SH O H3C cl CH3 CH3 CH2 (CH3CO)2O SH O H O CH3 CH3 CH3 HNO3/H2SO4 HOH2C S H H3CO H3CO H H3C CH3 H H3CO HNO3/H2SO4 NH2 CH2 H O CH3 H3CO H3C norte norte norte Traducción automática por Google 5 5 9 10 3 6 11 12 13 2 4 8 7 1 omeprazol NaOH norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte 163 4­metoxi­2­hidroximetil­piridina­N­óxido 10. El compuesto 10 se convirtió en 3,5­dimetil­4­ metoxi­2­clorometil­piridina 11 mediante tratamiento con cloruro de tionilo. El compuesto 11 se hizo reaccionar con el compuesto 5 en hidróxido de sodio y se produjo 5­metoxi­2­[(3,5­ dimetil­4­metoxi­2­piridinil)metiltio]­1H­bencimidazol 12 que se oxidó con m­CPBA ácido para dar omeprazol 13. 2.8. El omeprazol se preparó [19] por reacción de 4­metoxi­o­fenilenodiamina 1 con etil xantogenato de potasio 2 para dar 5­metoxi­2­mercapto­1H­bencimidazol 3. Tratamiento del compuesto 3 con 3,5­dimetil­ 4 ­metoxi­2­clorometilpiridina 4 en hidróxido de sodio H2 CH3OH Machine Translated by Google
CH3 H3CO SK NH2 CH2 H O CH2 cl NaOH OCH3 CH3 H3CO H S OCH3 H3CO O CH2CH3 S SH H3CO CH2 NH2 m­CPBA OCH3 + CH3 S H C 3. CARACTERÍSTICAS FÍSICAS 3.1. constante de ionizacion H3C H3C H3C Traducción automática por Google 1 4 3 6 5 2 2.9. Rao et al. [20] revisó el método sintético utilizado para preparar omeprazol. 3.2. Características de solubilidad da 5­metoxi­2­[((3,5­dimetil­4­metoxi­2­piridinil)metil)tio]­ 1H­bencimidazol 5. La oxidación del compuesto 5 con ácido 3­cloroperbenzoico produjo omeprazol 6. Se describen las ventajas y desventajas de los diversos métodos. patrón de difracción de rayos X en polvo (XPRD) del omeprazol se realizó utilizando un difractómetro Simmon XRD­5000 (Fig. 4.1). La Tabla 4.1 muestra los valores de los ángulos de dispersión (2y), el espacio d interplanar (A˚) y las intensidades relativas (%) observadas para los principales picos de difracción de una muestra pura del principio activo omeprazol. Omeprazol: Muy poco soluble en agua, soluble en alcohol, metanol y cloruro de metileno. Se disuelve en solución diluida de hidróxidos alcalinos [3]. Se sabe que el omeprazol existe en al menos dos formas polimórficas bien definidas, que han sido objeto de documentación de patente. 164 Omeprazol sódico: muy soluble en agua y alcohol, soluble en propilenglicol, muy poco soluble en cloruro de metileno [3]. 3.3. Patrón de difracción de rayos X en polvo El pKa = 4,61 y 9,08 [4]. norte norte norte norte norte Abdullah A. Al­Badr norte norte norte norte Machine Translated by Google
862.00 Espaciado d Espaciado d (A) FIGURA 4.1 Patrón de difracción de rayos X de polvo de omeprazol. (A) Pariente TABLA 4.1 Patrón de difracción de rayos X en polvo para omeprazol Pariente intensidad (%) Ángulo de dispersión (2 años) intensidad (%) Ángulo de dispersión (2 años) CPS Traducción automática por Google 46.691 2,6861 2,4791 2,3716 2,2497 2,2060 2,1186 2,0826 1,9756 3,4665 7.86 1,9438 2,05 12.400 30.727 2,8301 2.9684 1.6641 1.30 24.923 36.204 27.196 40.874 6,71 4,1462 6,28 5.42 1.77 19.820 31.256 57.685 3.3937 1,8692 1.5465 14.895 9,6133 31.587 59.747 3.2763 1,8158 25.678 37.907 48.673 2,7765 4,97 5,67 5,76 3,77 5,28 3,34 2,98 6,04 54.36 6.95 2.41 1.74 17.344 91,05 53.719 3,7384 1.3539 20.179 9.192 27.725 42.640 3,54 32.214 69.354 3.2149 66,89 1,8117 21.413 4,3969 31.37 1.81 15.758 7,9007 50.200 14,44 55.145 18.912 3,5697 2.9073 1.6068 29.471 43.414 7,1321 5,9429 5,6192 5,2388 5,1086 4,6887 4,5410 4,4757 27,36 10.24 4,05 2.23 11.190 23.781 33.329 30.080 45.896 100,00 23,63 39,88 50,92 68,42 12,05 22,00 41,18 39,81 2,57 16.910 7,4433 50.323 2,8594 3.0284 1,7049 19,82 1.5967 26.238 40.045 9,18 1,65 11.880 19.533 5,15 57.289 0.00 omeprazol 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 165 Ángulo de dispersión (grados 2q) Machine Translated by Google
Los patrones de XRPD y los valores máximos que definen estas formas se resumen en las Figs. 4.2 y 4.3 y en las Tablas 4.2 y 4.3 (Patente de EE.UU. 6.150.380). , A˚ do ¼ 3.4. estructura cristalina Ohishie et al. [21] determinar la estructura cristalina del omeprazol. La b = 10,608(7) estructura cristalina del omeprazol es triclínica, P1, a ¼ 10,686(5) 9,666(6) A˚ Z ¼ 2, Dm ¼ 1,332(2), Dx ¼ 1,335 g/cm3 , m ¼ 18,04 cm1 F (0 A˚ a = 119,75(5), b = 112,02( 5), g = 68,33(4).V ¼ Así, la molécula, como un todo, adopta una forma casi extendida. Dos moléculas relacionadas centrosimétricamente forman un dímero cíclico por enlaces de hidrógeno N­HO intermoleculares, y los dímeros se mantienen unidos por contactos de van der Waals entre los anillos aromáticos vecinos en el cristal. estructura. Traducción automática por Google FIGURA 4.2 Patrón XRPD de omeprazol, Astra Form­A, escaneado y digitalizado a partir del patrón descrito en la patente estadounidense 6.150.380. 859(1) A˚ ,3 Cu Ka, l ¼ 1.5418 A˚ 0 0) ¼ 364, T ¼ 293 K, R ¼ 0,057 para 1962 observado 166 40 100 15 20 30 80 20 0 60 Ángulo de dispersión (grados 2q) 5 25 10 , , , , El grupo metilsulfinilo, que adopta una conformación trans, une los anillos de piridina y bencimidazol en una orientación casi coplanar. Abdullah A. Al­Badr Intensidad relativa reflexiones Machine Translated by Google
(Patentes de EE. UU. 6.150.380) Espaciado d (A˚) FIGURA 4.3 Patrón XRPD de omeprazol, Astra Form­B, escaneado y digitalizado a partir del patrón descrito TABLA 4.2 Ángulos de dispersión y espacio d de los 10 picos más intensos Ángulo de dispersión (grados 2y) en la patente estadounidense 6.150.380. omeprazol 167 Intensidad relativa 11.19 7.180 3.699 5.941 9.557 3.445 5.595 3.214 7.901 12,32 14,90 15,83 17,18 20,63 24,04 25,84 27,74 5.157 9.25 4.302 Traducción automática por Google 100 20 80 10 0 20 60 Ángulo de dispersión (grados 2q) 5 25 15 40 30 Machine Translated by Google
18 17 19 9 4 NUEVA HAMPSHIRE 15 12 10 S 8 2 20 21 3 5 22 7 13 CH3 6 OCH3 O OCH3 23 24 Traducción automática por Google dieciséis H3C 168 La estructura molecular del omeprazol se presenta en la figura 4.4. Las distancias y los ángulos de enlace se presentan en la Tabla 4.4, todos los cuales son normales dentro de sus desd en comparación con compuestos relacionados. Los parámetros atómicos finales se enumeran en la Tabla 4.5. FIGURA 4.4 Una vista estereoscópica de omeprazol, visto perpendicularmente al anillo de piridina [21]. TABLA 4.3 Ángulos de dispersión y espacio d de los 10 picos más intensos (Patentes de EE. UU. 6.150.380) Espaciado d (A˚) Ángulo de dispersión (grados 2y) N 1 Abdullah A. Al­Badr 5.197 3.555 9,28 12,46 15,92 17,05 17,45 19,91 23,84 25,02 25,75 3.457 5.079 9.522 3.262 4.455 7.099 27,32 3.729 5.561 14 11 nº Machine Translated by Google
La molécula adopta una conformación extendida, en la que los anillos de piridina 169 y bencimidazol están unidos por la cadena de metilsulfinilo adoptando una conformación trans [C(6)–C(7)–S(8)–C(10) ¼ 179.1(3)] ; los angulos de torsion N(1)– C(6)–C(7)–S(8), C(5)–C(6)–C(7)–S(8), C(6)–C ( 7)–S(8)–C(10) y C(7)–S(8)–C(10)– N(14) son 33.6(4), 148.3(5), 60.9(5) y 121 ,3(5), respectivamente, y el ángulo muerto entre los anillos aromáticos es 30,0(2). El enlace sulfinilo sobreventa del plano de bencimidazol. omeprazol C(2)–C(3) C(5)–C(4)–O(20) C(13)–N(14) C(12)–C(15)–C(16) S(8)–C(10)–N(11) N(11)–C(12)–C(13) C(2)–N(1)–C(6) C(12)–C(13)–N(14) C(2)–C(3)–C(19) C(10)–N(14) C(6)–C(7) C(6)–C(7)–S(8) O(23)–C(24) C(16)–O(23)–C(24) S(8)–C(10)–N(14) 1.361(7) 1.306(7) 1.396(7) 1.381(7) 1.382(7) 1.376(7) 1.398(8) 1.387(8) 1.377(8) 1.357(7) 1.369(8) 1.421(9) 1.409( 8) 120,7(2) 115,6(3) 104,0(3) 106,1(3) 130,5(3) 123,4(3) 110,8(3) 120,6(3) 128,6(3) 103,6(3) 114,1(3) 124,0(4) 122,4(3) 113,6(3) 120,9(4) 117,0(3) 114, 6(4) 116,0(4) C(4)–C(5)–C(6) C(13)–C(18) C(3)–C(4) C(15)–C(16)–C(17) 1339(8) 1319(7) 1358(9) 1368(8) 1,53(1) 1396(7) 1392(7) 1387(7) 1516(8) 1527(8) 1815(6) 1487(4) 1.768( 6) 117,4(4) 123,5(4) 118,0(4) 121,0(4) 120,9(4) 120,9(4) 121,2(3) 117,9( 3) 115,6(3) 120,8(4) 123,6(4) 124,5(3) 115,7(3) 119,8(3) 108,7(2) 105,9(3) 96,6(3) 108,0(2) 123,7(2) N(11)–C(21)–C(15) N(1)–C(2)–C(3) C(16)–O(23) C(16)–C(17)–C(18) C(4)–O(20) N(1)–C(6)–C(5) C(4)–C(3)–C(19) N(11)–C(12) C(7)–S(8) C(7)–S(8)–O(9) C(12)–C(13)–C(18) S(8)–O(9) C(7)–S(8)–C(10) N(11)–C(10)–N(14) C(4)–C(5)–C(22) C(15)–C(16) C(15)–C(16)–O(23) C(3)–C(19) C(13)–C(18)–C(17) N(1)–C(6)–C(7) C(17)–C(18) N(1)–C(2) C(3)–C(4)–C(5) C(5)–C(6) C(12)–C(13) N(14)–C(13)–C(18) C(12)–C(15) C(10)–N(14)–C(13) S(8)–C(10) O(9)–S(8)–C(10) C(10)–N(11)–C(12) C(16)–C(17) C(17)–C(16)–O(23) C(4)–C(5) C(6)–C(5)–C(22) C(13)–C(12)–C(15) C(2)–C(3)–C(4) C(10)–N(11) C(5)–C(22) C(4)–O(20)–C(21) C(5)–C(6)–C(7) O(20)–C(21) N(1)–C(6) C(3)–C(4)–O(20) Traducción automática por Google TABLA 4.4 Distancias de enlace (A˚) y ángulos () para átomos que no son H con desd entre paréntesis [21] Machine Translated by Google
TABLA 4.5 Coordenadas atómicas fraccionarias y factores de temperatura isótropos equivalentes (A˚ 2 ) para átomos que no son H con desd entre paréntesis [21] 4 x yz Beqa PAG P j aiajbij: yo Traducción automática por Google , O(20) C(15) C(3) hacer(4) C(24) C(2) N(14) O(23) C(17) C(6) 0,5541(4) 0,4734(6) 0,3692(6) 0,3438(5) 0,4245(5) 0,5300(5) 0,6312(5) 0,6751(1) 0, 5343(3) 0,7910(5) 0,7435(4) 0,8690(5) 0,9807( 5) 0,9295(4) 0,8892(5) 1,0327(5) 1,1469( 5) 1,1239(5) 0,2880(9) 0,2418(4) 0,0936(6) 0,3954(7) 1,0740(4) 0,9590(7) 0,1549(4) 0,2194(6) 0,3401(5) 0,3972(4) 0,3343(4) 0,2131(5) 0,1411(5) 0,0444(1) 0, 0903(3) 0,0916(5) 0,0656(4) 0,1227(4) 0,1783( 4) 0,1591(4) 0,1254(5) 0,1882(5) 0,2437( 5) 0,2406(5) 0,4135(7) 0,5228(3) 0,5106(6) 0,3969(6) 0,1977(4) 0,1520(8) C(5) C(16) O(9) hacer(10) S(8) C(19) 6.5(2) 7.1(3) 6.2(2) 6.2(2) 5.7(2) 5.8(2) 6.8(2) 5.94(5) 6.2(1) 5.9(2) 5.8(2) 5.6(2) 5.6( 2) 6.2(2) 6.0(2) 6.2(2) 6.8(2) 6.7(2) 10.2(4) 8.2(2) 10.3(3) 7.9(3) 8.2(2) 8.8(4) 0,9852(5) 0,0739(7) 1,0539(7) 0,9346(6) 0,8384(6) 0,8731(6) 0,7824(7) 0,7611(2) 0, 6413(4) 0,6585(6) 0,5106(5) 0,4758(6) 0,6064( 6) 0,7203(5) 0,3440(6) 0,3542(6) 0,4831( 7) 0,6119(6) 1,1666(9) 0,9104(5) 0,798(1) 0,7052(7) 0,2377(4) 0,0972(7) C(7) C(18) N(1) C(13) C(22) N(11) hacer(12) C(21) y (x, Las moléculas están dispuestas a lo largo del plano (2 2 0) correspondiente a la ˚ 170 El grupo metoxi unido al anillo de piridina es casi perpendicular al plano del anillo [C(3)–C(4)– O(20)–C(21) ¼ 89,5(6), C(5)–C( 4) –O(20)–C (21) ¼ 93.4(5)], mientras que el unido al anillo de bencimidazol es casi coplanar con el anillo [C(15)–C(16)– O(23)–C (24) ¼ 6.0(5), C(17)–C(16)– O(23)–C(24) ¼ 175.4(6)]. intensidad más fuerte entre los reflejos observados. Las dos moléculas que están relacionadas entre sí por un centro de simetría forman un dímero cíclico con un enlace de hidrógeno intermolecular N(11)–HO(9) [N z) ¼ 2.744(6) A˚ HO ¼ 1.78 (7) A por contactos de van der Waals entre y, z)O(x, la piridina 1 y, 1 ángulo y el bencimidazol 4.5A)], N–HO y ¼ el 169(6) dímero anillos;(ver se estabiliza Fig. Beq ¼ 3 a Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
FIGURA 4.5 (A) Estructura de dímero cíclico formado por enlaces de hidrógeno intermoleculares N­HO representados por líneas de puntos. (B) Modo de superposición entre los anillos aromáticos vecinos [21]. Traducción automática por Google B A 3.5. Métodos térmicos de análisis 3.5.1. Clarke [3] informó lo siguiente: Ácido acuoso (0,2 M H2SO4), 277 3.6.1. Espectroscopia ultravioleta El espectro de absorción ultravioleta (UV) del omeprazol en metanol (0,0016 %, p/ v) que se muestra en la Fig. 4.7 se produjo con un espectrofotómetro Shimadzu UV­ VIS 1601 PC. El omeprazol exhibió dos máximos a 276 y 302 nm. . 3.6. Espectroscopia 3.5.2. Calorimetria diferencial de barrido El interacción de apilamiento con el anillo relacionado centrosimétricamente con un espacio promedio de 3.38 A˚ (figura 4.5B). y 303nm; básico, 276 y 305 nm. termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de omeprazol se obtuvo usando un sistema analizador térmico DuPont 2100. El termograma que se muestra en la figura 4.6 se obtuvo una velocidad de calentamiento de 10 C/min y se corrió en el rango de 50 a 300 C. Se encontró que el omeprazol se derretía a 159,65 C. Intervalo de fusión MP 156 C [3]. el espacio interplanar promedio entre los anillos de piridina y bencimidazol es de 4.13 A˚ Por otro lado, el anillo de bencimidazol en el dímero también forma una 171 omeprazol Machine Translated by Google
0,411 276,0, g) (W/ calor de Flujo Traducción automática por Google Longitud de onda (nm) FIGURA 4.6 Termograma de calorimetría diferencial de barrido de omeprazol. FIGURA 4.7 El espectro de absorción UV del omeprazol. 172 3.6.2. Espectroscopia vibratoria El espectro de absorción infrarroja (IR) del omeprazol se obtuvo en un sedimento de KBr usando un espectrofotómetro IR Perkin­Elmer. El espectro IR se muestra en la Fig. 4.8, donde se observan los picos principales y las asignaciones para las principales bandas de absorción IR se enumeran en la Tabla 4.6. Clarke [3] informó que los picos principales se encuentran en los números de onda 1625, 1205, 1015 cm1 (disco KBr). Abdullah A. Al­Badr 0.717 302.0, Abdominales 1.5 150 0 250 400 300 102,2 J/g 1.0 Temperatura (ºC) −2 0.5 450 200 4 50 −4 350 200 0.0 159.65C 350 156,06C 250 300 100 2 omeprazol Machine Translated by Google
821.62 Traducción automática por Google 1510.16 Estiramiento C–H 3431.13 Estiramiento N–H Estiramiento C¼C 1587.31 1157.21 1627.81 1078.21 1510 flexión C–H 1157 flexión CH2 1070 flexión CH 1627 Estiramiento CH aromático 966, 885 y 821 1587 1 1 966.27 1402 y 1309 2943 y 2904 3431 3058 1 1309.58 asignación TABLA 4.6 Asignaciones vibratorias para las bandas de absorción infrarroja del omeprazol FIGURA 4.8 El espectro de absorción infrarroja del omeprazol. frecuencia (cm1) Estiramiento C¼O 1402.15 885.27 Estiramiento C¼S 3058.89 2943.17 2904.60 37.5 3500 52.5 1 / cm AAB­14 2500 45,0 3000 67.5 Energía (cm−1) 2000 4000 60.0 1000 1500 30.0 %A Estiramiento C¼N omeprazol se muestra en las Figs. 4.9–4.12 y la COSY H NMR es 173 3.6.3. Espectrometría de resonancia magnética nuclear Espectro 3.6.3.1. de RMN de H El espectro de resonancia magnética nuclear de protones (RMN de 1H) del omeprazol se obtuvo utilizando un instrumento Bruker que funciona a 300, 400 o 500 MHz. Se adquirió el software Standard Bruker para ejecutar el registro de los espectros DEPT, COSY y HETCOR. La muestra se disolvió en DMSO­d6 y todas las bandas de resonancia se referenciaron a tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Los espectros de RMN H del omeprazol Machine Translated by Google
4.799 Traducción automática por Google 4.690717 2.38 6.91821 6.936 1.19 2.46 La Tabla 4.7. Claramunt et al. [22] usó un 3.6.3.2. Espectro de RMN de 13C Los espectros de RMN de 13C del omeprazol se adquirieron utilizando un instrumento Bruker que funcionaba a 75, 100 o 125 MHz. se muestra en la figura 4.13. Las asignaciones de RMN H para el omeprazol se enumeran en RMN H y 13C para estudiar el tautómero isim de La muestra se disolvió en DMSO­d6 y se agregó TMS para que funcionara como patrón interno. omeprazol y todas las señales luminosas. La muestra consta únicamente del tautómero 6­ omeprazol en solución. La constante de equilibrio tautomérico, KT = 0,59 en tetrahidrofurano a 195 K, está a favor del tautómero 6­metoxi. La reparación de las señales se realizó por comparación con sus dos N­metil derivados en acetona­d6 y mediante cálculos teóricos de los apantallamientos absolutos (GIAO/DFT/6­3111þþG**). metoxi. Los espectros de RMN de 13C se muestran en las Figs. 4.14 y 4.15 y el HSQC y el HMBC NMR se muestran en las Figs. 4.16 y 4.17, respectivamente. El DEPT 135 se muestra en las Figs. 4.18 y 4.19, respectivamente. Claramunt et al. [23] surgió los espectros 13C y 15N CPMAS de una muestra sólida de Las asignaciones para las bandas de resonancia observadas asociadas con los diversos carbonos se enumeran en la Tabla 4.8. 1 1 1.20 Espectro de RMN H de omeprazol en DMSO­d6. FIGURA 4.9 El 1.00 1 Desplazamiento químico (ppm) 12 11 10 9 8 7 6 543210 −1 −2 ppm 1.67 15 14 13 7.112547 7.643.68807 6.939 4.771 7.35 2.16985 2.510 13.466 8.184 7.87 174 Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
omeprazol Traducción automática por Google 3.68807 2.46 4.771 2.38 7.87 1.67 4.1. métodos compendiales 4.1.1. Métodos de la Farmacopea Europea [24] 1.19 4. MÉTODOS DE ANÁLISIS 3.7. espectrometría de masas FIGURA 4.10 Ampliado Espectro de RMN H de omeprazol en DMSO­d6. 6.91821 6.9369 7.1124.799 4.690717 1.20 Desplazamiento químico (ppm) 6.0 4.5 4.0 5.5 7.5 8.0 3.5 7.0 3.0 5.0 6.5 2,5 ppm 7.54764 1 2.185 8.184 2.169 7.35 175 El espectro de masas de omeprazol se obtuvo usando un espectrómetro de masas Shimadzu PQ 5000. El ion original chocó con helio como gas portador. La Figura 4.20 muestra el patrón de fragmentación de la masa del fármaco (Tabla 4.9). 4.1.1.1. Omeprazol Omeprazol contiene menos del 99 % y no más del equivalente al 101 % de 5­metoxi­2­[[(RS)­(4­metoxi­3,5­dimetil­piridin­2­il)metil]sulfinil] ­ 1H­bencimidazol, calculado con referencia a la sustancia seca. Clarke [3] informó que los iones principales están en m/z 151, 136, 121, 120, 180, 297, 77 y 93. 2.510 Machine Translated by Google
3.807 7.87 2.510 FIGURA 4.11 Ampliado Espectro de RMN H de omeprazol en DMSO­d6. Traducción automática por Google 7.35 2.16985 176 Prueba A: Disolver 2 mg en hidróxido de sodio 0,1 M y diluir a 100 ml con la misma solución. Examinada entre 230 y 350 nm, según el método general (2.2.25), la solución muestra dos máximos de absorción, a 276 y 305 nm. La relación entre la absorbancia medida al máximo a 305 nm y la medida al máximo a 276 nm es de 1,6 a 1,8. Prueba C: Examine los cromatogramas obtenidos en la prueba de impureza C de omeprazol. La mancha principal en el cromatograma obtenido con la solución de prueba (b) es similar en posición y tamaño a la mancha principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (a). Coloque la placa en un tanque saturado con vapor de ácido acético R. Las manchas rápidamente se vuelven marrones. identificacion Prueba B: Examinar por espectrofotometría de absorción IR, según el método general (2.2.24), comparando con el espectro obtenido con omeprazol CRS. Si los espectros obtenidos en estado sólido muestran diferencias, disolver la sustancia a examinar y la sustancia de referencia por separado en metanol R, evaporar a secuencia y registrar nuevos espectros utilizando los residuos. Desplazamiento químico (ppm) ppm 4,0 3,9 3,8 3,7 3,6 3,5 3,4 3,3 3,2 3,1 3,0 2,9 2,8 2,7 2,6 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 Abdullah A. Al­Badr 1 1.67 Machine Translated by Google
7.54764 2.38 7.112 Traducción automática por Google Desplazamiento químico (ppm) 6.91821 6.9369 Solucion de prueba (b). Diluir 1 ml de la solución de prueba (a) a 10 ml con metanol R. PRUEBAS Solución S: Disolvente 0,5 g de omeprazol en cloruro de metileno R y general (2.2.25), la absorbancia de la solución S medida a 440 nm no es superior a 0,1 (este límite corresponde a 0,035% de omeprazol impureza F o omeprazol impureza G). 177 Solucion de referencia (b). Diluir 1 ml de la solución de prueba (a) a 10 ml con una mezcla de volúmenes iguales de metanol R y cloruro de metileno R. Diluir 1 ml de esta solución a 100 ml con una mezcla de volúmenes iguales de metanol R y cloruro de metileno R. diluir a 25 ml con el mismo disolvente. Impureza C de omeprazol: Examinar por cromatografía en capa fina (CCF), según el procedimiento general (2.2.27), utilizando una TLC sobre gel de sílice F254R. Aspecto de la solución: Cuando esta prueba se lleva a cabo de acuerdo con el método general (2.2.1), la solución S es clara. Solución de prueba (a). Disolvente 0,1 g de omeprazol en 2 ml de una mezcla de volúmenes iguales de metanol R y cloruro de metileno R. Solución de referencia (a). Disolvente 10mg de omeprazolCRS en 2ml de metanol R. Absorbancia: Cuando esta prueba se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento 1 7.5 7.8 6.9 7.4 7.2 6.8 7.7 7.3 7.1 7.6 6.7 7.0 ppm omeprazol FIGURA 4.12 Ampliado Espectro de RMN H de omeprazol en DMSO­d6. 1.19 Machine Translated by Google
Desplazamiento químico (ppm) Traducción automática por Google 8 12 3 10 ppm 10 ppm 3 12 8 5 14 6 4 7 13 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 9 11 2 9 2 11 4 13 7 14 6 5 1 FIGURA 4.13 ACOGEDOR Espectro de RMN H de omeprazol en DMSO­d6. dejar que las capas se separen y utilizar la capa inferior) y 40 volúmenes de cloruro de metileno R. Dejar secar las placas al aire. Examinar con luz ultravioleta a 254 nm. Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografía líquida, según el procedimiento general (2.2.29). utilizando una mezcla de 20 volúmenes de 2­propanol R, 40 volúmenes de cloruro de metileno R previamente agitados con amoníaco concentrado R (agitar 100 ml de cloruro Cualquier mancha en el cromatograma obtenido con la solución de prueba (a) con un valor de Rf superior al de la mancha debido al omeprazol no es más intensa que la mancha en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (b) (0,1 %). 178 de metileno R con 30 ml de amoníaco concentrado R en un embudo de decantación , Aplicar a la placa 10 ml de cada solución. Desarrollar en un recorrido de 15 cm Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
omeprazol Traducción automática por Google dieciséis norte norte 7 N 1 s, camiseta; m, multiplete; d, doblete. OCH3 CH3 H O S H3CO a 17 2 13 14 10 11 9 3 8 12 5 6 CH3 15 4 NUEVA HAMPSHIRE dakota del sur (ppm, relativo a TMS) Desplazamiento químico multiplicidada TABLA 4.7 Asignaciones de las bandas de resonancia en el protones Número de número de carbono) Espectro H RMN de omeprazol Asignación (protón en 3 3 1 6 3 Solucion de referencia (b). Diluir 1 ml de la solución de prueba a 100 ml con la fase una columna de acero inoxidable de 0,15 m de largo y 4 mm de diámetro interno rellena con gel de sílice octilsilílico para cromatografía R (5 mm). como fase móvil, a un caudal de 1 ml/min, una mezcla de 27 volúmenes de acetonitrilo R y 73 volúmenes de una solución de 1,4 g/l de hidrógeno fosfato disódico previamente R configurado a pH 7,6 con ácido fosfórico R .como detector un espectrofotómetro ajustado a 280 nm. Solución de referencia (a). Disolver 1 mg de omeprazol CRS y 1 mg de omeprazol impureza D CRS en la fase móvil y diluir a 10 ml con la fase móvil. móviles. Diluir 1 ml de esta solución a 10 ml con la fase móvil. El procedimiento cromatográfico puede realizarse utilizando: 179 Solucion de prueba. Disolver 3 mg de omeprazol en la fase móvil y diluir a 25 ml con la fase móvil. DMSO 8 o 16 15 o 17 8 o 16 1 7.11 s 2d, J ¼ 13,5 Hz 9 d 4 4,68, 4,76 6,92–6,94 s 1 13.47 2 3 3 8,18 7,55–7,56 s 1 2,17 2,19 2,51 3,68 3,81 s s 1 1 15 o 17 s 11 s Machine Translated by Google
Abdullah A. Al­Badr Traducción automática por Google 120,37 125,43 126,42 137.51 149,59 152,54 156,96 55,4996 60,09149,11 FIGURA 4.14 Espectro de RMN 13C de omeprazol en DMSO­d6. 163.50 Desplazamiento químico (ppm) 120 100 40 ppm 140 60 160 80 180 20 40,04 393 ,20 3937,54 3970,8 397,96 101.38 11.07 12.85 94.60 Cuando los cromatogramas se registran en las condiciones prescritas, el tiempo de retención del omeprazol es de aproximadamente 9 min y las retenciones relativas de las impurezas A, E, D y B son de aproximadamente 0,4, 0,6, 0,8 y 0,9, respectivamente. Inyectar por separado 40 ml de cada solución y continuar la cromatografía durante tres veces el tiempo de retención del omeprazol. Cuando corresponda, ajuste la sensibilidad del sistema de modo que la altura del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (b) sea al menos el 15 % de la escala completa del registrador. La prueba no es válida a menos que el cromato obtenido con la solución de referencia (a), la resolución entre los picos correspondientes a omeprazol impureza D y omeprazol sea superior a 3. Si es necesario, ajuste el pH de la fase móvil o la concentración de acetonitrilo R ; un aumento en el pH mejorará la resolución. El área de cualquier pico debido a las impurezas A, B, D y E o cualquier otro pico, además del pico principal, en el cromatograma obtenido con la solución de prueba no es mayor que el área del pico en el cromatograma obtenido con solución de referencia (b) (0,1%). 180 112.82 Machine Translated by Google
59,69 600 50 ppm 35 30 55 60 15 40 20 45 25 55.49 Traducción automática por Google Desplazamiento químico (ppm) 39.0320 39.3754 39.708 39.796 40.0412,85 11,07 El contenido de cloroformo no supera las 50 ppm y el contenido de cloruro de metileno no supera las 100 ppm. una columna de sílice fundida de 30 m de largo y 0,32 mm de diámetro interno recubierta con una película de 1,8 mm de poli­[(cianopropil)(fenil)] [dimetil] siloxano R reticulado. nitrógeno para cromatografía R como gas portador. detector de ionizacion de llama. un muestreador de espacio de cabeza adecuado. El procedimiento cromatográfico puede realizarse utilizando: Disolventes residuales. Examine por cromatografía de gases de espacio de cabeza, de acuerdo con el procedimiento general (2.2.28), utilizando el método de mejora estándar. R y tape el vial. Equilibrar el vial a 80 C durante 1 h. Colocar 0,5 g de omeprazol en un vial de 10 ml. Añadir 4 ml de dimetilacetamida 181 FIGURA 4.15 Espectro de RMN 13C ampliado de omeprazol en DMSO­d6. omeprazol Machine Translated by Google
14 13 12 11 10 9 7654321 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 120 80 160 60 160 100 180 180 80 40 20 120 20 100 60 140 40 140 FIGURA 4.16 El espectro HSQC NMR de omeprazol en DMSO­d6. Traducción automática por Google 8 3 Almacenamiento 182 procedimiento (2.4.14). Máximo 0,1%, determinado sobre 1 g. Pérdida por secado. Esta prueba debe realizarse de acuerdo con el procedimiento Conservar en un recipiente hermético, protegido de la luz, a una temperatura entre 2 y 8 C. Valoración Disolver 1,1 g de omeprazol en una mezcla de 10 ml de agua R y 40 ml generales (2.2.32). Máximo 0,2%, determinado sobre 1 g por secado a alto vacío a 60 C durante 4 h. de etanol R 96%. Titular con hidróxido de sodio 0,5 M, determinando el punto final potenciométricamente como se describe en el procedimiento general (2.2.20). 1 ml de hidróxido de sodio 0,5 M equivale a 0,1727 g de C17H19N3O3S. Ceniza sulfatada. Esta prueba debe realizarse de acuerdo con las normas generales Desplazamiento químico (ppm) 2 1 Abdullah A. Al­Badr ppm 14 ppm Machine Translated by Google
14 ppm norte norte norte H3CO CH3 SH 20 120 765432 1 S 40 140 ppm H H3CO 6 5 4 60 160 80 2 H 180 H3C 14 13 12 11 10 9 8 20 100 O 40 120 140 13 12 11 10 9 8 7 60 3 80 160 100 1 180 Traducción automática por Google CH2 Desplazamiento químico (ppm) omeprazol norte norte FIGURA 4.17 El espectro de RMN de HMBC del omeprazol en DMSO­d6. 183 impurezas 2­(RS)­[[(3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]sulfinil]­5­metoxi Impurezas especificadas A, B, C, D, E, F, G. Otras impurezas detectables H, I. 1H­bencimidazol B. A. 5­metoxi­1H­bencimidazol­2­tiol Machine Translated by Google
O CH3 O O H C H3C O H3CO H3C O CH3 S OCH3 H3CO CH3 S CH2 S CH2 CH3 H3CO O H3CO OCH3 H S CH2 OCH3 CH3 S C CH3 CH3 H3CO H3C H norte norte norte norte norte norte norte norte norte Traducción automática por Google GRAMO. norte norte norte norte 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]sulfonil]­1H 8­metoxi­1,3­dimetil­12­tioxopirido[10 ,20 :3,4]imidazo[1,2­a] bencimidazol­2(12H)­ona 184 F. bencimidazol (omeprazol sulfona) C. 4­metoxi­2­[[(RS)­(5­metoxi­1H­bencimidazol­2­il)sulfinil]metil]­3,5­dimetil piridina­1­óxido 9­metoxi­1,3­dimetil­12­tioxopirido[10 ,20 :3,4]imidazo[1,2­a] bencimidazol­2(12H)­ona 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil] sulfanil]­1H bencimidazol (ufiprazol) D. norte norte Abdullah A. Al­Badr MI. Machine Translated by Google
OCH3 O CH3 CH3 O H H3CO H3C H3CO S CH2 O H3C O H cl S CH2 norte norte Traducción automática por Google norte norte norte norte 100 ml con el mismo disolvente. Examinada entre 230 y 350 nm, como se indica en Polvo blanco o casi blanco, higroscópico, fácilmente soluble en agua y en alcohol, soluble en propilenglicol, muy poco soluble en cloruro de metileno. 185 el procedimiento general (2.2.25), la solución muestra dos máximos de absorción, a 276 y 305 nm. La relación entre la absorbancia medida al máximo a 305 nm y la medida al máximo a 276 nm es de 1,6 a 1,8. identificacion H. 2­[(RS)­[(4­cloro­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]sulfinil]­5­metoxi­1H­bencimidazol Definición Prueba B: Examinar los cromatogramas obtenidos en la prueba de impureza C de Prueba A: Disolver 2 mg de omeprazol sódico en hidróxido de sodio 0,1 M y diluir a El omeprazol sódico no contiene menos del 98 % ni más del equivalente al 101 % de omeprazol. La mancha principal en el cromatograma obtenido con la solución de prueba (b) es similar en posición y tamaño a la mancha principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (a). Coloque la placa en un tanque saturado con vapor de ácido acético R. Las manchas rápidamente se vuelven marrones. 4­metoxi­2­[[(5­metoxi­1H­bencimidazol­2­ il)sulfonilo]metil]­3,5­dimetil­piridina­1­óxido Caracteres sodio 5­metoxi­2[(RS)­[(4­metoxi­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]sulfinil]­ 1H­bencimidazol, calculado con referencia a la sustancia anhidra. YO. omeprazol 4.1.1.2. omeprazol sódico Machine Translated by Google
39,3754 39,7187 40,04163.47 148,85 149,10 149,42 149,58 94.55 Desplazamiento químico (ppm) FIGURA 4.18 El espectro DEPT 135 13C NMR de omeprazol en DMSO­d6. Traducción automática por Google 55,4375 59,66 PRUEBAS Prueba C: Calentar 1 g de omeprazol y enfriar. Añadir 1 ml de agua R al residuo pH: Esta prueba debe realizarse de acuerdo con el procedimiento general 186 y neutralizar con ácido clorhídrico R. Filtrar y diluir el filtrado a 4 ml con agua R. 0,1 ml de la solución da la reacción (b) de sodio, esta prueba debe realizarse de acuerdo con las normas generales procedimiento (2.3.1 ). (2.2.3). El pH de la solucion S es 10.3–11.3 carbono R y diluir a 25 ml con el mismo disolvente. Solución S: Disolver 0,5 g de omeprazol sódico en agua libre de dióxido de carbono Aspecto de la solución: Realice esta prueba como se indica en el procedimiento general (2.2.1), la solución S es transparente y no tiene un color más intenso que la solución de referencia B6 (Método II en el procedimiento general (2.2.2) )). 10,86 11,05 11,22 11,38 12,65 12,84 13,01 112,84 114,27 120,39 125,46 126,43 Abdullah A. Al­Badr 200 60 20 40 180 160 140 120 100 80 ppm 101.38 Machine Translated by Google
94.55 112.84 126.43 FIGURA 4.19 Espectro de RMN 13C DEPT 135 ampliado de omeprazol en DMSO­d6. Traducción automática por Google 101.38 125.46 Solucion de referencia (b). Diluir 1 ml de la solución de prueba (b) a 100 ml con metanol R. decantación, dejar que las capas se separen y utilizar la capa inferior) y 40 volúmenes de cloruro de metileno R. Dejar secar la placa al aire. 187 Impureza C de omeprazol: examinar por TLC, como se indica en el procedimiento Aplicar por separado a la placa 10 ml de cada solución. Desarrollar en un recorrido general (2.2.27), utilizando gel de sílice HF254 R como sustancia de recubrimiento. de 15 cm usando una mezcla de 20 volúmenes de 2­propanol R, 40 volúmenes de cloruro de metileno R previamente agitados con amoníaco concentrado R (agitar 100 ml de cloruro de metileno R con 30 ml de amoníaco concentrado R en un embudo de Solucion de prueba (b). Diluir 1 ml de la solución de prueba (a) a 10 ml con metanol R. Solución de prueba (a). Disolvente 0,1 g de omeprazol sódico en 2 ml de metanol R. Solución de referencia (a). Disolvente 9 mg de omeprazol CRS en 2 ml de metanol R. 120 110 105 115 125 100 95 ppm 120.39 omeprazol Desplazamiento químico (ppm) 114.27 Machine Translated by Google
Desplazamiento químico (ppm en relación con TMS) TABLA 4.8 Asignaciones de las bandas de resonancia en los espectros de RMN 13C del omeprazol Asignacion en el numero de carbon 12.85 8 o 16 94,55, 101,38, 112,84, 114,27, 120,39, 125,46, 55.49 9 8 cuaternarios y 4 carbonos protonados 15 o 17 59.69 126,43, 148,85, 149,10, 149,42, 149,58, 163,47 15 o 17 60.09 11.07 8 o 16 9 12 10 3 1 13 CH3 15 14 2 8 6 11 5 4 17 7 Traducción automática por Google H CH3 S O H3CO OCH3 La cromatografía se puede realizar utilizando: Solucion de prueba. Disolver 3 mg de omeprazol sódico en la fase móvil y diluir a 25 ml con la fase móvil. Examine en la luz ultravioleta a 254 nm. Cualquier mancha en el cromatograma obtenido con la solución de prueba (a) con un valor de Rf superior al de la mancha correspondiente al omeprazol no es más intensa que la mancha en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (b) (0,1 %). Solución de referencia (a). Disolver 1 mg de omeprazol CRS y 1 mg de omeprazol impureza D CRS en la fase móvil y diluir a 10 ml con la fase móvil. Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografía líquida, como se indica en el Solucion de referencia (b). Diluir 1 ml de la solución de prueba a 100 ml con la fase móvil. Diluir 1 ml de esta solución a 10 ml con la fase móvil. 188 una columna de acero inoxidable de 0,15 m de largo y 4 mm de diámetro interno rellena con gel de sílice octilsilílico para cromatografía R (5 mm). procedimiento general (2.2.29). norte norte norte Abdullah A. Al­Badr dieciséis Machine Translated by Google
generales (2.4.8). Un gramo de omeprazol sódico cumple con la prueba límite C para metales pesados (20 ppm). Preparar el estándar utilizando 2 ml de solución estándar de plomo (10 ppm Pb) R. Metales pesados: Esta prueba debe realizarse como se indica en el procedimiento como fase móvil a un caudal de 1 ml/min una mezcla de 27 volúmenes de acetonitrilo R y 73 volúmenes de una solución de 1,4 g/l de hidrógeno fosfato disódico R, previamente ajustado a pH 7,6 con ácido fosfórico R. como detector un espectrofotómetro ajustado a 280 nm. de retención de omeprazol es de aproximadamente 9 min y el tiempo de retención relativo de la impureza D de omeprazol es de aproximadamente 0,8. Inyectar por separado 40 ml de cada solución y continuar la cromatografía durante tres veces el tiempo de retención del omeprazol. Ajuste la sensibilidad del detector para que la altura del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (b) no sea inferior al 15 % de la escala completa del registrador. La prueba no es valida 189 a menos que el cromatograma obtenido con la solución de referencia (a), la resolución entre los picos correspondientes a omeprazol impureza D y omeprazol sea mayor a 3. Si es necesario, ajuste el pH de la fase móvil o la concentración de acetonitrilo R, un aumento en el pH mejorará la resolución. El área de cualquier pico aparte del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución de prueba no es mayor que el área del pico en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (b) (0,1 %). Cuando los cromatogramas se registran en las condiciones prescritas, el tiempo 282 311 200 53 65 150 237 250 77 345 359 385 180 106 50 150 165 194 120 136 266 m/z 209 39 280 300 297 326 350 252 93 100 FIGURA 4.20 Espectro de masas de omeprazol en DMSO­d6. omeprazol Traducción automática por Google Machine Translated by Google
norte C16H16N3O2 CH3 Fragmento O CH3 H H3CO CH2 34 O O m/z 297 H CH3 CH3 estructura CH2 C17H19N3O2 O 345 CH2 CH3 61 H3CO H TABLA 4.9 Patrón de fragmentación del espectro de masas del omeprazol C17H19N3O3S 280 H2C CH3 C16H14N3O2 CH3 OCH3 H3CO Fórmula S 6 CH2 CH2 Intensidad relativa (%) H 282 OCH3 6 19 norte Traducción automática por Google norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte Machine Translated by Google
191 H 10 ASI QUE H2C CH2 S CH3 H H3CO 195 C15H15N3 4 CH2 CH3 H C8H7N2O2S 266 C16H16N3O CH3 CH2 209 CH3 237 H3CO (continuación) H C9H9N2O2S 18 O O norte 7 Traducción automática por Google norte norte norte norte norte norte norte norte norte Machine Translated by Google
19 ASI QUE C7H5N2OS TABLA 4.9 (continuación) H H H S m/z O estructura + H2C 194 o 180 64 C7H4N2O2S C8H6N2O2S H Fragmento O O Fórmula O Intensidad relativa (%) CH2 165 O 20 79 ASI QUE norte norte norte norte norte norte norte ASI QUE Traducción automática por Google norte Machine Translated by Google
19 98 60 C8H10N C7H8N CH3 CH3 H + + H H2C CH3 CH3 (continuación) 106 136 150 100 C9H12NO C8H10NO CH3 CH3 + + H OCH3 H2C CH3 120 CH3 22 norte norte Traducción automática por Google norte norte Machine Translated by Google
50 H Intensidad relativa (%) 89 93 C6H5 39 H C6H7N H C3H3 64 H Fórmula CH3 H Fragmento CH3 TABLA 4.9 (continuación) m/z 85 H 77 estructura C5H5 norte Traducción automática por Google sesenta y cinco Machine Translated by Google
1H­bencimidazol (ufiprazol) B. 0,1 M, determinando el punto final potenciométricamente como se indica en el procedimiento general (2.2.20). Un mililitro de ácido clorhídrico 0,1 M corresponde a 36,74 de C17H18N3NaO3S. (omeprazol sulfona) 1H­bencimidazol impurezas Guarde el omeprazol sódico en un recipiente hermético, protegido de la luz. 2­[(RS)­[(3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]sulfinil]­5­metoxi Agua: Esta prueba debe llevarse a cabo como se indica en el procedimiento general (2.5.12). 4,5–10%, determinado en 0,3 g por semimicrodeterminación de agua. 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]tio]­ C. 195 A. 5­metoxi­1H­bencimidazol­2­tiol Disolvente 0,3 g de omeprazol sódico en 50 ml de agua R. Titular con ácido clorhídrico D. 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil] sulfonil]­1H­bencimidazol norte norte norte norte norte norte norte norte omeprazol norte norte ensayos norte Almacenamiento Traducción automática por Google H3CO H3CO H H3C CH3 H O OCH3 H S CH2 H O CH3 H3CO CH3 H3CO H3C S CH2 H3C OCH3 SH O S CH2 Machine Translated by Google
Estándares de Referencia USP, procedimiento general h11i: ER Omeprazol USP. general h197 Ki. El espectro de absorción IR de una dispersión de bromuro de potasio de omeprazol previamente secado, exhibe un máximo solo a la misma longitud de onda que el de una preparación similar de ER Omeprazol USP. Omeprazol seco al vacío a 60 C durante 4 h: no pierde más del 0,5% de su peso. h231i, Método II, 0,002%. Metales pesados: realice esta prueba como se indica en el procedimiento general. Prueba B: Absorción infrarroja. Realice esta prueba como se indica en el procedimiento 4.1.2.1. Omeprazol El omeprazol contiene no menos del 98% y no más del 102% de C17H19N3O3S, calculado sobre base seca. procedimiento general h641i. Cumple con los requisitos, utilizando una solución en cloruro de metileno que contiene 20 mg/ml. Completitud de la solución: esta prueba debe llevarse a cabo como se indica en el protegido de la humedad. Pérdida por secado. Realice esta prueba como se indica en el procedimiento general h731i. Color de la solución. Determinar la absorbancia de la solución preparada para la prueba de Completitud de la solución a 440 nm, en celdas de 1 cm, utilizando cloruro de metileno como blanco: la absorbancia no es superior a 0,1. 196 identificación A: El valor Rf de la mancha principal observada en el cromatograma de la Solución de identificación corresponde al de la mancha principal observada en el cromatograma de la Solución estándar que contiene 0,15 mg de ER Omeprazol USP por ml, obtenido según se indica en la prueba de pureza cromatográfica, Método 1. óxido Envasado y almacenamiento: Conservar en recipientes herméticos y almacenar en un lugar frío, Residuo de ignición: realice esta prueba como se indica en el procedimiento general h281i: Prueba de 4­metoxi­2­[[(RS)­(5­metoxi­1H­bencimidazol­2­il)sulfinil]metil]­3,5­dimetil­piridina­1­ no más del 0,1%. norte Abdullah A. Al­Badr 4.1.2. Métodos de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) [25] MI. CH3 H3C O H3CO OCH3 H S CH2 O Traducción automática por Google norte norte Machine Translated by Google
sistema: Proceda como se indica en el Ensayo. 100 ml de diclorometano con 30 ml de hidróxido de amonio en un embudo de decantación, deje que las capas se separen y utilice la capa inferior]. Pureza cromatográfica [Nota: Prepare diclorometano saturado con amoníaco de la siguiente manera. Agita Soluciones estándar: Disolver una cantidad pesada con precisión de ER Omeprazol USP en Disolvente y mezclar para obtener la Solución estándar A con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg/ml. Diluir esta solución cuantitativamente con Disolvente para obtener la Solución estándar B y la Solución estándar C con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,15 y 0,05 mg/ml, respectivamente Disolventes: Preparar una mezcla de diclorometano y metanol (1:1). Retire la placa de la cámara de desarrollo, marque el frente del solvente, permita que el solvente se evapore y examine la placa bajo luz ultravioleta de longitud de onda corta: los cromatogramas muestran puntos principales con aproximadamente el mismo valor Rf . Estime las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Solución de prueba en comparación con las manchas en los cromatogramas de las Soluciones estándar: ninguna mancha secundaria del cromatograma de la Solución de prueba es más grande o más intensa que la mancha principal obtenida de Solución estándar B (0,3 %), y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas de la Solución de prueba no es más intensa que la mancha principal obtenida de la Solución estándar A (1 %). Solución de identificación: Diluir un volumen de la Solución de prueba cuantitativa 50 mg/ml. Tampón de fosfato, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Cromatográfica Solución de prueba: Preparar una solución de Omeprazol en Disolvente que contenga 197 Disolventes: utilizar dimetilacetamida. Procedimiento: Aplicar por separado 10 ml de la Solución de prueba, la Solución de identificación y cada una de las Soluciones estándar a una placa de TLC (ver Cromatografía, en el procedimiento general h621i) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla cromatográfica de gel de sílice. Permita que la mancha se seque y desarrolle el cromatograma en un sistema de solvente que consiste en una mezcla de diclorometano saturado con amoníaco, diclorometano e isopropanol (2:2:1) hasta que el frente del solvente se haya movido alrededor de las tres cuartas partes de la longitud del plato. Diluyente: Utilizar Fase móvil. con Disolvente para obtener una solución que contiene 0,25 mg/ml. procedimiento <467>, Método IV: cumplir con los requisitos. omeprazol MÉTODO 1 MÉTODO 2 Traducción automática por Google Impurezas volátiles orgánicas: Lleve a cabo esta prueba como se indica en las instrucciones generales. Machine Translated by Google
Traducción automática por Google Sistema cromatográfico (ver Cromatografía, en el procedimiento general h621i): La Ensayo Tampón de fosfato: Disolver 0,725 g de fosfato de sodio monobásico y 4,472 g de fosfato de sodio dibásico anhidro en 300 ml de agua, diluir con agua hasta 1000 ml y mezclar. donde ri es la respuesta del pico para cada impureza y rs es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más del 0,3 % de cualquier impureza individual y la suma de todas las impurezas no supera el 1 %. Solución de aptitud del sistema: Diluir un volumen de preparación estándar con Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,1 mg de ER Omeprazol USP por ml. El caudal es de aproximadamente 0,8 ml/min. Cromatografíe la solución de idoneidad del sistema y registre las respuestas máximas como se indica en Procedimiento: el factor de capacidad, k0 no es inferior a 3000 a 6; platos la eficiencia teorica; de l la factor olumna de cola noes no inferior es más a de 1,5; y la desviación estándar relativa (RSD) para inyecciones repetidas no es más del con ácido fosfórico a 7,6. Diluir 250ml de esta solucion con agua hasta 1000ml. Si es necesario, ajuste el pH cromatografía líquida está equipada con un detector de 280 nm y una columna de 15 cm de 4,6 mm que contiene un relleno L7 de 5 mm. Solución de prueba: Disolver una cantidad exactamente pesada de omeprazol en Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,16 mg/ml [Nota: Prepare esta solución fresca]. Preparación estándar: Disolver una cantidad pesada con precisión de ER Omeprazol USP en Diluyente y diluir cuantitativamente, y por etapas si es necesario, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg/ml. Diluyente: Preparar una mezcla de borato de sodio 0,01 M y acetonitrilo (3:1). 1%. 198 Fase móvil: preparar una mezcla filtrada y desgasificada de tampón fosfato y acetonitrilo (3:1). Realice los ajustes si es necesario (consulte la capacidad de idoneidad del sistema en Cromatografía, en el procedimiento general h621i). exactamente pesados, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir con Diluyente a volumen y mezclado. Transferir 5 ml de esta solución a un matraz aforado de 50 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. 100 ðri=rsÞ , Preparación de valoración: Transferir aproximadamente 100 mg de Omeprazol, Procedimiento: Inyectar volúmenes iguales (alrededor de 40 ml) de la Solución de prueba y Diluyente en el cromatógrafo, y permitir que la Solución de prueba eluya durante no menos de dos veces el tiempo de retención del omeprazol. Registre los cromatogramas y mida las respuestas máximas. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de omeprazol tomado por la fórmula: Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
como se indica para la etapa de amortiguamiento. con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml, disolver en 50 ml de alcohol, diluir a volumen con solución de borato de sodio 0,01 M y mezclar. Transferir 10 ml de esta solución a un matraz aforado de 100 ml, agregar 20 ml de alcohol, diluir un volumen con solución de borato de sodio 0,01 M y mezclar. Añadir 20 ml de alcohol al matraz, diluir con sodio 0,01 M donde C es la concentración (en mg/ml) de ER Omeprazol USP en la Preparación estándar, y rU y rs son las respuestas máximas obtenidas de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. 500 CðrU=rsÞ Solución de prueba: Después de 2 h, filtre el Medio que contiene los gránulos a través de un tamiz con una abertura de no más de 0,2 mm. Recoja los gránulos en el tamiz y enjuáguelos con agua. Usando aproximadamente 60 ml de solución de borato de sodio 0,01 M, transfiera cuidadosamente los gránulos cuantitativamente a un matraz volumétrico de 100 ml. Sonicar durante unos 20 min hasta que se rompan los gránulos. Aparato 2: 100 rpm. Envasado y almacenamiento: Conservar en recipiente hermético resistente a la luz. 4.1.2.2. Cápsulas de liberación retardada de omeprazol Las cápsulas de liberación retardada de omeprazol contienen no menos del 90% y no más del 110% de la cantidad declarada de omeprazol (C17H19N3O3S). Medio: ácido clorhídrico 0,1 N; 500 ml. Procedimiento: Inyectar por separado volúmenes iguales (alrededor de 20 ml) de la Identificación: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Etiquetado: Cuando se da más de una prueba de disolución, el etiquetado establece la prueba de disolución se usa solo si no se usa la Prueba 1. estándares de referencia de USP; procedimiento general h11i: ER Omeprazol USP. H. pH 7,6 Tampón de fosfato, Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder 199 Conservar entre 15 y 30 C. Calcular la cantidad, en mg, de C17H19N3O3S en la porción de omeprazol tomada por la fórmula: Disolución. Realice esta prueba como se indica en el procedimiento general h711i. Tiempo: 2 La preparación de valoración corresponde al cromatograma de la preparación estándar, tal como se obtiene en la Valoración. Preparación estándar y la preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Solución estándar: Transferir aproximadamente 50 mg de ER Omeprazol USP, pesados omeprazol – ETAPA DE RESISTENCIA AL ÁCIDO Traducción automática por Google PRUEBA 1 Machine Translated by Google
en tampón de fosfato de pH 6,8 utilizando el siguiente método: pH 10,4, donde T es la cantidad declarada (en mg) de omeprazol en la cápsula, C es la concentración (en mg/ml) de ER Omeprazol USP en la solución estándar, D es el factor de dilución utilizado para preparar la solución de prueba y rU y rs son las respuestas máximas de omeprazol obtenidas de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. T CDðrU=rsÞ Al cabo de 30 min, determine la cantidad de C17H19N3O3S disuelta anhidro en 1000 ml de agua y ajustar con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 10,4 0,1. Nivel L2: el promedio de 12 unidades no supera el 20 % de omeprazol disuelto y ninguna unidad individual supera el 35 % de omeprazol disuelto. Nivel L3: el promedio de 24 unidades no supera el 20 % de omeprazol disuelto, no más de 2 unidades superan el 35 % de omeprazol disuelto y ninguna unidad individual supera el 45 % de omeprazol disuelto. Tolerancias: Nivel L1: ningún valor individual supera el 15% de disuelto de omeprazol. 0,235 M Fosfato de sodio dibásico: Disolvente 33,36 g de fosfato de sodio dibásico solución de borato a volumen y mezcla. Diluir una cantidad adecuada de esta solución con solución de borato de sodio 0,01 M para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,02 mg/ml. En el nivel L1, prueba 6 unidades. Proceda como se indica para la etapa de resistencia a los ácidos con un nuevo juego de cápsulas del mismo lote. Después de 2 h, agregue 400 ml de fosfato de sodio dibásico 0,235 M a los 500 ml de medio de ácido clorhídrico 0,1 N en el recipiente. Medio: tampón fosfato pH 6,8, 900 ml. fosfato de sodio dibásico 0,235 M de pH 10,4 y ajustar con ácido clorhídrico 2 N o hidróxido de sodio 2 N, si es necesario, a un pH de 6,8 0,05. 200 Tampón de fosfato de pH 6,8: Añadir 400 ml de ácido clorhídrico 0 N a 320 ml de Procedimiento: Inyectar por separado volúmenes iguales (alrededor de 20 ml) de la Solución estándar y la Solución muestra en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de omeprazol (C17H19N3O3S) disuelto en el medio mediante la fórmula: Aparato 2: 100 rpm. Ajustar, si es necesario, con ácido clorhídrico 2 N o hidróxido de sodio 2 N a un pH de 6,8 0,05. Pruebe 6 unidades adicionales en el nivel L2, y en el nivel L3, se prueben 12 unidades adicionales. Continúe probando a través de los tres niveles a menos que los resultados se ajusten a L1 o L2. Abdullah A. Al­Badr Traducción automática por Google – ETAPA TAMPÓN Machine Translated by Google
201 Sistema cromatográfico (ver Cromatografía, en el procedimiento general h621i): El Solución estándar 1 (para Cápsulas etiquetadas con 10 mg): Disolver una cantidad pesada con precisión de ER Omeprazol USP en alcohol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg/ml. Diluir con tampón de fosfato de pH 6,8 cuantitativamente, y por etapas si es necesario, para obtener una solución que tenga una concentración conocida de aproximadamente 0,01 mg/ml. Inmediatamente agregue 2 ml de hidróxido de sodio 0,25 M a 10 ml de esta solución y mezcla. [Nota: No permita que la solución repose antes de agregar la solución de hidróxido de sodio.] Calcular la cantidad, en mg, de omeprazol (C17H19N3O3S) disuelto por la fórmula: cromatógrafo de líquidos está equipado con un detector de 280 nm y una columna analítica de 4 mm y 12,5 cm que contiene un relleno L7 de 5 mm. El caudal es de aproximadamente 1 ml/min. Cromatografíe la Solución estándar adecuada y registre las respuestas de los picos como se indica en Procedimiento: la eficiencia de la columna no es inferior a 2000 platos teóricos y la RSD para inyecciones repetidas no es superior al 2%. Solución estándar 2 (para la etiqueta de Cápsulas de 20 mg y 40 mg): Proceder como se indica para la Solución estándar 1, excepto para obtener una solución que tenga una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg/ml antes de mezclarla con 2 ml de hidróxido de sodio 0,25 M. pH 7,6 Tampón fosfato: Disolvente 0,718 g de fosfato monobásico de sodio y 4,49 g de fosfato dibásico de sodio en 1000 ml de agua. Ajustar con ácido clorhídrico 2 N o hidróxido de sodio 2 N, si es necesario, a un pH de 7,6 0,1. Diluir 250 ml de esta solución con agua hasta 1000 ml. Procedimiento: Inyectar por separado volúmenes iguales (alrededor de 20 ml) de la Solución de prueba 1 (para Cápsulas que contienen 10 y 20 mg): Transferir inmediatamente 5 ml de la solución bajo prueba a un tubo de ensayo que contenga 1 ml de hidróxido de sodio 0,25 M. Mezclar bien y pasar a través de un filtro de membrana que tenga una porosidad de 1,2 mm o menos. Proteger de la luz. Fase móvil: Transferir 340 ml de acetonitrilo a un matraz aforado de 1000 ml, diluir a Solución estándar apropiada y de la Solución muestra en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Solución de prueba 2 (para Cápsulas etiquetadas como 40 mg): Transferir inmediatamente 5 ml de la solución bajo prueba a un tubo de ensayo que contenga 2 ml de hidróxido de sodio 0,25 M y 5 ml de tampón de fosfato de pH 6, 8. Mezclar bien y pasar a través de un filtro de membrana que tenga una porosidad de 1,2 mm o menos. Proteger de la luz. volumen con tampón fosfato de pH 7,6 y pasar a través de un filtro de membrana con una porosidad de 0,5 mm o más fina. Realice los ajustes, si es necesario (consulte Idoneidad del sistema en Cromatografía, en el procedimiento general h621i). omeprazol Traducción automática por Google VCDðrU=rsÞ Machine Translated by Google
202 donde T es la cantidad analizada (en mg) de omeprazol en la cápsula, C es la concentración (en mg/ml) de ER Omeprazol USP en la Solución estándar, D es el factor de dilución usado para preparar la Solución de prueba y rU y rs son las respuestas máximas de omeprazol obtenidas de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. PRUEBA 2—Si el producto cumple con esta prueba, la etiqueta indica que cumple con la prueba de disolución 2 de la USP. Tolerancias: Cumple con la Tabla de Aceptación 4.10. Procedimiento: Después de 2 h, retirar cada muestra de la canasta y transfiérala donde V es el volumen de Medio en cada recipiente, C es la concentración (en mg/ml) de ER Omeprazol USP en la solución estándar apropiada, D es el factor de dilución usado para preparar la solución de prueba apropiada, y rU y rs son las respuestas de los picos de omeprazol obtenidas de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. cuantitativamente a matraces volumétricos separados para obtener una solución que tenga una concentración final de alrededor de 0,2 mg/ml. Proceder como se indica para la preparación de la Valoración en la Valoración, comenzando con "Añadir unos 50 ml de Diluyente". Calcular la cantidad, en mg, de omeprazol (C17H19N3O3S) disuelta en el Medio mediante la fórmula: Medio: ácido clorhídrico 0,1 N; 900 ml. Tolerancias: Para Cápsulas etiquetadas como 10 y 20 mg, no menos del 75 % (Q) T CDðrU=rsÞ Aparato 1: 100 rpm. de la cantidad etiquetada de C17H19N3O3S se disuelve en 30 min. Para cápsulas etiquetadas como 40 mg, no menos del 70 % (Q) de la cantidad etiquetada de C17H19N3O3S se disuelve en 30 min. Los requisitos se cumplen si las cantidades disueltas del producto se ajustan a la Tabla de Aceptación. TABLA 4.10 Tabla de Aceptación Nivel criterio Abdullah A. Al­Badr L2 L1 L3 La media de las 24 unidades no supera el 10% de omeprazol La media de las 12 unidades no supera el 10% de omeprazol disuelto disuelto disuelto La media de las 6 unidades no supera el 10% de omeprazol – ETAPA DE RESISTENCIA AL ÁCIDO Traducción automática por Google Tiempo: 2h. Machine Translated by Google
Solución de prueba: Usar la Ud. de valoración. 10 ðC=AÞð1=FÞðri=rsÞ indica en la valoración. Procedimiento: Proceda como se indica para la etapa de resistencia a los ácidos con un nuevo juego de cápsulas del mismo lote. Después de 2 h, reemplace el Medio ácido con el Medio tampón y continúe la prueba por 45 minutos más. Determinar la cantidad de C17H19N3O3S Diluyente, Solución A, Solución B, Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder como se Ensayo. aproximadamente 305 nm en porciones de las soluciones bajo prueba que pasaron a través de un filtro de nailon de 0,2 mm, en comparación con una Solución estándar que tiene una concentración conocida de ER Omeprazol USP y el mismo medio. disuelta de las absorbancias UV a la longitud de onda de absorbancia máxima a Solución estándar: Preparar como se indica en la UIT estándar en el Uniformidad de unidades de dosificación, procedimiento general h905i: cumplir con generales h711i. No menos del 75% (Q) de la cantidad declarada C17H19N3O3S se disuelve en 45 min. Procedimiento: Inyectar por separado volúmenes iguales (alrededor de 10 ml) de la Solución estándar y la Solución muestra en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir todas las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de cápsulas tomadas por la fórmula: 203 Tolerancias: Cumple con la Tabla de Aceptación 4.10 bajo Disolución, en el procedimiento Pureza cromatográfica Aparato 1: 100 rpm. Además de no exceder los límites para cada impureza de la Tabla 4.11, no se encuentra más del 2% del total de impurezas. requisitos Medio: pH 6,8 Tampón de fosfato 0,05 M; 900 ml (ver Reactivos, Indicadores y Soluciones). donde C es la concentración (en mg/ml) de ER Omeprazol USP en la Solución estándar, A es la cantidad (en mg) de omeprazol en la porción de cápsulas tomadas, según se determina en la Valoración, F es el factor de respuesta relativa (consulte la Tabla 4.11 para conocer los valores), ri es la respuesta máxima para cada impureza obtenida de la Solución de prueba y rs es la respuesta máxima para el omeprazol obtenido de la Solución estándar. omeprazol Tiempo: 45 min. Traducción automática por Google – ETAPA TAMPÓN Machine Translated by Google
metanol (85:15). Diluyente de ensayo: Disolver 7,6 g de borato de sodio decahidratado en Fase móvil: Use mezclas variables de Solución A y Solución B como se indica para el sistema Chromatograpic. Realice los ajustes necesarios (consulte Idoneidad del sistema en Cromatografía, en el procedimiento general h621i). aproximadamente 800 ml de agua. Agregar 1 g de edetato disódico y ajustar con solución de hidróxido de sodio al 50% a un pH de 11 0,1. Transferir la solución a un matraz aforado de 2000 ml, agregar 400 ml de alcohol deshidratado y diluir a volumen con agua. Preparación estándar: Disolver, sonicando, una cantidad exactamente pesada de ER Omeprazol USP en Diluyente, y diluir cuantitativamente y por etapas, si es necesario, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg/ml. 204 Solución A: Preparar una solución filtrada y desgasificada de 6 g de glicina en 1500 ml de agua. Ajustar con solución de hidróxido de sodio al 50% a un pH de 9 y diluir con agua a 2000 ml. Preparación de ensayo: Pesar y mezclar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una porción de la mezcla pesada con precisión, equivalente a aproximadamente 20 mg de omeprazol, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproximadamente 50 ml de Diluyente y someter a ultrasonidos durante 15 min. Enfriar, diluir con Diluyente a volumen, mezclar y pasar a través de un filtro de membrana que tenga una porosidad de 0,45 mm o más fina. [Nota: se pueden formar burbujas justo antes de llevar a cabo la solución al volumen. Añadir unas gotas de alcohol deshidratado para disipar las burbujas si persisten más de unos minutos]. Solución B: Use una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Abdullah A. Al­Badr Formado en la solución de dos isómeros: 1,3­dimetil­8­metoxi­ 12 ­tioxopirido[10,20 :3,4]imidazo­ [1,2­a]bencimidazol­2­(12H)­ona y 1 ,3­dimetil­9­metoxi­12­tioxopirido[10,20:3,4]imidazo[1,2­ a]bencimidazol­2(12H)­ona. Tiempo de limite (%) Factor de respuesta relativo, F retención relativa TABLA 4.11 Límites de impureza Nombre a 0.5 0.5 Producto de conversión de Cualquier otra impureza 5­metoxi­1H bencimidazol­2­tiol tioxopiridoa individual 0.33 1.0 0,64 1.6 0.5 3.1 Traducción automática por Google – Machine Translated by Google
Sistema cromatográfico (ver Cromatografía, en el procedimiento general h621i: La cromatografía líquida está equipada con un detector de 305 nm y una columna de 15 cm de 4,6 mm que contiene un relleno L7 de base desactivada de 5 mm. El caudal es de aproximadamente 1,2 ml/min El cromatógrafo se programa de la siguiente manera: 000 platos teóricos; el factor de asimetría no es inferior a 0,8 ni superior a 2; y la RSD para inyecciones replicadas no es más del 2%. Tiempo (min) Solución A (%) Solución B (%) Elución Gradiente lineal Gradiente lineal 20–21 40 ! 88 21–25 88 Isocrático 0–20 88 ! 40 4.2. Métodos de análisis informados 4.2.1. Procedimiento: Inyectar por separado volúmenes iguales (alrededor de 10 ml) de la preparación estándar y la preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de omeprazol (C17H19N3O3S) en la porción de Cápsulas tomada mediante la fórmula: Espectrofotometría Dhumal et al. [26] describieron un método de ensayo espectrofotométrico UV individual para el análisis de omeprazol de formas de dosificación farmacéuticas separadas. Los comprimidos en polvo, equivalentes a 50 mg del fármaco, se sonicaron con 35 ml de hidróxido de sodio 0,1 M durante 5 min y se diluyeron a 50 ml de hidróxido de sodio 0,1 M. La solución se filtró y una porción de 2 ml del filtrado se diluyó a 200 ml con hidróxido de sodio 0,1 M antes de medir la absorbancia de la solución a 305 nm frente a hidróxido de sodio 0,1 M. Se cumplió la ley de Beer para 6­25 mg / ml de omeprazol. El cociente de variacion fue del 3,1%. La recuperacion fue cuantitativa. 12! 60 60 ! 12 12 Sastri et al. [27] describieron cuatro métodos espectrofotométricos simples y sensibles para el ensayo de omeprazol en forma pura y en dosificación basados en la formación de iones solubles de cloroformo asociados en condiciones experimentales específicas. Se utilizan cuatro colorantes ácidos: Suprachen Violet 3B (SV 3B, método A), Tropaeolin 000 (TP 000, método B), Boromocresol Green (BCG, método C) y Azocarmine G (AG, método D). 205 Cromatografíe la preparación estándar y registre las respuestas de los picos donde D es el factor de dilución de la preparación de valoración, C es la concentración (en mg/ml) de ER Omeprazol USP en la preparación estándar, y rU y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. como se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es inferior a 20 omeprazol Traducción automática por Google DCðrU=rsÞ Machine Translated by Google
Traducción automática por Google Ozaltin y Kocer [28] utilizaron un método espectroscópico derivado para la determinación de omeprazol en productos farmacéuticos. El contenido de las cápsulas se pulverizó y una muestra equivalente al contenido de una cápsula se sonicó con 10 ml de etanol, se diluyó a 100 ml con tampón de borato 0,1 M de pH 10 y se diluyó adicionalmente según fuera necesario. Los espectros se registraron a 50 nm/min con una lectura de 3 nm de ancho. Las curvas derivadas de segundo orden se aumentaron para 200–400 nm utilizando Dl ¼ 31,5 y N ¼ 9. El gráfico de calibración para detección de pico a pico entre 303 y 310 nm fueron lineales para 0,2 a 40 mg/ml de omeprazol y las RSD fueron de 1,09 a 4,55 %. La recuperación media fue del 100,7%. Resultado concordante con los obtenidos por polarografía. La matriz de gránulos no interfirió. RSD fue 1,9% (n = 6). 206 Karlsson y Hermansson [30] utilizaron la quimiometría para optimizar la separación quiral del omeprazol y uno de sus metabolitos en la glicoproteína ácida a1 inmovilizada. El plasma se centrifugó a 2500 rpm y una porción (20­50 ml) se inyectó en una columna Chiral­AGP de 5 mm (10 cm 4 mm) con glicoproteína ácida a1 inmovilizada en sílice como fase estacionaria quiral y tampón de acetonitrilo fosfato de pH 5,7–7,2 como fase móvil (1 ml/min). La detección de omeprazol y su principal metabolito, el omeprazol hidroxilado, se realizó a 302 nm. Se desarrolló un modelo estadístico para la optimización de los parámetros operativos. Los datos experimentales se evaluaron con análisis multivariados; la temperatura de la columna y la concentración de acetonitrilo fueron las variables más importantes para las enantioseparaciones. La separación enantiomérica completa para el omeprazol y el omeprazol hidroxilado se obtuvo en 15 min. Tuncel y Dogrukol­Ak [29] desarrollan un método espectrofotométrico de flujo continuo para la determinación de omeprazol en preparaciones farmacéuticas que contienen gránulos con cubierta entérica. La muestra se disolvió en 100 ml de hidróxido de sodio 0,1 M y se filtró. Las porciones se analizaron mediante espectrofotometría de flujo continuo usando un sistema Spectrophoresis 100 con capilares de sílice fundida de 75 mm con detección a 305 nm. Las muestras se bombearon a través del sistema durante 2 min. Los resultados se compararon con los obtenidos por espectrofotometría estándar a 305 nm. Los límites de detección fueron de omeprazol 8 mM y el gráfico de calibración fue lineal. Los extractos de los iones asociados presentan máximos de absorción a 590, 420, 500 y 540 nm para los métodos A, B, C y D, respectivamente. La ley de Beer y la precisión y exactitud de los métodos se verifican mediante el método de referencia de la ONU. El­Kousy y Bebawy [31] describieron dos métodos espectrofotométricos indicadores de estabilidad para la determinación de omeprazol en presencia de sus productos de fotodegradación. En el primer método, el omeprazol de cápsulas o viales se disolvió en acetonitrilo/agua (1:1) y se usó espectrofotometría UV­VIS para determinar las curvas de absorción de la primera, segunda y tercera derivada entre 200 y 400 nm. El nivel de omeprazol se ensayó a partir de los valores de las ordenadas de las tres curvas en 290,4, Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
Wabi et al. [32] utilizado un método espectrofotométrico para la determinación Riedel y Leopold [35] investigan la degradación de omeprazol en soluciones 207 Con fines comparativos, se incluyeron en este estudio el Eudragit RS 100 catiónico y el ácido acético monomérico. Las decoloraciones de de polímeros orgánicos y dispersiones acuosas de polímeros de recubrimiento entérico mediante espectroscopia UV. Los datos se compararon con los obtenidos en un estudio anterior de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). 320,6 y 311,6 nm usando curvas de calibración de soluciones estándar con concentraciones de 3–25 mg/ml. En el segundo método, el omeprazol en tabletas se disolvió en cloroformo y se hizo reaccionar con una solución de cloranilo al 0,2 D304 año de omeprazol en formulaciones farmacéuticas. El método de compensación y otros métodos quimiométricos (espectrofotometría derivada, función ortogonal y diferencia) se han aplicado a la determinación directa de omeprazol en sus preparados farmacéuticos. El método ha sido validado; los límites de detección fueron 3,3 102 mg/ml. % en cloroformo calentando a 70 °C durante 20 min. La absorción a 377 nm se Salamá et al. [34] desarrolló y validó un método espectrofotométrico para la Se encontró que la repetibilidad del método era de 0,3 a 0,5%. El rango de linealidad es de 0,5 a 3,5 mg/ml. El método se ha aplicado a la determinación de omeprazol en su formulación gastrorresistente. El método espectrofotométrico de diferencia (DA) no se ve afectado por la presencia de productos de degradación inducidos por ácido y se puede utilizar como un método de ensayo indicador de estabilidad. midio frente a un blanco de reactivo. El nivel de omeprazol se amplía frente a una curva de calibración obtenida con soluciones estándar de 8–55 mg/ml. Determinacion de omeprazol y pantoprazol sódico a través de sus quelatos metálicos. Los procedimientos se basaron en la formación de quelatos 2:1 de ambos fármacos con diferentes iones metálicos. Los quelatos coloreados de omeprazol en etanol se determinaron espectrofotométricamente a 411, 339 y 523 nm usando hierro (III), cromo (III) y cobalto (II), respectivamente. El análisis de regresión de las gráficas de Beer mostró una buena relación en los rangos de concentración de 15–95, 10–60 y 15–150 mg/ml de omeprazol usando puro hierro (III), cromo (III) y cobalto (II) ), respectivamente. Karljikovic­Rajic et al. [33] desarrollaron una espectrofotometría UV de primera derivada, aplicando el método de cruce por cero, para la determinación de omeprazol y omeprazol sulfona en metanol/amoníaco al 4%, donde se obtuvo suficiente resolución espectral del fármaco y la impureza correspondiente, utilizando las amplitudes D307, respectivamente. El método linealidad mostró en una los buenos rangos (mg/ml) 1,61–17,2 para omeprazol y 2,15–21,50 para omeprazol sulfona y también buena exactitud y precisión. Los valores del límite de detección determinados experimentalmente (mg/ml) fueron 1,126 y 0,76 para omeprazol y omeprazol sulfona, respectivamente. omeprazol Traducción automática por Google 1 1 Machine Translated by Google
Traducción automática por Google Sastri et al. [38] describieron cuatro métodos espectrofotométricos para la Los resultados presentados diferentes de los trabajos anteriores. de diferentes fuentes y en diferentes formas para obtener valores de pKa. En la región de pH neutro a alcalino, se obtuvieron dos valores de pKa consistentes de 7,1 y 14,7 de varias muestras. La búsqueda de estos valores de pKa se realizó por comparación con las propiedades prototrópicas del omeprazol N(1)­metilado reemplazo en el nitrógeno en la posición 1 del anillo de bencimidazol, que se encontró que tenía un valor de pKa de 7,5. El pKa de omeprazol de 14,7 se asigna a la disociación del hidrógeno de la posición 1 del anillo de bencimidazol y el pKa de 7,1 se asigna a la disociación del nitrógeno de piridina protonada de omeprazol. Las derivaciones estándar relativas (n = 6) fueron 0,29–0,41 % y las recuperaciones fueron 98,17–100,1 %. Sastri et al. [37] utilizado un método espectrofotométrico para la determinación de omeprazol en la formulación farmacéutica. El contenido de las cápsulas de omeprazol se pulverizó y disolvió en metanol o hidróxido de sodio acuoso. El omeprazol se prolongará de la siguiente manera: 1. Mezclando la muestra acuosa 4.2.2. colorimetria determinacion de omeprazol a granel y en formulaciones farmaceuticas. las soluciones de omeprazol degradadas se analizaron por espectroscopía visible. 3. Mezclar muestras metanólicas con 2 ml de p­dimetilaminobenzaldehído 2. Mezcla de muestras acuosas con 1 ml de N­bromosuccinimida (NBS) al 0,088 % y 1 ml de ácido acético al 5 %, dilución a 10 ml con agua, equilibrio durante 20 min, mejorado de 1 ml de sulfato de 4­ (metilamino)fenol al 0,3 % , equilibrio durante 2 min, añadido de 2 ml de sulfanilamida al 0,2 %, dilución a 25 ml con agua y medición de absorbancia a 520 nm en 10–30 min. 208 con 2 ml de solución de 1,10­fenantrolina 10 mM y 1,5 ml de cloruro férrico 3 mM, calentando en un baño de agua hirviendo durante 30 min, enfriando a temperatura ambiente, mezclando con 2 ml de ácido fosfórico 20 mM, dilución a 10 ml con agua y medición de la absorbancia a 515 nm. Yang et al. [36] estudiaron espectrofotométricamente muestras de omeprazol La ley de Beer se cumplió de 0,5 a 5, 4 a 20 y 12,5 a 125 mg/ml de omeprazol, para los tres métodos, respectivamente, y las absortividades molares correspondientes (e) fueron 42.800, 6400 y 2380. metanólico al 0,5 % y 2 ml de ácido sulfúrico con refuerzo y malestar, dilución a 10 ml con metanol y medición de la absorbancia a 420 nm en 20 min. Los espectros UV­VIS se registraron después de la preparación de las soluciones y después de 180 min de almacenamiento. El cambio de absorción se calculó como la diferencia de los valores de absorción a 305 nm. La degradación del omep razol depende de la cantidad de grupos de ácidos en la estructura del polímero. Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
Traducción automática por Google Luego se detuvo el agitador y se produjo el voltamograma después de 10 s aplicando un escaneo de potencial de pulso diferencial de 0.7 a 1.5 V a Método C: la muestra se oxidó con exceso de NBS y se extendió el NBS 4.2.4. Análisis electroquímico 4.2.4.1. Voltametría Pinzauti et al. [40] comenzó un método voltamétrico de redisolución por adsorción para la determinación de omeprazol. El método se optimizó utilizando un procedimiento multivariante y se sacó para analizar cápsulas de dosificación. Se añadieron 100 ml de solución de muestra que contenía 1,4 mg/ml de omeprazol a 10 ml de cloruro de potasio 0,01 M de electrolito de soporte en una celda voltamperométrica y la acumulación se llevó a cabo a 0 V en un electrodoméstico de gota de mercurio colgante (electrodo de referencia Ag/AgCl, electrodo auxiliar de hilo de Pt) durante 68 sa una velocidad de agitación aminofenol y se midió la absorbancia a 420 nm. Método D: la muestra se hizo reaccionar con el reactivo de Folin­Ciocalteu y la absorbancia se midió a 770 nm. consumido observando la disminución en la intensidad del color utilizando azul de Celestina con la medición de la absorbancia a 540 nm. 4.2.3. Argentometría Zhang et al. [39] Realicé estudios sobre la determinación de omeprazle por argentometría. La muestra (0,3 g) se disolvió en 20 ml de etanol y 6 ml de reactivo de amoníaco (principalmente hidróxido de amonio) y se añadieron 50 ml de nitrato de plata 0,05 M. La mezcla se calentó a 50 C durante 15 min, se enfrió y la solución se diluyó a 100 ml con agua y se filtró. Se mezclaron porciones (50 ml) del filtrado con 3 ml de ácido nítrico y la mezcla se calentó hasta que cesó la formación de humo. Al enfriar, se añadieron 25 ml de agua y 2 ml de indicador de sulfato de hierro (III) de amonio y el exceso de nitrato de plata se valoró con tiocianato de amonio 50 mM como valorante hasta que se obtuvo un punto final marrón rojizo, preferencia un método indirecto para determinar el omeprazol. Método A: la muestra se oxidó con cloruro férrico y se hizo reaccionar con métodos A, B, C y D, respectivamente (e = 21 000, 11 900, 75 800 y 28 500, respectivamente) . Los límites de detección fueron 0,074, 0,104, 0,023 y 0,039 mg/ml, respectivamente. Los RSD correspondientes fueron 0,69 %, 0,53 %, 0,73 % y 0,48 %. El método se aplicó a productos farmacéuticos y las recuperaciones fueron del 98,7 al 100,1 %. 209 Se cumplió la ley de Beer para 1–10, 2–32, 0,4–2,4 y 0,8–10 mg/ml para los Método B: la muestra se oxidó con cloramina T, se hizo reaccionar con m Los resultados se compararon con los obtenidos por HPLC. La recuperación media de omeprazol fue del 99,9 % con una RSD del 0,21 %. hidrato clor de 3­metil­2­benzotiazolinona y se midió la absorbancia a 660 nm. omeprazol Machine Translated by Google
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  • 1. Abdullah A. Al­Badr 151 contenido Traducción automática por Google Apariencia 1.5. Usos y diferencial de barrido 3.6. Espectroscopia 2. Métodos de preparación 3. 1. Descripción 1.1. 153 171 Espectroscopia vibratoria 3.6.3. Espectrometría de Nombres quimicos sistemicos 1.1.2. 155 171 3.1. constante de ionizacion de masas 172 152 propios 1.2. fórmulas 164 Patrón de difracción de rayos X en polvo 3.4. 175 152 153 164 1.3. Análisis elemental 1.4. análisis 3.5.1. Intervalo de fusión 3.5.2. calorimetría 171 153 153 aplicaciones 3.6.1. Espectroscopia ultravioleta 3.6.2. Nomenclatura 1.1.1. resonancia magnetica nuclear 3.7. Espectrometría 153 171 Características físicas 171 152 Denominaciones comunes 1.1.3. nombres 164 3.2. Características de solubilidad 3.3. 173 152 Estructura cristalina 3.5. Métodos térmicos de 1.2.1. Empírico, peso molecular y número CAS 164 1.2.2. Fórmula estructural 153 152 166 CAPÍTULO 4 Arabia Saudita # 2010 Elsevier Inc. Departamento de Química Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad King Saud, Riad, Reino de Perfiles de sustancias farmacológicas, excipientes y metodología relacionada, Volumen 35 ISSN 1871­5125, DOI: 10.1016/S1871­5125(10)35004­7 omeprazol Todos los derechos reservados. Machine Translated by Google
  • 2. 152 Referencias 4.2. Métodos de análisis informados 4.2.1. 209 256 4.2.3. Argentometría 4.2.4. Análisis 175 213 5.1. Farmacocinética Mecanismo de acción 7. 4. Métodos de Análisis 4.1. Farmacocinética y Metabolismo 240 Métodos de la Farmacopea Europea [24] 205 250 reconocimiento 256 Unidos (USP) [25] 208 175 Espectrofotometría 4.2.2. colorimetria 209 256 240 electroquímico 4.2.5. Cromatografía 5. 175 5.2. metabolismo 6. Métodos compendiales 4.1.1. 196 246 Estabilidad 8. Revisión 205 4.1.2. Métodos de la Farmacopea de los Estados 251 1.1. nomenclatura 1. DESCRIPCION Abdullah A. Al­Badr Traducción automática por Google 1H­bencimidazol 1.1.2. Nombres comunes Omeprazol, H­168/68, Omeprazol, Omeprazolas, Omeprazolum, Ome pratosoli [1, 2]. 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetil­2­piridinil)metil]sulfinil]­ 1.1.3. Nombres comerciales Antra, Gastroloc, Gastroguard, Logastric, Losec, Mepral, Mopral, Omap ren, Omelich, Omelind, Omepral, Omeprazen, Omeprazole, Ompanyt, Osiren, Parizac, Pepticum, Prilosec, Prilosico, Zegerid, Zoltum [1, 3]. 1H­bencimidazol 2­[[(3,5­dimetil­4­metoxi­2­piridil)metil]sulfinil­5­metoxi]­ (RS)­5­metoxi­2­(4­metoxi­3,5­dimetil­2­piridinil­metil sulfinil)­ bencimidazol 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetil­2 ­piridinil)metil]sulfinil]­ 1H­bencimidazol [1–4] 1.1.1. nombres químicos sistemáticos Machine Translated by Google
  • 3. 1.2. fórmulas 1.3. Analisis elemental 1.4. apariencia 1.2.1. Empírico, peso molecular y número CAS 1.2.2. Fórmula estructural Traducción automática por Google CH3 H H3CO O OCH3 S CH3 omeprazol norte norte Omeprazol sódico: Polvo blanco o casi blanco, higroscópico [3]. Omeprazol magnésico 10,32 mg y omeprazol sódico 10,64 mg equivalen cada uno a unos 10 mg de omeprazol. Para el alivio de la dispepsia relacionada con el ácido, el fármaco se administra en dosis habituales de 10 o 20 mg al día por vía oral durante 2 a 4 semanas. La dosis habitual para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico es de 20 mg por vía oral una Omeprazol C17H19N3O3S 345,42 Omeprazol sódico C17H18N3O3S,Na 153 C 59,11 %, H 5,54 %, N 12,16 %, O 13,90 %, S 9,28 %. 367,42 Omeprazol magnésico C34H36MgN6O6S2 713,1 1.5. Usos y aplicaciones El omeprazol es un inhibidor de la bomba de protones que inhibe la secreción de ácido gástrico mediante el bloqueo irreversible del sistema enzimático de hidrógeno/potasio adenosina trifosfatasa (H+/K+­ ATPasa), la ''bomba de protones'' de la célula parietal gástrica. El medicamento se usa en condiciones en las que la inhibición de la secreción de ácido gástrico puede ser beneficiosa, incluidos los síndromes de aspiración [5], dispepsia [6], enfermedad por reflujo gastroesofágico [7], enfermedad de úlcera péptica [8] y Zollinger­Ellison. síndrome [9]. También se usa esomeprazol, que es un isómero de omeprazol [10]. Es posible que sea necesario reducir la dosis de omeprazol en pacientes con insuficiencia hepática [1, 11]. vez al día durante 4 semanas. El omeprazol puede administrarse por vía oral como base o sal de magnesio o por vía Omeprazol: Un polvo blanco o casi blanco [3]. Recipiente como sal de sodio. Las dosis se expresan en términos de la base. [73590­58­6] [95510­70­6] [95382­33­5] norte Machine Translated by Google
  • 4. Traducción automática por Google 154 La mayoría de los pacientes se controlan eficazmente con dosis en el rango de 20 a 120 mg al día, pero se han utilizado dosis de hasta 120 mg tres veces al día. Las dosis diarias superiores a 80 mg deben administrarse en dosis divididas (generalmente 2) [1]. combinarse con antibacterianos en terapia doble o triple. Los mecanismos efectivos de terapia triple incluyen omeprazol 20 mg dos veces al día combinado con: amoxicilina 500 mg y metronidazol 400 mg, ambas tres veces al día; claritromicina 500 mg y metronidazol 40 mg (o tinidazol 500 mg) ambas dos veces al día; o con amoxicilina 1 gy claritromicina 500 mg, ambas dos veces al día. Estos sistemas se administran durante 1 semana. Los sistemas de terapia dual, como omeprazol 40 mg al día con amoxicilina 750 mg a 1 g dos veces al día o claritromicina 500 mg tres veces al día, son menos efectivos y deben administrarse durante 2 semanas. El omeprazol solo puede continuarse otras durante 4 a 8 semanas [1]. El omeprazol también se utiliza para la profilaxis de la aspiración de ácido durante la anestesia general, en dosis de 40 mg la noche anterior a la cirugía y otros 40 mg dos veces hasta 6 h antes del procedimiento [1]. Las dosis de 20 mg se utilizan en el tratamiento de la ulceración asociada a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); también se puede utilizar una dosis de 20 mg diarios para la profilaxis en pacientes con antecedentes de lesiones gastroduodenales que requieren un tratamiento continuado con AINE [1]. seguido de otras 4 a 8 semanas si no se cura por completo. En esofagitis refractaria se puede utilizar una dosis de 40 mg diarios. La terapia de mantenimiento después de la curación de la esofagitis es de 20 mg una vez al día, y para el reflujo ácido es de 10 mg al día. En niños mayores de 1 año, las dosis orales autorizadas en el Reino Unido para el tratamiento son de 10 mg al día en los que pesan entre 10 y 20 kg y de 20 mg al día en los que pesan más de 20 kg. Estas dosis pueden duplicarse si es necesario. El Formulario Nacional Británico para Niños (BNFC) recomienda una dosis de 700 mg/kg diarios en niños de 1 mes a 2 años de edad, que se aumenta si es necesario hasta 3 mg/kg diarios o 20 mg diarios, lo que sea menor . Se sugieren dosis iniciales similares en neonatos [1]. En pacientes que no sean aptos para recibir terapia oral, el omeprazol sódico puede La dosis inicial recomendada para pacientes con síndrome de Zollinger­Ellison es de En el tratamiento de la úlcera péptica se administra una dosis diaria única de 20 mg por vía oral o 40 mg en casos graves. El tratamiento se continúa durante 4 semanas para la úlcera duodenal y 8 semanas para la úlcera gástrica. Cuando corresponda, se puede administrar una dosis de 10 a 20 mg una vez al día como mantenimiento [1]. administrarse a corto plazo mediante perfusión intravenosa, en una dosis habitual equivalente a 40 mg de la base durante un período de 20 a 30 min en 100 ml de cloruro de sodio 0,9 % o glucosa 5%. También puede administrarse mediante inyección inyectada lenta. Se han administrado dosis intravenosas más altas a pacientes con síndrome de Zollinger­Ellison [1]. 60 mg por vía oral una vez al día, ajustado según sea necesario. Para la erradicación de Helicobacter pylori en la úlcera péptica, el omeprazol puede Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
  • 5. O O norte norte norte CH2 H3CO O CH3 CH3 CH3 OCH3 8 CH3COOH OCH3 OH OCH3 OCH3 S H3CO H NaOH H3C SH CH3 H3C OCH3 omeprazol S H2O2 OCH3 CH3 CH3 H H3C H2SO4/HNO3 SOCl2 O H3C CH3 CH2 (CH3CO)2O H2O2 NO2 CH3 CH3 CH2 CH3 H3CO H CH3 NaOH/CH3OH O CH3 CH3 CH2 Traducción automática por Google 3 6 7 1 9 2 4 10 5 H3C CH2Cl H3C H3C H3C H3C CH3 La 2,3,5­trimetilpiridina 1 se oxida con peróxido de hidrógeno en ácido acético para dar el 155 2.2. Slemon y Macel [13] utilizaron varios intermediarios para la preparación de omeprazol. N­óxido 2 y este último se nitraba usando una mezcla de ácido sulfúrico y ácido nítrico para dar el derivado 4­nitro 3. El grupo nitro en 3 fue desplazado por hidroximetilación para producir 4. El tratamiento del compuesto 4 con anhídrido de ácido acético reduce el anillo y forma un derivado de éster 5. El alcohol 6 correspondiente se forma mediante el tratamiento con base, seguido por el desplazamiento del grupo hidroxilo con un cloruro usando cloruro de tionilo para dar 2­clorometil­4­metoxi­2,3 ,5­trimetilpiridina 7. La porción de bencimidazol 8 desplaza el cloruro dando 5­metoxi­2­[((4­mrtoxi­3,5­dimetil ­2­piridinil)metil)tio]­1H­ben zimidzol 9. El omeprazol 10 se forma en un paso final en el que el grupo tioéter se oxida con peróxido de hidrógeno al sulfóxido correspondiente. El fármaco se produjo a partir de los correspondientes compuestos de sulfuro de acetamida mediante un proceso de oxidación para formar el compuesto de sulfinilo de amida, seguido de hidrólisis alcalina a carboxilato o sal de sulfinilo y descarboxilación. Los métodos son los siguientes: 2.1. Brandstrom y Lamm [12] utilizaron el siguiente método para la preparación de omeprazol: omeprazol norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte jefe 2. MÉTODOS DE PREPARACIÓN Machine Translated by Google
  • 6. NaOH H3C H3C H3C H3C NH4OH norte norte norte norte norte norte norte norte norte H3CO CH2 CH3 CH3 OCH3 OCH3 CH2 CH3 H3CO OCH3 H3CO OCH3 H3CO CH3 OCH3 1 omeprazol H3C H3C H3C H3C H3C norte norte norte norte norte norte descarboxilacion NH2 OCH3 H3CO CH2 CH3 CH3 NH2 CH3 OCH3 H3CO H3CO CH3 NH2 CH2 H3CO OCH3 OCH3 Hidrólisis H3CO OCH3 norte norte norte norte La acetamida 4 se hidrolizó para dar el carboxilato 5 que se descarboxiló para producir omeprazol 6. 2.2.2. Reacción de 2­SS­bis(5­metoxibencimidazol) 1 con 3,5­dimetil­4­metoxi­2­ 156 2.2.1. La reacción de 5­metoxi­2­cloromercaptobencimidazol 1 con 3,5­dimetil­4­ metoxi­2­metilamidopiridina 2 produjo el tioéter de acetamida 3. El compuesto 3 se oxidó para dar el sulfóxido de acetamida 4. piridina metil carboxilato 2 seguido de reacción con amoníaco para dar el carboxilato tioéter 3. El compuesto 3 se oxidó para dar el carboxilato sulfóxido 4 que se descarboxiló para dar omeprazol 5. Abdullah A. Al­Badr O H descarboxilacion H S S COOH COOH O H S O S CH + H CH N oxidación H S COOH Traducción automática por Google 1 2 6 3 5 4 3 5 4 2 omeprazol oxidación norte norte norte H cl C H S CO CH O O H S S O S CH N H COOH S CO CH N CH3 + H norte norte norte norte Machine Translated by Google
  • 7. norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte H H S S 3 CH N 4 S cl C CO 6 COOH O H S SH C H O 2 CH N CH N 5 1 CH N H O O H2N H3C H3C H3C H3C H3C NH2 CH3 CH3 H3CO H3CO OCH3 CH3 OCH3 NH2 CH3 H3C H3CO OCH3 H3CO H3CO H3C CH2 CH3 OCH3 OCH3 CH3 H3CO OCH3 CH2COOH NH4OH H3CO OCH3 CH2 descarboxilacion H3CO CH3 descarboxilacion H3CO H3C H3C CH3 OCH3 Hidrólisis CH3 oxidación mercaptoimidazol 2 en una base para producir el tioéter de acetamida 3. El compuesto 3 se oxidó al sulfóxido de acetamida 4. El compuesto 4 se hidrolizó para producir el carboxilato sulfóxido 5 que luego se descarboxiló para dar omeprazol 6. metoxi­2­clorobencimidazol 2 en una base para producir el tioéter de acetamida 3. El compuesto 3 se oxida para dar el 2.2.3. Reacción de 3,5­dimetil­4­metoxi­2­cloropiridina 1 con 5­metoxi­2­ (metilcarboxilato)­tiobencimidazol 2 seguido de tratamiento con amoníaco para dar el carboxilato tioéter 3. El compuesto 3 se oxidó para dar el carboxilato sulfóxido 4 que se descarboxila para dar omeprazol 5. 2.2.4. Reacción de 3,5­dimetil­4­metoxi­2­clorometilamidopiridina 1 con 5­metoxi­2­ 2.2.5. Reacción de 3,5­dimetil­4­metoxi­2­mercaptometil amidopiridina 1 con 5­ 157 omeprazol omeprazol omeprazol O Traducción automática por Google norte norte norte norte norte norte oxidación S S norte norte norte norte cl norte + 3 O H 1 S COOH 4 H CH H 5 S 2 COOH H CH N OCH3 O Base Machine Translated by Google
  • 8. norte norte norte COOH norte norte S O H3C H3C H H H3C CH3 H3C OCH3 H3C OCH3 NH2 H3CO CH3 CH3 CH3 H3CO OCH3 OCH3 NH2 H3CO CH3 NH2 OCH3 CH2 CH N H3CO H3CO 2 5 3 6 El esomeprazol, el enantiómero (S) del omeprazol, se sintetizó mediante la oxidación asimétrica del sulfuro proquiral 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]tio]­1H bencimidazol 1. La oxidación asimétrica se perfecciona mediante oxidación mediada por titanio con hidroperóxido de cumeno en presencia de (S,S)­tartrato de dietilo (DET). La enantioselectividad se prepara para preparar el complejo de titanio en presencia de sulfuro 1 a temperatura elevada y/o durante un tiempo prolongado de preparación y realizar la oxidación del sulfuro 1 en presencia de amina. Con este método se obtuvo una enantioselectividad del 94% ee. acetamida sulfóxido 4. El compuesto 4 se hidrolizó para dar el carboxilato sulfóxido 5 que se descarboxiló para dar omeprazol 6. 2.3. Algodón et al.[14] describieron una síntesis asimétrica de esomeprazol. 158 1 O + Abdullah A. Al­Badr norte Traducción automática por Google O H C S H CH N S S O CO H CO CH N CH N SA omeprazol oxidación NaOH descarboxilacion Hidrólisis norte norte 4 cl norte norte norte Machine Translated by Google
  • 9. 159 2.4. El omeprazol se obtiene [15] mediante la reacción de propionato de acetiletilo 1 con amoníaco para dar ­3­amino­2,3­dimetilacrilato de etilo 2. El compuesto 2 se convirtió en 2,4­dihidroxi­3,5,6 ­trimetilpiridina 3 por tratamiento con dietilmalonato de metilo. El tratamiento del compuesto 3 con oxicloruro de fósforo produjo 2,4­dicloro­3,5,6­ trimetilpiridina 4. Se obtuvo 4­cloro­3,5,6­trimetilpiridina 5 por tratamiento del compuesto 4 con hidrógeno. Tras el tratamiento del compuesto 5 con peróxido de hidrógeno y ácido acético, se produjo 4­cloro­3,5,6­trimetil­piridina­N­óxido 6. El tratamiento del compuesto 6 con anhídrido acético dio 4­cloro 2­hidroximetil ­3,5­dimetilpiridina 7 que se convirtió en 2­ hidroximetil­3,5­dimetil­4­metoxipiridina 8 por tratamiento con metóxido de sodio. El compuesto 8 se trata con cloruro de tionilo para producir 2­clorometil­3,5­dimetil­4­ metoxipiridina 9. El compuesto 9 interactúa con 5­metoxi­2­mercaptobencimidazol para dar 5­metoxi 2­ [((4­ metoxi­3,5­dimetil­2­piridinil)metil)tio]­1H­bencimidazol 10 que se oxida a omeprazol 11. . Traducción automática por Google omeprazol OCH3 esomeprazol 94% S OCH3 S 1 O esomeprazol sódico OCH3 (1) H3C (2) Cristalización a partir de metilisobutilcetona y acetonitrilo H3C CH OCH3 (2) (iPr)2 NEt/PhC (CH3)2OOH (0,3:1), 30 °C NaOH/metilisobutilcetona H Ti (O­iPr)4/(S,S)­DET/H2O, (0,3:0,6:0,1), tolueno Δ (1) H OCH3 OCH3 CH3 H3C S O N / A CH3 norte norte norte norte norte norte norte norte norte Machine Translated by Google
  • 10. Abdullah A. Al­Badr norte norte norte norte norte Traducción automática por Google El tratamiento del compuesto 3 con borohidruro de sodio en metanol da 3,5­ dimetil­2­hidroximetil­4­pirona 4. El compuesto 4 se convirtió en 3,5­dimetil­2­ hidroximetil­4­piridona 5 calentando el compuesto 4 con agua amoniaco en un matraz sellado. El compuesto 5 se convirtió en 4­cloro­2­clorometil­3,5­ dimetilpiridina 6 mediante tratamiento con oxicloruro de fósforo. El tratamiento del compuesto 6 con 5­metoxi­2­mero captobencimidazol en tetrahidrofurano dio 2­[2­ (4­cloro­3,5­dimetilpiridinil)metiltio]­5­metoxibencimidazol 7. Cuando el compuesto 7 se trata con hidróxido de potasio en dimetilsulfóxido que contiene metanol, 2­[2­ (3,5­dimetil­4­metoxipiridinil)metiltio]­5­metoxi 2.5. Balduino et al. [16] extrajo el siguiente esquema para la preparación de omeprazol: 2­metil­1­penten­3­ona­1­ol 1 y ácido acético glacial en benceno se agregó a la pirrolidina para dar 2­metil­1­penten­ 1 ­[N­pirrolidinil]­3­ona 2. 160 Cuando se agregó el compuesto 2 cuando se trató con cloruro de oxalilo y metanol, se produjo 3,5­dimetil­2­metoxicarbonil­4­pirona 3. HO 1 H cl CC O cl O [H] OH CC CH H O CH3 OO O cl OO SH OH cl H 6 CC CO cl H oxidación CH norte 7 8 10 9 3 4 5 2 11 (CH3CO)2O norte norte norte norte H3C CH2 CH3 H3C H3C CH3 H3C OC2H5 H3CO CH3 CH3COOH CH2 NH3 CH3 H3C H3C OCH3 OCH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 OCH3 CH3 H3C CH3 SOCl2 CH3 CH3 H3CO CH3 POCl3 H3C OCH3 CH3 CH3 H2O2 CH3 H3CO CH3 CH3ONa norte norte norte norte norte norte S S omeprazol CH3 –H2O H2N H3C CH2Cl C2H5O CH2OH H3C H3C OC2H5 H3C CH2OH Machine Translated by Google
  • 11. omeprazol Traducción automática por Google 9 7 8 4 5 3 1 6 omeprazol H jefe norte norte H3C H3CO CH3 CH2 POCl3 CH3 H3C OCH3 CH3 H3C CH3 H3CO OCH3 CH3 H3CO NaBH4 H3CO CH3 CH3 H3C CH3 KOH/CH3OH CH3COOH H3C CH2 OCH3 CH2 CH3 OCH3 CH3 H3C H3CO CH2 H3C H3C CH2OH H3C CH3OH CH2OH NH4OH H3C CH2Cl CH3OH 10 CI OC H O HCl m­CPBA CI OC H OH cl O O C THF cl O O H H O O HCl O H H S H SH H (CH3) 2SO norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte Se obtuvo bencimidazol 8. El compuesto 8 se disolvió en metanol y se trató con cloruro de hidrógeno para dar la sal clorhidrato 9. 2.6. Singh et al. [17] utilizó el siguiente método para la preparación de omeprazol: 3,5­dimetilpiridina 1 se trató con peróxido de hidrógeno en ácido acético para dar 3,5­dimetilpiridina­N­óxido 2. El compuesto 2 se convirtió en 3,5 ­dimetil­4­nitropiridina­N­óxido 3 por tratamiento con una mezcla de ácidos sulfúrico y nítrico. El compuesto 3 se trató con sulfato de dimetilo para dar 3,5­dimetil­4­nitro­1­ metoxipiridinio metilsulfato 4. El compuesto 4 se convirtió en 3,5­dimetil­4­nitro­2­ hidroximetilpiridina 5 mediante tratamiento con persulfato de amonio y metanol. A continuación, el compuesto 9 se convirtió en omeprazol 10 mediante tratamiento con ácido m­cloroperbenzoico (m­CPBA). El compuesto 5 se trató con cloruro de tionilo para dar clorhidrato de 3,5­dimetil­4­ nitro­2­clorometilpiridina 6. Cuando el compuesto 6 se hizo reaccionar con 5­metoxi­2­ mercaptobencimidazol 7 en hidróxido de sodio y diclorometano , se obtuvo 5­metoxi Se obtuvo ­2­[(3,5­dimetil­4­nitro­2­piridinil)metiltio]­1H­bencimidazol 8. El tratamiento del compuesto 8 con hidróxido de sodio y metanol reemplaza el grupo 4 ­nitro en 8 por un grupo 4­metoxi para dar 9. El compuesto 9 se convirtió en 161 2 S S S norte norte Machine Translated by Google
  • 12. H3CO (NH4) 2S2O8 H3CO CH2 4 CH2 H3C CH3 H3CO H2O2 NO2 CH2 NO2 H3C OCH3 H3C CH3 OCH3 CH3 (CH3) 2SO4 H2O2 CH3 CH2 OCH3 CH3 CH3 H3CO CH3 CH3 NO2 SOCl2 NaOH/CH2Cl2 NO2 H2SO4/HNO3 NO2 H3C H3CO CH3 OCH3 CH3 CH3COOH CH2Cl H3C H3C CH3OH CH3OH H3C CH2OH H3C H3C H3C norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte Traducción automática por Google 7 norte norte norte norte norte norte norte anhídrido acético. El compuesto 2 fue nitrado con una mezcla de ácidos nítrico y sulfúrico para producir 4­metoxi­2­nitro­anilina 3. El grupo nitro en el compuesto 3 fue reducido al grupo amino para dar 2­amino­4­metoxianilina 4. Compuesto 4 se convirtió en 5­metoxi­2­mercap tobenzimidazol 5 por tratamiento con disulfuro de carbono. 2.7. Liu [18] describió el siguiente procedimiento para la síntesis de omeprazol: la la sal clorhidrato 10. El compuesto 10 se oxidó con peróxido de hidrógeno en anhídrido ftálico para dar omeprazol 11. 162 Se trató 3,5­dimetilpiridina 6 con peróxido de hidrógeno y se produjo 3,5­ dimetilpiridina­N­óxido 7. El compuesto 7 se nitraba con una mezcla de ácidos nítrico y sulfúrico para dar 3,5­dimetil­4­nitropiridina ­N­óxido 8. El compuesto 8 se convirtió en 3,5­dimetil­4­metoxipiridina­N­óxido 9 por reacción con metanol. El compuesto 9 se prueba con una mezcla de metanol y ditionito de amonio para dar 3,5­dimetil p­metoxianilina 1 se convirtió en 4­metoxiacetanilida 2 mediante tratamiento con S H H HCl O HCl S anhídrido O H H NaOH/ ftálico HCl S S H SH O Abdullah A. Al­Badr CH3SO4 11 5 1 2 8 9 3 6 10 Machine Translated by Google
  • 13. S O H3CO OCH3 CH3 H3C H3CO H3C CH3OH/(NH4)2S2O4 H3C H3C OCH3 H3CO CH2 NH2 NO2 CS2 OCH3 SOCl2 H3C CH3 OCH3 m­CPBA C O OCH3 H3CO NH2 NO2 NH2 H2O2 SH O H3C cl CH3 CH3 CH2 (CH3CO)2O SH O H O CH3 CH3 CH3 HNO3/H2SO4 HOH2C S H H3CO H3CO H H3C CH3 H H3CO HNO3/H2SO4 NH2 CH2 H O CH3 H3CO H3C norte norte norte Traducción automática por Google 5 5 9 10 3 6 11 12 13 2 4 8 7 1 omeprazol NaOH norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte 163 4­metoxi­2­hidroximetil­piridina­N­óxido 10. El compuesto 10 se convirtió en 3,5­dimetil­4­ metoxi­2­clorometil­piridina 11 mediante tratamiento con cloruro de tionilo. El compuesto 11 se hizo reaccionar con el compuesto 5 en hidróxido de sodio y se produjo 5­metoxi­2­[(3,5­ dimetil­4­metoxi­2­piridinil)metiltio]­1H­bencimidazol 12 que se oxidó con m­CPBA ácido para dar omeprazol 13. 2.8. El omeprazol se preparó [19] por reacción de 4­metoxi­o­fenilenodiamina 1 con etil xantogenato de potasio 2 para dar 5­metoxi­2­mercapto­1H­bencimidazol 3. Tratamiento del compuesto 3 con 3,5­dimetil­ 4 ­metoxi­2­clorometilpiridina 4 en hidróxido de sodio H2 CH3OH Machine Translated by Google
  • 14. CH3 H3CO SK NH2 CH2 H O CH2 cl NaOH OCH3 CH3 H3CO H S OCH3 H3CO O CH2CH3 S SH H3CO CH2 NH2 m­CPBA OCH3 + CH3 S H C 3. CARACTERÍSTICAS FÍSICAS 3.1. constante de ionizacion H3C H3C H3C Traducción automática por Google 1 4 3 6 5 2 2.9. Rao et al. [20] revisó el método sintético utilizado para preparar omeprazol. 3.2. Características de solubilidad da 5­metoxi­2­[((3,5­dimetil­4­metoxi­2­piridinil)metil)tio]­ 1H­bencimidazol 5. La oxidación del compuesto 5 con ácido 3­cloroperbenzoico produjo omeprazol 6. Se describen las ventajas y desventajas de los diversos métodos. patrón de difracción de rayos X en polvo (XPRD) del omeprazol se realizó utilizando un difractómetro Simmon XRD­5000 (Fig. 4.1). La Tabla 4.1 muestra los valores de los ángulos de dispersión (2y), el espacio d interplanar (A˚) y las intensidades relativas (%) observadas para los principales picos de difracción de una muestra pura del principio activo omeprazol. Omeprazol: Muy poco soluble en agua, soluble en alcohol, metanol y cloruro de metileno. Se disuelve en solución diluida de hidróxidos alcalinos [3]. Se sabe que el omeprazol existe en al menos dos formas polimórficas bien definidas, que han sido objeto de documentación de patente. 164 Omeprazol sódico: muy soluble en agua y alcohol, soluble en propilenglicol, muy poco soluble en cloruro de metileno [3]. 3.3. Patrón de difracción de rayos X en polvo El pKa = 4,61 y 9,08 [4]. norte norte norte norte norte Abdullah A. Al­Badr norte norte norte norte Machine Translated by Google
  • 15. 862.00 Espaciado d Espaciado d (A) FIGURA 4.1 Patrón de difracción de rayos X de polvo de omeprazol. (A) Pariente TABLA 4.1 Patrón de difracción de rayos X en polvo para omeprazol Pariente intensidad (%) Ángulo de dispersión (2 años) intensidad (%) Ángulo de dispersión (2 años) CPS Traducción automática por Google 46.691 2,6861 2,4791 2,3716 2,2497 2,2060 2,1186 2,0826 1,9756 3,4665 7.86 1,9438 2,05 12.400 30.727 2,8301 2.9684 1.6641 1.30 24.923 36.204 27.196 40.874 6,71 4,1462 6,28 5.42 1.77 19.820 31.256 57.685 3.3937 1,8692 1.5465 14.895 9,6133 31.587 59.747 3.2763 1,8158 25.678 37.907 48.673 2,7765 4,97 5,67 5,76 3,77 5,28 3,34 2,98 6,04 54.36 6.95 2.41 1.74 17.344 91,05 53.719 3,7384 1.3539 20.179 9.192 27.725 42.640 3,54 32.214 69.354 3.2149 66,89 1,8117 21.413 4,3969 31.37 1.81 15.758 7,9007 50.200 14,44 55.145 18.912 3,5697 2.9073 1.6068 29.471 43.414 7,1321 5,9429 5,6192 5,2388 5,1086 4,6887 4,5410 4,4757 27,36 10.24 4,05 2.23 11.190 23.781 33.329 30.080 45.896 100,00 23,63 39,88 50,92 68,42 12,05 22,00 41,18 39,81 2,57 16.910 7,4433 50.323 2,8594 3.0284 1,7049 19,82 1.5967 26.238 40.045 9,18 1,65 11.880 19.533 5,15 57.289 0.00 omeprazol 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 165 Ángulo de dispersión (grados 2q) Machine Translated by Google
  • 16. Los patrones de XRPD y los valores máximos que definen estas formas se resumen en las Figs. 4.2 y 4.3 y en las Tablas 4.2 y 4.3 (Patente de EE.UU. 6.150.380). , A˚ do ¼ 3.4. estructura cristalina Ohishie et al. [21] determinar la estructura cristalina del omeprazol. La b = 10,608(7) estructura cristalina del omeprazol es triclínica, P1, a ¼ 10,686(5) 9,666(6) A˚ Z ¼ 2, Dm ¼ 1,332(2), Dx ¼ 1,335 g/cm3 , m ¼ 18,04 cm1 F (0 A˚ a = 119,75(5), b = 112,02( 5), g = 68,33(4).V ¼ Así, la molécula, como un todo, adopta una forma casi extendida. Dos moléculas relacionadas centrosimétricamente forman un dímero cíclico por enlaces de hidrógeno N­HO intermoleculares, y los dímeros se mantienen unidos por contactos de van der Waals entre los anillos aromáticos vecinos en el cristal. estructura. Traducción automática por Google FIGURA 4.2 Patrón XRPD de omeprazol, Astra Form­A, escaneado y digitalizado a partir del patrón descrito en la patente estadounidense 6.150.380. 859(1) A˚ ,3 Cu Ka, l ¼ 1.5418 A˚ 0 0) ¼ 364, T ¼ 293 K, R ¼ 0,057 para 1962 observado 166 40 100 15 20 30 80 20 0 60 Ángulo de dispersión (grados 2q) 5 25 10 , , , , El grupo metilsulfinilo, que adopta una conformación trans, une los anillos de piridina y bencimidazol en una orientación casi coplanar. Abdullah A. Al­Badr Intensidad relativa reflexiones Machine Translated by Google
  • 17. (Patentes de EE. UU. 6.150.380) Espaciado d (A˚) FIGURA 4.3 Patrón XRPD de omeprazol, Astra Form­B, escaneado y digitalizado a partir del patrón descrito TABLA 4.2 Ángulos de dispersión y espacio d de los 10 picos más intensos Ángulo de dispersión (grados 2y) en la patente estadounidense 6.150.380. omeprazol 167 Intensidad relativa 11.19 7.180 3.699 5.941 9.557 3.445 5.595 3.214 7.901 12,32 14,90 15,83 17,18 20,63 24,04 25,84 27,74 5.157 9.25 4.302 Traducción automática por Google 100 20 80 10 0 20 60 Ángulo de dispersión (grados 2q) 5 25 15 40 30 Machine Translated by Google
  • 18. 18 17 19 9 4 NUEVA HAMPSHIRE 15 12 10 S 8 2 20 21 3 5 22 7 13 CH3 6 OCH3 O OCH3 23 24 Traducción automática por Google dieciséis H3C 168 La estructura molecular del omeprazol se presenta en la figura 4.4. Las distancias y los ángulos de enlace se presentan en la Tabla 4.4, todos los cuales son normales dentro de sus desd en comparación con compuestos relacionados. Los parámetros atómicos finales se enumeran en la Tabla 4.5. FIGURA 4.4 Una vista estereoscópica de omeprazol, visto perpendicularmente al anillo de piridina [21]. TABLA 4.3 Ángulos de dispersión y espacio d de los 10 picos más intensos (Patentes de EE. UU. 6.150.380) Espaciado d (A˚) Ángulo de dispersión (grados 2y) N 1 Abdullah A. Al­Badr 5.197 3.555 9,28 12,46 15,92 17,05 17,45 19,91 23,84 25,02 25,75 3.457 5.079 9.522 3.262 4.455 7.099 27,32 3.729 5.561 14 11 nº Machine Translated by Google
  • 19. La molécula adopta una conformación extendida, en la que los anillos de piridina 169 y bencimidazol están unidos por la cadena de metilsulfinilo adoptando una conformación trans [C(6)–C(7)–S(8)–C(10) ¼ 179.1(3)] ; los angulos de torsion N(1)– C(6)–C(7)–S(8), C(5)–C(6)–C(7)–S(8), C(6)–C ( 7)–S(8)–C(10) y C(7)–S(8)–C(10)– N(14) son 33.6(4), 148.3(5), 60.9(5) y 121 ,3(5), respectivamente, y el ángulo muerto entre los anillos aromáticos es 30,0(2). El enlace sulfinilo sobreventa del plano de bencimidazol. omeprazol C(2)–C(3) C(5)–C(4)–O(20) C(13)–N(14) C(12)–C(15)–C(16) S(8)–C(10)–N(11) N(11)–C(12)–C(13) C(2)–N(1)–C(6) C(12)–C(13)–N(14) C(2)–C(3)–C(19) C(10)–N(14) C(6)–C(7) C(6)–C(7)–S(8) O(23)–C(24) C(16)–O(23)–C(24) S(8)–C(10)–N(14) 1.361(7) 1.306(7) 1.396(7) 1.381(7) 1.382(7) 1.376(7) 1.398(8) 1.387(8) 1.377(8) 1.357(7) 1.369(8) 1.421(9) 1.409( 8) 120,7(2) 115,6(3) 104,0(3) 106,1(3) 130,5(3) 123,4(3) 110,8(3) 120,6(3) 128,6(3) 103,6(3) 114,1(3) 124,0(4) 122,4(3) 113,6(3) 120,9(4) 117,0(3) 114, 6(4) 116,0(4) C(4)–C(5)–C(6) C(13)–C(18) C(3)–C(4) C(15)–C(16)–C(17) 1339(8) 1319(7) 1358(9) 1368(8) 1,53(1) 1396(7) 1392(7) 1387(7) 1516(8) 1527(8) 1815(6) 1487(4) 1.768( 6) 117,4(4) 123,5(4) 118,0(4) 121,0(4) 120,9(4) 120,9(4) 121,2(3) 117,9( 3) 115,6(3) 120,8(4) 123,6(4) 124,5(3) 115,7(3) 119,8(3) 108,7(2) 105,9(3) 96,6(3) 108,0(2) 123,7(2) N(11)–C(21)–C(15) N(1)–C(2)–C(3) C(16)–O(23) C(16)–C(17)–C(18) C(4)–O(20) N(1)–C(6)–C(5) C(4)–C(3)–C(19) N(11)–C(12) C(7)–S(8) C(7)–S(8)–O(9) C(12)–C(13)–C(18) S(8)–O(9) C(7)–S(8)–C(10) N(11)–C(10)–N(14) C(4)–C(5)–C(22) C(15)–C(16) C(15)–C(16)–O(23) C(3)–C(19) C(13)–C(18)–C(17) N(1)–C(6)–C(7) C(17)–C(18) N(1)–C(2) C(3)–C(4)–C(5) C(5)–C(6) C(12)–C(13) N(14)–C(13)–C(18) C(12)–C(15) C(10)–N(14)–C(13) S(8)–C(10) O(9)–S(8)–C(10) C(10)–N(11)–C(12) C(16)–C(17) C(17)–C(16)–O(23) C(4)–C(5) C(6)–C(5)–C(22) C(13)–C(12)–C(15) C(2)–C(3)–C(4) C(10)–N(11) C(5)–C(22) C(4)–O(20)–C(21) C(5)–C(6)–C(7) O(20)–C(21) N(1)–C(6) C(3)–C(4)–O(20) Traducción automática por Google TABLA 4.4 Distancias de enlace (A˚) y ángulos () para átomos que no son H con desd entre paréntesis [21] Machine Translated by Google
  • 20. TABLA 4.5 Coordenadas atómicas fraccionarias y factores de temperatura isótropos equivalentes (A˚ 2 ) para átomos que no son H con desd entre paréntesis [21] 4 x yz Beqa PAG P j aiajbij: yo Traducción automática por Google , O(20) C(15) C(3) hacer(4) C(24) C(2) N(14) O(23) C(17) C(6) 0,5541(4) 0,4734(6) 0,3692(6) 0,3438(5) 0,4245(5) 0,5300(5) 0,6312(5) 0,6751(1) 0, 5343(3) 0,7910(5) 0,7435(4) 0,8690(5) 0,9807( 5) 0,9295(4) 0,8892(5) 1,0327(5) 1,1469( 5) 1,1239(5) 0,2880(9) 0,2418(4) 0,0936(6) 0,3954(7) 1,0740(4) 0,9590(7) 0,1549(4) 0,2194(6) 0,3401(5) 0,3972(4) 0,3343(4) 0,2131(5) 0,1411(5) 0,0444(1) 0, 0903(3) 0,0916(5) 0,0656(4) 0,1227(4) 0,1783( 4) 0,1591(4) 0,1254(5) 0,1882(5) 0,2437( 5) 0,2406(5) 0,4135(7) 0,5228(3) 0,5106(6) 0,3969(6) 0,1977(4) 0,1520(8) C(5) C(16) O(9) hacer(10) S(8) C(19) 6.5(2) 7.1(3) 6.2(2) 6.2(2) 5.7(2) 5.8(2) 6.8(2) 5.94(5) 6.2(1) 5.9(2) 5.8(2) 5.6(2) 5.6( 2) 6.2(2) 6.0(2) 6.2(2) 6.8(2) 6.7(2) 10.2(4) 8.2(2) 10.3(3) 7.9(3) 8.2(2) 8.8(4) 0,9852(5) 0,0739(7) 1,0539(7) 0,9346(6) 0,8384(6) 0,8731(6) 0,7824(7) 0,7611(2) 0, 6413(4) 0,6585(6) 0,5106(5) 0,4758(6) 0,6064( 6) 0,7203(5) 0,3440(6) 0,3542(6) 0,4831( 7) 0,6119(6) 1,1666(9) 0,9104(5) 0,798(1) 0,7052(7) 0,2377(4) 0,0972(7) C(7) C(18) N(1) C(13) C(22) N(11) hacer(12) C(21) y (x, Las moléculas están dispuestas a lo largo del plano (2 2 0) correspondiente a la ˚ 170 El grupo metoxi unido al anillo de piridina es casi perpendicular al plano del anillo [C(3)–C(4)– O(20)–C(21) ¼ 89,5(6), C(5)–C( 4) –O(20)–C (21) ¼ 93.4(5)], mientras que el unido al anillo de bencimidazol es casi coplanar con el anillo [C(15)–C(16)– O(23)–C (24) ¼ 6.0(5), C(17)–C(16)– O(23)–C(24) ¼ 175.4(6)]. intensidad más fuerte entre los reflejos observados. Las dos moléculas que están relacionadas entre sí por un centro de simetría forman un dímero cíclico con un enlace de hidrógeno intermolecular N(11)–HO(9) [N z) ¼ 2.744(6) A˚ HO ¼ 1.78 (7) A por contactos de van der Waals entre y, z)O(x, la piridina 1 y, 1 ángulo y el bencimidazol 4.5A)], N–HO y ¼ el 169(6) dímero anillos;(ver se estabiliza Fig. Beq ¼ 3 a Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
  • 21. FIGURA 4.5 (A) Estructura de dímero cíclico formado por enlaces de hidrógeno intermoleculares N­HO representados por líneas de puntos. (B) Modo de superposición entre los anillos aromáticos vecinos [21]. Traducción automática por Google B A 3.5. Métodos térmicos de análisis 3.5.1. Clarke [3] informó lo siguiente: Ácido acuoso (0,2 M H2SO4), 277 3.6.1. Espectroscopia ultravioleta El espectro de absorción ultravioleta (UV) del omeprazol en metanol (0,0016 %, p/ v) que se muestra en la Fig. 4.7 se produjo con un espectrofotómetro Shimadzu UV­ VIS 1601 PC. El omeprazol exhibió dos máximos a 276 y 302 nm. . 3.6. Espectroscopia 3.5.2. Calorimetria diferencial de barrido El interacción de apilamiento con el anillo relacionado centrosimétricamente con un espacio promedio de 3.38 A˚ (figura 4.5B). y 303nm; básico, 276 y 305 nm. termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de omeprazol se obtuvo usando un sistema analizador térmico DuPont 2100. El termograma que se muestra en la figura 4.6 se obtuvo una velocidad de calentamiento de 10 C/min y se corrió en el rango de 50 a 300 C. Se encontró que el omeprazol se derretía a 159,65 C. Intervalo de fusión MP 156 C [3]. el espacio interplanar promedio entre los anillos de piridina y bencimidazol es de 4.13 A˚ Por otro lado, el anillo de bencimidazol en el dímero también forma una 171 omeprazol Machine Translated by Google
  • 22. 0,411 276,0, g) (W/ calor de Flujo Traducción automática por Google Longitud de onda (nm) FIGURA 4.6 Termograma de calorimetría diferencial de barrido de omeprazol. FIGURA 4.7 El espectro de absorción UV del omeprazol. 172 3.6.2. Espectroscopia vibratoria El espectro de absorción infrarroja (IR) del omeprazol se obtuvo en un sedimento de KBr usando un espectrofotómetro IR Perkin­Elmer. El espectro IR se muestra en la Fig. 4.8, donde se observan los picos principales y las asignaciones para las principales bandas de absorción IR se enumeran en la Tabla 4.6. Clarke [3] informó que los picos principales se encuentran en los números de onda 1625, 1205, 1015 cm1 (disco KBr). Abdullah A. Al­Badr 0.717 302.0, Abdominales 1.5 150 0 250 400 300 102,2 J/g 1.0 Temperatura (ºC) −2 0.5 450 200 4 50 −4 350 200 0.0 159.65C 350 156,06C 250 300 100 2 omeprazol Machine Translated by Google
  • 23. 821.62 Traducción automática por Google 1510.16 Estiramiento C–H 3431.13 Estiramiento N–H Estiramiento C¼C 1587.31 1157.21 1627.81 1078.21 1510 flexión C–H 1157 flexión CH2 1070 flexión CH 1627 Estiramiento CH aromático 966, 885 y 821 1587 1 1 966.27 1402 y 1309 2943 y 2904 3431 3058 1 1309.58 asignación TABLA 4.6 Asignaciones vibratorias para las bandas de absorción infrarroja del omeprazol FIGURA 4.8 El espectro de absorción infrarroja del omeprazol. frecuencia (cm1) Estiramiento C¼O 1402.15 885.27 Estiramiento C¼S 3058.89 2943.17 2904.60 37.5 3500 52.5 1 / cm AAB­14 2500 45,0 3000 67.5 Energía (cm−1) 2000 4000 60.0 1000 1500 30.0 %A Estiramiento C¼N omeprazol se muestra en las Figs. 4.9–4.12 y la COSY H NMR es 173 3.6.3. Espectrometría de resonancia magnética nuclear Espectro 3.6.3.1. de RMN de H El espectro de resonancia magnética nuclear de protones (RMN de 1H) del omeprazol se obtuvo utilizando un instrumento Bruker que funciona a 300, 400 o 500 MHz. Se adquirió el software Standard Bruker para ejecutar el registro de los espectros DEPT, COSY y HETCOR. La muestra se disolvió en DMSO­d6 y todas las bandas de resonancia se referenciaron a tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Los espectros de RMN H del omeprazol Machine Translated by Google
  • 24. 4.799 Traducción automática por Google 4.690717 2.38 6.91821 6.936 1.19 2.46 La Tabla 4.7. Claramunt et al. [22] usó un 3.6.3.2. Espectro de RMN de 13C Los espectros de RMN de 13C del omeprazol se adquirieron utilizando un instrumento Bruker que funcionaba a 75, 100 o 125 MHz. se muestra en la figura 4.13. Las asignaciones de RMN H para el omeprazol se enumeran en RMN H y 13C para estudiar el tautómero isim de La muestra se disolvió en DMSO­d6 y se agregó TMS para que funcionara como patrón interno. omeprazol y todas las señales luminosas. La muestra consta únicamente del tautómero 6­ omeprazol en solución. La constante de equilibrio tautomérico, KT = 0,59 en tetrahidrofurano a 195 K, está a favor del tautómero 6­metoxi. La reparación de las señales se realizó por comparación con sus dos N­metil derivados en acetona­d6 y mediante cálculos teóricos de los apantallamientos absolutos (GIAO/DFT/6­3111þþG**). metoxi. Los espectros de RMN de 13C se muestran en las Figs. 4.14 y 4.15 y el HSQC y el HMBC NMR se muestran en las Figs. 4.16 y 4.17, respectivamente. El DEPT 135 se muestra en las Figs. 4.18 y 4.19, respectivamente. Claramunt et al. [23] surgió los espectros 13C y 15N CPMAS de una muestra sólida de Las asignaciones para las bandas de resonancia observadas asociadas con los diversos carbonos se enumeran en la Tabla 4.8. 1 1 1.20 Espectro de RMN H de omeprazol en DMSO­d6. FIGURA 4.9 El 1.00 1 Desplazamiento químico (ppm) 12 11 10 9 8 7 6 543210 −1 −2 ppm 1.67 15 14 13 7.112547 7.643.68807 6.939 4.771 7.35 2.16985 2.510 13.466 8.184 7.87 174 Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
  • 25. omeprazol Traducción automática por Google 3.68807 2.46 4.771 2.38 7.87 1.67 4.1. métodos compendiales 4.1.1. Métodos de la Farmacopea Europea [24] 1.19 4. MÉTODOS DE ANÁLISIS 3.7. espectrometría de masas FIGURA 4.10 Ampliado Espectro de RMN H de omeprazol en DMSO­d6. 6.91821 6.9369 7.1124.799 4.690717 1.20 Desplazamiento químico (ppm) 6.0 4.5 4.0 5.5 7.5 8.0 3.5 7.0 3.0 5.0 6.5 2,5 ppm 7.54764 1 2.185 8.184 2.169 7.35 175 El espectro de masas de omeprazol se obtuvo usando un espectrómetro de masas Shimadzu PQ 5000. El ion original chocó con helio como gas portador. La Figura 4.20 muestra el patrón de fragmentación de la masa del fármaco (Tabla 4.9). 4.1.1.1. Omeprazol Omeprazol contiene menos del 99 % y no más del equivalente al 101 % de 5­metoxi­2­[[(RS)­(4­metoxi­3,5­dimetil­piridin­2­il)metil]sulfinil] ­ 1H­bencimidazol, calculado con referencia a la sustancia seca. Clarke [3] informó que los iones principales están en m/z 151, 136, 121, 120, 180, 297, 77 y 93. 2.510 Machine Translated by Google
  • 26. 3.807 7.87 2.510 FIGURA 4.11 Ampliado Espectro de RMN H de omeprazol en DMSO­d6. Traducción automática por Google 7.35 2.16985 176 Prueba A: Disolver 2 mg en hidróxido de sodio 0,1 M y diluir a 100 ml con la misma solución. Examinada entre 230 y 350 nm, según el método general (2.2.25), la solución muestra dos máximos de absorción, a 276 y 305 nm. La relación entre la absorbancia medida al máximo a 305 nm y la medida al máximo a 276 nm es de 1,6 a 1,8. Prueba C: Examine los cromatogramas obtenidos en la prueba de impureza C de omeprazol. La mancha principal en el cromatograma obtenido con la solución de prueba (b) es similar en posición y tamaño a la mancha principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (a). Coloque la placa en un tanque saturado con vapor de ácido acético R. Las manchas rápidamente se vuelven marrones. identificacion Prueba B: Examinar por espectrofotometría de absorción IR, según el método general (2.2.24), comparando con el espectro obtenido con omeprazol CRS. Si los espectros obtenidos en estado sólido muestran diferencias, disolver la sustancia a examinar y la sustancia de referencia por separado en metanol R, evaporar a secuencia y registrar nuevos espectros utilizando los residuos. Desplazamiento químico (ppm) ppm 4,0 3,9 3,8 3,7 3,6 3,5 3,4 3,3 3,2 3,1 3,0 2,9 2,8 2,7 2,6 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 Abdullah A. Al­Badr 1 1.67 Machine Translated by Google
  • 27. 7.54764 2.38 7.112 Traducción automática por Google Desplazamiento químico (ppm) 6.91821 6.9369 Solucion de prueba (b). Diluir 1 ml de la solución de prueba (a) a 10 ml con metanol R. PRUEBAS Solución S: Disolvente 0,5 g de omeprazol en cloruro de metileno R y general (2.2.25), la absorbancia de la solución S medida a 440 nm no es superior a 0,1 (este límite corresponde a 0,035% de omeprazol impureza F o omeprazol impureza G). 177 Solucion de referencia (b). Diluir 1 ml de la solución de prueba (a) a 10 ml con una mezcla de volúmenes iguales de metanol R y cloruro de metileno R. Diluir 1 ml de esta solución a 100 ml con una mezcla de volúmenes iguales de metanol R y cloruro de metileno R. diluir a 25 ml con el mismo disolvente. Impureza C de omeprazol: Examinar por cromatografía en capa fina (CCF), según el procedimiento general (2.2.27), utilizando una TLC sobre gel de sílice F254R. Aspecto de la solución: Cuando esta prueba se lleva a cabo de acuerdo con el método general (2.2.1), la solución S es clara. Solución de prueba (a). Disolvente 0,1 g de omeprazol en 2 ml de una mezcla de volúmenes iguales de metanol R y cloruro de metileno R. Solución de referencia (a). Disolvente 10mg de omeprazolCRS en 2ml de metanol R. Absorbancia: Cuando esta prueba se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento 1 7.5 7.8 6.9 7.4 7.2 6.8 7.7 7.3 7.1 7.6 6.7 7.0 ppm omeprazol FIGURA 4.12 Ampliado Espectro de RMN H de omeprazol en DMSO­d6. 1.19 Machine Translated by Google
  • 28. Desplazamiento químico (ppm) Traducción automática por Google 8 12 3 10 ppm 10 ppm 3 12 8 5 14 6 4 7 13 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 9 11 2 9 2 11 4 13 7 14 6 5 1 FIGURA 4.13 ACOGEDOR Espectro de RMN H de omeprazol en DMSO­d6. dejar que las capas se separen y utilizar la capa inferior) y 40 volúmenes de cloruro de metileno R. Dejar secar las placas al aire. Examinar con luz ultravioleta a 254 nm. Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografía líquida, según el procedimiento general (2.2.29). utilizando una mezcla de 20 volúmenes de 2­propanol R, 40 volúmenes de cloruro de metileno R previamente agitados con amoníaco concentrado R (agitar 100 ml de cloruro Cualquier mancha en el cromatograma obtenido con la solución de prueba (a) con un valor de Rf superior al de la mancha debido al omeprazol no es más intensa que la mancha en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (b) (0,1 %). 178 de metileno R con 30 ml de amoníaco concentrado R en un embudo de decantación , Aplicar a la placa 10 ml de cada solución. Desarrollar en un recorrido de 15 cm Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
  • 29. omeprazol Traducción automática por Google dieciséis norte norte 7 N 1 s, camiseta; m, multiplete; d, doblete. OCH3 CH3 H O S H3CO a 17 2 13 14 10 11 9 3 8 12 5 6 CH3 15 4 NUEVA HAMPSHIRE dakota del sur (ppm, relativo a TMS) Desplazamiento químico multiplicidada TABLA 4.7 Asignaciones de las bandas de resonancia en el protones Número de número de carbono) Espectro H RMN de omeprazol Asignación (protón en 3 3 1 6 3 Solucion de referencia (b). Diluir 1 ml de la solución de prueba a 100 ml con la fase una columna de acero inoxidable de 0,15 m de largo y 4 mm de diámetro interno rellena con gel de sílice octilsilílico para cromatografía R (5 mm). como fase móvil, a un caudal de 1 ml/min, una mezcla de 27 volúmenes de acetonitrilo R y 73 volúmenes de una solución de 1,4 g/l de hidrógeno fosfato disódico previamente R configurado a pH 7,6 con ácido fosfórico R .como detector un espectrofotómetro ajustado a 280 nm. Solución de referencia (a). Disolver 1 mg de omeprazol CRS y 1 mg de omeprazol impureza D CRS en la fase móvil y diluir a 10 ml con la fase móvil. móviles. Diluir 1 ml de esta solución a 10 ml con la fase móvil. El procedimiento cromatográfico puede realizarse utilizando: 179 Solucion de prueba. Disolver 3 mg de omeprazol en la fase móvil y diluir a 25 ml con la fase móvil. DMSO 8 o 16 15 o 17 8 o 16 1 7.11 s 2d, J ¼ 13,5 Hz 9 d 4 4,68, 4,76 6,92–6,94 s 1 13.47 2 3 3 8,18 7,55–7,56 s 1 2,17 2,19 2,51 3,68 3,81 s s 1 1 15 o 17 s 11 s Machine Translated by Google
  • 30. Abdullah A. Al­Badr Traducción automática por Google 120,37 125,43 126,42 137.51 149,59 152,54 156,96 55,4996 60,09149,11 FIGURA 4.14 Espectro de RMN 13C de omeprazol en DMSO­d6. 163.50 Desplazamiento químico (ppm) 120 100 40 ppm 140 60 160 80 180 20 40,04 393 ,20 3937,54 3970,8 397,96 101.38 11.07 12.85 94.60 Cuando los cromatogramas se registran en las condiciones prescritas, el tiempo de retención del omeprazol es de aproximadamente 9 min y las retenciones relativas de las impurezas A, E, D y B son de aproximadamente 0,4, 0,6, 0,8 y 0,9, respectivamente. Inyectar por separado 40 ml de cada solución y continuar la cromatografía durante tres veces el tiempo de retención del omeprazol. Cuando corresponda, ajuste la sensibilidad del sistema de modo que la altura del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (b) sea al menos el 15 % de la escala completa del registrador. La prueba no es válida a menos que el cromato obtenido con la solución de referencia (a), la resolución entre los picos correspondientes a omeprazol impureza D y omeprazol sea superior a 3. Si es necesario, ajuste el pH de la fase móvil o la concentración de acetonitrilo R ; un aumento en el pH mejorará la resolución. El área de cualquier pico debido a las impurezas A, B, D y E o cualquier otro pico, además del pico principal, en el cromatograma obtenido con la solución de prueba no es mayor que el área del pico en el cromatograma obtenido con solución de referencia (b) (0,1%). 180 112.82 Machine Translated by Google
  • 31. 59,69 600 50 ppm 35 30 55 60 15 40 20 45 25 55.49 Traducción automática por Google Desplazamiento químico (ppm) 39.0320 39.3754 39.708 39.796 40.0412,85 11,07 El contenido de cloroformo no supera las 50 ppm y el contenido de cloruro de metileno no supera las 100 ppm. una columna de sílice fundida de 30 m de largo y 0,32 mm de diámetro interno recubierta con una película de 1,8 mm de poli­[(cianopropil)(fenil)] [dimetil] siloxano R reticulado. nitrógeno para cromatografía R como gas portador. detector de ionizacion de llama. un muestreador de espacio de cabeza adecuado. El procedimiento cromatográfico puede realizarse utilizando: Disolventes residuales. Examine por cromatografía de gases de espacio de cabeza, de acuerdo con el procedimiento general (2.2.28), utilizando el método de mejora estándar. R y tape el vial. Equilibrar el vial a 80 C durante 1 h. Colocar 0,5 g de omeprazol en un vial de 10 ml. Añadir 4 ml de dimetilacetamida 181 FIGURA 4.15 Espectro de RMN 13C ampliado de omeprazol en DMSO­d6. omeprazol Machine Translated by Google
  • 32. 14 13 12 11 10 9 7654321 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 120 80 160 60 160 100 180 180 80 40 20 120 20 100 60 140 40 140 FIGURA 4.16 El espectro HSQC NMR de omeprazol en DMSO­d6. Traducción automática por Google 8 3 Almacenamiento 182 procedimiento (2.4.14). Máximo 0,1%, determinado sobre 1 g. Pérdida por secado. Esta prueba debe realizarse de acuerdo con el procedimiento Conservar en un recipiente hermético, protegido de la luz, a una temperatura entre 2 y 8 C. Valoración Disolver 1,1 g de omeprazol en una mezcla de 10 ml de agua R y 40 ml generales (2.2.32). Máximo 0,2%, determinado sobre 1 g por secado a alto vacío a 60 C durante 4 h. de etanol R 96%. Titular con hidróxido de sodio 0,5 M, determinando el punto final potenciométricamente como se describe en el procedimiento general (2.2.20). 1 ml de hidróxido de sodio 0,5 M equivale a 0,1727 g de C17H19N3O3S. Ceniza sulfatada. Esta prueba debe realizarse de acuerdo con las normas generales Desplazamiento químico (ppm) 2 1 Abdullah A. Al­Badr ppm 14 ppm Machine Translated by Google
  • 33. 14 ppm norte norte norte H3CO CH3 SH 20 120 765432 1 S 40 140 ppm H H3CO 6 5 4 60 160 80 2 H 180 H3C 14 13 12 11 10 9 8 20 100 O 40 120 140 13 12 11 10 9 8 7 60 3 80 160 100 1 180 Traducción automática por Google CH2 Desplazamiento químico (ppm) omeprazol norte norte FIGURA 4.17 El espectro de RMN de HMBC del omeprazol en DMSO­d6. 183 impurezas 2­(RS)­[[(3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]sulfinil]­5­metoxi Impurezas especificadas A, B, C, D, E, F, G. Otras impurezas detectables H, I. 1H­bencimidazol B. A. 5­metoxi­1H­bencimidazol­2­tiol Machine Translated by Google
  • 34. O CH3 O O H C H3C O H3CO H3C O CH3 S OCH3 H3CO CH3 S CH2 S CH2 CH3 H3CO O H3CO OCH3 H S CH2 OCH3 CH3 S C CH3 CH3 H3CO H3C H norte norte norte norte norte norte norte norte norte Traducción automática por Google GRAMO. norte norte norte norte 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]sulfonil]­1H 8­metoxi­1,3­dimetil­12­tioxopirido[10 ,20 :3,4]imidazo[1,2­a] bencimidazol­2(12H)­ona 184 F. bencimidazol (omeprazol sulfona) C. 4­metoxi­2­[[(RS)­(5­metoxi­1H­bencimidazol­2­il)sulfinil]metil]­3,5­dimetil piridina­1­óxido 9­metoxi­1,3­dimetil­12­tioxopirido[10 ,20 :3,4]imidazo[1,2­a] bencimidazol­2(12H)­ona 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil] sulfanil]­1H bencimidazol (ufiprazol) D. norte norte Abdullah A. Al­Badr MI. Machine Translated by Google
  • 35. OCH3 O CH3 CH3 O H H3CO H3C H3CO S CH2 O H3C O H cl S CH2 norte norte Traducción automática por Google norte norte norte norte 100 ml con el mismo disolvente. Examinada entre 230 y 350 nm, como se indica en Polvo blanco o casi blanco, higroscópico, fácilmente soluble en agua y en alcohol, soluble en propilenglicol, muy poco soluble en cloruro de metileno. 185 el procedimiento general (2.2.25), la solución muestra dos máximos de absorción, a 276 y 305 nm. La relación entre la absorbancia medida al máximo a 305 nm y la medida al máximo a 276 nm es de 1,6 a 1,8. identificacion H. 2­[(RS)­[(4­cloro­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]sulfinil]­5­metoxi­1H­bencimidazol Definición Prueba B: Examinar los cromatogramas obtenidos en la prueba de impureza C de Prueba A: Disolver 2 mg de omeprazol sódico en hidróxido de sodio 0,1 M y diluir a El omeprazol sódico no contiene menos del 98 % ni más del equivalente al 101 % de omeprazol. La mancha principal en el cromatograma obtenido con la solución de prueba (b) es similar en posición y tamaño a la mancha principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (a). Coloque la placa en un tanque saturado con vapor de ácido acético R. Las manchas rápidamente se vuelven marrones. 4­metoxi­2­[[(5­metoxi­1H­bencimidazol­2­ il)sulfonilo]metil]­3,5­dimetil­piridina­1­óxido Caracteres sodio 5­metoxi­2[(RS)­[(4­metoxi­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]sulfinil]­ 1H­bencimidazol, calculado con referencia a la sustancia anhidra. YO. omeprazol 4.1.1.2. omeprazol sódico Machine Translated by Google
  • 36. 39,3754 39,7187 40,04163.47 148,85 149,10 149,42 149,58 94.55 Desplazamiento químico (ppm) FIGURA 4.18 El espectro DEPT 135 13C NMR de omeprazol en DMSO­d6. Traducción automática por Google 55,4375 59,66 PRUEBAS Prueba C: Calentar 1 g de omeprazol y enfriar. Añadir 1 ml de agua R al residuo pH: Esta prueba debe realizarse de acuerdo con el procedimiento general 186 y neutralizar con ácido clorhídrico R. Filtrar y diluir el filtrado a 4 ml con agua R. 0,1 ml de la solución da la reacción (b) de sodio, esta prueba debe realizarse de acuerdo con las normas generales procedimiento (2.3.1 ). (2.2.3). El pH de la solucion S es 10.3–11.3 carbono R y diluir a 25 ml con el mismo disolvente. Solución S: Disolver 0,5 g de omeprazol sódico en agua libre de dióxido de carbono Aspecto de la solución: Realice esta prueba como se indica en el procedimiento general (2.2.1), la solución S es transparente y no tiene un color más intenso que la solución de referencia B6 (Método II en el procedimiento general (2.2.2) )). 10,86 11,05 11,22 11,38 12,65 12,84 13,01 112,84 114,27 120,39 125,46 126,43 Abdullah A. Al­Badr 200 60 20 40 180 160 140 120 100 80 ppm 101.38 Machine Translated by Google
  • 37. 94.55 112.84 126.43 FIGURA 4.19 Espectro de RMN 13C DEPT 135 ampliado de omeprazol en DMSO­d6. Traducción automática por Google 101.38 125.46 Solucion de referencia (b). Diluir 1 ml de la solución de prueba (b) a 100 ml con metanol R. decantación, dejar que las capas se separen y utilizar la capa inferior) y 40 volúmenes de cloruro de metileno R. Dejar secar la placa al aire. 187 Impureza C de omeprazol: examinar por TLC, como se indica en el procedimiento Aplicar por separado a la placa 10 ml de cada solución. Desarrollar en un recorrido general (2.2.27), utilizando gel de sílice HF254 R como sustancia de recubrimiento. de 15 cm usando una mezcla de 20 volúmenes de 2­propanol R, 40 volúmenes de cloruro de metileno R previamente agitados con amoníaco concentrado R (agitar 100 ml de cloruro de metileno R con 30 ml de amoníaco concentrado R en un embudo de Solucion de prueba (b). Diluir 1 ml de la solución de prueba (a) a 10 ml con metanol R. Solución de prueba (a). Disolvente 0,1 g de omeprazol sódico en 2 ml de metanol R. Solución de referencia (a). Disolvente 9 mg de omeprazol CRS en 2 ml de metanol R. 120 110 105 115 125 100 95 ppm 120.39 omeprazol Desplazamiento químico (ppm) 114.27 Machine Translated by Google
  • 38. Desplazamiento químico (ppm en relación con TMS) TABLA 4.8 Asignaciones de las bandas de resonancia en los espectros de RMN 13C del omeprazol Asignacion en el numero de carbon 12.85 8 o 16 94,55, 101,38, 112,84, 114,27, 120,39, 125,46, 55.49 9 8 cuaternarios y 4 carbonos protonados 15 o 17 59.69 126,43, 148,85, 149,10, 149,42, 149,58, 163,47 15 o 17 60.09 11.07 8 o 16 9 12 10 3 1 13 CH3 15 14 2 8 6 11 5 4 17 7 Traducción automática por Google H CH3 S O H3CO OCH3 La cromatografía se puede realizar utilizando: Solucion de prueba. Disolver 3 mg de omeprazol sódico en la fase móvil y diluir a 25 ml con la fase móvil. Examine en la luz ultravioleta a 254 nm. Cualquier mancha en el cromatograma obtenido con la solución de prueba (a) con un valor de Rf superior al de la mancha correspondiente al omeprazol no es más intensa que la mancha en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (b) (0,1 %). Solución de referencia (a). Disolver 1 mg de omeprazol CRS y 1 mg de omeprazol impureza D CRS en la fase móvil y diluir a 10 ml con la fase móvil. Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografía líquida, como se indica en el Solucion de referencia (b). Diluir 1 ml de la solución de prueba a 100 ml con la fase móvil. Diluir 1 ml de esta solución a 10 ml con la fase móvil. 188 una columna de acero inoxidable de 0,15 m de largo y 4 mm de diámetro interno rellena con gel de sílice octilsilílico para cromatografía R (5 mm). procedimiento general (2.2.29). norte norte norte Abdullah A. Al­Badr dieciséis Machine Translated by Google
  • 39. generales (2.4.8). Un gramo de omeprazol sódico cumple con la prueba límite C para metales pesados (20 ppm). Preparar el estándar utilizando 2 ml de solución estándar de plomo (10 ppm Pb) R. Metales pesados: Esta prueba debe realizarse como se indica en el procedimiento como fase móvil a un caudal de 1 ml/min una mezcla de 27 volúmenes de acetonitrilo R y 73 volúmenes de una solución de 1,4 g/l de hidrógeno fosfato disódico R, previamente ajustado a pH 7,6 con ácido fosfórico R. como detector un espectrofotómetro ajustado a 280 nm. de retención de omeprazol es de aproximadamente 9 min y el tiempo de retención relativo de la impureza D de omeprazol es de aproximadamente 0,8. Inyectar por separado 40 ml de cada solución y continuar la cromatografía durante tres veces el tiempo de retención del omeprazol. Ajuste la sensibilidad del detector para que la altura del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (b) no sea inferior al 15 % de la escala completa del registrador. La prueba no es valida 189 a menos que el cromatograma obtenido con la solución de referencia (a), la resolución entre los picos correspondientes a omeprazol impureza D y omeprazol sea mayor a 3. Si es necesario, ajuste el pH de la fase móvil o la concentración de acetonitrilo R, un aumento en el pH mejorará la resolución. El área de cualquier pico aparte del pico principal en el cromatograma obtenido con la solución de prueba no es mayor que el área del pico en el cromatograma obtenido con la solución de referencia (b) (0,1 %). Cuando los cromatogramas se registran en las condiciones prescritas, el tiempo 282 311 200 53 65 150 237 250 77 345 359 385 180 106 50 150 165 194 120 136 266 m/z 209 39 280 300 297 326 350 252 93 100 FIGURA 4.20 Espectro de masas de omeprazol en DMSO­d6. omeprazol Traducción automática por Google Machine Translated by Google
  • 40. norte C16H16N3O2 CH3 Fragmento O CH3 H H3CO CH2 34 O O m/z 297 H CH3 CH3 estructura CH2 C17H19N3O2 O 345 CH2 CH3 61 H3CO H TABLA 4.9 Patrón de fragmentación del espectro de masas del omeprazol C17H19N3O3S 280 H2C CH3 C16H14N3O2 CH3 OCH3 H3CO Fórmula S 6 CH2 CH2 Intensidad relativa (%) H 282 OCH3 6 19 norte Traducción automática por Google norte norte norte norte norte norte norte norte norte norte Machine Translated by Google
  • 42. 19 ASI QUE C7H5N2OS TABLA 4.9 (continuación) H H H S m/z O estructura + H2C 194 o 180 64 C7H4N2O2S C8H6N2O2S H Fragmento O O Fórmula O Intensidad relativa (%) CH2 165 O 20 79 ASI QUE norte norte norte norte norte norte norte ASI QUE Traducción automática por Google norte Machine Translated by Google
  • 44. 50 H Intensidad relativa (%) 89 93 C6H5 39 H C6H7N H C3H3 64 H Fórmula CH3 H Fragmento CH3 TABLA 4.9 (continuación) m/z 85 H 77 estructura C5H5 norte Traducción automática por Google sesenta y cinco Machine Translated by Google
  • 45. 1H­bencimidazol (ufiprazol) B. 0,1 M, determinando el punto final potenciométricamente como se indica en el procedimiento general (2.2.20). Un mililitro de ácido clorhídrico 0,1 M corresponde a 36,74 de C17H18N3NaO3S. (omeprazol sulfona) 1H­bencimidazol impurezas Guarde el omeprazol sódico en un recipiente hermético, protegido de la luz. 2­[(RS)­[(3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]sulfinil]­5­metoxi Agua: Esta prueba debe llevarse a cabo como se indica en el procedimiento general (2.5.12). 4,5–10%, determinado en 0,3 g por semimicrodeterminación de agua. 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil]tio]­ C. 195 A. 5­metoxi­1H­bencimidazol­2­tiol Disolvente 0,3 g de omeprazol sódico en 50 ml de agua R. Titular con ácido clorhídrico D. 5­metoxi­2­[[(4­metoxi­3,5­dimetilpiridin­2­il)metil] sulfonil]­1H­bencimidazol norte norte norte norte norte norte norte norte omeprazol norte norte ensayos norte Almacenamiento Traducción automática por Google H3CO H3CO H H3C CH3 H O OCH3 H S CH2 H O CH3 H3CO CH3 H3CO H3C S CH2 H3C OCH3 SH O S CH2 Machine Translated by Google
  • 46. Estándares de Referencia USP, procedimiento general h11i: ER Omeprazol USP. general h197 Ki. El espectro de absorción IR de una dispersión de bromuro de potasio de omeprazol previamente secado, exhibe un máximo solo a la misma longitud de onda que el de una preparación similar de ER Omeprazol USP. Omeprazol seco al vacío a 60 C durante 4 h: no pierde más del 0,5% de su peso. h231i, Método II, 0,002%. Metales pesados: realice esta prueba como se indica en el procedimiento general. Prueba B: Absorción infrarroja. Realice esta prueba como se indica en el procedimiento 4.1.2.1. Omeprazol El omeprazol contiene no menos del 98% y no más del 102% de C17H19N3O3S, calculado sobre base seca. procedimiento general h641i. Cumple con los requisitos, utilizando una solución en cloruro de metileno que contiene 20 mg/ml. Completitud de la solución: esta prueba debe llevarse a cabo como se indica en el protegido de la humedad. Pérdida por secado. Realice esta prueba como se indica en el procedimiento general h731i. Color de la solución. Determinar la absorbancia de la solución preparada para la prueba de Completitud de la solución a 440 nm, en celdas de 1 cm, utilizando cloruro de metileno como blanco: la absorbancia no es superior a 0,1. 196 identificación A: El valor Rf de la mancha principal observada en el cromatograma de la Solución de identificación corresponde al de la mancha principal observada en el cromatograma de la Solución estándar que contiene 0,15 mg de ER Omeprazol USP por ml, obtenido según se indica en la prueba de pureza cromatográfica, Método 1. óxido Envasado y almacenamiento: Conservar en recipientes herméticos y almacenar en un lugar frío, Residuo de ignición: realice esta prueba como se indica en el procedimiento general h281i: Prueba de 4­metoxi­2­[[(RS)­(5­metoxi­1H­bencimidazol­2­il)sulfinil]metil]­3,5­dimetil­piridina­1­ no más del 0,1%. norte Abdullah A. Al­Badr 4.1.2. Métodos de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) [25] MI. CH3 H3C O H3CO OCH3 H S CH2 O Traducción automática por Google norte norte Machine Translated by Google
  • 47. sistema: Proceda como se indica en el Ensayo. 100 ml de diclorometano con 30 ml de hidróxido de amonio en un embudo de decantación, deje que las capas se separen y utilice la capa inferior]. Pureza cromatográfica [Nota: Prepare diclorometano saturado con amoníaco de la siguiente manera. Agita Soluciones estándar: Disolver una cantidad pesada con precisión de ER Omeprazol USP en Disolvente y mezclar para obtener la Solución estándar A con una concentración conocida de aproximadamente 0,5 mg/ml. Diluir esta solución cuantitativamente con Disolvente para obtener la Solución estándar B y la Solución estándar C con concentraciones conocidas de aproximadamente 0,15 y 0,05 mg/ml, respectivamente Disolventes: Preparar una mezcla de diclorometano y metanol (1:1). Retire la placa de la cámara de desarrollo, marque el frente del solvente, permita que el solvente se evapore y examine la placa bajo luz ultravioleta de longitud de onda corta: los cromatogramas muestran puntos principales con aproximadamente el mismo valor Rf . Estime las intensidades de cualquier mancha secundaria observada en el cromatograma de la Solución de prueba en comparación con las manchas en los cromatogramas de las Soluciones estándar: ninguna mancha secundaria del cromatograma de la Solución de prueba es más grande o más intensa que la mancha principal obtenida de Solución estándar B (0,3 %), y la suma de las intensidades de todas las manchas secundarias obtenidas de la Solución de prueba no es más intensa que la mancha principal obtenida de la Solución estándar A (1 %). Solución de identificación: Diluir un volumen de la Solución de prueba cuantitativa 50 mg/ml. Tampón de fosfato, Fase móvil, Solución de aptitud del sistema y Cromatográfica Solución de prueba: Preparar una solución de Omeprazol en Disolvente que contenga 197 Disolventes: utilizar dimetilacetamida. Procedimiento: Aplicar por separado 10 ml de la Solución de prueba, la Solución de identificación y cada una de las Soluciones estándar a una placa de TLC (ver Cromatografía, en el procedimiento general h621i) recubierta con una capa de 0,25 mm de mezcla cromatográfica de gel de sílice. Permita que la mancha se seque y desarrolle el cromatograma en un sistema de solvente que consiste en una mezcla de diclorometano saturado con amoníaco, diclorometano e isopropanol (2:2:1) hasta que el frente del solvente se haya movido alrededor de las tres cuartas partes de la longitud del plato. Diluyente: Utilizar Fase móvil. con Disolvente para obtener una solución que contiene 0,25 mg/ml. procedimiento <467>, Método IV: cumplir con los requisitos. omeprazol MÉTODO 1 MÉTODO 2 Traducción automática por Google Impurezas volátiles orgánicas: Lleve a cabo esta prueba como se indica en las instrucciones generales. Machine Translated by Google
  • 48. Traducción automática por Google Sistema cromatográfico (ver Cromatografía, en el procedimiento general h621i): La Ensayo Tampón de fosfato: Disolver 0,725 g de fosfato de sodio monobásico y 4,472 g de fosfato de sodio dibásico anhidro en 300 ml de agua, diluir con agua hasta 1000 ml y mezclar. donde ri es la respuesta del pico para cada impureza y rs es la suma de las respuestas de todos los picos: no se encuentra más del 0,3 % de cualquier impureza individual y la suma de todas las impurezas no supera el 1 %. Solución de aptitud del sistema: Diluir un volumen de preparación estándar con Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,1 mg de ER Omeprazol USP por ml. El caudal es de aproximadamente 0,8 ml/min. Cromatografíe la solución de idoneidad del sistema y registre las respuestas máximas como se indica en Procedimiento: el factor de capacidad, k0 no es inferior a 3000 a 6; platos la eficiencia teorica; de l la factor olumna de cola noes no inferior es más a de 1,5; y la desviación estándar relativa (RSD) para inyecciones repetidas no es más del con ácido fosfórico a 7,6. Diluir 250ml de esta solucion con agua hasta 1000ml. Si es necesario, ajuste el pH cromatografía líquida está equipada con un detector de 280 nm y una columna de 15 cm de 4,6 mm que contiene un relleno L7 de 5 mm. Solución de prueba: Disolver una cantidad exactamente pesada de omeprazol en Diluyente para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,16 mg/ml [Nota: Prepare esta solución fresca]. Preparación estándar: Disolver una cantidad pesada con precisión de ER Omeprazol USP en Diluyente y diluir cuantitativamente, y por etapas si es necesario, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg/ml. Diluyente: Preparar una mezcla de borato de sodio 0,01 M y acetonitrilo (3:1). 1%. 198 Fase móvil: preparar una mezcla filtrada y desgasificada de tampón fosfato y acetonitrilo (3:1). Realice los ajustes si es necesario (consulte la capacidad de idoneidad del sistema en Cromatografía, en el procedimiento general h621i). exactamente pesados, a un matraz volumétrico de 50 ml, disolver y diluir con Diluyente a volumen y mezclado. Transferir 5 ml de esta solución a un matraz aforado de 50 ml, diluir a volumen con Diluyente y mezclar. 100 ðri=rsÞ , Preparación de valoración: Transferir aproximadamente 100 mg de Omeprazol, Procedimiento: Inyectar volúmenes iguales (alrededor de 40 ml) de la Solución de prueba y Diluyente en el cromatógrafo, y permitir que la Solución de prueba eluya durante no menos de dos veces el tiempo de retención del omeprazol. Registre los cromatogramas y mida las respuestas máximas. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de omeprazol tomado por la fórmula: Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
  • 49. como se indica para la etapa de amortiguamiento. con exactitud, a un matraz volumétrico de 250 ml, disolver en 50 ml de alcohol, diluir a volumen con solución de borato de sodio 0,01 M y mezclar. Transferir 10 ml de esta solución a un matraz aforado de 100 ml, agregar 20 ml de alcohol, diluir un volumen con solución de borato de sodio 0,01 M y mezclar. Añadir 20 ml de alcohol al matraz, diluir con sodio 0,01 M donde C es la concentración (en mg/ml) de ER Omeprazol USP en la Preparación estándar, y rU y rs son las respuestas máximas obtenidas de la Preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. 500 CðrU=rsÞ Solución de prueba: Después de 2 h, filtre el Medio que contiene los gránulos a través de un tamiz con una abertura de no más de 0,2 mm. Recoja los gránulos en el tamiz y enjuáguelos con agua. Usando aproximadamente 60 ml de solución de borato de sodio 0,01 M, transfiera cuidadosamente los gránulos cuantitativamente a un matraz volumétrico de 100 ml. Sonicar durante unos 20 min hasta que se rompan los gránulos. Aparato 2: 100 rpm. Envasado y almacenamiento: Conservar en recipiente hermético resistente a la luz. 4.1.2.2. Cápsulas de liberación retardada de omeprazol Las cápsulas de liberación retardada de omeprazol contienen no menos del 90% y no más del 110% de la cantidad declarada de omeprazol (C17H19N3O3S). Medio: ácido clorhídrico 0,1 N; 500 ml. Procedimiento: Inyectar por separado volúmenes iguales (alrededor de 20 ml) de la Identificación: El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Etiquetado: Cuando se da más de una prueba de disolución, el etiquetado establece la prueba de disolución se usa solo si no se usa la Prueba 1. estándares de referencia de USP; procedimiento general h11i: ER Omeprazol USP. H. pH 7,6 Tampón de fosfato, Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder 199 Conservar entre 15 y 30 C. Calcular la cantidad, en mg, de C17H19N3O3S en la porción de omeprazol tomada por la fórmula: Disolución. Realice esta prueba como se indica en el procedimiento general h711i. Tiempo: 2 La preparación de valoración corresponde al cromatograma de la preparación estándar, tal como se obtiene en la Valoración. Preparación estándar y la preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Solución estándar: Transferir aproximadamente 50 mg de ER Omeprazol USP, pesados omeprazol – ETAPA DE RESISTENCIA AL ÁCIDO Traducción automática por Google PRUEBA 1 Machine Translated by Google
  • 50. en tampón de fosfato de pH 6,8 utilizando el siguiente método: pH 10,4, donde T es la cantidad declarada (en mg) de omeprazol en la cápsula, C es la concentración (en mg/ml) de ER Omeprazol USP en la solución estándar, D es el factor de dilución utilizado para preparar la solución de prueba y rU y rs son las respuestas máximas de omeprazol obtenidas de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. T CDðrU=rsÞ Al cabo de 30 min, determine la cantidad de C17H19N3O3S disuelta anhidro en 1000 ml de agua y ajustar con hidróxido de sodio 2 N a un pH de 10,4 0,1. Nivel L2: el promedio de 12 unidades no supera el 20 % de omeprazol disuelto y ninguna unidad individual supera el 35 % de omeprazol disuelto. Nivel L3: el promedio de 24 unidades no supera el 20 % de omeprazol disuelto, no más de 2 unidades superan el 35 % de omeprazol disuelto y ninguna unidad individual supera el 45 % de omeprazol disuelto. Tolerancias: Nivel L1: ningún valor individual supera el 15% de disuelto de omeprazol. 0,235 M Fosfato de sodio dibásico: Disolvente 33,36 g de fosfato de sodio dibásico solución de borato a volumen y mezcla. Diluir una cantidad adecuada de esta solución con solución de borato de sodio 0,01 M para obtener una solución con una concentración de aproximadamente 0,02 mg/ml. En el nivel L1, prueba 6 unidades. Proceda como se indica para la etapa de resistencia a los ácidos con un nuevo juego de cápsulas del mismo lote. Después de 2 h, agregue 400 ml de fosfato de sodio dibásico 0,235 M a los 500 ml de medio de ácido clorhídrico 0,1 N en el recipiente. Medio: tampón fosfato pH 6,8, 900 ml. fosfato de sodio dibásico 0,235 M de pH 10,4 y ajustar con ácido clorhídrico 2 N o hidróxido de sodio 2 N, si es necesario, a un pH de 6,8 0,05. 200 Tampón de fosfato de pH 6,8: Añadir 400 ml de ácido clorhídrico 0 N a 320 ml de Procedimiento: Inyectar por separado volúmenes iguales (alrededor de 20 ml) de la Solución estándar y la Solución muestra en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de omeprazol (C17H19N3O3S) disuelto en el medio mediante la fórmula: Aparato 2: 100 rpm. Ajustar, si es necesario, con ácido clorhídrico 2 N o hidróxido de sodio 2 N a un pH de 6,8 0,05. Pruebe 6 unidades adicionales en el nivel L2, y en el nivel L3, se prueben 12 unidades adicionales. Continúe probando a través de los tres niveles a menos que los resultados se ajusten a L1 o L2. Abdullah A. Al­Badr Traducción automática por Google – ETAPA TAMPÓN Machine Translated by Google
  • 51. 201 Sistema cromatográfico (ver Cromatografía, en el procedimiento general h621i): El Solución estándar 1 (para Cápsulas etiquetadas con 10 mg): Disolver una cantidad pesada con precisión de ER Omeprazol USP en alcohol para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 2 mg/ml. Diluir con tampón de fosfato de pH 6,8 cuantitativamente, y por etapas si es necesario, para obtener una solución que tenga una concentración conocida de aproximadamente 0,01 mg/ml. Inmediatamente agregue 2 ml de hidróxido de sodio 0,25 M a 10 ml de esta solución y mezcla. [Nota: No permita que la solución repose antes de agregar la solución de hidróxido de sodio.] Calcular la cantidad, en mg, de omeprazol (C17H19N3O3S) disuelto por la fórmula: cromatógrafo de líquidos está equipado con un detector de 280 nm y una columna analítica de 4 mm y 12,5 cm que contiene un relleno L7 de 5 mm. El caudal es de aproximadamente 1 ml/min. Cromatografíe la Solución estándar adecuada y registre las respuestas de los picos como se indica en Procedimiento: la eficiencia de la columna no es inferior a 2000 platos teóricos y la RSD para inyecciones repetidas no es superior al 2%. Solución estándar 2 (para la etiqueta de Cápsulas de 20 mg y 40 mg): Proceder como se indica para la Solución estándar 1, excepto para obtener una solución que tenga una concentración conocida de aproximadamente 0,02 mg/ml antes de mezclarla con 2 ml de hidróxido de sodio 0,25 M. pH 7,6 Tampón fosfato: Disolvente 0,718 g de fosfato monobásico de sodio y 4,49 g de fosfato dibásico de sodio en 1000 ml de agua. Ajustar con ácido clorhídrico 2 N o hidróxido de sodio 2 N, si es necesario, a un pH de 7,6 0,1. Diluir 250 ml de esta solución con agua hasta 1000 ml. Procedimiento: Inyectar por separado volúmenes iguales (alrededor de 20 ml) de la Solución de prueba 1 (para Cápsulas que contienen 10 y 20 mg): Transferir inmediatamente 5 ml de la solución bajo prueba a un tubo de ensayo que contenga 1 ml de hidróxido de sodio 0,25 M. Mezclar bien y pasar a través de un filtro de membrana que tenga una porosidad de 1,2 mm o menos. Proteger de la luz. Fase móvil: Transferir 340 ml de acetonitrilo a un matraz aforado de 1000 ml, diluir a Solución estándar apropiada y de la Solución muestra en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos principales. Solución de prueba 2 (para Cápsulas etiquetadas como 40 mg): Transferir inmediatamente 5 ml de la solución bajo prueba a un tubo de ensayo que contenga 2 ml de hidróxido de sodio 0,25 M y 5 ml de tampón de fosfato de pH 6, 8. Mezclar bien y pasar a través de un filtro de membrana que tenga una porosidad de 1,2 mm o menos. Proteger de la luz. volumen con tampón fosfato de pH 7,6 y pasar a través de un filtro de membrana con una porosidad de 0,5 mm o más fina. Realice los ajustes, si es necesario (consulte Idoneidad del sistema en Cromatografía, en el procedimiento general h621i). omeprazol Traducción automática por Google VCDðrU=rsÞ Machine Translated by Google
  • 52. 202 donde T es la cantidad analizada (en mg) de omeprazol en la cápsula, C es la concentración (en mg/ml) de ER Omeprazol USP en la Solución estándar, D es el factor de dilución usado para preparar la Solución de prueba y rU y rs son las respuestas máximas de omeprazol obtenidas de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. PRUEBA 2—Si el producto cumple con esta prueba, la etiqueta indica que cumple con la prueba de disolución 2 de la USP. Tolerancias: Cumple con la Tabla de Aceptación 4.10. Procedimiento: Después de 2 h, retirar cada muestra de la canasta y transfiérala donde V es el volumen de Medio en cada recipiente, C es la concentración (en mg/ml) de ER Omeprazol USP en la solución estándar apropiada, D es el factor de dilución usado para preparar la solución de prueba apropiada, y rU y rs son las respuestas de los picos de omeprazol obtenidas de la Solución de prueba y la Solución estándar, respectivamente. cuantitativamente a matraces volumétricos separados para obtener una solución que tenga una concentración final de alrededor de 0,2 mg/ml. Proceder como se indica para la preparación de la Valoración en la Valoración, comenzando con "Añadir unos 50 ml de Diluyente". Calcular la cantidad, en mg, de omeprazol (C17H19N3O3S) disuelta en el Medio mediante la fórmula: Medio: ácido clorhídrico 0,1 N; 900 ml. Tolerancias: Para Cápsulas etiquetadas como 10 y 20 mg, no menos del 75 % (Q) T CDðrU=rsÞ Aparato 1: 100 rpm. de la cantidad etiquetada de C17H19N3O3S se disuelve en 30 min. Para cápsulas etiquetadas como 40 mg, no menos del 70 % (Q) de la cantidad etiquetada de C17H19N3O3S se disuelve en 30 min. Los requisitos se cumplen si las cantidades disueltas del producto se ajustan a la Tabla de Aceptación. TABLA 4.10 Tabla de Aceptación Nivel criterio Abdullah A. Al­Badr L2 L1 L3 La media de las 24 unidades no supera el 10% de omeprazol La media de las 12 unidades no supera el 10% de omeprazol disuelto disuelto disuelto La media de las 6 unidades no supera el 10% de omeprazol – ETAPA DE RESISTENCIA AL ÁCIDO Traducción automática por Google Tiempo: 2h. Machine Translated by Google
  • 53. Solución de prueba: Usar la Ud. de valoración. 10 ðC=AÞð1=FÞðri=rsÞ indica en la valoración. Procedimiento: Proceda como se indica para la etapa de resistencia a los ácidos con un nuevo juego de cápsulas del mismo lote. Después de 2 h, reemplace el Medio ácido con el Medio tampón y continúe la prueba por 45 minutos más. Determinar la cantidad de C17H19N3O3S Diluyente, Solución A, Solución B, Fase móvil y Sistema cromatográfico: Proceder como se Ensayo. aproximadamente 305 nm en porciones de las soluciones bajo prueba que pasaron a través de un filtro de nailon de 0,2 mm, en comparación con una Solución estándar que tiene una concentración conocida de ER Omeprazol USP y el mismo medio. disuelta de las absorbancias UV a la longitud de onda de absorbancia máxima a Solución estándar: Preparar como se indica en la UIT estándar en el Uniformidad de unidades de dosificación, procedimiento general h905i: cumplir con generales h711i. No menos del 75% (Q) de la cantidad declarada C17H19N3O3S se disuelve en 45 min. Procedimiento: Inyectar por separado volúmenes iguales (alrededor de 10 ml) de la Solución estándar y la Solución muestra en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir todas las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje de cada impureza en la porción de cápsulas tomadas por la fórmula: 203 Tolerancias: Cumple con la Tabla de Aceptación 4.10 bajo Disolución, en el procedimiento Pureza cromatográfica Aparato 1: 100 rpm. Además de no exceder los límites para cada impureza de la Tabla 4.11, no se encuentra más del 2% del total de impurezas. requisitos Medio: pH 6,8 Tampón de fosfato 0,05 M; 900 ml (ver Reactivos, Indicadores y Soluciones). donde C es la concentración (en mg/ml) de ER Omeprazol USP en la Solución estándar, A es la cantidad (en mg) de omeprazol en la porción de cápsulas tomadas, según se determina en la Valoración, F es el factor de respuesta relativa (consulte la Tabla 4.11 para conocer los valores), ri es la respuesta máxima para cada impureza obtenida de la Solución de prueba y rs es la respuesta máxima para el omeprazol obtenido de la Solución estándar. omeprazol Tiempo: 45 min. Traducción automática por Google – ETAPA TAMPÓN Machine Translated by Google
  • 54. metanol (85:15). Diluyente de ensayo: Disolver 7,6 g de borato de sodio decahidratado en Fase móvil: Use mezclas variables de Solución A y Solución B como se indica para el sistema Chromatograpic. Realice los ajustes necesarios (consulte Idoneidad del sistema en Cromatografía, en el procedimiento general h621i). aproximadamente 800 ml de agua. Agregar 1 g de edetato disódico y ajustar con solución de hidróxido de sodio al 50% a un pH de 11 0,1. Transferir la solución a un matraz aforado de 2000 ml, agregar 400 ml de alcohol deshidratado y diluir a volumen con agua. Preparación estándar: Disolver, sonicando, una cantidad exactamente pesada de ER Omeprazol USP en Diluyente, y diluir cuantitativamente y por etapas, si es necesario, con Diluyente para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 0,2 mg/ml. 204 Solución A: Preparar una solución filtrada y desgasificada de 6 g de glicina en 1500 ml de agua. Ajustar con solución de hidróxido de sodio al 50% a un pH de 9 y diluir con agua a 2000 ml. Preparación de ensayo: Pesar y mezclar el contenido de no menos de 20 Cápsulas. Transferir una porción de la mezcla pesada con precisión, equivalente a aproximadamente 20 mg de omeprazol, a un matraz volumétrico de 100 ml, agregar aproximadamente 50 ml de Diluyente y someter a ultrasonidos durante 15 min. Enfriar, diluir con Diluyente a volumen, mezclar y pasar a través de un filtro de membrana que tenga una porosidad de 0,45 mm o más fina. [Nota: se pueden formar burbujas justo antes de llevar a cabo la solución al volumen. Añadir unas gotas de alcohol deshidratado para disipar las burbujas si persisten más de unos minutos]. Solución B: Use una mezcla filtrada y desgasificada de acetonitrilo y Abdullah A. Al­Badr Formado en la solución de dos isómeros: 1,3­dimetil­8­metoxi­ 12 ­tioxopirido[10,20 :3,4]imidazo­ [1,2­a]bencimidazol­2­(12H)­ona y 1 ,3­dimetil­9­metoxi­12­tioxopirido[10,20:3,4]imidazo[1,2­ a]bencimidazol­2(12H)­ona. Tiempo de limite (%) Factor de respuesta relativo, F retención relativa TABLA 4.11 Límites de impureza Nombre a 0.5 0.5 Producto de conversión de Cualquier otra impureza 5­metoxi­1H bencimidazol­2­tiol tioxopiridoa individual 0.33 1.0 0,64 1.6 0.5 3.1 Traducción automática por Google – Machine Translated by Google
  • 55. Sistema cromatográfico (ver Cromatografía, en el procedimiento general h621i: La cromatografía líquida está equipada con un detector de 305 nm y una columna de 15 cm de 4,6 mm que contiene un relleno L7 de base desactivada de 5 mm. El caudal es de aproximadamente 1,2 ml/min El cromatógrafo se programa de la siguiente manera: 000 platos teóricos; el factor de asimetría no es inferior a 0,8 ni superior a 2; y la RSD para inyecciones replicadas no es más del 2%. Tiempo (min) Solución A (%) Solución B (%) Elución Gradiente lineal Gradiente lineal 20–21 40 ! 88 21–25 88 Isocrático 0–20 88 ! 40 4.2. Métodos de análisis informados 4.2.1. Procedimiento: Inyectar por separado volúmenes iguales (alrededor de 10 ml) de la preparación estándar y la preparación de valoración en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular la cantidad, en mg, de omeprazol (C17H19N3O3S) en la porción de Cápsulas tomada mediante la fórmula: Espectrofotometría Dhumal et al. [26] describieron un método de ensayo espectrofotométrico UV individual para el análisis de omeprazol de formas de dosificación farmacéuticas separadas. Los comprimidos en polvo, equivalentes a 50 mg del fármaco, se sonicaron con 35 ml de hidróxido de sodio 0,1 M durante 5 min y se diluyeron a 50 ml de hidróxido de sodio 0,1 M. La solución se filtró y una porción de 2 ml del filtrado se diluyó a 200 ml con hidróxido de sodio 0,1 M antes de medir la absorbancia de la solución a 305 nm frente a hidróxido de sodio 0,1 M. Se cumplió la ley de Beer para 6­25 mg / ml de omeprazol. El cociente de variacion fue del 3,1%. La recuperacion fue cuantitativa. 12! 60 60 ! 12 12 Sastri et al. [27] describieron cuatro métodos espectrofotométricos simples y sensibles para el ensayo de omeprazol en forma pura y en dosificación basados en la formación de iones solubles de cloroformo asociados en condiciones experimentales específicas. Se utilizan cuatro colorantes ácidos: Suprachen Violet 3B (SV 3B, método A), Tropaeolin 000 (TP 000, método B), Boromocresol Green (BCG, método C) y Azocarmine G (AG, método D). 205 Cromatografíe la preparación estándar y registre las respuestas de los picos donde D es el factor de dilución de la preparación de valoración, C es la concentración (en mg/ml) de ER Omeprazol USP en la preparación estándar, y rU y rs son las respuestas de los picos obtenidos de la preparación de valoración y la Preparación estándar, respectivamente. como se indica en el Procedimiento: la eficiencia de la columna no es inferior a 20 omeprazol Traducción automática por Google DCðrU=rsÞ Machine Translated by Google
  • 56. Traducción automática por Google Ozaltin y Kocer [28] utilizaron un método espectroscópico derivado para la determinación de omeprazol en productos farmacéuticos. El contenido de las cápsulas se pulverizó y una muestra equivalente al contenido de una cápsula se sonicó con 10 ml de etanol, se diluyó a 100 ml con tampón de borato 0,1 M de pH 10 y se diluyó adicionalmente según fuera necesario. Los espectros se registraron a 50 nm/min con una lectura de 3 nm de ancho. Las curvas derivadas de segundo orden se aumentaron para 200–400 nm utilizando Dl ¼ 31,5 y N ¼ 9. El gráfico de calibración para detección de pico a pico entre 303 y 310 nm fueron lineales para 0,2 a 40 mg/ml de omeprazol y las RSD fueron de 1,09 a 4,55 %. La recuperación media fue del 100,7%. Resultado concordante con los obtenidos por polarografía. La matriz de gránulos no interfirió. RSD fue 1,9% (n = 6). 206 Karlsson y Hermansson [30] utilizaron la quimiometría para optimizar la separación quiral del omeprazol y uno de sus metabolitos en la glicoproteína ácida a1 inmovilizada. El plasma se centrifugó a 2500 rpm y una porción (20­50 ml) se inyectó en una columna Chiral­AGP de 5 mm (10 cm 4 mm) con glicoproteína ácida a1 inmovilizada en sílice como fase estacionaria quiral y tampón de acetonitrilo fosfato de pH 5,7–7,2 como fase móvil (1 ml/min). La detección de omeprazol y su principal metabolito, el omeprazol hidroxilado, se realizó a 302 nm. Se desarrolló un modelo estadístico para la optimización de los parámetros operativos. Los datos experimentales se evaluaron con análisis multivariados; la temperatura de la columna y la concentración de acetonitrilo fueron las variables más importantes para las enantioseparaciones. La separación enantiomérica completa para el omeprazol y el omeprazol hidroxilado se obtuvo en 15 min. Tuncel y Dogrukol­Ak [29] desarrollan un método espectrofotométrico de flujo continuo para la determinación de omeprazol en preparaciones farmacéuticas que contienen gránulos con cubierta entérica. La muestra se disolvió en 100 ml de hidróxido de sodio 0,1 M y se filtró. Las porciones se analizaron mediante espectrofotometría de flujo continuo usando un sistema Spectrophoresis 100 con capilares de sílice fundida de 75 mm con detección a 305 nm. Las muestras se bombearon a través del sistema durante 2 min. Los resultados se compararon con los obtenidos por espectrofotometría estándar a 305 nm. Los límites de detección fueron de omeprazol 8 mM y el gráfico de calibración fue lineal. Los extractos de los iones asociados presentan máximos de absorción a 590, 420, 500 y 540 nm para los métodos A, B, C y D, respectivamente. La ley de Beer y la precisión y exactitud de los métodos se verifican mediante el método de referencia de la ONU. El­Kousy y Bebawy [31] describieron dos métodos espectrofotométricos indicadores de estabilidad para la determinación de omeprazol en presencia de sus productos de fotodegradación. En el primer método, el omeprazol de cápsulas o viales se disolvió en acetonitrilo/agua (1:1) y se usó espectrofotometría UV­VIS para determinar las curvas de absorción de la primera, segunda y tercera derivada entre 200 y 400 nm. El nivel de omeprazol se ensayó a partir de los valores de las ordenadas de las tres curvas en 290,4, Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
  • 57. Wabi et al. [32] utilizado un método espectrofotométrico para la determinación Riedel y Leopold [35] investigan la degradación de omeprazol en soluciones 207 Con fines comparativos, se incluyeron en este estudio el Eudragit RS 100 catiónico y el ácido acético monomérico. Las decoloraciones de de polímeros orgánicos y dispersiones acuosas de polímeros de recubrimiento entérico mediante espectroscopia UV. Los datos se compararon con los obtenidos en un estudio anterior de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). 320,6 y 311,6 nm usando curvas de calibración de soluciones estándar con concentraciones de 3–25 mg/ml. En el segundo método, el omeprazol en tabletas se disolvió en cloroformo y se hizo reaccionar con una solución de cloranilo al 0,2 D304 año de omeprazol en formulaciones farmacéuticas. El método de compensación y otros métodos quimiométricos (espectrofotometría derivada, función ortogonal y diferencia) se han aplicado a la determinación directa de omeprazol en sus preparados farmacéuticos. El método ha sido validado; los límites de detección fueron 3,3 102 mg/ml. % en cloroformo calentando a 70 °C durante 20 min. La absorción a 377 nm se Salamá et al. [34] desarrolló y validó un método espectrofotométrico para la Se encontró que la repetibilidad del método era de 0,3 a 0,5%. El rango de linealidad es de 0,5 a 3,5 mg/ml. El método se ha aplicado a la determinación de omeprazol en su formulación gastrorresistente. El método espectrofotométrico de diferencia (DA) no se ve afectado por la presencia de productos de degradación inducidos por ácido y se puede utilizar como un método de ensayo indicador de estabilidad. midio frente a un blanco de reactivo. El nivel de omeprazol se amplía frente a una curva de calibración obtenida con soluciones estándar de 8–55 mg/ml. Determinacion de omeprazol y pantoprazol sódico a través de sus quelatos metálicos. Los procedimientos se basaron en la formación de quelatos 2:1 de ambos fármacos con diferentes iones metálicos. Los quelatos coloreados de omeprazol en etanol se determinaron espectrofotométricamente a 411, 339 y 523 nm usando hierro (III), cromo (III) y cobalto (II), respectivamente. El análisis de regresión de las gráficas de Beer mostró una buena relación en los rangos de concentración de 15–95, 10–60 y 15–150 mg/ml de omeprazol usando puro hierro (III), cromo (III) y cobalto (II) ), respectivamente. Karljikovic­Rajic et al. [33] desarrollaron una espectrofotometría UV de primera derivada, aplicando el método de cruce por cero, para la determinación de omeprazol y omeprazol sulfona en metanol/amoníaco al 4%, donde se obtuvo suficiente resolución espectral del fármaco y la impureza correspondiente, utilizando las amplitudes D307, respectivamente. El método linealidad mostró en una los buenos rangos (mg/ml) 1,61–17,2 para omeprazol y 2,15–21,50 para omeprazol sulfona y también buena exactitud y precisión. Los valores del límite de detección determinados experimentalmente (mg/ml) fueron 1,126 y 0,76 para omeprazol y omeprazol sulfona, respectivamente. omeprazol Traducción automática por Google 1 1 Machine Translated by Google
  • 58. Traducción automática por Google Sastri et al. [38] describieron cuatro métodos espectrofotométricos para la Los resultados presentados diferentes de los trabajos anteriores. de diferentes fuentes y en diferentes formas para obtener valores de pKa. En la región de pH neutro a alcalino, se obtuvieron dos valores de pKa consistentes de 7,1 y 14,7 de varias muestras. La búsqueda de estos valores de pKa se realizó por comparación con las propiedades prototrópicas del omeprazol N(1)­metilado reemplazo en el nitrógeno en la posición 1 del anillo de bencimidazol, que se encontró que tenía un valor de pKa de 7,5. El pKa de omeprazol de 14,7 se asigna a la disociación del hidrógeno de la posición 1 del anillo de bencimidazol y el pKa de 7,1 se asigna a la disociación del nitrógeno de piridina protonada de omeprazol. Las derivaciones estándar relativas (n = 6) fueron 0,29–0,41 % y las recuperaciones fueron 98,17–100,1 %. Sastri et al. [37] utilizado un método espectrofotométrico para la determinación de omeprazol en la formulación farmacéutica. El contenido de las cápsulas de omeprazol se pulverizó y disolvió en metanol o hidróxido de sodio acuoso. El omeprazol se prolongará de la siguiente manera: 1. Mezclando la muestra acuosa 4.2.2. colorimetria determinacion de omeprazol a granel y en formulaciones farmaceuticas. las soluciones de omeprazol degradadas se analizaron por espectroscopía visible. 3. Mezclar muestras metanólicas con 2 ml de p­dimetilaminobenzaldehído 2. Mezcla de muestras acuosas con 1 ml de N­bromosuccinimida (NBS) al 0,088 % y 1 ml de ácido acético al 5 %, dilución a 10 ml con agua, equilibrio durante 20 min, mejorado de 1 ml de sulfato de 4­ (metilamino)fenol al 0,3 % , equilibrio durante 2 min, añadido de 2 ml de sulfanilamida al 0,2 %, dilución a 25 ml con agua y medición de absorbancia a 520 nm en 10–30 min. 208 con 2 ml de solución de 1,10­fenantrolina 10 mM y 1,5 ml de cloruro férrico 3 mM, calentando en un baño de agua hirviendo durante 30 min, enfriando a temperatura ambiente, mezclando con 2 ml de ácido fosfórico 20 mM, dilución a 10 ml con agua y medición de la absorbancia a 515 nm. Yang et al. [36] estudiaron espectrofotométricamente muestras de omeprazol La ley de Beer se cumplió de 0,5 a 5, 4 a 20 y 12,5 a 125 mg/ml de omeprazol, para los tres métodos, respectivamente, y las absortividades molares correspondientes (e) fueron 42.800, 6400 y 2380. metanólico al 0,5 % y 2 ml de ácido sulfúrico con refuerzo y malestar, dilución a 10 ml con metanol y medición de la absorbancia a 420 nm en 20 min. Los espectros UV­VIS se registraron después de la preparación de las soluciones y después de 180 min de almacenamiento. El cambio de absorción se calculó como la diferencia de los valores de absorción a 305 nm. La degradación del omep razol depende de la cantidad de grupos de ácidos en la estructura del polímero. Abdullah A. Al­Badr Machine Translated by Google
  • 59. Traducción automática por Google Luego se detuvo el agitador y se produjo el voltamograma después de 10 s aplicando un escaneo de potencial de pulso diferencial de 0.7 a 1.5 V a Método C: la muestra se oxidó con exceso de NBS y se extendió el NBS 4.2.4. Análisis electroquímico 4.2.4.1. Voltametría Pinzauti et al. [40] comenzó un método voltamétrico de redisolución por adsorción para la determinación de omeprazol. El método se optimizó utilizando un procedimiento multivariante y se sacó para analizar cápsulas de dosificación. Se añadieron 100 ml de solución de muestra que contenía 1,4 mg/ml de omeprazol a 10 ml de cloruro de potasio 0,01 M de electrolito de soporte en una celda voltamperométrica y la acumulación se llevó a cabo a 0 V en un electrodoméstico de gota de mercurio colgante (electrodo de referencia Ag/AgCl, electrodo auxiliar de hilo de Pt) durante 68 sa una velocidad de agitación aminofenol y se midió la absorbancia a 420 nm. Método D: la muestra se hizo reaccionar con el reactivo de Folin­Ciocalteu y la absorbancia se midió a 770 nm. consumido observando la disminución en la intensidad del color utilizando azul de Celestina con la medición de la absorbancia a 540 nm. 4.2.3. Argentometría Zhang et al. [39] Realicé estudios sobre la determinación de omeprazle por argentometría. La muestra (0,3 g) se disolvió en 20 ml de etanol y 6 ml de reactivo de amoníaco (principalmente hidróxido de amonio) y se añadieron 50 ml de nitrato de plata 0,05 M. La mezcla se calentó a 50 C durante 15 min, se enfrió y la solución se diluyó a 100 ml con agua y se filtró. Se mezclaron porciones (50 ml) del filtrado con 3 ml de ácido nítrico y la mezcla se calentó hasta que cesó la formación de humo. Al enfriar, se añadieron 25 ml de agua y 2 ml de indicador de sulfato de hierro (III) de amonio y el exceso de nitrato de plata se valoró con tiocianato de amonio 50 mM como valorante hasta que se obtuvo un punto final marrón rojizo, preferencia un método indirecto para determinar el omeprazol. Método A: la muestra se oxidó con cloruro férrico y se hizo reaccionar con métodos A, B, C y D, respectivamente (e = 21 000, 11 900, 75 800 y 28 500, respectivamente) . Los límites de detección fueron 0,074, 0,104, 0,023 y 0,039 mg/ml, respectivamente. Los RSD correspondientes fueron 0,69 %, 0,53 %, 0,73 % y 0,48 %. El método se aplicó a productos farmacéuticos y las recuperaciones fueron del 98,7 al 100,1 %. 209 Se cumplió la ley de Beer para 1–10, 2–32, 0,4–2,4 y 0,8–10 mg/ml para los Método B: la muestra se oxidó con cloramina T, se hizo reaccionar con m Los resultados se compararon con los obtenidos por HPLC. La recuperación media de omeprazol fue del 99,9 % con una RSD del 0,21 %. hidrato clor de 3­metil­2­benzotiazolinona y se midió la absorbancia a 660 nm. omeprazol Machine Translated by Google