ANTICOAGULACION Y CANCER-1-121 FINAL.pdf

Grupo Medicina Interna Hospital Universitario Santa Clara
Subred Integrada de Servicios de Salud Centro Oriente E.S.E
Decisiones en anticoagulación en
el paciente oncológico
Dr

Decisiones en anticoagulación en el paciente
oncológico
Coordinador editorial: Oscar Alberto Sáenz Morales
Editor sponsor: Oscar Alberto Sáenz Morales
Editora de desarrollo: Ana María Rubio Villamizar
Decisiones en anticoagulación en el paciente oncológico
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i
Advertencia
La Medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precaucio-
nes de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la
investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fár-
macos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos apor-
tados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía
y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del
médico determinar las dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente, en función
de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directo-
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David Arias Mira
Residente medicina interna, Universidad El Bosque
Diana Bocanegra Díaz
Carlos Calderón Franco
iii

Camila Galindo Escucha
Oscar Iván Cujiño
Dinael Mauricio García
Jonathan Alexander Guezgan
Jaime Herrera Rozo
Luis Manuel Hoyos
Residente medicina interna, Pontificia Universidad Javeriana
Hospital Universitario San Ignacio (Bogotá, Colombia)
Jorge Iván Isaza
Máximo Linares Patiño
Katherine López Carrasquilla
Lorena López Guzmán
Laura Mendoza Montenegro
iv

Carlos E. Moreno - Ramírez
Laura Isabel Neuta
Lorena Ramírez González
María Mónica Rincón Llain
Estefanía Vargas Reales
Andrés Felipe Bastidas
Médico general, Fundación Universitaria San Martín
Daniela Gómez Mahecha
Médico general, Universidad Antonio Nariño
David Miguel Díaz Cufiño
Médico general, Fundación Universitaria Ciencias de la Salud
Florina Rincón Llain
Médico general, Universidad El Bosque
María Paula Saade
Médico general, Universidad El Bosque
v
Juan Pablo Saenz Cortes
Estudiante de Medicina. Universidad El Rosario

Prologo
La relación entre cáncer y coagulación es compleja
e intrigante. Por un lado, la presencia de cáncer pue-
de aumentar el riesgo de desarrollar eventos trom-
boembólicos, lo que puede llevar a complicaciones
graves, durante el curso de la enfermedad y su trata-
miento. Por otro lado, los tratamientos antitumora-
les, como la quimioterapia, también pueden afectar
el sistema de coagulación, aumentando aún más el
riesgo de complicaciones.
En este libro, abordaremos el tema de la anticoagu-
lación en pacientes con cáncer desde una perspecti-
va práctica, enfocada en las necesidades de los mé-
dicos que se enfrentan a este desafío diariamente.
En sus páginas, encontrarán información detallada
sobre la fisiopatología de la coagulación en el cán-
cer, así como las opciones terapéuticas disponibles
para prevenir y tratar el tromboembolismo venoso
en estas situaciones.
A lo largo del libro, se proporcionarán recomendacio-
nes claras y basadas en la evidencia para la selec-
ción de anticoagulantes, la duración del tratamiento
y la prevención de complicaciones. Además, se dis-
cutirán los desafíos más comunes que se presentan
en la atención de pacientes con cáncer y coagula-
ción, como la interacción entre los anticoagulantes y
los tratamientos oncológicos.
Este libro es el resultado del trabajo de un grupo de
interés en el campo de la anticoagulación y el cán-
cer, con el objetivo de proporcionar una guía útil y
práctica para los médicos que quieren brindar la me-
jor atención posible a sus pacientes con cáncer. Es-
peramos que este libro sea una herramienta valiosa
para su práctica clínica diaria y lo invitamos a com-
partir sus comentarios y sugerencias para futuras
ediciones.
José Alejandro Reyes Morales
Medico especialista en Medicina Interna/Hematolo-
gía y Oncología Clínica/Epidemiología
vi
Dr
Juan Pablo SDr

CONTENIDO
PÁG
Capítulo 1: Fisiopatología de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes con neoplasia............ 8
Capítulo 2: Diagnóstico de la Trombosis Venosa y Embolismo Pulmonar en Pacientes con Neoplasias.
Rol del Fragmento D ......................................................................................................................................16
Capítulo 3: Prevención primaria en pacientes ambulatorios y profilaxis en pacientes con catéter............ 22
Capítulo 4: Prevención primaria en pacientes hospitalizados de causa médica y quirúrgica .................... 36
Capítulo 5: Embolismo pulmonar incidental y cáncer ..................................................................................44
Capítulo 6: Anticoagulación en cáncer: antes y después del SELECT – D.................................................52
Capítulo 7: Factores de riesgo y scores de predicción para eventos tromboembólicos en pacientes con
cáncer........................................................................................................................................................... 59
Capítulo 8: Terapia de anticoagulación extendida en paciente con neoplasia y episodio de embolia pulmo-
nar o trombosis venosa de miembros inferiores...........................................................................................68
Capítulo 9: Anticoagulación en poblaciones especiales con cáncer...........................................................78
Capítulo 10: Anticoagulación en neoplasia sólida y hematológica: prevención y tratamiento en trombosis
venosa profunda asociada al cáncer ............................................................................................................ 90
Capítulo 11: Interacciones entre los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) y las terapias
antineoplásicas............................................................................................................................................ 100
Capítulo 12: Anticoagulantes en pacientes con cáncer y fibrilación auricular ......................................... 106
Capítulo 13: Recomendaciones de anticoagulación basado en guías. ....................................................113
Capítulo 14: Estudios futuros.....................................................................................................................118
vii

Fisiopatología de la enfermedad tromboembólica
venosa en pacientes con neoplasia.
“El crecimiento por el bien del crecimien-
to es la ideología de la célula cancerosa”.
Edward Abbey
1, Introducción
2. Epidemiología
3. Fisiopatología
4. Conclusiones
8
1

1. Introducción:
El tromboembolismo venoso (TEV) es una complica-
ción común en los pacientes con neoplasias dado el
estado protrombótico que se produce como conse-
cuencia de la desregulación entre mecanismos pro-
coagulantes y anticoagulantes. Esto se relaciona
con factores bioquímicos, como la hiperproducción
de sustancias procoagulantes o inhibidoras sobre
los anticoagulantes naturales, factores anatómicos
por el efecto compresivo local de los vasos venosos,
y factores relacionados con el tratamiento como la
menor deambulación durante la hospitalización y la
cirugía, la inserción de dispositivos endovasculares
y los efectos adversos de la terapia antineoplásica
(1).
Las complicaciones potenciales del TEV producen
una alta carga de morbimortalidad en el paciente
con cáncer, limitando la calidad de vida, aumentan-
do el costo del tratamiento y reduciendo la probabili-
dad de supervivencia, tanto por factores directos co-
mo el choque obstructivo en pacientes con embolis-
mo pulmonar, así como por las dificultades para se-
leccionar la terapia antineoplásica en este escenario
(2).
2. Epidemiología:
Se estima que el riesgo de TEV es 4 veces mayor
en pacientes con neoplasia en comparación con la
población general, con una incidencia de entre 13 a
68 casos por cada 1000 personas-año. Entre las
neoplasias con mayor riesgo se encuentra el cáncer
de páncreas, cerebro, pulmón, tracto gastrointesti-
nal, genitourinario y las neoplasias hematológicas,
siendo mayor el riesgo cuando el compromiso neo-
plásico es metastásico (3).
Es común que el diagnóstico de TEV preceda al
diagnóstico de la neoplasia o se presente dentro del
primer año de esto, particularmente tras el inicio de
terapias antineoplásicas, incluyendo quimioterapia,
radioterapia y cirugía.
3. Fisiopatología:
En la comprensión de la fisiopatología del TEV es
importante reconocer la triada de Virchow, la cual
tiene algunas consideraciones individuales en el pa-
ciente con neoplasia (4), entre las que se
encuentra:
• Hipercoagulabilidad asociada al cáncer: Las
células tumorales liberan factores procoagulantes,
como el factor tisular, activando la vía extrínseca
de la coagulación, lo que resulta en la formación
de trombina y la generación de fibrina contribuyen-
do a la formación de trombos intravasculares. Ade-
más, las células tumorales liberan factores de cre-
cimiento y citoquinas que activan cascadas inmu-
notrombóticas y modulan la expresión de molécu-
las de adhesión en las células endoteliales, las pla-
quetas y los leucocitos (5).
• Activación endotelial y daño vascular: El cán-
cer produce daño del endotelio vascular producien-
do exposición de moléculas de adhesión, de colá-
geno subendotelial y la expresión de factor de von
Willebrand (5).
• Estasis venosa y alteración del flujo sanguí-
neo: El crecimiento tumoral produce compresión
vascular, lo que resulta en estasis venosa y reduc-
ción del flujo sanguíneo. La estasis venosa facilita
la acumulación de factores de coagulación en el
torrente sanguíneo predisponiendo a la formación
de trombos (5).
A continuación, desglosaremos cada uno de los as-
pectos de la tríada de Virchow en el contexto de neo-
plasia (figura 1), y se revisarán algunos conceptos
9

particulares propios del paciente con cáncer. (figura
2 y Tabla1)
Figura 1. Triada de Virchow en el paciente con
neoplasia.
Tabla 1. Mecanismo de TEV propuesto para algu-
nos tipos de cáncer
FT (factor tisular), MVs (Microvesicular), NETs (trampas extra-
celulares de neutrófilos), PDPN (podoplanina). Tomado y
adaptado de Hisada, Y., & Mackman, N. (2017). Cancer-asso-
ciated pathways and biomarkers of venous thrombosis.
Blood, 130(13), 1499–1506
1. Hipercoagulabilidad asociada al cáncer: La hi-
percoagulabilidad asociada al cáncer va más allá de
la aparición de TEV ya que varios factores procoagu-
lantes también desempeñan un papel en la angiogé-
nesis, la proliferación celular, la migración tumoral,
la evasión de la apoptosis y el desarrollo de metásta-
sis (1).
El principal factor implicado en esta interacción es el
factor tisular, ya sea en su forma libre o unido al fac-
tor VIIa. Su presencia induce el aumento de factores
proangiogénicos y protrombóticos, como el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) y su recep-
tor, el factor de crecimiento fibroblástico y metalopro-
teinasas de matriz (MMP). Además, se asocia a una
disminución en la expresión de trombospondina, la
cual tiene propiedades supresoras sobre el creci-
miento tumoral e inhibe la angiogénesis (6).
La activación de estas vías conduce a la formación
de trombina y fibrina, que son esenciales en la cas-
cada de la coagulación, pero también proporcionan
al tumor una matriz adecuada para la angiogénesis.
La elevación en los niveles de factor tisular se ha de-
tectado en un diverso grupo de neoplasias, entre las
que se destacan algunas del tracto gastrointestinal,
particularmente en el cáncer de páncreas, y en otros
órganos y sistemas como el cáncer de ovario, de
cuello uterino y cerebral (7 – 9). El interés del rol del
factor tisular ha conllevado al desarrollo de ensayos
comerciales capaces de medir sus concentraciones
séricas, tisulares y su actividad, sin embargo, aún
es controvertido su rol en la práctica clínica y la es-
tandarización de las técnicas.
Otro componente de interés es el procoagulante del
cáncer, una proteína expresada en la superficie de
numerosos tumores, que está relacionada con la pro-
liferación celular y la activación del factor X en una
vía independiente del factor VIIa (10).
10

Figura 2 Fisiopatología del TEV en cáncer
estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-
CSF), FT (factor tisular), Glioblastoma multiforme (GBM), IL-
6 (Interleuquina 6), MVs (Microvesicular), NETs (trampas ex-
tracelulares de neutrófilos), PDPN (podoplanina), Receptor
de lectina tipo C del receptor plaquetario tipo 2 (CLEC-2),
Trombosis venosa (TEV).
El consecuente incremento en la producción de trom-
bina activa a las plaquetas, lo que resulta en la libe-
ración de factores de crecimiento derivados de pla-
quetas, factor de crecimiento fibroblástico básico y
VEGF, promoviendo así el desarrollo tumoral mien-
tras favorecen un estado de hipercoagulabilidad.
También es importante destacar la interacción de las
plaquetas con el sistema inmunológico, ya que pro-
mueven la síntesis de ciclooxigenasa-2 en monoci-
tos, lo que aumenta la producción de prostaglandi-
nas con el potencial de suprimir la inmunidad contra
las células tumorales (11). Otras vías moleculares
relacionadas con la activación plaquetaria incluyen
la expresión de podoplanina, la cual activa al recep-
tor transmembrana tipo 2 de lectina tipo C, que ha
sido reconocido como un factor intermediario entre
la inmunidad y la trombosis.
Diversos estudios han identificado un incremento en
la expresión de podoplanina en células tumorales en
carcinomas de células escamosas, tumores germina-
les, mesotelioma y tumores cerebrales (12).
Es relevante además que el desequilibrio protrombó-
tico en la neoplasia también involucra al sistema fibri-
nolítico, ya que las células tumorales pueden expre-
sar proteínas fibrinolíticas como el activador del plas-
minógeno tipo uroquinasa (uPA) y el activador del
plasminógeno tisular (tPA), así como proteínas antifi-
brinolíticas como los inhibidores del activador del
plasminógeno (PAI) (13).
2. Activación endotelial y daño vascular: El fenó-
meno proinflamatorio subyacente induce un fenotipo
procoagulante en las células endoteliales mediado
por la liberación de moléculas proinflamatorias des-
de las células tumorales como el factor de necrosis
tumoral alfa, interleuquinas (como la IL-1 beta, IL-6
e IL-8) y el VEGF. Estos cambios a nivel endotelial
11
L a s
t a n
líneas negras represen-
relaciones de estimulación y las rojas relacio-
n e s
hacia
de inhibición, las flechas
arriba significan incremen-
to de biodisponibi-
lidad. Factor de estimulante de colo-
nias de granulocitos (G-CSF), factor
JDr
Juan Pablo SaDr
Juan Pablo Saenz CortesDr

producen una mayor expresión de factor tisular, fac-
tor de von Willebrand y PAI (14, 15).
La activación endotelial y el estado proinflamatorio
descrito favorece la formación de trampas extracelu-
lares de neutrófilos (conocidas clásicamente como
NETs) en un fenómeno descrito como NETosis, en
el cual se agrupan fibras de cromatina descondensa-
das en conjunto con proteínas de gránulos de neu-
trófilos e histonas. Estas trampas promueven la trom-
bosis dado que proporcionan de un medio de ancla-
je para el depósito de plaquetas, fibrina y factor de
von Willebrand (16).
Otros factores asociados con el desarrollo de TEV
están directamente asociados a la proliferación tu-
moral por la exposición de fibras de colágeno, de
factor de von Willebrand y el daño endotelial directo
por la invasión neoplásica.
Otros mecanismos asociados, a tener en cuenta, in-
cluyen el daño endotelial producido durante los pro-
cedimientos quirúrgicos y la inserción de catéteres
endovasculares, que por sí mismos pueden incre-
mentar el riesgo trombótico.
3. Estasis venosa y alteración del flujo sanguí-
neo: El efecto compresivo del tumor sobre el retor-
no venoso produce estasis en la circulación venosa
lo que sumado a los factores descritos previamente
favorece el desarrollo de TEV (17). Además, algu-
nos factores que aumentan la estasis en la circula-
ción incluyen la hiperleucocitosis y la trombocitosis
en las neoplasias hematológicas y la hiperviscosi-
dad en la hiperparaproteinemia de la gammapatía
monoclonal descrita en el mieloma múltiple (18).
Aunado a ello, durante el tratamiento de la neopla-
sia, o como consecuencia de las complicaciones de
esta, se produce una limitación en la deambulación,
ya sea por la hospitalización o los procedimientos
quirúrgicos, al grado tal que diversos estudios han
propuesto un potencial beneficio de la profilaxis far-
macológica de TEV.
Como se ha mencionado previamente, el rol de la
triada de Virchow es central en el desarrollo de TEV
en el paciente con cáncer, sin embargo, existen
otros factores potencialmente asociados, entre los
que se incluyen:
Factores hormonales: Las hormonas tiroideas re-
gulan un sin fin de procesos metabólicos, algunos
de ellos relacionados con la proliferación celular y la
angiogénesis por lo que recientemente se ha desper-
tado un interés en su rol en el desarrollo de neopla-
sias, e incluso un estudio prospectivo identificó un
riesgo elevado de cáncer de pulmón, próstata, ova-
rio, páncreas y riñón en pacientes con hipertiroidis-
mo subclínico (19).
Las hormonas tiroides además poseen propiedades
protrombóticas al estimular tanto la angiogénesis co-
mo la activación plaquetaria y la liberación de adeno-
sín trifosfato desde sus gránulos. El rol de las hormo-
nas tiroideas en el TEV en pacientes con cáncer es
un campo activo de investigación y aún su rol está
por ser dilucidado (20).
Hormonas estrogénicas: Su rol con la aparición de
TEV fue reconocido desde la introducción de la tera-
pia de sustitución hormonal y la anticoncepción. Pos-
teriormente se describió su rol angiogénico y pro-
trombótico, siendo reconocido como un factor contri-
buyente en neoplasias que producen estrógenos in-
cluyendo algunas formas del cáncer de ovario y tu-
mores germinales. Los mecanismos que explican el
incremento de TEV relacionado con las hormonas
estrogénicas incluyen resistencia a la proteína C, au-
mento en la síntesis de factores protrombóticos co-
m o e l f a c t o r d e v o n W i l l e b r a n d ( 2 1 ) .
Trombofilias: Si bien la neoplasia es una explica-
ción usual de muchos TEV, el clínico no debe olvidar
el rol de otras trombofilias en la patogenia incluyen-
do el síndrome antifosfolípido, la mutación del factor
V Leiden, y otros estados protrombóticos que inclu-
yen la obesidad y la dislipidemia, común en los p
1a
2-
Juan Pablo Saenz CortesDr

cientes adultos mayores y con neoplasias (22).
Factores relacionados con la terapia: Diversos
esquemas quimioterapéuticos se asocian con un in-
cremento en la incidencia de TEV. Entre las terapias
asociadas se encuentran:
Terapias basadas en platino: El cisplatino ha sido
por excelencia el agente quimioterapéutico principal-
mente asociado con el desarrollo de TEV. Una revi-
sión sistemática y metaanálisis concluyó un riesgo
relativo 1.67 veces más alto de TEV (IC95%
1.25-2.23) cuando se comparó con oxaliplatino y car-
boplatino (23).
Asparaginasa: La asparaginasa tiene actividad anti-
neoplásica en relación con la disminución de la dis-
ponibilidad de asparagina, un aminoácido clave en
la síntesis de proteínas, lo que conlleva a una dismi-
nución del metabolismo celular y de la síntesis de
diversas enzimas. Entre los efectos asociados con
esta terapia se incluye la disminución en las concen-
traciones de antitrombina III favoreciendo el desarro-
llo de TEV (24).
Terapia de modulación hormonal: El uso de modu-
ladores selectivos del receptor de estrógeno como
el tamoxifeno y el raloxifeno tienen el potencial de
inducir un estado protrombótico al aumentar la gene-
ración de trombina, favorecer la resistencia a la pro-
teína C y disminuyendo la antitrombina III, efectos
que son similares a los pacientes que reciben tera-
pia de sustitución hormonal con estrógenos o con
neoplasias productoras de este tipo de hormonas
(24).
Factores de crecimiento hematopoyético: La eri-
tropoyetina activa a las plaquetas y aumenta la acti-
vidad del factor VIII, con el consecuente incremento
en la trombina, además disminuye la actividad de la
proteína C y la proteína S, y promueve el daño endo-
telial. Diversos estudios han identificado un incre-
mento en el riesgo de TEV en los pacientes con neo-
plasia recibiendo dosis elevados de factores de cre-
cimiento hematopoyético (25).
Inhibidores del VEGF e inhibidores del receptor
de tirosin quinasa de VEGF: Este relativamente
nuevo grupo de medicamentos entre los que se in-
cluyen el bevacizumab (inhibidor del VEGF) y el so-
rafenib, sunitinib y pazopanib (inhibidores del recep-
tor de tirosin quinasa del VEGF) se asociaron inicial-
mente con un incremento en el desarrollo de TEV y
trombosis arteriales, sin embargo, evidencia más re-
ciente ha reevaluado su rol y parece sugerir que el
impacto de esta intervención es moderado (26).
Cirugía: Previamente se mencionó el rol de la ciru-
gía en la estasis venosa, pero también vale la pena
mencionar la liberación de factores protrombóticos
durante el periodo perioperatorio, con incremento en
los niveles de fibrinógeno, aumento en la genera-
ción de trombina, activación del factor tisular y el da-
ño endotelial asociado con el procedimiento. A su
vez, los procedimientos quirúrgicos producen libera-
ción de factores proinflamatorios que activan conse-
cuentemente cascadas inmunotrombóticas (27, 28).
Radioterapia: Durante el tratamiento con radiotera-
pia se identifica un incremento en la frecuencia de
TEV. Las vías fisiopatológicas asociadas incluyen la
influencia entre la radiación y vías relacionadas con
la proteína C y su interacción con la trombomoduli-
na. La radioterapia a su vez incrementa la liberación
de mediadores proinflamatorios y protrombóticos y
puede tener efectos deletéreos sobre la integridad
vascular con la lesión endotelial asociada favorecien-
do la aparición de TEV (5).
13

Conclusión:
La enfermedad tromboembólica venosa es una com-
plicación común en los pacientes con neoplasias de-
bido al estado protrombótico que se produce como
consecuencia de la desregulación entre mecanis-
mos procoagulantes y anticoagulantes. Factores bio-
químicos, anatómicos y relacionados con el trata-
miento contribuyen a este estado protrombótico.
La fisiopatología del TEV en pacientes con cáncer
se caracteriza por la interacción de diversos facto-
res, como la hipercoagulabilidad asociada al cáncer
por la liberación de factores protrombóticos y la re-
ducción de factores antitrombóticos, la activación en-
dotelial y la activación plaquetaria asociada, y la es-
tasis venosa propia de las condiciones anatómicas
en relación con la neoplasia. Estos factores, junto
con otros elementos como factores hormonales,
trombofilias y terapias antineoplásicas, contribuyen
al desarrollo de TEV en pacientes con cáncer.
Es importante destacar que el TEV en pacientes con
cáncer no solo se limita a la formación de trombos,
sino que también tiene implicaciones en la angiogé-
nesis, la proliferación celular, la migración tumoral y
la evasión de la apoptosis. Esto resalta la compleji-
dad de la interacción entre el cáncer y los trastornos
de la coagulación.
En resumen, el TEV en pacientes con cáncer es una
complicación frecuente y potencialmente grave.
Comprender los mecanismos subyacentes y los fac-
tores de riesgo asociados es fundamental para im-
plementar estrategias de prevención y tratamiento
adecuadas, con el objetivo de reducir la carga de
morbimortalidad en estos pacientes.
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15
Dr

Diagnóstico de la enfermedad tromboembólica venosa en
pacientes con neoplasia. Rol del Fragmento D.
“Puedes ser una víctima o un supervivien-
te del cáncer. Es una forma de pensar”.
Dave Pelzer
1, Introducción
2. Diagnóstico de trombosis venosa profunda
3. Diagnóstico de tromboembolismo pulmonar
4. Utilidad del fragmento de fibrina
16
2

1. Introducción:
La Trombosis Venosa (TV) constituye una importan-
te causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial,
con una incidencia de 48 por cada 100.000 perso-
nas en la población general; por lo tanto, un diagnós-
tico e inicio de tratamiento oportuno son esenciales
para disminuir ésta incidencia (1), la cual es explica-
da principalmente por el Embolismo Pulmonar (EP);
entidad que puede alcanzar prevalencias entre el 8
y el 23% entre la población estudiada mediante An-
giotomografia de Tórax (AT) (2), dado lo anterior es
de vital importancia la implementación de diferentes
herramientas diagnósticas que aumenten la sensibili-
dad y especificidad que mejoren la captación de
eventos trombóticos, con el fin de predecir el riesgo
de complicaciones y disminuir la mortalidad
asociada.
La valoración de probabilidad pretest es la herra-
mienta de abordaje clásico ante la sospecha inicial
de la TV y EP, dicha se basa en la búsqueda de va-
riables que confieran un factor de riesgo para el de-
sarrollo de eventos trombóticos, tales como la obesi-
dad, inmovilidad, fracturas, cirugías mayores, cán-
cer, trombofilias, uso de anticonceptivos, etc. Con el
objetivo de aumentar el rendimiento diagnóstico de
los paraclínicos solicitados (3); sin embargo, la TV y
el EP de causa no clara o no provocado, que se aso-
cia principalmente con neoplasia oculta, se escapa
de la mayoría de estrategias de valoración pretest
(4), por lo tanto en pacientes con eventos trombóti-
cos incidentales en el contexto de patología tumoral,
se recomienda administrar tratamiento anticoagulan-
te en igual esquema que pacientes con eventos sin-
tomáticos (5).
Otro factor de riesgo es el esquema de quimiotera-
pia neoadyuvante, el cual se ha asociado con au-
mento en la incidencia de eventos de TV y EP, por
lo que se debe tener en cuenta el historial de tera-
pias recibidas, principalmente en los cáncer que
comprometen el tracto gastrointestinal (6). Debido a
lo anterior, se ha descrito que la profilaxis antitrom-
bótica disminuye el riesgo relativo de presentar even-
tos trombóticos hasta un 49% con respecto a pacien-
tes que no recibieron profilaxis (7).
Teniendo en cuenta el panorama descrito, es de es-
perar que los pacientes con patologías neoplásicas
asociadas con eventos trombóticos tengan un ma-
yor riesgo de eventos recurrentes, lo que amerita im-
plementar herramientas diagnósticas que nos permi-
tan acceder a un tratamiento oportuno con el fin de
disminuir las complicaciones asociadas (8).
2. Diagnóstico de TV en pacientes con enferme-
dad neoplásica:
Los factores de riesgo para desarrollar TV incluyen
la edad avanzada, malignidad, patologías inflamato-
rias como artritis reumatoide o enfermedad inflama-
toria intestinal, trombofilias primarias (9), éstos han
sido agrupados en herramientas de predicción de
valoración pretest de presentar TV y EP, tales como
el modelo de evaluación del riesgo Caprini, que dan
un cálculo de probabilidad de aparición de eventos
trombóticos a los 30 días; sin embargo, ésta y otras
herramientas carecen de reproducibilidad debido a
la heterogeneidad de la población estudiada, ya que
la sola presencia de malignidad puede ser suficiente
para desarrollar TV y EP (10).
Las ayudas diagnósticas tales como el dímero D y la
ultrasonografía tienen una sensibilidad y especifici-
dad variable entre los estudios, siendo la ultrasono-
grafía por compresión seriada la de mejor rendimien-
to diagnóstico (11), tanto en el análisis de TV de
miembros inferiores como superiores, lo cual puede
ser explicado por los falsos positivos del dímero D,
entre los que se encuentran los procesos inflamato-
rios, malignidades y patologías sistémicas (12).
En la TV de miembros inferiores de origen no claro,
las patologías neoplásicas ocultas son una de las
principales etiologías, sin embargo, la búsqueda ex-
haustiva de dicha entidad no ha demostrado dismi-
nuir la morbilidad y mortalidad (13). De igual mane-
ra, tanto la TV de sitios inusuales (Extremidades su-
periores, Venas cerebrales y Circulación esplénica),
como la TV recurrente, se han asociado con trombo-
filias, incluyendo patologías neoplásicas ocultas,
donde el rendimiento diagnóstico del dímero D tiene
una sensibilidad y especificidad que oscilan entre 58
% y 97 % y el 77 % y el 97.5 %, respectivamente
(14).
La ecografía de compresión es una técnica que eva-
lúa la colapsabilidad normal de los vasos venosos
de miembros inferiores, donde un aumento de la re-
sistencia luminal sugiere la presencia de trombos en
17

su interior. Dicha tiene una especificidad entre 98%
y 99% para el diagnóstico de TV (15)
A pesar de la utilidad en el tamizaje y diagnóstico
que pueden tener tanto el dímero D como la ecogra-
fía de compresión en el primer episodio de TV, no es
clara su utilidad en el contexto de TV recurrente, ya
que el dímero D puede permanecer elevado, per-
diendo así su valor predictivo negativo, de igual ma-
nera, pueden persistir los cambios vasculares docu-
mentados mediante ecografía de compresión en el
primer episodio. En éstos casos, la resonancia mag-
nética nuclear de circulación venosa directa (Una
técnica sin contraste venoso) ha demostrado distin-
guir con adecuada precisión entre la TV recurrente
aguda y la presencia de restos trombóticos crónicos
(16), sin embargo, en términos de costo efectividad
y dada la poca disponibilidad de resonancia magnéti-
ca nuclear, el dímero D y la ecografía de compre-
sión siguen siendo las herramientas de abordaje ini-
cial (17).
Diagnóstico de EP en pacientes con enfermedad
neoplásica:
La EP es la principal complicación de la TV y la más
asociada con aumento en la morbilidad y mortali-
dad. Se manifiesta con clínica variada, que incluye
desde episodios sincopales, paro cardíaco o inesta-
bilidad hemodinámica, hasta cuadros clínicos inespe-
cíficos tales como disnea y dolor torácico de tipo
pleurítico, ocasionando retrasos en el diagnóstico de
hasta 1 semana desde su inicio (18-20). Por lo ante-
rior, es de vital importancia conocer la eficiencia de
las diferentes estrategias disponibles para la aproxi-
mación diagnóstica de la EP, ya que en el escenario
del cáncer, el dímero D ha demostrado poco rendi-
miento (21).
En la actualidad, la principal herramienta utilizada
para el diagnóstico de EP agudo es la AT, la cual tie-
ne una sensibilidad de 94% y una especificidad de
98% (22), sin embargo, su implementación debe rea-
lizarse con base en la valoración de la probabilidad
pretest de presentar una EP, medida con escalas de
riesgo tales como los criterios de Wells y Ginebra,
no obstante, dichas escalas carecen de predicción
pronóstica, por lo que luego del diagnóstico se sugie-
re implementar los criterios de Hestia, que evalúan
adicionalmente el riesgo de mortalidad (23).
La troponina I es otra herramienta que evalúa pro-
nóstico basado en su relación directa con el compro-
miso del ventrículo derecho, el cual también debe
ser evaluado mediante métodos de imagen, ya que
su dilatación o en especial el arqueamiento de la pa-
red septal sola o en conjunto con (24), un aumento
del diámetro de la aurícula derecha, constituyen dos
parámetros estructurales altamente relacionados
con el grado de obstrucción de la arteria pulmonar,
medida tanto por tomografía como por ecocardiogra-
fía (25), siendo ésta última una herramienta comple-
mentaria en el diagnóstico de la EP principalmente
en el paciente inestable que no puede ser traslada-
do a la sala de tomografía, sin embargo, su imple-
mentación requiere de personal entrenado (dos
años de experiencia y mínimo 100 procedimientos
realizados) (26). Otra alternativa diagnóstica es la
angioresonancia pulmonar (ARP), un estudio poco
disponible pero con menor exposición a radiación
que la AT y mejor precisión diagnóstica, la cual se
podría implementar en casos con alta sospecha pe-
ro con una AT no concluyente (27,28).
Otra alternativa diagnóstica, constituye la Angiotomo-
grafia de Tórax con Mapa de Yodo (ATMY), ya que
al ser comparada con la SPECT, ha demostrado una
sensibilidad de 81% y especificidad de 78%. La im-
plementación de éstas herramientas requiere de un
equipo multidisciplinario entrenado no solo en el
diagnóstico sino también en el tratamiento de ésta
patología, ya que la realización de medidas de inter-
vención avanzadas encaminadas a resolver la obs-
trucción circulatoria a nivel pulmonar, han demostra-
do un mayor impacto en la mortalidad que las medi-
das conservadoras (29).
Utilidad del Fragmento D de fibrina (dímero D) en
el diagnóstico de la enfermedad trombótica en
pacientes con cáncer:
La enfermedad tromboembólica constituye un factor
de mal pronóstico en los pacientes con neoplasias,
dado el alto riesgo de infarto pulmonar e hiperten-
sión pulmonar, al igual que su asociación con TV re-
currente. En la actualidad se sabe que el cáncer de
pulmón es la neoplasia más asociada con el desarro-
llo de EP, sin embargo, el dímero D es una herra-
mienta poco confiable en su aproximación diagnósti-
ca (30).Teniendo en cuenta lo anterior, se ha pro-
puesto el ajuste del punto de corte del dímero D mul-
tiplicando 10 ug/L por cada año después de los 50
años, sin embargo, un metaanálisis realizado por
18

Iwuji y cols, describe que el punto de corte basado
en el cálculo de 10 ug/L por la edad es suficiente pa-
ra excluir la EP, no obstante, en dicho estudio se ex-
cluyeron poblaciones con TV recurrente y patologías
asociadas con alto riesgo de desarrollar eventos
trombóticos (31).
En el contexto de TV en pacientes con cáncer, el dí-
mero D juega un papel importante en el seguimiento
terapéutico: los valores persistentemente elevados
se han asociado con un mayor riesgo de eventos
trombóticos recurrentes en pacientes a quienes se
les suspende la anticoagulación; de igual manera,
los niveles elevados del mismo en pacientes que ini-
cian quimioterapia, se han asociado con un mayor
riesgo desarrollar un primer evento trombótico (32),
partiendo de éste hallazgo, el ensayo clínico AVERT
evaluó la eficacia y seguridad del Apixaban versus
placebo en dosis de profilaxis antitrombótica en pa-
cientes con puntuación de riesgo Khorana mayor o
igual a 2 y dímero D elevado luego de 6 meses, en-
contrando un número necesario a tratar de 17 para
la prevención de 1 evento de TV (33).
En el análisis de subgrupos del ensayo AVERT, se
documentó una asociación importante entre la eleva-
ción de la P-selectina soluble, el inhibidor activo del
activador del plasminógeno 1 y el factor X activado y
la presencia de TV en pacientes con neoplasias sóli-
das y hematológicas, por lo tanto, en un futuro se
espera que la valoración de la sensibilidad y especifi-
cidad de dichas pruebas permita mejorar el rendi-
miento diagnóstico de la TV y EP en pacientes con
cáncer (34).
Conclusiones:
El diagnóstico de TV en pacientes con cáncer consti-
tuye un reto dada la disminución en el rendimiento
de pruebas como el dímero D y en la valoración pre-
test dependiente del tipo de cáncer, sin embargo, el
advenimiento de pruebas complementarias tales co-
mo la ecografía doppler de compresión de miem-
bros inferiores, con un valor predictivo negativo com-
parable al dímero D (1), la ARP (27) y la ATMY (29),
juegan un papel fundamental en la creación de nue-
vos algoritmos diagnósticos.
La identificación de nuevos biomarcadores tales co-
mo, la P-selectina soluble, la proteína receptora de
transferrina 1, el factor de Von Willebrand, el inhibi-
dor de la vía del factor tisular, osteopontina, bleomici-
na hidrolasa y proteína ST2, el inhibidor activo del
activador del plasminógeno 1 y el factor X activado,
constituye un nuevo rumbo de investigación que per-
mita la creación de nuevas estrategias diagnósticas
y mayor accesibilidad a éstas (34,35).
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21
D

Prevención primaria en pacientes ambulatorios y
profilaxis en pacientes con catéter
“Nos hemos olvidado que curar el cáncer
comienza con prevenirlo”.
David Agus
1, Introducción
2. Cancer y trombosis venosa
3. Anticoagulación Profiláctica en Pacientes Ambulatorios con Cáncer
4. Anticoagulación Profiláctica en Pacientes Ambulatorios con Cáncer y dispositivos intravasculares
5. Conclusiones
22
3

Introducción
La asociación entre cáncer y eventos trombóticos
está bien establecida, por lo tanto, la idea de utilizar
medicamentos que disminuyan ese riesgo latente de
trombosis se considera lógica. Sin embargo, no todo
lo que es plausible biológicamente resulta de igual
manera en los ensayos clínicos. En este capítulo tra-
taremos de abordar los principales temas a tratar
respecto a cáncer y tromboprofilaxis, con el fin de
resolver 4 preguntas de alta relevancia clínica, ¿cuál
es la relación entre cáncer y trombosis?, ¿existe
una forma de predecir el riesgo de tromboembolis-
mo en estos pacientes?, ¿vale la pena, la anticoagu-
lación profiláctica, y de ser así, cuál sería el anticoa-
gulante recomendado?, ¿DOACs sí o no? y por últi-
mo ¿qué estrategias existen para la profilaxis en pa-
cientes usuarios de catéter para quimioterapia?.
Cáncer y Trombosis Venosa
La relación entre cáncer y el tromboembolismo veno-
so (TEV) está bien establecida, con una prevalencia
de TEV 4 a 7 veces mayor que en la población gene-
ral y con una incidencia promedio de 0.5% anual,
que puede variar según la cantidad de factores de
riesgo adicionales presentes en cada paciente. Ade-
más, tiene una relación estadística bidireccional,
pues si bien el cáncer se asocia a la producción de
TEV, también sabemos que 2 de cada 10 pacientes
con TEV tiene diagnóstico de cáncer. (1)
Esta relación entre cáncer y TEV solo hace que la
preocupación aumente, pues dos grandes cohortes
de pacientes como la Framingham Heart Study y la
Global Anticoagulant Registry in the Field (GAR-
FIELD)-VTE han evidenciado, respectivamente, que
la mortalidad por TEV asociado a cáncer es mayor
que la mortalidad por TEV de otras causas y que el
TEV se relaciona con más de la mitad de las muer-
tes en paciente con neoplasias. (2-4)
Factores de Riesgo y Escalas de Riesgo
No todos los cánceres representan el mismo riesgo
para el desarrollo de TEV, de hecho, Blom et al han
descrito que el riesgo más grande de eventos trom-
bóticos está presente en las neoplasias de origen
hematológico y el riesgo más bajo en los cánceres
de oído, nariz y garganta, Tabla 1. (6)
Tabla 1. Relación de probabilidades de TEV se-
gún diferentes tipos de cánceres
Adaptado de Blom, J. W., Doggen, C. J. M., Osanto, S., &
Rosendaal, F. R. (2005). Malignancies, prothrombotic muta-
tions, and the risk of venous thrombosis. JAMA: The Journal
of the American Medical Association, 293(6), 715–722.
Además del tipo de neoplasia, existen muchas otras
características que pueden aumentar el riesgo de
desarrollar TEV en paciente con cáncer, como la
edad, donde las personas mayores de 60 años tie-
nen mayores incidencias, o el tiempo desde el diag-
nóstico, donde los primeros tres meses representan
el momento más crítico. (7) Otros factores relevan-
tes como las características demográficas, el tipo de
23

tratamiento o ciertos biomarcadores se describen en
la Tabla 2. (8-9). Para más información ver Capítulo
1.
Tabla 2. Factores de riesgo para desarrollo de
TEV en pacientes con cáncer
Adaptado de Falanga, A., & Russo, L. (2012). Epidemiology,
risk and outcomes of venous thromboembolism in cancer.
Hamostaseologie, 32(2), 115–125.
Como lo podemos ver, la cantidad de factores de
riesgo en personas con cáncer que se han asociado
a TEV es amplia, por lo cual, determinar los más re-
levantes puede ser fundamental. Con el ánimo de
simplificar esta tarea se han desarrollado diferentes
escalas de riesgo que buscan facilitar la identifica-
ción de paciente con mayor riesgo de TEV y dar al
clínico una herramienta para la toma de conductas
preventivas
Dentro de las escalas de riesgo actualmente valida-
das podemos reconocer 3 que destacan sobre las
demás, siendo el score de Khorana (Tabla 3) el más
utilizado, el cual es un modelo de predicción para
TEV desarrollado en una población que se encontra-
ba en tratamiento con quimioterapia y que utiliza va-
riables clínicas y paraclínicas que permiten estratifi-
car en 3 niveles (bajo, moderado y alto) de riesgo a
cada paciente. Otras escalas utilizadas son la pun-
tuación de Viena y el score Protecht, las cuales adi-
cionan, respectivamente, biomarcadores y tipo de
quimioterapia al cálculo de riesgo de TEV, sin embar-
go, requieren de una validación más amplia. La ta-
bla 4 muestra la comparación entre estas escalas
de riesgo. (10-12)
Tabla 3. Score de Khorana
24

Tabla 4. Comparación de las escalas de riesgo para TEV en cáncer
D: Cohorte de derivación, DH: Hombres en la cohorte de derivación, DM: Mujeres en la cohorte de derivación, DT: Total en cohor-
te de derivación, H: Hombres, I: Grupo de intervención (nadroparina), M: Mujeres, P: Grupo de placebo, T: total de pacientes, V:
Cohorte de validación.
Anticoagulación Profiláctica en Pacientes Ambulatorios con Cáncer
Reconocer que pacientes con cáncer tienen alto riesgo de presentar eventos tromboembólicos no tendría mu-
cha relevancia, si eso no se traduce en una conducta médica como la implementación de anticoagulantes en
forma profiláctica, una estrategia que se ha utilizado en diferentes escenarios con resultados variables. En es-
te punto del capítulo nos centraremos en la utilidad de las heparinas de bajo peso molecular en el ámbito am-
bulatorio, utilizando como punto de referencia el ensayo clínico de cada una de ellas que haya incluido la ma-
yor muestra de pacientes.
El primer estudio relevante es el FAMOUS, un ensayo clínico de 2004 realizado en 10 centros de diferentes
países (Reino Unido, Canadá e Italia) y que incluyó pacientes con cáncer sólido que estaban recibiendo algún
tipo de tratamiento, quimioterapia o radioterapia, con el objetivo de determinar si el uso de dalteparina, una he-
parina de bajo peso molecular (HBPM), podía mejora la supervivencia de este tipo de pacientes en compara-
ción con placebo después de 1 año de tratamiento. Si bien el ensayo clínico no se desarrolló con el propósito
de establecer el impacto de la heparina como profilaxis en TEV, dentro de sus resultados secundarios se refle-
jó que las tasas de tromboembolismo venoso fueron mayores (3.3%) en el grupo de control en comparación
con el grupo de intervención (2.4%), lastimosamente el resultado primario de este ensayo no fue alentador,
pues la dalteparina no mejoró significativamente las tasas de supervivencia a 1 año en pacientes con cáncer y
25

tampoco permitió concluir un beneficio de este medi-
camento en la profilaxis de TEV, sin embargo, plantó
un presidente y abrió el camino a otros estudios que
utilizaron otras HBPM. (13)
Posteriormente, 2009 se desarrolló el PROTECHT,
que recopiló pacientes con diagnóstico de cáncer
localmente avanzado o metastásico, no hematológi-
co y que se encontraban recibiendo quimioterapia,
se realizó en 67 centros médicos de toda Italia y te-
nía el propósito de evaluar si existía un beneficio clí-
nico de usar nadroparina (una heparina de bajo pe-
so molecular) para la profilaxis de TEV, en compara-
ción con placebo en este tipo de pacientes. Los re-
sultados encontrados después de 4 meses de trata-
miento fueron un 2% de eventos tromboembólicos
(arteriales y venosos) en el grupo de intervención en
comparación con un 3.9% presentado en el grupo
de control, aunque con más eventos adversos gra-
ves y hemorrágicos mayores en el grupo de nadro-
parina. La reducción del riesgo relativo fue del 50%,
sin embargo, como lo indica Fernández et al, la dis-
minución del riesgo absoluto no fue tan relevante,
con un número necesario a tratar muy elevado, lo
cual hace que al final esta estrategia sea poco efecti-
va. (5,14)
3 años más tarde se publicarían otros tres ensayos
clínicos, los TOPIC-I y II con certoparina y el SAVE-
ONCO con semuloparina. Los dos primeros se desa-
rrollaron en dos poblaciones con neoplasias específi-
cas, pacientes ambulatorios con carcinoma de ma-
ma metastásico diseminado (TOPIC-I) y carcinoma
de pulmón de células no pequeñas en estadio III/IV
(TOPIC-II), el estudio fue llevado a cabo en 39 cen-
tros de diferentes países, como Alemania y Ucrania,
con la intención de determinar si el uso de certopari-
na, en comparación con placebo, podría prevenir el
desarrollo de TEV sintomática o asintomática des-
pués de un periodo de 6 meses de tratamiento. El
resultado mostró que no hubo utilidad en cáncer de
mama con un porcentaje de eventos de resultado
primario del 4% en ambos grupos, pero sí hubo una
disminución del TEV en cáncer de pulmón con un
porcentaje de 4.5% de eventos en el grupo de inter-
vención en comparación con el 8.3% que presentó
el grupo de control. Sin embargo, aunque el resulta-
do sugiere una menor prevalencia de TEV en el gru-
po de certoparina, los intervalos de confianza indi-
can que el resultado no es estadísticamente signifi-
cativo y por lo tanto no tiene sustento que permita
recomendar esta terapia. (15)
El tercer ensayo clínico del 2012, SAVE ONCO, fue
mucho más grande y utilizó una población de pacien-
tes que tenían características clínicas similares a las
del PROTECHT, se realizó en 395 centros médicos
de 47 países y tenía el propósito de evaluar si exis-
tía disminución de un resultado primario compuesto
de TEV y muerte por TEV al usar semuloparina (una
heparina de ultra bajo peso molecular) en compara-
ción con placebo. Los resultados encontrados des-
pués de una media de 3.5 meses de tratamiento fue-
ron un 1.2% de eventos de TEV en el grupo de inter-
vención en comparación con un 3.4% de eventos en
el grupo control, un HR de 0.36 con buen intervalo
de confianza y una P estadísticamente significativa,
con una tasa de hemorragia mayor sin diferencia re-
levante entre grupos. Lastimosamente Semulopari-
na no está disponible para su uso clínico y su papel
prometedor quedó relegado a este ensayo clínico.
(16)
En 2013 los resultados prometedores del TOPIC-II
con la selección de un tipo particular de neoplasia
motivaron a los investigadores del estudio ABEL a
comparar una estrategia de HBPM con bemiparina
versus placebo para determinar si la intervención po-
dría prolongar la supervivencia libre de progresión
en ese tipo de pacientes después de 26 semanas
de tratamiento. Desafortunadamente el estudio tuvo
que ser detenido antes de tiempo debido a la lenti-
tud del reclutamiento, aun así, dentro de los resulta-
dos secundarios se pudo establecer que el grupo
con bemiparina no presentó ningún TEV en compa-
ración con el grupo de placebo donde hubo un 22%
de eventos. (17)
Parecía que utilizar poblaciones de pacientes con
cánceres que se han asociado con mayor riesgo de
TEV podría ser la respuesta para encontrar resulta-
dos positivos en el uso de anticoagulantes profilácti-
cos, es así que en el 2015 se publican los resulta-
dos del estudio CONKO-004, un ensayo clínico lleva-
do a cabo en pacientes ambulatorio con cáncer de
páncreas avanzado y que comparó el uso de enoxa-
parina contra placebo y que buscaba determinar la
eficacia de la HBPM en la prevención de TEV des-
pués de 3 meses de tratamiento. El resultado fue sin
lugar satisfactorio, con un porcentaje de eventos en
el grupo de intervención del 1.25% en comparación
con el 9.8% presentado en el grupo control, con un
HR de 0,12, un IC del 95 % (0,03 a 0,52) y una p =
0,001, sin mostrar un aumento significativo de los
eventos hemorrágicos mayores, convirtiéndose así
en uno de los más importantes ensayos clínicos que
soportan el uso de HBPM en la profilaxis de TEV en
paciente con cáncer de alto riesgo. (18)
Como lo podemos ver, la evolución y la evidencia en
el uso de anticoagulantes para la prevención de
eventos tromboembólicos venosos en pacientes co
2n
6

cáncer es muy amplia, por lo cual era necesaria la
realización de un metanálisis enfocado a este tipo
de pacientes, metanálisis que fue llevado a cabo en
2016 y se publicó en Cochrane con el objetivo de
“evaluar la eficacia y la seguridad de la tromboprofi-
laxis primaria para la TEV en pacientes con cáncer
ambulatorios que reciben quimioterapia en compara-
ción con placebo o ninguna tromboprofilaxis”. El es-
tudio incluyó 26 ensayos clínicos para un total de
12352 participantes mostrando como resultado final
una disminución del riesgo relativo de 0.54 (0.38 -
0.75) con el uso de alguna HBPM en comparación
con placebo y un mayor riesgo relativo de 1.44 (0.98
- 2.11) para el desarrollo de hemorragia mayor con
el uso de la terapia anticoagulante, indicando con
estos datos que la prevención primaria con hepari-
nas de bajo peso molecular redujo significativamen-
te la incidencia de TEV sintomática en pacientes
con cáncer ambulatorios tratados con quimioterapia
y sugiriendo un mayor tasa de sangrados que obli-
gan a realizar una toma de precauciones y un balan-
ce de los riesgo y beneficios para cada paciente an-
tes de la prescripción de estos medicamentos. Es
posible que ensayos futuros puedan ayudar a esta-
blecer de forma definitiva la recomendación del uso
de HBPM en este escenario, sobre todo si se desa-
rrollan con cánceres de más alto riesgo y con mayor
estado de avance. (19)
Anticoagulación Profiláctica en Pacientes Ambu-
latorios con Cáncer con DOACs
Pareciera que la limitación más grande para el uso
de esta estrategia de intervención primaria fuera el
riesgo de eventos adversos del tratamiento, princi-
palmente los sangrados mayores, sin embargo, si
hay algo que nos han enseñado los diferentes estu-
dios con anticoagulantes orales directos (DOACs)
para las diferentes enfermedades en las que actual-
mente se usan, es que, sea cual fuese el escenario
donde se empleen parecen tener menor tasa de he-
morragia en comparación con las terapias estándar
de manejo, es así que en el 2019 se publican los
dos ensayos clínicos más relevantes en profilaxis
primaria con DOACs de pacientes ambulatorios con
cáncer el AVERT y el CASSINI.
En el primero, los datos se recolectaron datos en 13
centros médicos diferentes, logrando una muestra
total de 574 pacientes ambulatorio con cáncer re-
cién diagnosticado o con progresión de un cáncer
conocido después de una remisión completa o par-
cial, que estaban iniciando un nuevo ciclo de quimio-
terapia y que tenían un alto riesgo de TEV (una pun-
tuación de Khorana de 2 o más). La intervención se
realizó con apixaban a una dosis de 2,5 mg dos ve-
ces al día y el grupo de control recibió placebo, el
tiempo de tratamiento fue de 180 días. Finalmente,
los resultados mostraron que hubo un porcentaje
4.2% de evento primario (tromboembolia venosa ob-
jetivamente documentada) en el grupo de interven-
ción en comparación con el 10.2% que se presentó
en el grupo control, para un HR de 0,41; intervalo de
confianza del 95 % (0,26 a 0,65) y una P< 0,001 es-
tadísticamente significativa. Sin embargo, aunque el
resultado primario mostró esa reducción significativa
de TEV, también evidenció un aumento del porcenta-
je de hemorragia mayor de 3.5% en el grupo de in-
tervención comparado con el 1.8% presentado el
grupo control, para un HR de 2,00; intervalo de con-
fianza del 95 % del 95 % (1,01 a 3,95) y una
p=0,046 igualmente significativa, un resultado que
no puede dejar de tenerse en cuenta a la hora de
prescribir esta terapia. (20)
El segundo fue mucho más grande, se recolectaron
datos 143 centros médicos de 11 diferentes países,
logrando una muestra de 841 pacientes ambulato-
rios con tumor sólido o linfoma, una supervivencia
esperada de más de 6 meses, plan para comenzar
un nuevo régimen sistémico dentro de 1 semana an-
tes o después de iniciar el régimen de prueba y un
alto riesgo de TEV (una puntuación de Khorana de 2
o más). La intervención se realizó con Rivaroxaban
a una dosis de 10 mg una vez al día y el grupo de
control recibió placebo, el tiempo de tratamiento fue
de 180 días con un cribado del resultado primario
(una combinación de trombosis venosa profunda pro-
ximal confirmada objetivamente en un miembro infe-
rior, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda
sintomática en un miembro superior o trombosis ve-
nosa profunda distal en un miembro inferior y muer-
te por tromboembolismo venoso) cada 8 semanas.
Los resultados mostraron que hubo un porcentaje
6.0% de evento primario en el grupo de intervención
en comparación con el 8.8% que se presentó en el
grupo control, para un HR de 0,66; intervalo de con-
fianza del 95 % (0,40 a 1,09) y una P= 0,10 sin signi-
ficancia estadística, al igual que con el resultado de
seguridad, donde no tampoco hubo diferencia esta-
dísticamente significativa en la presentación de san-
grado mayor. Es importante aclarar que menos del
70% de la muestra original completó todo el periodo
del estudio, principalmente por mortalidad, lo cual
hace que validar los resultados de este ensayo sea
muy difícil. (21) El resumen de los resultados y los
datos de estos ensayos clínicos se pueden ver con
mejor detalle en la Tabla 6.
27

Tabla 5. Resumen y características principales de los ensayos clínicos de anticoagulación profiláctica
en pacientes ambulatorios con cáncer
C: pacientes en el grupo de control, ECOG: eastern cooperative oncology group score, KPS: karnofsky score, HR: Hazard ratio,
I: pacientes en el grupo de intervención, IC: intervalo de confianza, INR: international normalized ratio, OP: Objetivo primario,
OS: Objetivo Secundario, RR: riesgo relativo, SC: subcutáneo, T: total de pacientes
Tabla 6. Resumen y características principales de los ensayos clínicos de anticoagulación profiláctica
con DOACs en pacientes ambulatorios con cáncer
C: pacientes en el grupo de control, ECOG: eastern cooperative oncology group score, KPS: karnofsky score, HR: Hazard ratio,
I: pacientes en el grupo de intervención, IC: intervalo de confianza, INR: international normalized ratio, OP: Objetivo primario,
OS: Objetivo Secundario, RR: riesgo relativo, SC: subcutáneo, T: total de pacientes
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Prevención de Trombosis del Catéter
La obtención de un acceso venoso central fiable si-
gue siendo una necesidad para muchos pacientes
con neoplasias malignas y es una decisión importan-
te en el tratamiento. Existe una variedad de dispositi-
vos de acceso venoso central (CVADs) que incluyen
puertos implantables y catéteres centrales de inser-
ción periférica (PICC). Tener una patología maligna
activa es uno de los factores de riesgo más fuertes
para la trombosis venosa, lo que confiere un riesgo
siete veces mayor en comparación con aquellos sin
malignidad.(6) La presencia de un dispositivo intra-
vascular extraño agrava aún más este riesgo y, en
consecuencia, la trombosis relacionada con el caté-
ter venoso central (CVCT) es una complicación rela-
tivamente común en pacientes con neoplasias malig-
nas, que ocurre de forma asintomática en 14% a
18% de los pacientes y causa síntomas en aproxima-
damente en 5%.(22)
La incidencia de trombosis relacionada con el caté-
ter (TRC) en pacientes con cáncer se evaluó amplia-
mente en una revisión. (23) Sin embargo, la defini-
ción cuidadosa de esta incidencia se ha visto obsta-
culizada por algunas inconsistencias entre los estu-
dios. Estas incluyen diferencias en el diseño del es-
tudio y la población incluida, falta de estandarización
de la técnica de inserción de CVC, inconsistencia en
la definición de eventos de tromboembolismo veno-
so (TEV) (incluida la dificultad para distinguir la trom-
bosis mural de la oclusión de CVC por la camisa del
catéter), diferencias en la calidad de catéteres inser-
tados y la vigilancia del paciente, además la distinta
precisión de las pruebas diagnósticas utilizadas pa-
ra confirmar la trombosis. (23)
Un gran número de investigadores ha intentado iden-
tificar un régimen eficaz de profilaxis de la trombosis
relacionada con el catéter, un estudio aleatorizado
abierto realizado por Bern y colegas sugirió inicial-
mente que la warfarina en dosis bajas (1 mg al día)
podría reducir significativamente la incidencia de
trombosis relacionada con el catéter en pacientes
con cáncer (37,5 % frente a 9,5 %). (24) Sin embar-
go, varios ensayos clínicos aleatorizados (ECA) pos-
teriores no han podido demostrar ningún efecto pro-
tector con dosis bajas fijas de warfarina.
(25,26,27,28) Los ECA con heparinas de bajo peso
molecular (HBPM) evolucionaron de manera similar.
Un pequeño ECA abierto realizado por Monreal et al
demostró que la dalteparina 2500 UI una vez al día
redujo significativamente la TVP relacionada con el
CVC en comparación con ningún tratamiento (1/16,
6,2 % frente a 8/13, 61,5 %, p = 0,002). (29)
Sin embargo, ECAs más grandes posteriores con
regímenes profilácticos de dalteparina, nadroparina
y enoxaparina no han podido demostrar reducciones
en la trombosis relacionada con el catéter.
(30,31,32, 33). Un pequeño ensayo abierto de infu-
sión continua de HNF (100 unidades/kg/día) realiza-
do en pacientes adultos y pediátricos con trasplante
de médula ósea observó una reducción significativa
de la trombosis relacionada con el catéter (1/65 1,5
% frente a 8/ 63 12,6%, p = 0,03). (34) Este régimen
no se ha replicado quizás porque es bastante engo-
rroso y laborioso de administrar. El estudio realizado
por Lavau-Denes et al incluyó a 420 pacientes y en-
contró una menor tasa de trombosis relacionada con
el catéter en pacientes tratados con dosis profilácti-
cas de antagonistas de la vitamina K (AVK) o HBPM
(8,1 %) en comparación con pacientes sin ningún
tipo de anticoagulación (14,8 %). (35)
Se han realizado siete metanálisis de tromboprofila-
xis anticoagulante del CVC, Tabla 7. (36 - 42) Nin-
gún metanálisis demostró la superioridad de ningún
régimen antitrombótico (es decir, antagonistas de la
vitamina K frente a HBPM, etc.). No se observaron
diferencias en el sangrado mayor o la mortalidad en-
tre los pacientes de control y los pacientes que reci-
bieron anticoagulantes.
En consecuencia, las guías desaconsejan la admi-
nistración rutinaria de profilaxis farmacológica para
prevenir la TVP asociada al catéter. (43)
Hasta ahora, no se ha demostrado que la profilaxis
de la trombosis relacionada con el catéter sea eficaz
en pacientes con cáncer, por lo cual, los pacientes
con eventos trombóticos deberían continuar con las
directrices determinadas siguiendo la mejor eviden-
cia.
29

Tabla 7. Resumen - Metanálisis sobre profilaxis de trombosis relacionada con catéter
AVK: antagonistas de la vitamina K, CVC: catéter venoso central, HBPM: heparina de bajo peso molecular, IC: intervalo de con-
fianza, INR: international normalized ratio, NS: no significativo, RR: riesgo relativo, TRC: trombosis relacionada al catéter, TVP:
trombosis venosa profunda.
30

Conclusiones
Existe evidencia suficiente de la relación directa en-
tre la presencia de cáncer y el aumento del riesgo
de TEV. En los últimos años se han logrado avances
importantes en la comprensión de los mecanismos
fisiopatológicos asociados y los factores de riesgo
más importantes en el desarrollo de trombosis en
este tipo de escenarios, permitiendo así, el desarro-
llo y la validación de escalas predictivas para la to-
ma de conductas médicas. El score de Khorana es
actualmente la mejor herramienta disponible para el
cálculo del riesgo de TEV en pacientes con neopla-
sia con un punto de corte ≥ 2 puntos, por lo que se
sugiere su cálculo en todo paciente con diagnóstico
de neoplasia activa. Una vez establecido el riesgo
se deberá establecer el beneficio/riesgo de una tera-
pia de anticoagulación profiláctica. El arsenal de me-
dicamentos más grande del que disponemos en es-
te caso son las heparinas no fraccionadas y los
DOACs. La evidencia actual no permite la formula-
ción de una recomendación del uso de HBPM en es-
te escenario excepto tal vez en el hipotético de la
semuloparina o de la enoxaparina en cáncer de pán-
creas, en cuyo caso la terapia se recomienda por
tres meses.
Respecto al uso de DOACs, la evidencia parece indi-
car que, el rivaroxaban y el apixaban, podrían ser
usados en el manejo profiláctico de TEV en pacien-
tes con neoplasias de alto riesgo trombótico, sin em-
bargo, la individualización del paciente y el riesgo
hemorrágico siempre deben ser tomados en cuenta
en estas circunstancias.
Finalmente, dada la evidencia contradictoria, actual-
mente no se ha demostrado que la profilaxis de la
trombosis relacionada con el catéter sea eficaz en
pacientes con cáncer, por lo tanto, se desaconseja
la administración rutinaria de profilaxis farmacológi-
ca para prevenir la TVP asociada al catéter, hasta
que nueva evidencia sugiera lo contrario.
Figura 1. Algoritmo propuesto para la profilaxis
de TEV en cáncer
BID: Dos veces por día, QD: cada día, TEV: trom-
boembolismo venoso
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35

Prevención primaria en pacientes hospitalizados de
causa médica y quirúrgica
“El cáncer te examina y también saca lo
mejor de ti”.
Anónimo
1, Introducción
2. Prevención primaria en el paciente hospitalizado de
causa médica y quirúrgica
3. Tromboprofilaxis en caso de contraindicación para el
uso de Heparinas
4. Tromboprofilaxis extendida en infección por SARS-
COV2
36
4

Introducción:
La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) com-
prende la trombosis venosa profunda y la embolia
pulmonar; es una entidad frecuente en presencia de
neoplasia activa dados los mecanismos fisiopatológi-
cos descritos en capítulos anteriores, siendo un fac-
tor de riesgo fuerte identificado en 30% de los casos
de ETEV, con un aumento de hasta 12 veces el ries-
go de eventos trombóticos a 6 meses en especial en
presencia de metástasis y quimioterapia con agen-
tes como inhibidores de la tirosina quinasa o inmuno-
terapia. La ETEV aumenta mortalidad, genera dete-
rioro en calidad de vida y en algunos casos interfiere
con las terapias para el manejo del cáncer por lo
que las estrategias de prevención de esta son de vi-
tal importancia (1).
El riesgo de ETEV aumenta hasta 2 veces en el pa-
ciente hospitalizado, con enfermedad médica aguda
o intervenciones quirúrgicas siendo más frecuente
en aquellos con cáncer de páncreas, SNC y neopla-
sias hematológicas con una mortalidad cercana al
15% (1–3). La tromboprofilaxis farmacológica indivi-
dualizada es una estrategia que reduce el riesgo de
eventos trombóticos en un 40-60% (4). En el caso
del paciente con cáncer es un área de discusión res-
pecto al balance entre la eficacia en reducción de
eventos tromboembólicos y el aumento en el riesgo
de sangrado teniendo en cuenta que esta población
no ha sido ampliamente representada en los estu-
dios que han evaluado el rendimiento de la trombo-
profilaxis en el paciente hospitalizado (3).
Prevención primaria en el paciente hospitalizado
de causa médica y quirúrgica
La profilaxis primaria puede ser farmacológica o no
farmacológica; estudios como CERTIFY y CERTAIN
han demostrado la eficacia de la tromboprofilaxis far-
macológica en el paciente hospitalizado, sin embar-
go, menos del 10% de la población de estos estu-
dios corresponde a pacientes con cáncer. Escalas
como PADUA (tabla 1) e IMPROVE para el paciente
médico y CAPRINI (table 2) para el paciente quirúrgi-
co permiten diferenciar entre aquellos de bajo y alto
riesgo de ETEV, siendo estos últimos los que tienen
el mejor balance riesgo beneficio a favor del uso de
tromboprofilaxis farmacológica, con la limitación de
que estas escalas incluyen el cáncer como variable,
sin contar por el momento con una herramienta vali-
dada exclusiva para la evaluación del riesgo en pa-
cientes con neoplasia activa (5).
Tabla 1 – Escala de Padua
Tabla 2 – Escala de CAPRINI
37

En caso de bajo riesgo trombótico la tromboprofila-
xis farmacológica no está recomendada, la principal
opción preventiva es la deambulación temprana
(que debe ser promovida en todos los pacientes)
con o sin métodos mecánicos como medias antiem-
bólicas o compresores neumáticos. Por otra parte,
en pacientes de alto riesgo sin contraindicación ab-
soluta se recomienda la tromboprofilaxis farmacológi-
ca con HBPM (3).
En pacientes con neoplasia activa hospitalizados
aunque la evidencia es escasa, en su mayoría indi-
recta y de bajo poder estadístico, se ha documenta-
do una potencial reducción en la presentación de
TVP sintomática proximal, distal y TEP con el uso
de HBPM, HNF o Fondaparinux, sin incremento en
el riesgo de sangrado y sin efecto en mortalidad en
especial en caso de patología médica aguda o inmo-
vilidad, por lo que sociedades como ASH y NCCN
recomiendan el uso de tromboprofilaxis farmacológi-
ca parenteral en pacientes con cáncer a menos que
la causa de la hospitalización sea procedimientos
menores o infusión de quimioterapia y no conlleven
inmovilidad (5).
Respecto al anticoagulante de elección se recomien-
da el uso de HBPM (Enoxaparina 40 mg/día Subcu-
tánea) respecto a la HNF (5000 UI cada 12 horas
subcutánea) dada una pequeña reducción en morta-
lidad sin diferencias en la tasa de presentación de
eventos trombóticos, menos en el caso de TFG me-
nor a 30 ml/min donde se recomienda el uso de
HNF como profilaxis (5,6). El uso de tromboprofila-
xis mecánica se debe reservar para pacientes con
alto riesgo de sangrado o con contraindicaciones ab-
solutas para el uso de HBPM. No existe por el mo-
mento evidencia suficiente que sustente el uso de
DOACs como tromboprofilaxis farmacológica en el
paciente hospitalizado con neoplasia activa (6).
Como grupo recomendamos la tromboprofilaxis far-
macológica con HBPM en pacientes con cáncer acti-
vo hospitalizados por causa médica o quirúrgica
guiado por escalas (Padua y Caprini), siempre y
cuando no exista contraindicación para esta como
sangrado activo o trombocitopenia menor a 50.000
plaquetas, mientras que teniendo en cuenta el bajo
impacto en desenlaces fuertes no se recomienda el
uso de tromboprofilaxis farmacológica en pacientes
en fin de vida o redireccionamiento del esfuerzo
terapéutico.
Tromboprofilaxis en caso de contraindicación
para el uso de Heparinas
En caso de contraindicación absoluta para el uso de
Enoxaparina o HNF por sangrado activo o recuento
plaquetario se recomienda el uso de tromboprofila-
xis mecánica de acuerdo a disponibilidad:
•Medias de compresión gradual: se recomiendan
las medias de compresión clase II, el rango de pre-
sión debe oscilar entre 18 – 23 mmHg en el tobillo e
ir disminuyendo conforme va ascendiendo al muslo,
la evidencia no es clara respecto a si las medias de-
ben ser hasta la rodilla o hasta la región inguinal
(7).
•Compresión neumática intermitente: botas que
generan ciclos de compresión cada 10 segundos a
una presión de 35-40 mmHg, el uso debe ser conti-
nuo al menos por 18 horas al día para que sea efi-
caz (8,9).
•Bomba pedía venosa: mejora el retorno venoso al
generar aplanamiento del arco plantar simulando el
apoyo que se realiza en la marcha (10).
Tromboprofilaxis extendida: ¿Quiénes se benefi-
cian?
La tromboprofilaxis extendida tiene una duración
aproximada de 21-28 días, aunque con variaciones
de acuerdo con diversos protocolos propuestos para
pacientes con muy alto riesgo trombótico; no se re-
comienda de rutina en todos aquellos con neoplasia
activa, sin embargo, la determinación de quienes
son de alto riesgo es una zona gris de la literatura
(11–13).
El uso de tromboprofilaxis extendida reduce la pre-
sentación de ETEV en hasta un 50%, aunque con
aumento en la incidencia de complicaciones deriva-
das de sangrado. En el caso de pacientes llevados
a intervenciones quirúrgicas el riesgo de ETEV per-
siste las siguientes 7-12 semanas tras la cirugía, par-
ticularmente en presencia de otros factores de ries-
go como el cáncer (14). Es por esto que el mayor
beneficio de esta intervención se ha visto en pacien-
tes llevados a cirugía abdominal (incluyendo gas-
trointestinal y hepatobiliar) o pélvica (prostatecto-
mía, linfadenectomía pélvica, cistectomía) siendo
superior el uso de HBPM en comparación con HNF
por 21 días, sin mayor beneficio en regímenes más
prolongados (15–21).
38

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