República Bolivariana deVenezuela
Ministerio del Poder Popular para La Educación Universitaria
Universidad Nacional Experimental de los Llanos Centrales Rómulo Gallegos
Área de Ciencias para la Salud Sede San Juan de los Morros
Escuela de Medicina Dr. Francisco Torrealba
Asignatura: Farmacología
FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES.
Docente:
Luis Nuñez
Tratamento del Estadoepiléptico
•Asegurar función CV.
•Vía aérea permeable.
•Oxígeno.
•Colocar catéter y tomar muestras.
•Monitorizar respiración. 0 – 5 min.
•Lorazepam 0.1mg/kg a 2mg/min 2 – 4mg IV.
•Diazepam 0.2mg/kg a 5mg/min 5 – 10mg IV.
•Infundir 50mL sol. Glucosada al 5% + tiamina 100mg IV. 5 – 10 min.
•Fenitoína 20mg/kg a 50mg/min 1 – 1.5g IV x 20min.
•Fosfenitoína 20mg/kg a 150mg/min 1 – 1.5g IV 5 – 10min.
•+ 5 – 10mg/kg si no cede +500mg IV. 10 – 30 min.
• Ingresar a UCI, intubar y EEG.
• Fenobarbital 20mg/kg a 50 – 75mg/min 1 – 1.5g IV x 30min +
500mg IV si no ceden. 30 - 60 min.
•Anestesia general: Midazolam, pentobarbital y propofol (coma
medicamentoso inducido) >60 min.
Clasificación
Según su Mecanismode acción:
Moduladores del canal de sodio
• Potenciadores de la inactivación rápida:
*Fenitoína
*Carbamazepina
*Eslicarbazepina
*Lamotrigina
*Oxcarbazepina
*Rufinamida
Moduladores del canal de sodio
• Potenciadores de la inactivación
lenta:
*Lacosamida
Bloqueadores del canal de calcio
• Bloquea el canal de calcio tipo T:
*Etosuximida
*Zonisamida
Moduladores del canal de calcio
• Ligandos α2δ:
*Gabapentina
*Pregabalina
8.
Clasificación
Según su Mecanismode acción:
Fármacos potenciadores de GABA
• Moduladores de los receptores alostéricos
de GABAA (benzodiacepinas, barbitúricos):
*Clonazepam
*Clobazam
*Diazepam
*Fenobarbital
*Primidona
Fármacos potenciadores de GABA
• Inhibidores de respuesta GABA/GABA transaminasa:
*Tiagabina
*Estiripentol
*Vigabatrina
Antagonistas del receptos glutamato
• Antagonista del receptor AMPA:
*Perampanel
Moduladores del canal de potasio
• Modulador alostérico positivo del KCNQ2-5:
Ezogabina
Moduladores de la vesícula sináptica 2A:
*Levetiracetam
*Brivaracetam
Mecanismo de Acción
Moduladoresdel canal de Na+ que:
Potencian la inactivación rápida:
• Bloquea la acción potencial de propagación
• Estabiliza las membranas neuronales
• ↓ Liberación de neurotransmisores, disparo focal y
propagación de la
convulsión.
Moduladores del canal de Na+ que:
Potencian la inactivación lenta:
• ↑ Adaptación de los picos de frecuencia
• ↓ Acción potencial de ráfagas, disparo focal, y propagación
de la convulsión
• Estabiliza la membrana neuronal
Bloqueadores del canal Ca2+:
• ↓ Liberación de neurotransmisores
(tipos P y N)
• ↓ Despolarización lenta (tipo T) y
descargas pico-ondas
α2δ Ligandos:
• Modula la liberación
de neurotransmisores
11.
Mecanismo de Acción
Moduladoresdel receptor GABAA alostérico:
• ↑ Hiperpolarización de la membrana y umbral de la
convulsión
• ↓ Disparo focal
Inhibidores de la absorción de GABA/Inhibidores
de GABA-transaminasa:
• ↑ Niveles extrasinápticos de GABA e hiperpolarización de la
membrana
• ↓ Disparo focal
• Descargas picoondas agravadas
Antagonistas del receptor NMDA:
• ↓ Neurotransmisión excitatoria lenta
• ↓ Neurotoxicidad excitatoria
aminoácida
• Retarda la epileptogénesis
Antagonistas del receptor
AMPA/kainato:
• ↓ Neurotransmisión excitatoria rápida
y disparo focal
12.
Mecanismo de Acción
Potenciadoresde la actividad del canal HCN:
• Barreras grandes que hiperpolarizan y despolarizan
las entradas
• Suprime acciones para un inicio potencial por
entradas dendríticas
Modulador alostérico positivo de KCNQ2-5:
• Suprime ráfagas de potenciales de acción
• Hiperpolariza potenciales de membrana
Ligando de la proteína SV2A:
• Desconocido, puede disminuir la
liberación de transmisores
Inhibidores de anhidrasa carbónica
cerebral:
• ↑ Corrientes mediadas por HCN
• ↓ Corrientes mediadas por NMDA
• ↑ Inhibición mediada por GABA
13.
Fármaco anticonvulsivo–aumento dela inactivación del
canal de Na+. Algunos medicamentos anticonvulsivos
(señalados en el texto en azul) prolongan la inactivación
de los canales de Na+, lo que reduce la capacidad de las
neuronas para disparar a altas frecuencias. El canal
inactivo parece permanecer abierto pero está bloqueado
por la puerta de inactivación, I. Puerta de activación, A.
Fármacos anticonvulsivos–reducción inducida de la corriente a
través de los canales de Ca2+ tipo T. Algunos medicamentos
anticonvulsivos (p. ej., valproato y etosuximida) reducen el flujo
de Ca2+ a través de los canales de Ca2+ tipo T, reduciendo así la
corriente reguladora que sostiene el ritmo talámico en los picos
y ondas que se observan en las convulsiones de ausencia
generalizada.
14.
Algunos fármacos anticonvulsivosmejoran la
transmisión sináptica de GABA. En presencia de
GABA, el receptor GABAA (estructura en la parte
inferior izquierda) se abre, lo que permite un influjo de
Cl–, que a su vez aumenta la polarización de la
membrana. Algunos ASD (que se muestran en texto
azul) actúan reduciendo el metabolismo de GABA.
Otros actúan en el receptor GABAA, mejorando la
afluencia de Cl– en respuesta a GABA o alargando su
tiempo de permanencia sináptico al inhibir su
recaptación mediante GAT-1.
La gabapentina actúa presinapticamente para
promover la liberación de GABA; su blanco molecular
esta hoy en día bajo investigación. Moleculas de GABA.
GABA-T, GABA transaminasa; GAT-1, transportador
neuronal de GABA (SLC6A1).
15.
Fenitoína
Farmacodinamia:
La Fenitoína esun medicamento antiepiléptico eficaz en el tratamiento de la epilepsia. Su lugar de acción principal es
la corteza motora cerebral donde inhibe la propagación de la actividad convulsivante. Al promover la difusión de
sodio desde las neuronas, la Fenitoína tiende a estabilizar el umbral de hiperexcitabilidad causada por una excesiva
estimulación o por cambios ambientales que reducen el gradiente de sodio de membrana. Esta estabilización incluye
la disminución de la potenciación post-tetánica en la sinapsis, lo cual impide la propagación del foco epileptógeno
cortical a las zonas cerebrales adyacentes. La Fenitoína disminuye la máxima actividad cerebral responsable de la
fase tónica de las convulsiones tónicoclónicas.
16.
Fenitoína
Farmacocinética:
Absorción: Vía Oral
Distribución:Vida Media 22 horas, VD: 0,6 L/Kg, UP: 90%.
Metabolismo: La vía principal es la 4-hidroxilación que produce el 80% de todos los metabolitos.
CYP2C9 (90%) mientras que el CYP2C19 tiene una menor implicación en este proceso (10 %).
Eliminación: Bilis y luego orina.
17.
Fenitoína
REACCIONES ADVERSAS:
Trastornos delsistema sanguíneo y linfático:
Trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin supresión de la
médula ósea, macrocitosis, anemia megaloblástica, linfoadenopatías que incluyen hiperplasia benigna de los
nódulos linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin.
Trastornos gastrointestinales:
Vómito, náusea y estreñimiento.
Trastornos hepatobiliares:
Fallo hepático agudo, hepatitis tóxica, afectación del hígado
18.
Fenitoína
REACCIONES ADVERSAS:
Trastornos delsistema nervioso:
Nistagmos, ataxia, alteración del habla, alteraciones del gusto, disminución de la coordinación, confusión
mental, mareo, vértigo, insomnio, nerviosismo transitorio, sacudidas motoras, cefalea, parestesia,
somnolencia, discinesias incluyendo corea, distonía, temblor y asterixis, similares a las inducidas por
fenotiazina y otros medicamentos neurolépticos. Con dosis elevadas y/o uso prolongado de Fenitoína
se ha notificado: polineuropatía periférica predominantemente sensorial y atrofia cerebelosa.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Endurecimiento de los rasgos faciales, engrosamiento labial, hiperplasia gingival, hipertricosis y enfermedad
de Peyronie. El uso de Fenitoína a largo plazo (más de 10 años) en pacientes con epilepsia crónica se ha
asociado con fracturas óseas y osteomalacia. También se han notificado osteoporosis, disminución de la
densidad ósea, osteopenia y otras alteraciones del metabolismo óseo, como hipocalcemia, hipofosfatemia y
niveles disminuidos de metabolitos de la vitamina D.
19.
Fenitoína
REACCIONES ADVERSAS:
Trastornos dela piel y del tejido subcutáneo:
Manifestaciones dermatológicas, a veces acompañadas de fiebre que incluyen erupciones escarlatiniformes o
morbiliformes. En menor proporción se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, que pueden
llegar a ser mortales, incluyen dermatitis ampollosa, exfoliativa o purpúrea, lupus eritematoso, síndrome de
Stevens-Jonhson y necrolisis epidérmica tóxica.
Trastornos del sistema inmunológico:
Síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas
sistémicos, lupus eritematoso sistémico, periarteritis nudosa y anomalías en las inmunoglobulinas, reacción
anafilactoide y anafilaxia.
20.
Fenitoína
Presentación:
Comprimidos: 100 mg
SoluciónInyectable: 50mg/ml, 100mg/2ml, 250mg/5ml
Jarabe:125 mg/5ml
Dosis:
Niños:
Dosis inicial: 3 a 5 mg/kg/día dividida en tomas iguales, cada 8 horas.
Dosis diaria de mantenimiento: 4 a 8 mg/ kg/ día, dividida en tomas iguales, cada 8 horas
Adultos: 100 mg cada 8 horas.
Dosis de mantenimiento: 300 a 400 mg al día, dividida en tomas iguales, cada 8 horas
Fenobarbital
Farmacodinamia:
El mecanismo porel cual el fenobarbital inhibe las convulsiones probablemente implique la potenciación de la
inhibición sináptica a través de una acción sobre el receptor GABAA.
25.
Fenobarbital
Farmacocinética
Absorción: casi completatras la administración oral.
Eliminación diaria: 10 – 20 %.
Volumen de distribución: Adultos: 0,66 – 0,88 L/kg. Niños: 0,56 – 0,97 L/kg.
Concentración plasmática: Anticonvulsiva: 15 – 25 μg/mL. Tóxica: ≥ 50 μg/mL.
Tmáx oral: 6 – 18 h. Atraviesa la barrera placentaria, pasa a través de la barrera hematoencefálica con
buena penetración en tejido cerebral.
Concentración en la leche materna: 10 – 45 % de la concentración plasmática.
Unión a las proteínas plasmáticas: 40 – 60 %.
Vida Media: 50-140 horas
Metabolismo: CYP2C9, con metabolismo menor por CYP2C19 y CYP2E1.
Diálisis: Hemodiálisis: si. Hemoperfusión: si (la concentración sérica se reduce a la
mitad en aproximadamente 2 horas).
Eliminación: Renal, 25% inalterado.
26.
Fenobarbital
Presentacion:
Comprimidos: 50mg, 100mg
Solucion Inyectable: 200mg/4ml
Dosis:
Niños: 3 - 6 mg/kg/día. Dividida cada 12 horas.
Adultos: 60 - 250 mg/día (1 – 3 mg/kg/24h) dividida cada 12 horas
Estas dosificaciones se irán adaptando progresivamente hasta la dosis de sostén individual adecuada.
27.
Fenobarbital
Presentacion:
Comprimidos: 50mg, 100mg
Solucion Inyectable: 200mg/4ml
Dosis:
Niños: 3 - 6 mg/kg/día. Dividida cada 12 horas.
Adultos: 60 - 250 mg/día (1 – 3 mg/kg/24h) dividida cada 12 horas
Estas dosificaciones se irán adaptando progresivamente hasta la dosis de sostén individual adecuada.
28.
Fenobarbital
Reacciones Adversas:
Trastornos delsistema sanguíneo y linfático:
Agranulocitosis, trombopenia, anemia megaloblástica con tratamientos prolongados, alteraciones de la
médula ósea.
Trastornos gastrointestinales:
Vómito, náuseas, estreñimiento.
Trastornos hepatobiliares:
Alteraciones hepáticas.
Trastornos renales y urinarios
Alteraciones renales.
Trastornos respiratorios:
Hipoventilación, apnea.
29.
Fenobarbital
Reacciones Adversas:
Trastornos cardiovasculares:
Bradicardia,hipotensión, síncope, alteraciones de la circulación con posibilidad
incluso de shock, tromboflebitis.
Trastornos del sistema nervioso:
Excitación paradójica, confusión (niños y ancianos), mareo, dolor de cabeza, estado de ánimo depresivo, hipercinesia,
ataxia, depresión del SNC, pesadillas, nerviosismo, perturbaciones psiquiátricas, alucinaciones, insomnio, ansiedad y
pensamientos anormales.
Trastornos inmunológicos:
Reacciones de hipersensibilidad (angioedema, erupciones exfoliativas). Trastornos musculoesqueléticos y del tejido
conjuntivo Disminución de la densidad ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes con tratamiento
prolongado.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Reacción de fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica
(NET). Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Cansancio, fiebre, reacciones en el lugar de
inyección.
30.
Fenobarbital
Interacciones:
Anticoagulantes: el Fenobarbitalreduce los niveles plasmáticos de Dicumarol y causa una disminución de la actividad
anticoagulante, objetivado por el tiempo de protrombina.
Corticosteroides: el Fenobarbital parece aumentar el metabolismo de los corticosteroides exógenos probablemente a
través de la inducción de enzimas microsomales hepáticas.
Doxiciclina: El Fenobarbital se ha demostrado acortar la vida media de la Doxiciclina hasta 2 semanas después de
interrumpir el tratamiento con el barbitúrico.
El Valproato Sódico y Acido Valproico parecen disminuir el metabolismo del Fenobarbital
El estradiol, estrona, progesterona y otras hormonas esteroides: el pretratamiento con o la administración concurrente
de Fenobarbital pueden disminuir el efecto del estradiol mediante un aumento de su metabolismo.
Diazepam
Farmacodinamia:
La evidencia experimentalsugiere que el diazepam se une a sitios de reconocimiento específico de benzodiazepinas
acoplados al receptor post-sináptico de GABA (sub-tipo GABAA) generando con ello un aumento de la afinidad del
neurotransmisor por dicha estructura. Al interactuar el GABA con su receptor (GABA-A) se produce el ingreso de iones
cloruro al interior de la neurona causando su hiperpolarización y la consecuente reducción de su excitabilidad.
33.
Diazepam
Farmacocinética:
Absorción: vía oral90%, VIM: lenta y errática, VEV: 100%
Distribución: UP: 98%, VD: 0,8-1 L/kg, atraviesa BHE.
Metabolismo: N-desmetilación e hidroxilación mediadas por CYP3A4 y CYP2C19, dando lugar a productos
farmacológicamente activos (Ndesmetildiazepam, temazepam y oxazepam) que son posteriormente glucuronizados
y excretados mayoritariamente por la orina.
Su vida media de eliminación terminal alcanza valores de hasta 48 horas, de 100 horas la del desmetildiazepam, de 5-20
horas la del temazepam y de 3-21 horas la del oxazepam
Eliminación: Renal
Diazepam
REACCIONES ADVERSAS:
Se hanreportado con porcentajes de incidencia y severidad variables:
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Discrasias sanguíneas.
Trastornos gastrointestinales: Nausea, vómito, hipersalivación, sequedad de la boca, constipación, diarrea.
Trastornos hepato-biliares: Aumento de transaminasas, aumento de fosfatasa alcalina, ictericia.
Trastornos renales y urinarios: Retención urinaria, incontinencia.
Trastornos cardiovasculares: Hipotensión, bradicardia.
Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia, confusión, depresión, fatiga, mareo, cefalea, ataxia, disartria, trastornos
del habla, intranquilidad, agitación, agresividad, irritabilidad, trastornos de conducta, deterioro del estado de alerta,
dificultad para la concentración, ataques de ira, psicosis, alucinaciones, delirios, insomnio, trastornos del sueño,
pesadillas, aumento o disminución de la libido, amnesia anterógrada, dependencia.
36.
Diazepam
REACCIONES ADVERSAS:
Trastornos respiratorios:Apnea, depresión respiratoria.
Trastornos músculo-esqueléticos: Debilidad muscular, temblor, espasticidad.
Trastornos del oído y laberinto: Vértigo.
Trastornos oculares: Visión borrosa, diplopía.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Ginecomastia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacciones cutáneas (eritema, erupción, prurito, urticaria).
Trastornos del sistema inmunológico: Anafilaxia.
Trastornos generales: Reacciones en el sitio de inyección (dolor, flebitis).
37.
Diazepam
Interacciones:
La co-administración dediazepam con fármacos depresores del SNCo con bebidas alcohólicas puede resultar en un
efecto depresor aditivo.
Los fármacos inhibidores de CYP3A4 o CYP2C19 (como: ketoconazol, fluoxetina, fluvoxamina, cimetidina, omeprazol,
antibióticos macrólidos y fluoroquinolonas, entre otros) pueden disminuir el metabolismo hepático del diazepam.
Los antiácidos pueden enlentecer la absorción gastrointestinal del diazepam.
38.
Diazepam
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad allevetiracetam o a los exipientes de la fórmula.
- Miastenia gravis.
- Insuficiencia respiratoria grave
- Insuficiencia hepática severa
- Apnea del sueño.
- Glaucoma de ángulo cerrado.
39.
Moduladores del canalde sodio • Potenciadores de la inactivación rápida
Fármaco Uso Terapéutico
Fenitoína Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia Generalizada
• Tónico-clónica
Carbamazepina Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
• Tónico-clónica focal-a-bilateral Generalizada
• Tónico-clónica
Eslicarbazepina Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
Lamotrigina Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
Generalizada
• Ausencia
• Tónico-clónica
40.
Moduladores del canalde sodio • Potenciadores de la inactivación rápida
Fármaco Uso Terapéutico
Oxcarbazepina Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
Rufinamida Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
Moduladores del canal de sodio • Potenciadores de la inactivación lenta
Lacosamida Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
41.
Moduladores del canalde sodio • Potenciadores de la inactivación rápida
Fármaco Uso Terapéutico
Oxcarbazepina Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
Rufinamida Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
Moduladores del canal de sodio • Potenciadores de la inactivación lenta
Lacosamida Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
42.
Bloqueadores del canalde calcio • Bloquea el canal de calcio tipo T
Fármaco Uso Terapéutico
Etosuximida Generalizada
• Ausencia
Zonisamida Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
Moduladores del canal de calcio • Ligandos α2δ
Gabapentina Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
Pregabalina Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
43.
Fármacos potenciadores deGABA
• Moduladores de los receptores alostéricos de GABAA (benzodiacepinas, barbitúricos)
Fármaco Uso Terapéutico
Clonazepam Generalizada
• Ausencia
• Mioclónica
Clobazam Síndrome Lennox-Gastaute
Generalizada
• Atónica
• Tónica
• Mioclónica
Diazepam Estado epiléptico
Fenobarbital Focal
• Focal a bilateral tónica-clónica
Generalizada
• Tónica-clónica
Primidona Focal
• Focal a bilateral tónica-clónica
Generalizada
• Tónica-clónica
44.
Fármacos potenciadores deGABA • Inhibidores de respuesta GABA/GABA transaminasa
Fármaco Uso Terapéutico
Tiagabina Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
Estiripentol Generalizada
• Tónica-clónica (síndrome de
Dravet)
Vigabatrina Focal
• Con pérdida de la conciencia
Antagonistas del receptos glutamato • Antagonista del receptor AMPA
Fármaco Uso Terapéutico
Perampanel Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
45.
Moduladores del canalde potasio • Modulador alostérico positivo del KCNQ2-5
Fármaco Uso Terapéutico
Ezogabina Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
Moduladores de la vesícula sináptica 2ª
Fármaco Uso Terapéutico
Levetiracetam Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
Generalizada
• Mioclónica
• Tónica-clónica
Brivaracetam Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
46.
Mecanismos de acciónmixtos
Fármaco Uso Terapéutico
Topiramato Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
Generalizada
• Tónica-clónica
Valproato Focal
• Consciente
• Con pérdida de la conciencia
• Focal a bilateral tónico-clónica
Generalizada
• Ausencia
• Mioclónica
• Tónico-clónica