Capitulo 71

71
Fármacos antivíricos
S. Echevarría y A. Mediavilla

I. CONSIDERACIONES GENERALES tar el conocimiento acerca de la tolerancia, toxicidad y
efectos que se desprenden de su empleo.
Los virus son parásitos intracelulares obligados que ne- Otro problema que presenta el tratamiento de las in-
cesitan las enzimas y las macromoléculas de la célula hos- fecciones virales es el del diagnóstico temprano y seguro.
pedadora para su replicación. Esta absoluta dependencia Muchos de los síndromes causados por virus son comu-
de las funciones metabólicas de la célula hospedadora nes a muchos de ellos y algunos provocan cuadros be-
constituye la principal dificultad para el desarrollo de la nignos y autolimitados en los que cabe plantearse si la re-
terapia antiviral. Conseguir el bloqueo de la actividad vi- lación eficacia-toxicidad justificaría el tratamiento.
ral sin lesionar el metabolismo celular no es un problema Comenzar precozmente un tratamiento, antes que la en-
de fácil solución. fermedad se desarrolle por completo exige seguridad en
El desarrollo tecnológico de las dos últimas décadas, el diagnóstico. También en este campo, los avances bio-
con los progresos de la biología molecular, cristalografía tecnológicos (anticuerpos monoclonales, ELISA, PCR,
con rayos X de alta resolución y otros, ha permitido co- etc.) de los últimos años han permitido mayor eficacia a
menzar a conocer la estructura y los mecanismos repli- la terapia antiviral.
cativos de los diferentes virus. Con este conocimiento es Si bien se conocen muchos compuestos con actividad
posible señalar los puntos sobre los que pueden actuar antiviral in vitro, la mayoría afecta alguna función celular
nuevas sustancias y diseñarlas para que actúen con se- y presenta un índice terapéutico bajo o una toxicidad im-
lectividad. De esta manera se irán obteniendo agentes an- portante para el ser humano. Tan sólo una veintena han
tivirales cada vez más específicos. conseguido la aprobación para su uso clínico (tabla 71-1);
Cualquier fármaco antiviral, antes de su uso clínico, la mayoría inhibe pasos específicos de la replicación viral
debe ser estudiado in vitro, recurriendo a diferentes mo-
delos experimentales. En esta fase debe intentarse cono-
Tabla 71-1. Clasificación de los antivíricos
cer el mecanismo de acción, el espectro de acción y su ín-
dice terapéutico. El mecanismo de acción ayudará a ANTIVÍRICOS NO VIH ANTIVÍRICOS ANTI-VIH
predecir su potencial toxicidad y mecanismos de resis- Análogos de los nucleósidos Inhibidores de la transcriptasa
tencia. El espectro de actividad y su potencia respecto a Antiherpesvirus inversa
un determinado virus generalmente se expresa como DI50 Aciclovir Análogos nucleósidos
o concentración necesaria para inhibir el crecimiento del Famciclovir/Penciclovir Adefovir
50 % de un inóculo estándar (existen variaciones depen- Ganciclovir Carbovir
dientes de diversos factores: cepa del virus, tipo de célula Idoxuridina Didanosina
hospedadora, medio de cultivo o método de medida de Trifluridina Estavudina
la inhibición/efecto citopático, síntesis de ADN, etc.). La Valaciclovir Lamivudina
Vidarabina Zalcitabina
determinación del índice terapéutico sirve de guía sobre
Amplio espectro Zidovudina
la seguridad de su empleo en las aplicaciones clínicas: a Ribavirina Análogos no nucleósidos
mayor índice, mayor seguridad. Así, por ejemplo, la DI50 Aminas tricíclicas (adaman- Delavirdina
del aciclovir, ganciclovir y citarabina sobre el VHS son tanos) Loverida
muy similares (0,1, 0,2 y 0,1 µM, respectivamente), pero Amantadina Nevirapina
las concentraciones inhibitorias para la médula ósea son Rimantadina Inhibidores de la proteasa
200, 40 y 0,1 µM, respectivamente, por lo que el índice te- Análogos de los pirofosfatos Indinavir
rapéutico in vitro para cada una de ellas es de 2.000, 200 Foscarnet Saquinavir
y 1, lo cual se correlaciona bastante bien con la toxicidad Interferones Ritonavir
medular que presentarán in vivo estos fármacos. Poste- Alfa: a-2a, 2b y n3 Nelfinavir
Beta
riormente, estos estudios se continuarán en las diferen-
Gamma
tes fases de los ensayos clínicos que permitirán comple-

1187

1188 Farmacología humana

y, por lo tanto, tienen un espectro restringido de actividad
antiviral; además, prácticamente ninguno carece de toxi- O O O
II II II
cidad. Asimismo, debido a su mecanismo de acción, no son N N N
HN HN HN
efectivos frente al virus que no esté replicándose (virus la-
tentes); son fármacos virostáticos. H2N N N H 2N N N H2N N N

Por último, la aparición de la epidemia del sida ha in-
O HOCH2 O HOCH2 O
tensificado la búsqueda de nuevos agentes antivirales y HOCH2
aunque la terapia antiviral en general se beneficia de este H2C CH2 HOH2C–CH CH2
esfuerzo, la mayor parte de los nuevos agentes son anti-
rretrovirales. Por ello se dividirá este capítulo en dos gran-
OH
des apartados: agentes para infecciones por virus que no
son los de la inmunodeficiencia humana (antivíricos no Desoxiguanosina Aciclovir Ganciclovir
VIH) y agentes para infecciones por VIH.
NH2 O
I II
N H2N–C N
N
II. ANTIVÍRICOS NO VIH N
N
N N

HOCH2 O HOCH2 O
A. ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS
OH
1. Aciclovir
OH OH OH
El aciclovir (acicloguanosina, 9-[2-hidroxietoximetil]-
guanina), análogo acíclico del nucleósido natural 2´-de- Vidarabina Ribavirina

soxiguanosina, tiene una potente acción antiviral frente NH2
a muchos Herpesvirus (fig. 71-1). OH
I O
HO – P – C
II
1.1. Actividad antivírica, mecanismo de acción O
OH
y resistencias
Amantadina Foscanet
Es especialmente activo frente al virus del herpes sim-
ple (VHS) de los tipos 1 y 2 (CI50 0,1-1,6 µM) y el virus
de la varicela zoster (VVZ) (CI50: 3-4 µM); en orden des- Fig. 71-1. Estructura de fármacos antivíricos no-VIH.
cendente también presenta actividad in vitro frente al
virus de Epstein-Barr (VEB), virus del herpes humano
de tipo 6 (VHH-6) y citomegalovirus (CMV). Frente al Dado que el crecimiento celular sólo llega a inhibirse
CMV, su actividad es mucho menor que la de ganciclo- a concentraciones muy altas de aciclovir (> 300 µM), el
vir, foscarnet y vidarabina; muchas cepas son resistentes índice terapéutico de este fármaco es muy favorable
al aciclovir (CI50 > 200 µM). Su acción antiviral se mani- (> 3.000).
fiesta únicamente en virus en fase de replicación. Esta ac- La resistencia al aciclovir puede aparecer por diferen-
ción selectiva se debe al hecho de que en su primera fos- tes vías: a) el mecanismo más común es la aparición de
forilación a aciclovir-monofosfato interviene una enzima una mutación que genere una cepa deficiente en timidín-
propia del virus, la timidín-cinasa (no presente en el cinasa; b) aparición de una mutación que genere una ti-
CMV) (fig. 71-2). En células no infectadas por virus, esta midín-cinasa que no reconozca al aciclovir como sustrato,
primera fosforilación es muy lenta. De hecho, esta en- y c) la última conocida es la aparición de una mutación
zima viral tiene una afinidad por el aciclovir 200 veces su- que altere la sensibilidad de ADN-polimerasa viral al aci-
perior a la de la timidín-cinasa de la célula. clovir-trifosfato. En caso de resistencia al aciclovir se ha
Las posteriores fosforilaciones hasta alcanzar la forma recomendado el uso de foscarnet.
activa del fármaco, aciclovir-trifosfato, se llevan a cabo
mediante enzimas celulares. El aciclovir-trifosfato es ca-
1.2. Características farmacocinéticas
paz de inhibir la replicación viral por tres vías: a) inhi-
biendo selectivamente la ADN-polimerasa viral; b) me- La absorción oral es lenta y variable con una biodispo-
diante la competencia del aciclovir-trifosfato con la nibilidad del 15-30 %, alcanzando la concentración má-
guanosín-trifosfato por incorporarse al ADN viral, y c) xima plasmática a las 1,5-2,5 horas de la dosis (tabla 71-2).
actuando como finalizador de cadena al incorporarse al Por vía intravenosa se alcanzan concentraciones hasta
ADN viral. No se descarta que existan mecanismos adi- 10 veces superiores, mientras que tras la administración
cionales de acción. tópica no se detectan concentraciones plasmáticas, aun-

71. Fármacos antivíricos 1189

CMV
UL97
GCV

GCV GCVMP GCVDP GCVTP
Intestino
VHS GMP-cinasa GTP
TK celular
VACV

ACV ACVMP ACVDP ACVTP

PCV PCVMP PCVDP PCVTP
ADN
BHCG BHCGMP BHCGDP BHCGTP vírico
FCV
BVaraU BVaraUMP BVaraUDP BVaraUTP

HSV-1/VVZ
TMP
cinasa
BVU TTP

HPMPC HPMPCMP HPMPCDP

CTP

Fig. 71-2. Mecanismos de acción de los fármacos antivíricos que inhiben la ADN-polimerasa vírica. Los nucleótidos trifosfatados
(TP) y difosfatados (DP) se dirigen hacia las ADN-polimerasas. El citomegalovirus (CMV) no sintetiza timidilato-cinasa, sino que
el gen UL97 codifica un péptido de tipo proteín-cinasa capaz de monofosforilar el ganciclovir (GCV). El aciclovir (ACV), penci-
clovir (PCV), lobucavir (BHCG) y sorivudina (BVaraU) son activados por la timidín-cinasa (TK) específica del virus herpes sim-
ple (HSV). El cidofovir (HPMPC) es un nucleótido que no necesita la TK vírica. BVU: bromoviniluracilo; CTP: citidín-trifosfato;
GTP: guanidín-trifosfato; TTP: timidín-trifosfato; VVZ: virus de la varicela zoster.

que pueden alcanzarse concentraciones en la epidermis mor acuoso del 30-50 % y se concentra en la leche ma-
basal del 30-50 % de las que se alcanzarían tras la admi- terna. Las concentraciones alcanzadas en el fluido de las
nistración por vía oral. Se fija a proteínas plasmáticas en vesículas que se producen en el herpes zoster son simila-
el 15 % y su volumen de distribución es de 48 l. Se distri- res a las plasmáticas.
buye bien en la mayor parte de los tejidos (en pulmón y Su metabolismo hepático es escaso y da lugar a meta-
riñón alcanza concentraciones 130 veces superiores a las bolitos inactivos. El 60-80 % del fármaco se excreta por
plasmáticas) y atraviesa la barrera placentaria de forma orina (filtrado glomerular y secreción tubular) de forma
pasiva. En LCR alcanza concentraciones del 50 % de las inalterada y sólo el 2 % por heces. La semivida de elimi-
plasmáticas tanto por vía intravenosa como oral, en hu- nación es de 1,5-2,5 horas en pacientes con buena función

Tabla 71-2. Características farmacocinéticas de los antivíricos

Biodisponibilidad Unión a Volumen de Semivida de Eliminación renal
Fármaco tmáx (h) oral (%) proteínas (%) distribución (l/kg) eliminación (h) (% de la dosis)

Aciclovir 1,5-2,5 10-20 10-20 0,6-0,8 2-3 60-80
Didanosina 0,15-1,5 40-50 <5 1,0 1,0-2,0 40-50
Estavudina 0,5-1,0 85 <5 0,5 1,0-1,5 40-50
Famciclovir 0,5-1,5 77 20 1-1,5 2-2,5 60
Foscarnet — — <20 1-5 3-7 (t1/2b) 78-96
Ganciclovir 0,5-1 6 2 0,5-1 2-4 90-100
Indinavir 1-2 — 60 — 2 10-15
Lamivudina 1,0-1,5 70-80 <5 1,3 2,0-3,0 60-80
Ritonavir 1-3 — >98 — 3 <5
Saquinavir 1-2 — >98 — 7-12 <5
Valaciclovir 54-60 — — — 3 1*
Zalcitabina 0,6-1,2 60-90 <5 0,5 1,5-2,5 65-75
Zidovudina 0,5-0,8 60-70 20 1,5 1,0-1,5 15-25
* El resto se elimina como aciclovir.


renal y de hasta 20 horas en caso de insuficiencia renal tópica tiene escaso valor en el herpes labial y herpes ge-
grave, lo que obliga a modificar la dosis. Durante la he- nital, y no se recomienda como tratamiento rutinario en
modiálisis se elimina alrededor del 60 % del fármaco. estos casos, pero la preparación oftálmica puede estar in-
dicada en la queratoconjuntivitis herpética.
En las infecciones por VHS, el tratamiento oral esta-
1.3. Reacciones adversas e interacciones
ría indicado en casos de herpes labial (si se inicia precoz-
La administración tópica oftálmica puede producir mente), especialmente si las recaídas son frecuentes; en
ocasionalmente queratopatía punctata superficial, que- el herpes genital, tanto en el primer episodio como en re-
madura y escozor local, aunque generalmente es bien to- currencias, y tratamiento supresor para futuras recaídas.
lerada. Las cremas tópicas alguna vez se han asociado a La vía IV se recomienda en la infección diseminada del
sensación de quemadura, prurito y eritema, muy rara- recién nacido, en la encefalitis herpética y en las infec-
mente dermatitis alérgica de contacto. ciones sistémicas de los inmunodeprimidos. También
La tolerancia por vía oral es muy buena, pero en me- podría emplearse, oral o IV, como profilaxis de las in-
nos del 5 % de los pacientes se han descrito náuseas, vó- fecciones herpéticas en pacientes trasplantados con in-
mitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea y erupciones. La fección latente.
afectación renal y la neurotoxicidad son las reacciones El herpes zoster es otra de las grandes indicaciones del
adversas más importantes con el uso intravenoso. La afec- aciclovir siendo útil cuando las lesiones llevan menos de
tación renal, más frecuente con altas dosis intravenosas 48-72 horas. En general se usará la vía oral en inmuno-
y con el empleo en bolos, puede prevenirse con una ade- competentes y la vía IV en inmunodeprimidos. La vari-
cuada hidratación y la perfusión en más de una hora. cela en inmunodeprimidos se tratará con aciclovir IV;
El aciclovir provoca una elevación reversible de la crea- también se ha recomendado el tratamiento oral en la va-
tinina sérica en el 5-25 % de los pacientes con dosis su- ricela del adulto por la mayor frecuencia de complica-
periores a 5 mg/kg/8 horas, probablemente por cristaliza- ciones (p. ej., neumonía varicelosa) que, de producirse,
ción en los túbulos renales. La hidratación y la supresión requieren tratamiento IV. En el niño con varicela deberá
del tratamiento revierten esta situación. Por vía oral, evaluarse en cada caso la posibilidad de un tratamiento.
raramente ocurre, a no ser que se empleen dosis muy No está indicado en el tratamiento de las infecciones
altas. por CMV, pero se ha mostrado eficaz en la profilaxis de
Concentraciones plasmáticas elevadas, como las que las infecciones por CMV en trasplantados. En cuanto a
se producen en la insuficiencia renal, pueden producir las infecciones por VEB, no parece que ejerza efecto clí-
neurotoxicidad. En orden decreciente, los efectos obser- nico importante en ningún caso salvo, quizás, en la leu-
vados han sido: temblor, mioclonías, confusión, agitación, coplasia vellosa oral de los pacientes seropositivos para
letargia, alucinaciones, síntomas extrapiramidales, con- el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
vulsiones, disartria y síntomas focales unilaterales. La Las dosis usuales recomendadas en estos casos apare-
neurotoxicidad es reversible, no parece claro que se recen en la tabla 71-3. La administración oral (200-800 mg)
lacione con las concentraciones en LCR y son más fre- se efectúa cada 4 horas, con un total de 5 dosis/día por-
cuentes en pacientes inmunodeprimidos. que la dosis nocturna habitualmente se ahorra; actual-
Otras alteraciones descritas incluyen la flebitis o la in- mente, con el fin de mejorar el cumplimiento terapéutico,
flamación local en la zona de administración intravenosa, algunos autores aconsejan dividir la dosis diaria en tres
la elevación de transaminasas y la sequedad de boca. No tomas (1 dosis/8 horas), lo que al parecer produce resul-
se han demostrado efectos carcinógenos ni teratógenos tados similares. Las dosis IV generalmente oscilan entre
en animales. Los datos sobre teratogenicidad en seres hu- 5 y 10 mg/kg/8 horas. En caso de insuficiencia renal, se
manos son escasos. ajustarán según el aclaramiento de creatinina.
La probenecida reduce el aclaramiento renal del aci-
clovir, aumentando sus niveles plasmáticos. Probable- 2. Valaciclovir
mente, otros fármacos aniónicos secretados por el túbulo
La escasa biodisponibilidad oral del aciclovir ha conducido a la sín-
renal (penicilinas, cefalosporinas, metrotexato, etc.) pue- tesis de este derivado, l-valiléster de aciclovir. Se absorbe rápidamente
dan disminuir también el aclaramiento renal del aciclo- por vía oral con una biodisponibilidad 3-5 veces superior a la del aci-
vir. El aciclovir también puede reducir el aclaramiento clovir; el fármaco se hidroliza en minutos por la valaciclovir-hidroxi-
renal de fármacos eliminados por secreción tubular ac- lasa, transformándose en aciclovir y L-valina por metabolismo de pri-
mer paso intestinal y hepático. No se fosforila antes de su conversión
tiva. en aciclovir; por lo tanto, su mecanismo de acción y farmacocinética son
los del aciclovir. Tras la administración de valaciclovir, menos del 1 %
se recupera en forma intacta en orina, eliminándose el resto como aci-
1.4. Indicaciones terapéuticas clovir.
Está indicado en infecciones por VHS-1, VHS-2 y VVZ Tiene muy buena tolerancia y sus efectos adversos son los que co-
rresponden al aciclovir; se ha descrito algún caso de púrpura trombó-
en pacientes tanto inmunocompetentes como inmuno- tica trombocitopénica o síndrome hemolítico-urémico en pacientes tras-
deprimidos. En estos casos, en general, acorta la duración plantados o con infección por VIH en tratamiento con valaciclovir. Las
de los síntomas si se emplea de forma precoz. La forma interacciones tampoco difieren de las del aciclovir, si bien la cimetidina


Tabla 71-3. Antivíricos. Indicaciones terapéuticas y dosificación

Virus Infección/tratamiento Dosis adultos Dosis niños

Herpes simple
Infección genital primaria
Aciclovir 200 mg/4 h-400 mg/8 h oral
(5 dosis/día; 7-10 días)
5 mg/kg/8 h IV (5 días)
Famciclovir 250-500 mg/12 h oral (10 días)
Valaciclovir 500 mg-1 g/12 h oral (10 días)
Infección genital recurrente
Aciclovir 200 mg/4 h (5 dosis/día; 5 días)
o 400 mg/8 h (5 días)
Famciclovir 125 mg/12 h (5 días)
Valaciclovir 500 mg/12 h (5 días)
Encefalitis
Aciclovir 10 mg/kg/8 h IV (14-21 días) 10 mg/kg/8 h IV (14-21 días)
Infección cutaneomucosa
Aciclovir 400 mg/8 h oral (14-21 días)
5-10 mg/kg/8 h IV (7-14 días)
Inmunodeprimidos 400 mg/8 h oral (14-21 días)
10 mg/kg/8 h IV (14-21 días)
Infección generalizada neonatal 10-15 mg/kg/8 h IV (10-21 días)
Gingivitis/estomatitis neonatal 5 mg/kg/8 h IV
Profilaxis trasplantes (1-3 meses 200 mg/4 h-400 mg/8 h oral
postrasplante) 5 mg/kg/8 h IV
Varicela-zoster
Varicela (adolescentes) 800 mg/4 h (5 dosis/día; 7 días) Grave: 10-15 mg/kg/8 h IV
Menos grave: 10-20 mg/kg/6 h
oral (5 días)
Neumonía
Aciclovir 800 mg, oral, 5 veces al día,
10 días o 10-12 mg/kg/8 h IV
Herpes-zoster
Aciclovir 800 mg/5 dosis/día, 7-10 días
Famciclovir 500 mg/8 h (7 días)
Valaciclovir 1 g/8 h (7 días)
Zoster oftálmico
Aciclovir 600-800 mg/5 dosis/día
oral (10 días)
Citomegalovirus
Retinitis: inducción
Ganciclovir 5 mg/kg/12 h IV (14-21 días)
intraocular: 1-2 mg/hora
Foscarnet 60 mg/kg/8 h IV (14-21 días)
Retinitis: mantenimiento
Ganciclovir 6 mg/kg/24 h IV (5 días/semana,
indefinidamente). Oral: 1 g/8 h
(indefinidamente)
Foscarnet 90 mg/kg/24 h (indefinidamente)
Influenza A Amantadina 100 mg/12 h (3-5 días) 1-9 años: 2,2 mg/kg/12 h oral
Rimantadina 100 mg/12 h (3-5 días) 5 mg/kg/día oral en 2 dosis
Virus respiratorio Ribavirina 1,1 g/día (aerosol)
sincitial
Hepatitis B crónica Interferón a-2b, a-n3 5 millones U/día SC, IM
(4 meses)
Hepatitis C Interferón a-2b, a-n3 3 millones U3 veces/semana
(6-18 meses)

y la probenecida pueden reducir el porcentaje de conversión de valaci- divante. Cabe esperar que muestre una eficacia similar al aciclovir en
clovir a aciclovir, así como disminuir su aclaramiento renal. la profilaxis de infecciones por CMV en trasplantados.
Está indicado en el herpes zoster en pacientes inmunocompetentes, Las dosis recomendadas suelen ser de 1 g/8 horas (7 días) para el
iniciando el tratamiento antes de pasar 72 horas desde el inicio de la herpes zoster y de 500 mg/12 horas (5 días) en el herpes genital. Tam-
erupción, habiéndose comprobado mejoría incluso de la neuralgia post- bién en este caso deberán ajustarse las dosis en función del aclaramiento
herpética. También está indicado en el herpes genital primario y reci- de creatinina en caso de insuficiencia renal (tabla 71-3).


3. Penciclovir (famciclovir) VHS-2 , CMV, VVZ, VEB y VHH-6. La mayoría de es-
tas cepas pueden ser inhibidas de forma reversible con
El penciclovir es un análogo acíclico de la guanosina, concentraciones de ganciclovir inferiores a 10 µM, alcan-
activo sobre distintas especies de virus, que presenta el zables con las dosis habituales intravenosas e incluso con
inconveniente de absorberse muy poco por vía oral. El grandes dosis por vía oral.
famciclovir (éster diacetato del penciclovir) constituye la Como cualquier antivírico análogo de los nucleósidos,
fórmula oral del penciclovir. penetra por difusión pasiva en el interior de la célula diana
El penciclovir inhibe la síntesis del ADN de los Her- y debe ser fosforilado hasta su forma activa, el ganciclo-
pesvirus. Penetra fácilmente tanto en células infectadas vir-trifosfato (fig. 71-2). En el caso de los virus VHS y
como en no infectadas; es fosforilado por la timidín-ci- VVZ, la primera fosforilación se cataliza por la enzima
nasa viral y posteriormente, mediante enzimas celulares, viral timidín-cinasa (como el aciclovir) de la que no dis-
transformado en su forma activa, el penciclovir trifosfato, pone el CMV. Este virus emplea otra proteína viral, una
que inhibe la ADN-polimerasa viral (fig. 71-2). fosfotransferasa codificada por el gen UL97 del genoma
Tiene mayor afinidad por las células infectadas que el del CMV. Para las dos siguientes fosforilaciones se em-
aciclovir, con mayor semivida intracelular (7-20 horas) plean enzimas de origen celular. Por último, el ganciclo-
aunque para inhibir la ADN-polimerasa es necesaria ma- vir-trifosfato inhibe la síntesis del ADN viral compitiendo
yor concentración de penciclovir-trifosfato que de aci- con la ADN-polimerasa viral y actuando como finaliza-
clovir. Su espectro es similar al del aciclovir sobre los Her- dor de cadena.
pesvirus; especialmente activo frente a VHS-1, VHS-2 y Las resistencias se producen por mutación del gen
VVZ, con acción limitada sobre VEB y CMV, también UL97, lo que da lugar a una reducción en la fosforilación
es activo sobre el VHB. La mayor parte de las cepas re- intracelular del ganciclovir, o por mutación en el gen pol,
sistentes al aciclovir presentan resistencia cruzada, clínica que origina alteraciones funcionales de la ADN-polime-
y virológica, con el penciclovir. rasa viral. Estas resistencias normalmente no generan re-
El famciclovir se absorbe bien por vía oral (biodispo- sistencia al foscarnet.
nibilidad del 77 %) y rápidamente se desacetila y oxida a
penciclovir a su paso por la mucosa intestinal e hígado. 4.2. Características farmacocinéticas
Se excreta por la orina (filtrado glomerular y secreción
tubular) de forma inalterada en el 60 % (tabla 71-2). La biodisponibilidad por vía oral es baja (6-9 %) (ta-
Es muy bien tolerado; únicamente se han descrito náu- bla 71-2), por lo que inicialmente se utilizó sólo la vía IV.
seas y cefalea tras su administración. No se han descrito Actualmente se dispone de una formulación oral que con
interacciones importantes con cimetidina, alopurinol o dosis altas (1 g/8 horas) permite alcanzar concentracio-
teofilina. nes plasmáticas entre 0,5 y 1 µg/ml que son capaces de
Está indicado en el tratamiento del herpes zoster no superar la CI50 de muchas cepas de CMV. La adminis-
complicado en pacientes inmunocompetentes (eficacia tración intravítrea proporciona altas concentraciones lo-
antes de las 72 horas de la erupción) y en el tratamiento cales con mínima absorción sistémica.
del herpes genital. También se está ensayando su uso en Se distribuye ampliamente en el organismo, siendo su
hepatitis B y en infecciones recurrentes por VHS en pa- volumen de distribución de 0,7 l/kg. La unión a proteínas
cientes inmunocompetentes. Las dosis recomendadas y plasmáticas es baja (1-2 %). En el LCR alcanza el 31-67 %
sus indicaciones terapéuticas figuran en la tabla 71-3; ac- de las concentraciones plasmáticas. Tanto en LCR como
tualmente se están desarrollando formulaciones tópicas en vítreo (40 %) las concentraciones aumentan con el
e intravenosas. Las dosis deben ajustarse en función del tiempo, lo que sugiere una eliminación más lenta. En pul-
aclaramiento de creatinina en caso de insuficiencia renal. món, hígado y testículos, las concentraciónes son simila-
El uso pediátrico todavía no está bien determinado. res a la plasmática. Cruza la barrera placentaria y se eli-
mina por la leche materna. Se elimina casi en su totalidad
por excreción renal (filtrado glomerular y secreción tu-
4. Ganciclovir
bular). La semivida plasmática aumenta con el deterioro
Es la 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanina o de la función renal (desde 2-4 horas con función normal
DHPG, análogo acíclico sintético del nucleósido 2´-de- hasta más de 12 horas en caso de insuficiencia renal),
soxiguanina (fig. 71-1). Su actividad frente a CMV es de siendo necesario ajustar las dosis en estos casos. Al igual
10 a 100 veces superior a la del aciclovir, por lo que estas que el aciclovir, la hemodiálisis reduce a la mitad los ni-
infecciones son su principal indicación. veles plasmáticos.

4.1. Actividad antivírica, mecanismo de acción 4.3. Reacciones adversas e interacciones
y resistencias
La depresión medular es el efecto adverso más im-
Es un antivírico de amplio espectro frente a los virus portante. La neutropenia puede presentarse hasta en el
de la familia Herpesviridae. Es activo frente a VHS-1, 25-40 % de los pacientes, trombopenia en el 20 % y ane-


mia en el 4 %. Estas reacciones son más frecuentes en ciencia renal se ajustarán las dosis en función del aclara-
aquellos pacientes con una reserva medular menor (tras- miento de creatinina.
plante de médula ósea o infección por VIH) que en otros
inmunodeprimidos. El uso de estimulantes de colonias
5. Vidarabina
GM-CSF o G-CSF (v. cap. 58) podría prevenir su apari-
ción. Generalmente, estos efectos revierten al suspender La vidarabina (ara-A, arabinósido de adenina o 9-b-D-
el tratamiento (3-7 días). arabinofuranosiladenina) es un análogo nucleósido de la
Se ha descrito gran cantidad de efectos secundarios adenosina (fig. 71-1). Posee actividad antiviral in vitro
aunque su verdadera relación con el fármaco es dudosa; frente a VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB, virus vaccinia y vi-
la fiebre y las erupciones (2 %) son los más frecuentes. ruela, rabdovirus y virus de la hepatitis B. Su actividad
Se han descrito alteraciones neurológicas, gastrointesti- frente al CMV es muy variable.
nales, alteraciones de pruebas hepáticas, etc., aunque en Tiene que ser fosforilada intracelularmente a partir de
porcentajes que no llegan al 1 %. La administración oral enzimas celulares hasta su forma activa, el trifosfato de
se acompaña de mayor número de efectos gastrointesti- vidarabina, el cual inhibiría de forma competitiva la
nales y menor mielotoxicidad. La vía intravítrea puede ADN-polimerasa viral. Pero además puede inhibir otros
ocasionar hemorragias, desprendimiento de retina, indu- sistemas enzimáticos, como la ribonucleósido-reductasa
ración de la esclera e infecciones. y la S-adenosilhomocisteína-hidrolasa, hecho que pu-
La asociación a otros agentes mielotóxicos (zidovu- diera ser responsable de algunos efectos tóxicos.
dina, cotrimoxazol, pentamidina, etc.) favorece la apari- Su absorción es mínima. Tras infusión IV, la vidara-
ción de importante toxicidad medular. Los fármacos que bina es rápidamente desaminada por la adenosín-desa-
inhiben la secreción tubular renal pueden reducir el acla- minasa (ampliamente distribuida en todos los tejidos),
ramiento renal del ganciclovir. La asociación con imipe- formando la arabinosil-hipoxantina (ara-Hx) que es mu-
nem-cilastatina se ha relacionado con la aparición de con- cho más soluble, pero con un 40-50 % menos de acción
vulsiones. antiviral que la de la ara-A. Este compuesto tiene una
vida media de 3,5 horas y se distribuye ampliamente por
los tejidos, alcanzando niveles en hígado, bazo y riñón
4.4. Indicaciones terapéuticas
que duplican los plasmáticos. En LCR, las concentracio-
La toxicidad del ganciclovir restringe su utilización a nes son del 35 % de las plasmáticas, aunque en lactantes
procesos con morbimortalidad importante, por lo que no pueden alcanzar el 90 %. Se fija a proteínas en el 20-30 %.
se considera indicado, normalmente, en infecciones por Se elimina por orina, el 40-50 % como ara-Hx y el 1-3 %
Herpesvirus en personas inmunocompetentes. La infec- como el compuesto original. El ara-Hx es depurado rá-
ción por CMV en inmunodeprimidos, tanto el trata- pidamente por hemodiálisis. En caso de insuficiencia re-
miento como su profilaxis, es su principal indicación. nal se elevan los niveles de ara-Hx, favoreciéndose la to-
La retinitis por CMV en los pacientes con infección xicidad.
avanzada por VIH es, tradicionalmente, una de las en- Uno de los principales inconvenientes del fármaco es
fermedades en que es más eficaz. Las dosis recomenda- su escasa solubilidad, que requiere la infusión de impor-
das se indican en la tabla 71-3. La afectación gastrointes- tantes volúmenes de líquido (2-2,5 l) y limita su empleo.
tinal (esofagitis, colitis, etc.) y la afectación del SNC Es frecuente la aparición de efectos secundarios gas-
(radiculomielopatías, encefalitis, etc.) en inmunodepri- trointestinales relacionados con la dosis (anorexia, náu-
midos se han beneficiado del tratamiento intravenoso en seas, vómitos y diarrea). A dosis de 20 mg/kg/día puede
algunas ocasiones. En pacientes trasplantados es útil en aparecer mielotoxicidad (alteraciones megaloblásticas,
el tratamiento de la neumonitis y en la infección sistémi- anemia, leucopenia y trombopenia). Se ha detectado una
ca por CMV. También se emplea en la infección congé- amplia variedad de efectos neurológicos (síndromes do-
nita por CMV. lorosos persistentes en extremidades, temblores, mioclo-
Aunque la respuesta virológica al tratamiento es nías, ataxia, depresión, agitación, mutismo acinético, alu-
buena, la excreción viral se reanuda al retirar el trata- cinaciones y, más raramente, convulsiones y coma) en el
miento. Por esta razón se emplea en la profilaxis prima- 2 % de los pacientes con dosis altas. También se han des-
ria de la infección por CMV o como tratamiento durante crito erupciones, hipopotasemia, secreción inadecuada
el tiempo postrasplante necesario para recuperarse de la de ADH y alteración de pruebas hepáticas. Puede apa-
inmunodepresión. Y por lo mismo en los pacientes diag- recer flebitis en la zona de infusión y su administración
nosticados de sida debe continuarse con un tratamiento tópica oftálmica puede acompañarse de irritación, dolor,
de mantenimiento permanente. El ganciclovir oral cons- fotofobia, queratitis y obstrucción del conducto lacrimal.
tituye una alternativa al tratamiento de mantenimiento En animales de experimentación se ha mostrado mutá-
en estos pacientes, empleándose incluso como profilaxis gena, teratógena y carcinógena.
de la aparición de retinitis en las fases avanzadas de la in- El alopurinol, por la inhibición de la xantinooxidasa,
fección por VIH. Las dosis empleadas en estos casos son eleva los niveles de ara-Hx. La asociación con metotre-
muy altas (mínimo de 1 g/8 horas). En caso de insufi- xato puede causar un déficit de homocisteína. El interfe-


rón a incrementa su toxicidad. Puede aumentar la con- plea sólo tópicamente en solución oftálmica al 0,1 % o al 2-40 % en piel.
centración sérica de teofilina. Como efectos adversos se han descrito conjuntivitis, edema palpebral,
dolor, fotofobia, oclusión del conducto lacrimal y lesión corneal en uso
En la actualidad, su empleo ha quedado relegado tras prolongado. También se ha mostrado mutágeno y teratógeno en ani-
la aparición del aciclovir. Puede considerarse el fármaco males de experimentación. Sus indicaciones son similares a las de la tri-
alternativo en la encefalitis herpética, la infección neo- fluridina, aunque su eficacia es claramente inferior.
natal por VHS con diseminación visceral y, tópicamente,
en la queratoconjuntivitis herpética. Las dosis adminis-
tradas son 10-15 mg/kg/día a lo largo de 12 horas durante B. ANTIVIRALES DE AMPLIO ESPECTRO
10 días.
1. Ribavirina
6. Trifluridina
La ribavirina (1-b-D-ribofuranosil-1H-1,2,4 triazol-3-
La trifluridina (TFT o trifluorotimidina) es un deri- carboxamida) es un nucleósido sintético de la guanosina
vado halogenado de la desoxiuridina. Ha mostrado acti- (fig. 71-1). Se trata de un antiviral de amplio espectro que
vidad in vitro frente a Herpesvirus, incluyendo el CMV, in vitro se muestra activo frente a virus del ADN y del
virus vaccinia y algunos adenovirus, si bien clínicamente ARN. Inhibe la replicación de virus, como el respirato-
sólo es eficaz frente al VHS. rio sincitial (VRS), influenza A y B, parainfluenza, ade-
En la célula hospedadora es fosforilada a TFT-trifos- novirus y de algunos togavirus (rubéola), bunyavirus
fato e incorporada al ADN viral; también se incorpora al (Hantavirus) y arenavirus (fiebre de Lassa). También
ADN celular. Además, el TFT-monofosfato es un po- tiene acción in vitro sobre los virus de las hepatitis B y C,
tente inhibidor de la timidilato-sintetasa, enzima respon- VHS e incluso VIH.
sable de la conversión de d-UMP en d-TMP necesario Su mecanismo de acción todavía no está bien estable-
para la síntesis de ADN, lo que explica las propiedades cido; probablemente varíe según el tipo de virus. Utiliza
antineoplásicas del fármaco. Su falta de selectividad ex- las enzimas celulares para fosforilarse en el interior de la
plicaría su gran toxicidad cuando se administra parente- célula.
ralmente. Tiene buena absorción oral (biodisponibilidad del 35-
Tiene una semivida de eliminación muy corta (18- 50 %). La administración oral y en aerosol provocan con-
20 min) que obliga a una frecuente administración. La ab- centraciones séricas similares, mientras que por vía in-
sorción corneal es buena y localmente alcanza concen- travenosa son 10 veces superiores. En forma de aerosol,
traciones elevadas con escasa toxicidad sistémica. La se concentra bien en las secreciones bronquiales. Su per-
toxicidad medular es tan importante (al inhibir la sínte- fil farmacocinético es bastante complejo. Se acumula en
sis de ADN, inhibe las células con capacidad replicativa) los hematíes, donde logra concentraciones 100 veces su-
que imposibilita su empleo parenteral. periores al plasma con una semivida de 40 días. Se eli-
Localmente puede provocar dolor ocular, edema pal- mina por metabolismo intracelular y por excreción renal
pebral, picor, queratopatía epitelial, fotofobia, oclusión (30-50 %).
del conducto lacrimal y reacciones de hipersensibilidad. Por vía inhalada, la tolerancia es buena aunque se han
Se ha observado capacidad mutágena y teratógena en ani- descrito irritación conjuntival, erupción cutánea y dete-
males de experimentación. rioro de las pruebas de función respiratoria como efectos
Su única indicación actual es la queratoconjuntivitis adversos. Con dosis orales altas o por vía intravenosa se
herpética (en que resulta más eficaz que la vidarabina) en ha observado anemia normocítica normocroma, general-
forma de solución oftálmica al 1 %. Se administra una mente reversible, que se sigue de reticulocitosis al sus-
gota cada 2 horas (máximo de 9 gotas) hasta la reepiteli- pender el tratamiento. Con tratamientos prolongados se
zación, continuando luego una semana más con una gota han descrito alteraciones gastrointestinales y neurológi-
4-5 veces al día. Ocasionalmente, se ha ensayado tópica- cas (cefalea, insomnio y somnolencia). Tiene capacidad
mente en infecciones cutáneas graves por VHS en pa- teratógena en animales de experimentación. Las interac-
cientes seropositivos para VIH, cuando se sospecha re- ciones medicamentosas son escasas; se ha propuesto
sistencia al aciclovir. cierto antagonismo con la AZT.
En la actualidad se usa en forma de aerosol en el tra-
7. Idoxuridina tamiento de las infecciones por VRS en niños (bron-
quiolitis y neumonías), especialmente en aquellos con es-
La idoxuridina (IDU o yododesoxiuridina) es también un análogo
halogenado de la timidina, activo frente a la mayor parte de Herpesvi- pecial riesgo (inmunodeprimidos, enfermedad pulmonar
rus y Poxvirus. Aunque fue el primer agente antiviral aprobado para o cardíaca subyacente) o en situaciones graves (PO2 < 65
uso clínico, es uno de los fármacos con menor índice terapéutico (< 2) mmHg, ventilación mecánica, etc.). También ha mos-
lo que, unido a su inaceptable toxicidad y a la desventaja respecto a la trado eficacia, por vía inhalatoria, en el tratamiento de la
trifluridina (menos soluble, menos eficaz y más tóxica), ha relegado su
uso.
infección por virus influenza A y B siempre que se inicie
Su mecanismo de acción es similar a la trifluridina. La administra- en las primeras 24 horas. Para su uso en aerosol, se dilu-
ción parenteral es excesivamente tóxica para la médula e hígado. Se em- yen 6 g en 300 ml de agua estéril (concentración de


20 mg/ml) y se emplea un nebulizador SPAG-2 que ge- dicación, por lo que debe prolongarse su empleo durante
nera partículas de 1-3 µ de diámetro. Se administra du- 5-7 semanas en estos casos o bien hasta 2 semanas tras la
rante 12-20 horas/día durante 3 días en el caso de la in- vacunación con cepas adecuadas. Se suele administrar a
fluenza o 5-7 días en el VRS. Parece que la administración dosis de 100 mg/12 horas (100 mg/día en el caso de ma-
de sesiones de 1 hora en 3-4 veces al día puede ser igual yores de 65 años). No debe considerarse un sustituto de
de eficaz. la vacuna. Como tratamiento de la infección (tabla 71-3)
La vía IV ha sido ensayada con éxito en casos de in- se logra disminuir a la mitad la duración de la fiebre y sín-
fección por Hantavirus y fiebre de Lassa a la dosis de 2- tomas sistémicos. La dosis debe reducirse en los niños y
4 g/día en 4 dosis durante 10 días. Por vía oral ha mos- en los mayores de 65 años.
trado eficacia en el tratamiento de la hepatitis crónica por
VHC; su combinación con interferón parece promete-
dora a tenor de los resultados de los primeros ensayos clí- 2. Rimantadina
nicos. La rimantadina (a-metil-l-adamantano-metilamina) es un análogo
estructural de la amantadina. Como ésta, sólo es activa frente al virus
de la influenza de tipo A, sobre el que tiene una eficacia similar, pero
C. AMINAS TRICÍCLICAS menor potencial tóxico.
El mecanismo de acción es similar al de la amantadina. A diferen-
(ADAMANTANOS) cia de ésta, se metaboliza en el hígado y sólo se elimina por orina entre
el 10 y el 25 %, como fármaco inalterado. Su semivida plasmática es el
doble de la de la amantadina (1-1,5 días). En caso de insuficiencia re-
1. Amantadina nal debería ajustarse su dosificación, así como en el caso de disfunción
La amantadina (l-adamantanamina) es una amina tri- hepática grave.
Se tolera bastante bien y los efectos adversos son similares a los de
cíclica simétrica hidrosoluble (fig. 71-1) con una activi- la amantadina, aunque menos frecuentes y más suaves. Está contrain-
dad selectiva frente al virus influenza de tipo A (CI50: 0,2- dicada en caso de hipersensibilidad a la amantadina. Aunque parece
0,4 µg/ml); no es activa frente al tipo B ni frente a los que la cimetidina aumenta los niveles de rimantadina y el paracetamol
parainfluenza. y la aspirina los disminuyen, no parece que estas interacciones tengan
importancia práctica.
Su mecanismo de acción no ha sido aclarado. Al pare- Las indicaciones son las mismas que para la amantadina aunque se
cer no tiene efecto sobre la fijación del virus ni sobre su prefiere la rimantadina en personas mayores por su menor toxicidad.
capacidad de penetración en la célula. Probablemente
bloquee la descapsidación tras la entrada en la célula; tam-
bién parece que inhibe la transcripción primaria del ARN. D. ANÁLOGOS DE LOS PIROFOSFATOS
Se absorbe bien oralmente (85-95 %), no se metabo-
liza y se excreta lentamente por orina en el 90 % (filtrado
glomerular y secreción tubular). Tiene una semivida de 1. Foscarnet
12-17 horas, que se prolonga en caso de insuficiencia re-
nal. No se elimina por diálisis. 1.1. Actividad antiviral, mecanismo de acción
Los efectos adversos suelen aparecer en las primeras y resistencias
48 horas y son menos frecuentes si se fracciona la do-
sis en dos tomas diarias. En el 5-10 % puede aparecer El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo
toxicidad neurológica (dificultad de concentración, con- de los pirofosfatos (fig. 71-1). Es un antiviral de amplio
fusión, ansiedad, insomnio, temblores, depresión y, ex- espectro tanto para virus del ADN como del ARN. Tiene
cepcionalmente, alucinaciones). A veces hay efectos gas- actividad frente a los virus herpéticos (VHS-1, VHS-2,
trointestinales banales y efectos anticolinérgicos que no VVZ, CMV, VEB, VHH-6), VIH-1, VIH-2, otros retro-
están provocados por bloqueo de receptores colinérgicos. virus, virus de la hepatitis B y virus de la influenza. Ade-
En el anciano, los efectos neurológicos y anticolinérgi- más es activo frente a CMV resistentes al ganciclovir y
cos son más frecuentes. También los favorecen el dete- frente a VHS resistentes al aciclovir.
rioro de la función renal, por lo que se aconseja ajustar A diferencia del ganciclovir, aciclovir y zidovudina, no
la dosis en esta situación. Otros efectos adversos obser- requiere fosforilación intracelular por enzimas virales o
vados han sido la aparición de livedo reticularis, hipoten- celulares para ser activo. El foscarnet se uniría a un punto
sión ortostática, edemas periféricos y disminución de agu- de la ADN-polimerasa cercano al de los pirofosfatos, im-
deza visual. Se ha demostrado capacidad teratógena en pidiendo la elongación del ADN. Bloquea la ADN-poli-
animales de experimentación. La administración simul- merasa viral de forma no competitiva e inhibe la pérdida
tánea de diuréticos puede inhibir la secreción tubular y de pirofosfato a partir de los desoxinucleósidos-trifosfato.
elevar los niveles plasmáticos. Además es un inhibidor no competitivo de la transcrip-
Su única indicación es la profilaxis y tratamiento de la tasa inversa (TI) del VIH (v. más adelante). Su toxicidad
infección por virus influenza de tipo A. En epidemias por celular es escasa y reversible, requiriéndose concentra-
este tipo de virus ha mostrado eficacia profiláctica en el ciones muy altas para inhibir la ADN-polimerasa de la
70-90 % de los casos. Es efectiva mientras se toma la me- mayoría de las células eucariotas.


El mecanismo de resistencia es diferente al del ganci- nalmente intravítrea, si bien en este caso con riesgo de
clovir, no estando todavía suficientemente claro. Parece desprendimiento de retina e infecciones; también se ha
asociado a mutaciones en los genes de la ADN-polime- empleado en la neumonía por CMV y en la afectación
rasa y aparecen durante el tratamiento, aunque no siem- gastrointestinal por este virus. Otra de las indicaciones es
pre asociados a falta de respuesta clínica. el tratamiento de infecciones causadas por VHS e incluso
en las producidas por VVZ resistentes al aciclovir.
Frente al VIH se sabe que, aunque no es un fármaco
antirretroviral de primera línea, los pacientes con retini-
La absorción oral es escasa, por lo que únicamente tis tratada con foscarnet cuentan con mayor superviven-
se administra por vía parenteral (tabla 71-2). Se distri- cia.
buye ampliamente por el organismo; a dosis de 120- Generalmente se emplea a las dosis señaladas en la ta-
240 mg/kg/8 horas, el volumen de distribución es de 0,3- bla 71-3; su administración se precede de hidratación con
0,6 l/kg. En LCR se alcanzan niveles del 50-80 % respecto suero fisiológico y se efectúa en un intervalo mínimo de
a los plasmáticos, suficientes para inhibir el CMV. Apro- 1 hora. Si se utiliza una vía periférica, debe diluirse para
ximadamente, del 10 al 30 % del foscarnet se deposita en evitar irritación local. En caso de insuficiencia renal de-
la matriz del hueso, donde alcanza niveles superiores a ben individualizarse cuidadosamente las dosis. Se acon-
los del plasma con una eliminación lenta. seja monitorizar la creatinina y la calcemia durante su em-
El foscarnet no se metaboliza y se elimina de forma ac- pleo.
tiva casi exclusiva por orina. El filtrado glomerular es res- La terapia de inducción dura generalmente 2-3 sema-
ponsable del 44 % del aclaramiento del fármaco y la se- nas y puesto que su efecto es virustático, debe seguirse de
creción tubular del 56 %. La hemodiálisis elimina la un tratamiento de mantenimiento mientras dure la in-
mayor parte del fármaco. munodepresión (indefinidamente en la infección por
VIH) con dosis de 90 mg/kg/día.
El principal efecto secundario es la nefrotoxicidad con E. FÁRMACOS EN EXPERIMENTACIÓN
aparición de necrosis tubular aguda. Hasta en el 27 % de
los casos aparece insuficiencia renal y su frecuencia pa-
1. Sorivudina
rece que disminuye con la administración intermitente
(10-20 %). La hidratación previa (0,5-1 l de solución sa- La sorivudina (BVaraU o brovavir) es un análogo sintético del ara-
binosiluracilo. In vitro tiene una actividad 5.000 veces superior a la del
lina fisiológica previa a la dosis) disminuye este riesgo.
aciclovir sobre el VVZ; además tiene cierta actividad sobre el VHS-1 y
La administración simultánea de fármacos nefrotóxicos VEB, pero no frente a VHS-2 ni CMV.
potencia su nefrotoxicidad. Generalmente revierte con la Se concentra en las células infectadas. Precisa una primera fosfori-
supresión del tratamiento. Otro efecto importante se de- lación mediante la timidín-cinasa (fig. 71-2) y, a diferencia del aciclo-
riva de su acción quelante sobre iones divalentes: hipo e vir, también la segunda fosforilación precisa una enzima vírica (timidi-
lato-cinasa). Su forma activa es el trifosfato que actúa como inhibidor
hipercalcemia, hipo e hiperfosfatemia, hipomagnesemia de la ADN-polimerasa, pero no como finalizador de cadena.
e hipocaliemia son trastornos fácilmente observables. Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad del 60 %); se tolera
Puede disminuir el calcio iónico sin reflejo en la calcemia. bien y por su semivida puede ser administrada en una sola dosis diaria.
La asociación a pentamidina aumenta el riesgo de hipo- Los efectos adversos más frecuentes incluyen náuseas, vómitos, diarrea
y cefalea. Tiene interacción importante con el 5-fluorouracilo, pudiendo
calcemia.
provocar supresión de la médula ósea que puede ser grave.
Se ha asociado a convulsiones, cefalea, fiebre, náuseas Su principal indicación es el tratamiento del herpes zoster, a dosis
y vómitos, diarrea, aparición de úlceras en mucosas, do- de 40 mg/día en una sola toma, durante 7 días; se ha mostrado más efi-
lorosas y reversibles a partir del séptimo día de trata- caz que el aciclovir. Todavía se encuentra en fase de ensayos terapéu-
miento, erupción cutánea, diabetes insípida nefrogénica ticos.
y tromboflebitis superficial. Aunque mucho menos mie-
lotóxico que el ganciclovir, se han observado anemias 2. Lobucavir
(25 %) y granulocitopenias (17 %).
Es un nucleósido sintético de la desoxiguanosina (fig. 71-2). Tiene
Las interacciones medicamentosas se derivan de la actividad frente a VHS-1, VHS-2 y CMV similar al ganciclovir. Se en-
suma de efectos tóxicos: así, con la pentamidina aparece cuentra en fase de ensayos clínicos para su empleo en las infecciones
hipocalcemia y con los fármacos nefrotóxicos aparece in- por CMV, en pacientes con infección por VIH. Parece bien tolerado y
suficiencia renal. tiene la ventaja de su administración oral.

1.4. Indicaciones terapéuticas 3. Cidofovir
Es un análogo nucleótido monofosfato de la citosina con actividad
Su principal indicación es el tratamiento de infeccio- frente a VHS-1, VHS-2, VVZ, CMV (incluyendo cepas resistentes al
nes por CMV en inmunodeprimidos, especialmente la co- ganciclovir y foscarnet), VEB y papilomavirus humanos. De los fár-
riorretinitis por CMV, administrado por vía IV y ocasio- macos investigados es el que parece que dispone, in vitro, del mejor ín-


dice terapéutico frente al CMV, siendo cien veces más potente y cien tivo celular y de ingeniería genética, se pueden obtener
veces más selectivo que el foscarnet. para su uso en la práctica clínica.
A diferencia del aciclovir y el ganciclovir, que requieren enzimas vi-
rales para su activación intracelular, el cidofovir se convierte en su forma Se han caracterizado tres tipos de interferones huma-
activa, el cidofovir bifosfato, independientemente de la infección viral. nos que difieren en sus características estructurales, bio-
Actúa como inhibidor competitivo de la ADN-polimerasa, también químicas y antigénicas (tabla 71-4).
puede actuar como finalizador de cadena o como desestabilizador del
ADN viral una vez incorporado.
La larga vida del cidofovir difosfato (17-30 horas) permite su admi-
a) Interferón a. Denominado también interferón
nistración semanal. Se elimina inalterado por orina (80 %). Su princi- leucocitario o linfoblastoide, es producido por diversas
pal efecto adverso es la nefrotoxicidad, que se minimiza con una ade- células entre las que destacan los monocitos/macrófagos,
cuada hidratación y el empleo de probenecida. También puede producir linfocitos nulos y linfocitos B, en respuesta a virus y otros
neutropenia y fiebre. Se han descrito interacciones farmacocinéticas con estímulos antigénicos. Se conocen más de 30 subtipos co-
diversos fármacos como cotrimoxazol, didanosina, fluconazol y amino-
glucósidos. dificados por diferentes genes, pero, a pesar de su dife-
En la actualidad se está ensayando su empleo en la retinitis por CMV rencia, conservan 85 de sus 166 aminoácidos en idéntica
de los pacientes con sida. Se utiliza intravenosamente (3-5 mg/kg/se- posición. Generalmente poco glucosilados, estos poli-
mana) y se está ensayando la administración intravítrea. También se péptidos tienen pesos moleculares que oscilan entre 18 y
está ensayando un empleo tópico para las infecciones por VHS.
26 kD.
Existen varios tipos comercializados (recombinantes y
4. Otros fármacos linfoblastoide o natural) siendo los a-2a, a-2b y a-n3 los
más empleados (los recombinantes se denominan con una
En fase preclínica se haya gran cantidad de fármacos, entre los que letra según la secuencia peptídica en las posiciones 23 y
se debe mencionar la oxetanocina-G cien veces más potente contra el
24).
VVZ y diez veces más contra el VHS-1 in vitro que el aciclovir; el H2G,
el S2242 (análogo acíclico nucleósido con actividad anti-CMV ), el b) Interferón b. También llamado interferón fibro-
2´-desoxi-5-etiltiouridina, Pry-araU, CV-ara, PMEA y HPMEA. Éste blástico, es el producto de un solo gen en el cromosoma
es un campo en expansión del que caben esperar buenos resultados en 9. Sus principales fuentes son los fibroblastos y las célu-
un futuro próximo. las epiteliales, y es generado por dobles cadenas de ARN,
polirribonucleótidos y virus. Es un péptido de 166 ami-
noácidos con un peso molecular de 20 kD y tiene una ho-
F. INTERFERONES mología del 30-45 % con los interferones a, con quienes
comparte el receptor de la superficie celular.
1. Definición, tipos y características c) Interferón g. Denominado interferón inmune, su
principal fuente es el linfocito T. Producto de un gen en
Forman un grupo de proteínas funcionalmente rela- el cromosoma 12, tiene 143 aminoácidos y, a diferencia
cionadas, específicas de especie, sintetizadas en células de los interferones a y b, es lábil a pH ácido. Su peso mo-
eucariotas en respuesta a una gran variedad de estímulos lecular oscila entre 20 y 25 kD, según la extensión de su
(células tumorales, antígenos bacterianos, ácidos nuclei- glucosilación. No tiene homología con los otros interfe-
cos extraños, etc.) entre los que destacan las infecciones rones y su receptor celular también es diferente. Se han
virales. En la actualidad, con el empleo de técnicas de cul- descrito diferentes variantes de este interferón.

Tabla 71-4. Características biológicas de los interferones

Tipo I Tipo II

Alfa (a) Beta (b) Gamma (g)

Designación anterior Leucocitario Fibroblástico Inmune
Denominación Le-IFN F-IFN IFN-inmune
Origen Monocitos y linfocitos B Fibroblastos Linfocitos T
Subtipos >30 1 1
Peso molecular (kD) 16-27 20 20-25
Glucosilación Variable Sí Sí
Estabilidad a pH 2 Sí Sí No
Cromosoma 9 9 12
Principal estímulo inductor Virus Virus Antígeno
Antígenos ARN de doble cadena Mitógeno
Polirribonucleótidos
Propiedades biológicas Antivíricas Antivíricas Inmunomoduladoras
Antiproliferativas Antiproliferativas
Inmunomoduladoras Inmunomoduladoras


2. Acción antivírica y mecanismo de acción plásicos, v. cap. 62), la inhibición de la fibrosis hepática
(que enlentece la progresión a cirrosis) y otras, escapan
No tienen una acción antiviral directa, actúan provo- de los límites de este capítulo y sólo serán mencionadas.
cando en la célula hospedadora la elaboración de pro-
teínas con actividad antiviral con lo que, de forma indi-
recta, inhiben la replicación viral. En la actualidad, se 3. Características farmacocinéticas
conoce un amplio espectro de virus ARN y ADN que, in Se mencionan fundamentalmente las de los interfero-
vitro, son susceptibles a la acción de los interferones. nes a, los más empleados en clínica práctica y sobre los
Tras la unión a sus receptores específicos en la super- que se dispone de más datos.
ficie celular (comunes para los interferones a y b), cau- Estos interferones no tienen biodisponibilidad oral y
san la síntesis intracelular de enzimas como la 2´-5´-oli- se administran fundamentalmente por vía IM o SC. Al-
goadenilsintetasa (fig. 71-3). Esta enzima es capaz de canzan su máxima concentración en 4-8 horas, retor-
activar una endorribonucleasa latente (la ARNasa L) que nando a sus niveles basales a las 18-36 horas. Se eliminan
degrada el ARN mensajero viral y posiblemente el de la esencialmente por vía renal y, en menor medida, por ex-
célula hospedadora, deteniendo la elaboración de las pro- creción biliar y metabolismo hepático. Tienen una semi-
teínas específicas virales en las células infectadas. Entre vida plasmática corta, que oscila entre 2,5 y 5 horas se-
otras acciones, el interferón también es capaz de activar gún la vía de administración, pero, y esto es importante,
una proteín-cinasa que fosforila la subunidad a del fac- sus efectos antivirales persisten durante varios días. Atra-
tor 2 de iniciación de síntesis proteica, con lo que bloquea viesan mal la barrera placentaria y alcanzan niveles ba-
la traducción del ARN mensajero y, por lo tanto, detiene jos en el LCR. El interferón b se absorbe menos que el a
también así la síntesis de proteínas virales y celulares. por vía IM y suele administrarse IV.
Asimismo, los interferones poseen diversos efectos in- Los interferones pueden provocar la formación de an-
munomoduladores (v. cap. 23): el aumento de expresión ticuerpos anti-interferón (neutralizantes y no neutrali-
en la superficie celular de los antígenos de histocompati- zantes). Su aparición parece influenciada por las dosis y
bilidad de los tipos I y II (con papel importante en la ci- el esquema de administración. No se conocen efectos ad-
tólisis por linfocitos T citotóxicos de las células infecta- versos debido a ello y su relación con el fracaso terapéu-
das), la regulación de la actividad de las células NK y de tico es controvertida.
los propios linfocitos T citotóxicos, la activación de los
macrófagos y la elaboración de diversas citocinas. Estas
acciones modifican y favorecen la respuesta inmunitaria 4. Reacciones adversas e interacciones
frente a la infección viral. Durante el tratamiento, los efectos adversos son muy
Otras acciones de los interferones, como su acción an- frecuentes (70-90 %). Su gravedad se relaciona con las
tiproliferativa (que justifica su empleo en procesos neo- dosis empleadas y pueden ser importantes por encima de
las 10 millones de unidades; sin embargo, con las dosis co-
rrientemente usadas (< 5 millones U/día) suelen ser mo-
Interferón
derados y reversibles.
Enzima En más del 75 % de los pacientes aparece un síndrome
inducida
por IFN ARNasa L 2-5A-sintetasa Proteín-cinasa «gripal» que comienza a las 2-6 horas de la administra-
(inactivada)
dsARN dsARN ATP
ción y persiste durante 6-12 horas, suele disminuir gra-
Requerimiento dualmente con el tiempo y lo normal es que desaparezca
de dsARN
tras las 2-3 primeras semanas. Puede aparecer incluso con
2-5A-sintetasa Proteín-cinasa Niveles
(activada) (activada) alterados de la administración intralesional (50 %). Se previene o mi-
AdoMet
& AdoHcy nimiza con analgésico-antitérmicos y no suele ser motivo
ATP elF-2 ATP
de cese de tratamiento aunque puede obligar a un incre-
mento paulatino de la dosis.
2-5A elF-2 fosforilado 5,-G cap
(inactivado) no metilado Se han descrito alteraciones gastrointestinales y neu-
rológicas (ansiedad, depresión, estados confusionales, le-
targia, trastornos del gusto y del olfato, trastornos cogni-
tivos y de la personalidad y raramente convulsiones).
ARNasa L
(activada)
También se ha descrito fatiga, caída de cabello, hipertri-
gliceridemia y alteraciones hematológicas reversibles
(granulocitopenia, trombopenia y disminución de CD4
Inhibición de Degradación
del
Bloqueo de la
iniciación de
No
traducción
en pacientes con infección por VIH). Más excepcional-
la traducción
ARNm la cadena
peptídica
del
ARNm
mente se ha asociado a úlceras bucales, bloqueo auricu-
loventricular, alteraciones en el ECG seudoisquémicas,
etc. Potencialmente pueden exacerbar reacciones au-
Fig. 71-3. Acción antivírica del interferón. toinmunes y se han descrito disfunciones tiroideas por


tiroiditis en el 3-5 %; también podrían exacerbar reac- saminasas y detección de VHC-ARN en el suero. Se em-
ciones en el lupus eritematoso, artritis reumatoidea, pso- plean dosis de 3-6 millones U tres veces por semana
riasis, etc. La administración por vía nasal se ha acompa- durante 6-12 meses, consiguiéndose normalizar las tran-
ñado de inflamación mucosa o úlceras. saminasas en el 40-50 % de los casos (con mejoría histo-
Potencialmente, también podrían reducir el aclara- lógica) aunque sólo la mitad de ellos mantienen la res-
miento de fármacos que, como la teofilina, son metabo- puesta al cesar el tratamiento.
lizados por el citocromo P-450. Su asociación a vida- El interferón g se ha usado para disminuir la frecuencia
rabina provoca una acumulación de este fármaco que y gravedad de las infecciones, generalmente bacterianas,
potencia su toxicidad. que acompañan a la enfermedad granulomatosa crónica.

5. Aplicaciones terapéuticas
II. ANTIVÍRICOS ANTI-VIH
Se hará referencia sólo a las infecciones virales, de- (ANTIRRETROVIRALES)
jando de lado su uso en el tratamiento de otros procesos
como los neoplásicos (algunos de ellos también asocia- El impacto social de la epidemia del sida ha conseguido
dos a infecciones virales, como la leucemia de células pe- que se multipliquen los fondos destinados a la investiga-
ludas, el sarcoma de Kaposi, etc.) que se exponen en el ción en el campo de la virología y, aunque esencialmente
capítulo 62. están dirigidos al estudio del VIH, no cabe duda de que
El interferón a es eficaz administrado dentro de la le- en el futuro acabará beneficiándose de este esfuerzo el
sión (1 millón U en cada lesión, 3 veces por semana du- resto de las enfermedades virales.
rante 3 semanas), en el tratamiento de los condilomas acu- Los avances experimentados en el conocimiento del
minados refractarios a otros tratamientos. También se ciclo replicativo del VIH han permitido conocer aquellos
utiliza por vía sistémica en la papilomatosis laríngea ju- puntos sobre él que son susceptibles de ser inhibidos o
venil. En ambos procesos, asociados a papilomavirus, las bloqueados. A partir de aquí, sólo es cuestión de tiempo
recurrencias son altas al cesar el tratamiento. diseñar agentes con capacidad de hacerlo y comenzar a
Es también eficaz en infecciones por VHS, VVZ e, in- ensayar su eficacia. Los primeros blancos del ciclo repli-
cluso, puede prevenir, por inhalación nasal, la aparición cativo viral sobre los que se ha actuado con cierto grado
de rinitis causadas por rinovirus. Tiene una capacidad inde eficacia clínica han sido la transcriptasa inversa (TI) y
hibitoria dosis-dependiente sobre el VIH y en la actuali- la proteasa viral (tabla 71-1 y fig. 71-4). Ante la urgencia
dad se llevan a cabo ensayos clínicos asociándolo a otros de la situación, la aprobación de su uso clínico por parte
fármacos antirretrovirales. de la FDA se realizó por un procedimiento abreviado ba-
Con todo, la principal indicación actual de este tipo de sado en los resultados en ensayos clínicos en fase III, por
interferón la constituye el tratamiento de las hepatitis cró- lo que el conocimiento de su farmacocinética no es tan
nicas virales por VHB, VHC y VHD. El tratamiento de la completo como el de otros fármacos.
hepatitis crónica por VHB se recomienda en pacien- De forma continuada, se siguen describiendo nuevos
tes con enfermedad compensada en los que se detecte agentes capaces de inhibir, al menos in vitro, la replica-
HBsAg, HBeAg y ADN viral en el suero, con valores de ción del VIH. De igual manera, se siguen desarrollando
transaminasas altos y sin evidencia de insuficiencia hepá- nuevas estrategias de actuación frente al virus y se ensa-
tica avanzada. Las dosis recomendadas suelen ser del or- yan agentes que actúan a otros niveles del ciclo celular.
den de 5 millones U/día o 10 millones U tres días a la En este capítulo mencionaremos los fármacos antirre-
semana durante 4-6 meses, con lo que se logra la serocon- trovirales disponibles en el mercado y aquellos que se en-
versión a anti-HBe, la eliminación del ADN sérico y la me- cuentran en fases de ensayos clínicos muy avanzadas.
joría bioquímica e histológica hasta en el 40 % de los ca-
sos, a veces meses después de cesar el tratamiento. En el
caso de pacientes con anti-HBe y ADN viral detectable A. INHIBIDORES
(variante «e-minor») la respuesta es menor y podría ne- DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
cesitarse prolongar el tratamiento 12 meses a dosis altas.
En la hepatitis crónica por VHD, su papel es más in- Existen dos grupos de fármacos que inhiben la trans-
cierto todavía. Dosis de 9 millones U tres veces a la se- criptasa inversa viral (tabla 71-1): los nucleosídicos que
mana, durante 12 meses, han logrado que en el 50 % de poseen similitud estructural con los 2’-desoxinucleótidos
los pacientes los niveles de VHD-ARN se hagan inde- naturales con los que compiten (fig. 71-4) y los no nu-
tectables, se normalicen las transaminasas e incluso apa- cleosídicos que no requieren activación previa y actúan
rezca cierta mejoría histológica, pero en este caso las re- directamente sobre la TI.
caídas son frecuentes. Los nucleosídicos precisan ser fosforilados mediante
En la hepatitis crónica por VHC, el tratamiento está las enzimas celulares en la forma trifosfato que ejerce la
indicado en caso de actividad histológica, enfermedad actividad inhibidora. De esta forma, por una parte com-
compensada, elevación consistente y persistente de tran- piten con los desoxinucleótidos naturales para unirse a la


Inhíbida por:
saquinavir,
PROTEASA ritonavir,
Fijación indinavir, etc.

Membrana
celular
Proteínas víricas

Ensamblaje
ADN de Traslación
doble mRNA
ARN cadena vírico
genómico
Integración ARN
genómico
TRANSCRIPTASA
INVERSA

Inhibida por: ARN provírico
zidovudina,
estavudina, Transcripción
lamivudina,
zalcitabina y
didanosina Núcleo celular

Fig. 71-4. Ciclo vital del virus de la inmunodeficiencia humana y sitios de acción de los fármacos anti-VIH.

TI y, por la otra, al ser incorporados en el ADN viral nue- VIH. Desarrollado inicialmente como antineoplásico, de
vamente sintetizado, actúan como terminadores de ca- escasa potencia, posteriormente se observó que era ac-
dena ya que no disponen del grupo oxidrilo en posición tivo frente al retrovirus de la leucemia murina y en 1985
3' para la formación de puentes fosfodiéster. se comprobó su efecto sobre el VIH.
Las enzimas celulares que catalizan estas reacciones,
sin embargo, pueden ser diferentes para cada compuesto
1.1. Actividad antivírica, mecanismo de acción
e incluso variar según el tipo de célula y la fase del ciclo
y resistencias
celular. Por esta razón se comportan como fármacos di-
ferentes y su combinación puede resultar sinérgica o adi- Es activa frente al VIH-1, VIH-2, HTLV-I, lentivirus
tiva, ampliando el espectro de células sobre las que ejer- animales y retrovirus humanos; la DI50 necesaria para in-
cen su actividad. hibir la replicación del VIH oscila entre 0,002 y 0,6 mg/l,
Frente a estos fármacos se han descrito resistencias ba- según la línea celular empleada, que resulta al menos 10-
sadas en la aparición de mutaciones puntuales en el gen 20 veces inferior a la concentración que puede ser tóxica
de la TI. El tiempo de tratamiento y una fase avanzada para dichas células.
de la infección por VIH son los principales factores que La AZT penetra en la célula de forma pasiva y es fos-
influyen en su aparición. Algunas de estas mutaciones forilada en su forma activa, el AZT-trifosfato, utilizando
pueden conferir resistencia cruzada a varios fármacos. las mismas enzimas que regulan el paso de su análogo
fisiológico, la timidina, a la forma timidín-trifosfato
(fig. 71-6). De esta forma el AZT-trifosfato actúa como
1. Zidovudina
inhibidor competitivo de la TI y como finalizador de ca-
La zidovudina (azidotimidina, AZT o 3'-azido-3'-de- dena si se incorpora al ADN proviral.
soxitimidina) (fig. 71-5) fue el primer agente antiviral que Las resistencias se asocian a la aparición de mutacio-
mostró efectos clínicos beneficiosos sobre la infección por nes puntuales en el gen de la TI. Generalmente se re-


A. Inhibidores de la transcriptasa inversa

OH
NH2
CH3 OH
N
N
N
O N N
O
N O N
HO N O O

OH OH

N S

Zidovudina (AZT) Didanosina (ddl) Lamivudina (3TC)

B. Inhibidores peptidomiméticos de la proteasa VIH-1

H
CONH2
O OH H
II H
N N N
N II
H O
CONH'Bu
Ph

Saquinavir

Ph
O O
II H II
N N N N O S
N
H II H
O OH
S Ph N

Ritonavir

Fig. 71-5. Principales fármacos anti-VIH.

quieren varias mutaciones para proporcionar un alto ni- absorción gástrica aumenta con el estómago vacío; así,
vel de resistencia. Este tipo de resistencias suelen apare- una comida rica en grasas puede disminuir al 50 % sus ni-
cer al cabo de 6-12 meses de tratamiento en los pacientes veles séricos. Se metaboliza en el hígado por glucuroni-
con enfermedad avanzada y hasta 24 meses en los asin- dación en el 75 % y los metabolitos se eliminan por orina.
tomáticos. La aparición de resistencias se asocia a la pro- El 15-20 % restante se excreta inalterado por la orina.
gresión de la enfermedad, a la reducción de CD4 y al in- Atraviesa bien la barrera hematoencefálica alcanzando
cremento de la carga viral. niveles terapéuticos en LCR (relación LCR/plasma de
Se han descrito mutaciones en varias posiciones del gen 0,6) y también la barrera placentaria.
de la TI (tabla 71-5). De ellas, la correspondiente al co-
dón 215 es la más frecuente y con mayor impacto sobre
la susceptibilidad al fármaco. La asociación de mutacio-
nes puede reducir hasta más de 100 veces la sensibilidad En general, los efectos adversos son más frecuentes
del virus la AZT; sin embargo, estas cepas generalmente con las dosis elevadas (1.200-1.500 mg/día) que con las
suelen mantener la sensibilidad a otros análogos nucleó- bajas (500-600 mg/día) y en las fases avanzadas de la en-
sidos. fermedad se producen más que en los pacientes asinto-
máticos. La toxicidad más importante de la AZT es la he-
matológica. La más común es la anemia que aparece hasta
en el 15-30 % de los pacientes con enfermedad avanzada
Se absorbe bien por vía digestiva con una biodisponi- y altas dosis, disminuyendo este porcentaje al 10 % y al
bilidad del 65-70 % tras una dosis oral (tabla 71-2). La 2 % en los asintomáticos, con dosis altas y bajas respec-


Extracelular

Intracelular

AZT AZT AZT-MP AZT-DP AZT-TP ADN ARN
provírico vírico
Timidín- TI
Timidín- Timidilato- -nucleósido-
-cinasa -cinasa -difosfato-
-cinasa

T T-MP T-DP T-TP

Fig. 71-6. Mecanismo de acción de la zidovudina (AZT) que es sucesivamente mono, di y trifosforilada. T: desoxitimidina fisioló-
gica. TI: transcriptasa inversa.

tivamente. Se considera que el riesgo de aparición es ma- deína, etc.) pueden prolongar la semivida media de la
yor a los 3-8 meses del inicio del tratamiento. Sin corre- AZT. El empleo simultáneo de fármacos mielotóxicos,
lación con la anemia, es frecuente la aparición de macro- como el ganciclovir, incrementan su toxicidad hematoló-
citosis, reversible al cesar el tratamiento. También son gica. La ribavirina tiene efecto antagónico con la AZT.
frecuentes la neutropenia (< 750/ml) que puede aparecer
hasta en el 50 %, especialmente con dosis altas, y la leu-
1.4. Aplicaciones terapéuticas
copenia (< 1.500/ml) en el 30 %. Ocasionalmente aparece
trombopenia, si bien es más común que el fármaco tenga La única indicación terapéutica es la infección por
efectos beneficiosos sobre la cifra de plaquetas. La pan- VIH. En la actualidad y a la luz de los conocimientos de
citopenia y la aplasia medular son posibles aunque muy que se disponen, la monoterapia debe considerarse un
raras. tratamiento subóptimo. Se aconseja la combinación con
Se ha descrito una miopatía asociada a la AZT (6- otros análogos nucleósidos e inhibidores de las proteasas
18 % tras 6-12 meses de tratamiento) que se considera según los casos, no descartándose el empleo conjunto de
asociada a la depleción del ADN mitocondrial del múscu- nuevos antirretrovirales en un futuro.
lo, por la inhibición de la ADN-polimerasa que es rever- Se desconoce todavía cuál es la mejor dosificación y el
sible al suspender el tratamiento. También se ha descrito, intervalo entre dosis. En nuestro medio, las dosis más pres-
asociada a la AZT y otros análogos nucleósidos, la apa- critas son las de 200 mg/8 horas y la de 250 mg/12 horas
rición de una hepatitis fulminante con esteatosis hepática (600-500 mg/día); sin embargo se están empleando pau-
y niveles elevados de lactato, especialmente en el sexo fe- tas de 100 mg/4 horas o de 200 mg/4 horas sin diferencias
menino, aunque es muy poco frecuente. notables en el resultado. Sólo en dos situaciones parece
De menor gravedad, pero con una frecuencia mayor, que exista consenso en el empleo de dosis más altas: en la
se han descrito otros efectos adversos: cefalea, insomnio, afectación neurológica por VIH, para asegurar un buen
náuseas, vómitos, diarrea, malestar abdominal, hiperpig- paso de la barrera hematoencefálica (800-1.200 mg/día)
mentación ungueal y cutánea, erupciones, fiebre y ma- y en el caso de la trombopenia asociada al VIH (1.000-
lestar general. 1.200 mg/día). En niños mayores de 3 meses se recomien-
Los fármacos capaces de inhibir las enzimas responsa- da iniciar con 180 mg/m2/6 horas, si bien tampoco se
bles de la glucuronidación hepática (probenecida, an- ha determinado un régimen óptimo (120-180 mg/m2/
tiinflamatorios no esteroideos, metadona, morfina, co- 6 horas).


Tabla 71-5. Antivíricos anti-VIH: resistencias

Fármaco inhibidor Mutación en Resistencia Aumento de Fármaco inhibidor Mutación en la Resistencia
de la TI la TI cruzada sensibilidad de la proteasa proteasa cruzada

Zidovudina 41, 67, 70, — — Saquinavir 48, 90 Nelfinavir
215, 219
Fenotípica Estavudina — 54 (in vitro)

Zalcitabina 65 Didanosina, — Indinavir 10, 46, 63, 82, 8, Múltiple
lamivudina 4, otras
69 — —
184 Lamivudina Zidovudinaa Ritonavir 82 + 54, 36, 71 Nelfinavir
Didanosina

Didanosina 65 Zalcitabina, — Nelfinavir 46, 84 (in vitro) —
lamivudina
74 Zalcitabina Zidovudinaa
184 Lamivudina, Zidovudinaa
zalcitabina

Lamivudina 184 Zalcitabina, Zidovudinaa
didanosina

Estavudina 50 (in vitro)
75 Zalcitabina Zidovudina?a
didanosina
Fenotípica Zidovudina,
didanosina

Nevirapina 181 Otros no Zidovudinaa
nucleósicos TI
98, 100, 103, 10
6, 108, 188, 190
a
Con mutación en el codón 215. TI: transcriptasa inversa.

La AZT se ha empleado con éxito en la prevención de centraciones de ddI que inhiben el VIH son muy infe-
la transmisión vertical del VIH a partir del tercer trimes- riores a las que normalmente alcanza el fármaco en
tre (buena tolerancia y ausencia de malformaciones) y en suero, y tiene un índice terapéutico más favorable que la
la profilaxis postexposición accidental, aunque también AZT.
se están ensayando combinaciones de fármacos en la ac- Penetra en las células por difusión pasiva utilizando
tualidad. el mismo mecanismo que los nucleósidos fisiológicos. Su
En los pacientes con insuficiencia hepática grave dis- metabolismo es ligeramente más complejo que el de
minuye el metabolismo de la AZT y en aquellos con in- los desoxinucleótidos pirimidínicos (AZT, ddC o d4T).
suficiencia renal puede prolongarse su semivida hasta Inicialmente se transforma en ddI-monofosfato, median-
3 veces, por lo que parece razonable disminuir las dosis te la 5´-nucleotidasa, pasando luego a didesoxiadenosín-
(100 mg/8 horas) y vigilar la aparición de efectos tóxicos. monofosfato por las enzimas adenilsuccinato-sinteta-
sa/liasa. Posteriormente es transformado en la forma
activa trifosfato (ddA-TP), con una semivida intracelu-
2. Didanosina (ddI)
lar superior a las 12 horas. El ddA-TP, al igual que su-
La didanosina (ddI o 2´,3´-didesoxiinosina) es un aná- cedía con el AZT-TP, actúa inhibiendo la TI tanto por
logo nucleósido de la inosina (fig. 71-5), aprobado para inhibición competitiva como actuando como termina-
el tratamiento de la infección por VIH en 1991. dor de cadena. Es activo en todas las fases del ciclo ce-
lular.
La resistencia del VIH-1 a la ddI se asocia funda-
mentalmente con la mutación del codón 74 en el gen de
y resistencia
la TI (tabla 71-5), aunque existen otras mutaciones en
Ha mostrado actividad in vitro frente al VIH-1, inclu- las posiciones 65 y 184 que confieren resistencia. Es muy
yendo cepas resistentes a la AZT, VIH-2, HTLV-I y vi- frecuente la existencia de resistencias cruzadas con la
rus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS). Las con- ddC.


2.2. Características farmacocinéticas Otros efectos adversos descritos incluyen la aparición
de hepatitis fulminantes con lactatoacidosis (rara), hiper-
La biodisponibilidad por vía oral es muy variable (ta- uricemia, elevación de las transaminasas y diarrea; de
bla 71-2) y depende de la formulación del fármaco, de la forma más inespecífica, también puede producir cefalea,
acidez gástrica y de la existencia de alimentos o no en el insomnio, náuseas, vómitos y malestar abdominal.
estómago. Su principal limitación es su pobre solubilidad Entre las interacciones farmacológicas, la ddI puede
a pH ácido (pKa de 9,13) por lo que las formulaciones disminuir la absorción de fármacos que precisen un me-
orales contienen agentes tamponadores capaces de au- dio ácido (tetraciclinas, fluoroquinolonas, itraconazol,
mentar el pH gástrico. El alimento es capaz de reducir la ketaconazol, dapsona, etc.). La ranitidina no altera la bio-
absorción de la ddI hasta en el 50 % por la estimulación disponibilidad de la ddI.
gástrica de la secreción ácida y el retraso del vaciamiento
del estómago, efectos que se minimizan administrando el
fármaco 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. 2.4. Aplicaciones terapéuticas
Difunde poco al LCR (20 % de la concentración plas-
Admitido inicialmente como fármaco en monoterapia,
mática) y atraviesa la placenta por difusión pasiva, siendo
el consenso existente en torno al tratamiento de esta in-
metabolizado hasta en el 50 % a dicho nivel. Se excreta
fección lo convierte en un fármaco que puede adminis-
inalterado en la orina (por filtración glomerular y secre-
trarse en combinación con otros antirretrovirales.
ción tubular) en porcentajes que oscilan entre el 35 y el
Se emplea sólo por vía oral y siempre con el estómago
60 % de la dosis administrada. El resto se elimina por las
vacío a la dosis de 150-300 mg cada 12 horas según el peso
vías metabólicas de las purinas, degradándose en hipo-
(tabla 71-6). En niños se recomienda 180-200 mg/m2/día,
xantina y ácido úrico.
divididos en dos tomas.
En la insuficiencia renal se aconseja reducir la dosis el
2.3. Reacciones adversas e interacciones 25 % si es grave (ClCr < 10 ml/min). Aunque se elimina
en parte por hemodiálisis, no es necesario administrar do-
Sus principales efectos adversos son la afectación pan-
sis suplementarias. En caso de insuficiencia hepática, la
creática y la neurotoxicidad. No tiene toxicidad hemato-
reducción del metabolismo de las purinas aconsejaría la
lógica. Puede aparecer pancreatitis en el 5-13 % de los
disminución de la dosis, pero no existen datos conclu-
pacientes tratados; el riesgo aumenta con dosis elevadas,
yentes al respecto.
antecedentes de pancreatitis previas y de abuso de alco-
hol, infección avanzada por VIH y empleo simultáneo de
pentamidina. En ocasiones han tenido cursos fatales. La 3. Zalcitabina (ddC)
neuropatía periférica aparece hasta en el 13 % de los en-
fermos con dosis correctas; es más frecuente si hay histo- La zalcitabina (ddC o 2’,3’ didesoxicitina) es un dide-
ria previa de neuropatía o tratamientos neurotóxicos si- soxinucleósido análogo de la citidina (fig. 71-5). Tiene una
multáneos. Es reversible si se diagnostica pronto y se potencia intrínseca superior a la AZT aunque por su ma-
retira el fármaco. yor toxicidad tiene un índice terapéutico similar.

Tabla 71-6. Antivíricos anti-VIH: dosificación

Grupo farmacológico Fármaco Dosis en adultos Dosis en niños

Inhibidores de la transcriptasa
inversa
Zidovudina 200 mg/8 h oral o IV
Didanosina (ddI) > 60 kg: 200-250 mg/12 h 180-200 mg/m2/día (en 2 dosis)
< 60 kg: 125-167 mg/12 h
Zalcitabina (ddC) 0,75 mg/8 h 0,04 mg/kg/6 h
Estavudina > 60 kg: 40 mg/12 h
< 60 kg: 30 mg/12 h
Lamivudina 150 mg/12 h 4 mg/kg/12 h
Nevirapina 200 mg/24 h (2-4 semanas),
seguir con 400 mg/día

Inhibidores de la proteasa
Saquinavir 600 mg/8 h
Ritonavir 600 mg/12 h
Indinavir 800 mg/8 h


3.1. Actividad antivírica, mecanismo de acción pueden disminuir la eliminación de la ddC, por lo que de-
y resistencias bería ajustarse su dosis.

Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2, incluyendo ce-
3.4. Indicaciones terapéuticas
pas resistentes a la AZT. Al igual que los demás dideso-
xinucleósidos, para actuar debe penetrar en el interior de Su sinergismo con otros fármacos antirretrovirales la
las células infectadas (difusión pasiva facilitada) y fosfo- hacen aconsejable en la terapia combinada frente al VIH.
rilarse hasta su forma activa (didesoxicitidín-trifosfato), Se administra por vía oral a la dosis de 0,75 mg cada 8 ho-
que tiene mayor afinidad por la TI viral que el nucleótido ras, con el estómago vacío (dosis máxima diaria: 2,25 mg).
fisiológico y actúa como inhibidor competitivo y como En caso de disfunción renal es aconsejable ajustar las do-
terminador de cadena de ADN. sis. Los niños toleran hasta 0,04 mg/kg/6 horas.
Las resistencias suelen aparecer más lentamente que
con la AZT o la ddI. Se relacionan con las mutaciones en
4. Estavudina (d4T)
posición 65, 69 y 184 del gen de la TI (tabla 71-5). Las mu-
taciones 65 y 184 pueden conferir resistencia cruzada con La estavudina (d4T o 2´,3´-dideshidro-3´-desoxitimi-
ddI y 3TC. dina) es un desoxinucleósido sintético análogo de la ti-
midina. Posee una estructura similar a la AZT.
Se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal con una
y resistencias
biodisponibilidad del 85-88 % (tabla 71-2). Administrada
con la comida disminuye su absorción y necesita el doble Tiene un espectro muy similar a la AZT y es activa
de tiempo para alcanzar la concentración máxima. Aun- frente a cepas del VIH-1 resistentes a la AZT y a otros
que atraviesa la barrera hematoencefálica, las concen- antirretrovirales. También tiene que ser fosforilada in-
traciones alcanzadas en LCR son muy bajas (muy infe- tracelularmente a su forma activa, d4T-TP, y actúa como
riores a las de la AZT). Apenas sufre metabolización los didesoxinucleósidos descritos anteriormente. La AZT
hepática y la mayor parte del fármaco se excreta sin cam- inhibe, en parte, la fosforilación de la d4T, lo que provoca
bios por el riñón (70 %) mediante filtrado glomerular y cierto efecto antagónico que depende de la concentración
secreción tubular. de ambos fármacos.
También se han descrito resistencias a la d4T basadas
3.3. Reacciones adversas e interacciones en las mutaciones en las posiciones 50 y 75 del gen de la
TI. Se han descrito resistencias cruzadas con ddI y ddC
Prácticamente no tiene toxicidad hematológica. El (tabla 71-5).
efecto adverso más importante es la aparición de neuro-
patías periféricas (10-25 %), dependiendo de la dosis, du-
ración de tratamiento, estadio de la infección por VIH y
asociación a fármacos neurotóxicos. Aparece con más Se absorbe rápidamente por vía oral y presenta una
frecuencia a partir de la octava semana de tratamiento y alta biodisponibilidad (tabla 71-2). Atraviesa la barrera
generalmente es reversible al suspenderlo, aunque puede placentaria, alcanzando en sangre fetal la mitad de la con-
existir una intensificación de los signos de toxicidad du- centración que la AZT. En LCR se encuentra el 10-40 %
rante los primeros días de iniciar el período de suspen- de la concentración plasmática. Se elimina como fármaco
sión. A partir de la segunda semana, especialmente en activo por el riñón (filtrado glomerular y secreción tubu-
niños, se ha descrito la aparición de una erupción macu- lar) en el 40-45 %. El resto se metaboliza por otras vías
lopapular en tronco y extremidades (70 %) que a veces (convertida en moléculas que pueden ser usadas en la sín-
se asocia a úlceras orales (64 %) y manifestaciones clí- tesis de las pirimidinas).
nicas sistémicas (fiebre, mialgias, prurito, etc.), que suele
desaparecer en pocos días sin necesidad de cesar el tra-
tamiento.
Aunque con carácter excepcional, se han descrito úl- El efecto adverso más importante es la neuropatía pe-
ceras esofágicas, insuficiencia hepática con acidosis lác- riférica (15-25 %), similar a las de ddI y ddC, y como ellas
tica, miocardiopatías y pancreatitis (1 %). Alteraciones más frecuente con altas dosis y en estados avanzados de
de las transaminasas y trombopenias son las alteraciones la enfermedad por VIH. Rara vez se han descrito pan-
analíticas más frecuentes, aunque su incidencia es escasa. creatitis. Otros efectos son cefalea, insomnio, ansiedad,
También, de forma más inespecífica, se han descrito ce- erupciones, diarrea, náuseas, etc. Puede aparecer macro-
falea, náuseas, vómitos y malestar abdominal. citosis (60 %), menos intensa que con AZT y general-
Produce escasas interacciones medicamentosas. Fár- mente sin anemia. También puede aparecer neutropenia
macos como el foscarnet, aminoglucósidos y anfotericina y elevación de transaminasas (10 %). Se debe intentar


evitar la asociación con fármacos que potencien la neu- se han descrito cefaleas, náuseas, diarrea, malestar ab-
rotoxicidad y, en lo posible, con fármacos nefrotóxicos. dominal, erupciones, etc. Aunque la trimetoprima puede
elevar sus niveles plasmáticos, no suele precisar ajuste de
dosis. Se recomienda precaución con los fármacos que in-
4.4. Indicaciones terapéuticas terfieran en su eliminación renal.
Su actividad sinérgica con otros antirretrovirales la ha-
cen útil en la terapia combinada frente al VIH; sólo la 5.4. Indicaciones terapéuticas
AZT tiene cierto efecto antagónico que desaconseja la
combinación de ambas. Se emplea por vía oral a dosis de Tiene un claro sinergismo con AZT, d4T, inhibidores
30 o 40 mg/12 horas (según que el peso sea inferior o su- no nucleósidos de la TI e inhibidores de las proteasas,
perior a 60 kg). No se ha establecido todavía la dosis ade- por lo que se considera un fármaco muy útil en la terapia
cuada en niños (0,125-4 mg/kg/día). Conviene disminuir combinada del VIH. Se administra por vía oral a dosis de
la dosis en caso de insuficiencia renal ajustándola según 150 mg/12 horas en adultos. En niños deben administrarse
el aclaramiento de creatinina. 4 mg/kg/12 horas en solución oral. La dosis debe ajustarse
en caso de insuficiencia renal.
Es útil en el tratamiento de la hepatitis crónica por
5. Lamivudina (3TC) VHB, en la que se ha recomendado 100-300 mg/día, al
menos durante 12 semanas. Su empleo con interferón o
La lamivudina (3TC o 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina) es sin él está en fase de ensayos clínicos.
un enantiómero (-) sintético análogo de la didesoxiciti-
dina.
6. Nevirapina
Es una dipiridodiazepinona con una acción específica
5.1. Actividad antiviral, mecanismo de acción
frente al virus VIH-1 (CI50:10-100 nM) y con un alto ín-
y resistencias
dice terapéutico. No es activa frente al VIH-2, otros re-
Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2, pero además po- trovirus, ni frente a las ADN-polimerasas de las células
see un potente efecto inhibidor sobre el virus de la hepa- eucariotas.
titis B (VHB). También en este caso se metaboliza intra- Su mecanismo de acción es diferente al de los análo-
celularmente a 3TC-TP, su forma activa, con capacidad gos nucleósidos inhibidores de la TI. Se une directamente
de inhibir competitivamente la TI viral y actuar como fi- a la TI, específicamente con las tirosinas próximas al
nalizador de cadena del ADN proviral. punto catalítico, inactivando este punto de la enzima, con
Resistencias. Su empleo en monoterapia ya se desa- lo que evita la síntesis del ADN proviral.
consejó desde el principio por la rápida aparición de re- En monoterapia presenta rápidamente resistencias (ta-
sistencias de alto nivel. Las mutaciones en las posiciones bla 71-5). La existencia de mutaciones en el gen de la TI
184 y 65 son las más conocidas (tabla 71-5). La primera en las posiciones 103, 106, 108, 181, 188 y 190, especial-
confiere resistencia cruzada a ddI y ddC, pero, en con- mente si se presentan varias, son capaces de disminuir de
trapartida, podría ser la causante de la recuperación de forma significativa la actividad del fármaco. Dado el di-
la sensibilidad a la AZT. ferente mecanismo de acción respecto al de los análogos
nucleósidos inhibidores de la TI, la existencia de resis-
tencia a éstos no indica resistencia a la nevirapina. La mu-
5.2. Características farmacocinéticas tación 181 puede suprimir los efectos de las mutaciones
que confieren resistencia a la AZT. Se han descrito re-
Tiene buena absorción oral (biodisponibilidad del
sistencias cruzadas con otros inhibidores no nucleósidos.
86 %) que se altera mínimamente con la existencia de ali-
Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad del
mentos, por lo que puede administrarse con o sin ellos
90 %) sin estar muy influida por la existencia de alimen-
(tabla 71-2). Atraviesa mal la barrera hematoencefálica,
tos o antiácidos (tabla 71-2). Se fija a las proteínas plas-
consiguiendo concentraciones bajas en LCR. Tiene un es-
máticas en el 60 % y es bastante lipófila (Vd: 1,2 l/kg).
caso grado de metabolismo hepático (5-10 %) y se eli-
Cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche ma-
mina por excreción renal de forma inalterada.
terna. En LCR alcanza concentraciones hasta de 45 % de
las plasmáticas. Su metabolismo es esencialmente hepá-
5.3. Reacciones adversas e interacciones tico por la vía del citocromo P-450 (CYP3A y otros) del
que es inductor. En forma glucuronizada o hidroxilada se
No se asocia a toxicidad en ningún órgano principal. elimina fundamentalmente por orina (80 %) y en menor
Se han descrito neuropatías periféricas, pancreatitis, ane- grado por las heces (10 %).
mia, neutropenia y trombopenia, pero con frecuencia mu- Entre sus reacciones adversas se han descrito fiebre,
cho menores a la de otros análogos nucleósidos. Puede náuseas, cefalea y alteraciones de pruebas hepáticas (a
alterar las transaminasas, la amilasa y la lipasa. También veces, francas hepatitis), pero su principal efecto adverso


son las erupciones cutáneas, leves o moderadas en su ma- las poliproteínas o precursores proteicos gag y gag-pol,
yor parte (lesiones maculopapulares eritematosas en derivados de la traducción de dichos genes. Corresponde
tronco, cara y extremidades) y suelen aparecer en las pri- a la proteasa del VIH el procesamiento de estas polipro-
meras 2-4 semanas. Son relativamente frecuentes (25- teínas para dar lugar a la aparición de las proteínas es-
40 %) y en algún caso revisten gravedad, habiéndose des- tructurales y de las enzimas virales, en la última fase del
crito casos de síndrome de Stevens-Johnson. ensamblaje viral (fig. 71-4). La inhibición de la proteasa
Sus interacciones se derivan de su acción inductora so- lleva consigo la formación de partículas virales desorga-
bre el CYP3A. Se recomienda precaución con el empleo nizadas estructural y funcionalmente y, por tanto, sin ca-
simultáneo de fármacos, como la rifampicina, la rifabu- pacidad infectante.
tina y los anticonceptivos orales (riesgo de embarazo). La
cimetidina y los macrólidos (inhibidores de la CYP3A9) Esta proteasa es un homodímero simétrico, formado por dos cade-
pueden incrementar los niveles plasmáticos de nevira- nas idénticas de 99 aminoácidos que se combinan formando un solo si-
tio activo. Es una proteasa aspártica que difiere estructuralmente de las
pina.
proteasas aspárticas humanas (renina, catepsinas D y E, etc.). Se co-
Dada la frecuencia de las resistencias en monoterapia, noce bien su estructura terciaria y constituye una diana ideal para di-
este fármaco siempre se empleará en terapia combinada señar sustancias capaces de inhibirla (fig. 71-5B). De hecho, se han di-
junto a análogos nucleósidos con los que ha demostrado señado más de 300, pero sólo las más específicas, aquellas que inhibían
una acción sinérgica o aditiva. Las dosis normalmente em- bien la proteasa del VIH sin inhibir las humanas, pasaron a la fase de
ensayos clínicos.
pleadas suelen ser de 200 mg/día en una toma durante las Los inhibidores de la proteasa son activos frente al VIH-1 y al VIH-
dos primeras semanas y pasar después a 200 mg/12 horas 2, incluyendo cepas resistentes a los análogos nucleósidos. Son activos
o 400 mg/24 horas (tabla 71-6). a concentraciones nanomolares, por lo que disponen de un amplio ín-
dice terapéutico. No necesitan procesamiento intracelular y son activos
frente a células infectadas aguda o crónicamente, incluyendo los ma-
7. Otros inhibidores de la TI no nucleósidos crófagos. Su biodisponibilidad oral es escasa, se unen en proporción ele-
vada a proteínas plasmáticas, lo que dificulta que alcancen altos nive-
Forman un grupo bastante heterogéneo en cuanto a su estructura, les intracelulares, y su metabolismo hepático a través del sistema del
pero poseen unas características que los diferencian de los inhibidores citocromo P-450 (CYP3A4) favorece la existencia de gran número de
de la TI análogos a los nucleósidos. Ejercen una supresión altamente interacciones medicamentosas.
selectiva frente a la replicación del VIH-1, no siendo activos frente al
VIH-2 u otros retrovirus. No requieren metabolización intracelular a
formas activas y actúan directamente sobre la TI de forma no compe- A continuación se exponen los fármacos ya disponi-
titiva. Son independientes del sistema enzimático de fosforilación ce- bles para su empleo en la terapéutica de la infección por
lular y su actividad inhibitoria de la TI no puede ser sobrepasada por VIH o los que se hallen en fases muy avanzadas para su
competición del conjunto de desoxinucleótidos. También es caracterís-
tica de ellos la rapidez con que desarrollan resistencias.
pronta comercialización.
Los primeros compuestos de este grupo fueron los HEPT y TIBO,
luego les seguirían los derivados de la piridinona, de la piperazina (de-
lavirdina y otros), TSAO, lovirida y la nevirapina descrita en el apar- 1. Saquinavir
tado anterior, por ser el único derivado de este grupo actualmente co-
mercializado; otros dos fármacos se encuentran en fases avanzadas de
ensayos clínicos: loverida y delavirdina. 1.1. Actividad antivírica, mecanismo de acción
La loverida (a-APA) es un compuesto racémico que contiene igual y resistencias
proporción de dos enantiómeros. Su CI50 sobre el VIH-1 es de 4-40 nM
y tiene un alto índice terapéutico in vitro. Se metaboliza en el hígado Diseñado como estructura peptídica similar a los pun-
(citocromo P-450) y se elimina por heces (85 %). Tiene escasa toxici-
dad, habiéndose descrito principalmente alteración de las transamina-
tos de rotura de las poliproteínas (fig. 71-5), encaja en los
sas. Interacciona con fármacos inhibidores del citocromo P-450 (keto- puntos activos de las proteasas VIH-1 y VIH-2 y actúa,
conazol, itraconazol, etc.). Las dosis empleadas en los ensayos clínicos in vitro, como un inhibidor reversible y selectivo con una
son de 100 mg/8 horas. Se encuentra sometida a ensayos clínicos en com- afinidad por las proteasas humanas cerca de 50.000 veces
binación con análogos nucleósidos.
más baja.
La delavirdina (BHAP U-90152) está en fase III de ensayos clíni-
cos, asociada a análogos nucleósidos con los que actúa sinérgicamente. Las resistencias en los inhibidores de la proteasa se re-
Las reacciones cutáneas (incluso algún caso de síndrome de Stevens- lacionan con la aparición de mutaciones en el gen pol que
Johnson) parece que son su principal toxicidad. conducen a la sustitución de dos aminoácidos (uno en
En la actualidad, ya existen nuevas generaciones de fármacos inhi- cada uno de los dos monómeros de la enzima). In vivo se
bidores de la TI no nucleósidos en fases muy iniciales de ensayos clíni-
cos (trovirdina, quinoxalinas, 5-cloro-3-fenilsulfonil-indol-2-carboxa-
han descrito mutaciones en los codones 48 y 90. Una mu-
mida, DMP-266, MKC-442, etc.) con la ventaja de que al parecer no tación única disminuye la sensibilidad 10 veces aproxi-
presentan resistencias cruzadas con los de primera generación. madamente; las dobles mutaciones, menos frecuentes, la
disminuyen cerca de 100 veces (tabla 71-5).
En monoterapia, las resistencias se han observado en
B. INHIBIDORES DE LA PROTEASA el 50 % de pacientes al año de tratamiento. La asociación
con otros antirretrovirales reduce la frecuencia de las mu-
La proteasa del VIH desempeña un papel importante taciones. No se han observado resistencias cruzadas con
en su ciclo replicativo. A partir del ARN viral se forman ritonavir e indinavir, pero sí con nelfinavir.


1.2. Características farmacocinéticas (fig. 71-5) y competitivo que se fija al lugar activo de la
proteasa del VIH. Es cerca de 500 veces más selectivo
Posee una escasa biodisponibilidad oral (4 %) que me- para la proteasa del VIH que para las proteasas aspárti-
jora por la existencia de alimentos, especialmente con alto cas humanas y tiene también un alto índice terapéutico.
contenido en grasas (tabla 71-2). Presenta un alto grado de Posee mejor biodisponibilidad oral (60-70 %) (ta-
unión a proteínas (98 %) y se difunde extensamente en los bla 71-2) y se une en proporción elevada a proteínas
tejidos. Las concentraciones que alcanza en LCR son muy (98 %). Se distribuye bien al tejido linfoide, pero atra-
bajas y no se dispone de datos precisos sobre el paso de la viesa mal la barrera hematoencefálica. En su metabo-
barrera placentaria. Se metaboliza fundamentalmente en lismo interviene el citocromo P-450 (CYP3A y también
el hígado a través del sistema del citocromo P-450 mediante CYP2D6), se elimina en las heces (86 %), en parte de
la isoenzima CYP3A4. Sufre un amplio metabolismo de forma inalterada (34 %) y sólo el 11 % por orina.
primer paso, dando lugar a compuestos inactivos mono y Con frecuencia provoca efectos adversos, especial-
bihidroxilados que se eliminan fundamentalmente por he- mente al principio del tratamiento (el escalonamiento de
ces (88 %) y mínimamente por la orina. las dosis puede reducirlos en esta etapa). Se han descrito
molestias gastrointestinales, cefalea, alteraciones del
1.3. Efectos adversos e interacciones gusto y parestesias periorales. También se han observado
elevaciones de las transaminasas y de los triglicéridos. En
Es un fármaco muy bien tolerado. Los efectos adver- pacientes hemofílicos se han descrito episodios hemo-
sos que se han asociado a su uso suelen ser banales y pro- rrágicos espontáneos.
bablemente secundarios a los fármacos con los que se aso-
cia o a la propia enfermedad. Se han descrito erupción El ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A y del CYP2D6, por
cutánea, cefalea, neuropatía periférica (< 4 %), diarrea, lo que reduce el metabolismo de los fármacos afectados por estas enzi-
malestar abdominal, úlceras orales, náuseas, astenia, fie- mas, mientras que el metabolismo del ritonavir aumentará con fárma-
cos que induzcan el CYP3A. Por la existencia de estas interacciones
bre, anemia hemolítica, alteración de pruebas hepáticas,
se ha contraindicado su asociación con una larga lista de fármacos (al-
etc. prazolam, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, clorazepato, clo-
zapina, dextropropoxifeno, diazepam, dihidroergotamina, encainida,
La rifampicina disminuye la concentración plasmática del saquina- estazolam, ergotamina, flecainida, flurazepam, midazolam, meperidina,
vir en el 80 %, por lo que se desaconseja su administración simultánea. piroxicam, propafenona, quinidina, rifabutina, terfenadina, triazolam y
Otros fármacos que inducen la CYP3A4 también reducen sus concen- zolpidem). Otros fármacos, como dexametasona, ketaconazol, itraco-
traciones, como rifabutina (40 %), fenobarbital, fenitoína, dexameta- nazol, metadona, claritromicina, etc., pueden presentar también inte-
sona, carbamazepina, etc. racciones importantes. Asimismo, inhibe intensamente el metabolismo
Los fármacos que inhiben la CYP3A4 (ketoconazol, fluconazol, ter- de otros inhibidores de la proteasa.
fenadina, astemizol, cisaprida, bloqueantes de los canales de calcio, clin-
damicina, dapsona, quinina, triazolam, midazolam, etc.) por el contra-
rio pueden aumentar sus niveles, por lo que se recomienda un control
Se administra por vía oral a dosis de 600 mg/12 horas.
más estrecho para detectar posibles toxicidades. La adición de ritonavir a pautas previas de tratamiento,
La ranitidina y el zumo de pomelo aumentan los niveles de saqui- en pacientes con infección avanzada, redujo la mortali-
navir sin que sean precisos ajustes de dosis. El ritonavir incrementa su dad. En pacientes en fase menos avanzada, administrado
concentración si se administra simultáneamente.
en combinación con análogos nucleósidos, reduce signi-
ficativamente la carga viral mejorando el recuento de lin-
1.4. Indicaciones terapéuticas focitos CD4. En monoterapia desarrolla resistencias en
el 90 % de los casos antes del año. El patrón de resisten-
Tiene actividad sinérgica en las combinaciones dobles
cia no es uniforme, generalmente requiere una mutación
o triples con otros fármacos antirretrovirales (inhibido-
en el codón 82, además de las que afectan los codones 54,
res de la TI y de la proteasa). Estas combinaciones han
36, 71, 20, 84 y 46 (tabla 71-5). No suele aparecer resis-
mostrado efectos beneficiosos sobre la carga viral, cifra
tencia cruzada con el saquinavir, pero sí con el indinavir
de CD4 y otros parámetros inmunológicos, motivo que
y el nelfinavir.
condujo a su aprobación en el tratamiento de la infección
por VIH. Todavía no se puede conocer la duración de es-
tos efectos y el beneficio clínico a largo plazo. Se reco- 3. Indinavir
miendan dosis de 600 mg/8 horas por vía oral y adminis-
trada con alimentos. Actualmente se están desarrollando Potente inhibidor de la proteasa, en terapia combinada
nuevas formulaciones que mejoren su biodisponibilidad. logra descensos mantenidos del ARN viral plasmático
Por el momento, no hay datos sobre su empleo en pe- por encima de los 2 logs.
diatría. Muestra mayor selectividad por la proteasa del VIH-1
que por la del VIH-2. Actúa también uniéndose reversi-
blemente al lugar activo de la enzima e inhibiéndola com-
2. Ritonavir
petitivamente. Se absorbe bien por vía oral (biodispo-
Se trata de otro de los inhibidores de la proteasa ya co- nibilidad superior al 30 %) y los alimentos disminuyen
mercializados, diseñado también como peptidomimético su absorción. Tiene menor unión a proteínas plasmáticas


(60 %), metabolismo hepático (CYP3A4) y una elimina- las virales o dañar los productos derivados del gen env del VIH, no ha
ción renal de menos del 20 %. mostrado beneficio clínico. En la actualidad se investigan compuestos
como el IgG2-CD4, el péptido T-20 (pentafusido) o el dextrín-2-sulfato
Se tolera bien. Entre los efectos indeseables destaca la con resultados alentadores.
aparición de nefrolitiasis, por lo que se recomienda una
adecuada hidratación, hiperbilirrubinemia que no suele
requerir intervención y algún caso de sangrado espontá- 5.3. Inhibidores de la ribonucleótido-reductasa
neo en hemofílicos. Se han descrito interacciones farma- Su inhibición puede alterar la composición de los desoxinucleótidos
cológicas con rifampicina, rifabutina, ketoconazol y cisa- que influyen en la síntesis del ADN proviral. En este sentido, ya se han
prida. En general, los fármacos que inducen la CYP3A4 realizado ensayos con la hidroxiurea que ha mostrado eficacia asociada
(fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamazepina, a la ddI. En la misma línea, han comenzado a estudiarse otros agentes
como el didox y el trimidox.
etc.) pueden reducir su nivel plasmático. El ritonavir au-
menta sus niveles.
Se recomienda su administración a la dosis de 800 mg/ 5.4. Agentes con acción de base inmunológica
8 horas con el estómago vacío. El indinavir disminuye el En este apartado cabe mencionar los ensayos efectuados con algu-
pH gástrico, lo que puede alterar la absorción de la ddI, nas citocinas (IL-2, IL-10, IL-12, etc.) e interferones. Otro tipo de fár-
por lo que se recomienda separar ambos fármacos 1 hora. macos también ensayados son las inmunotoxinas, híbridos de algún
Las resistencias aparecen a las pocas semanas en mo- agente citotóxico (bacteriano o vegetal) con proteínas capaces de iden-
tificar algún blanco. Así, si esta proteína es el receptor CD4, podría lo-
noterapia y con dosis subóptimas. La terapia combinada
grarse su unión, y posterior destrucción, a aquellas células infectadas
dificulta su aparición. Se requiere la presencia de varias por VIH que expresaran antígenos de envoltura del virus en su super-
mutaciones, además de la del codón 82, para alcanzar un ficie (p. ej., rCD4-exotoxina Pseudomonas aeruginosa).
grado de resistencia valorable (tabla 71-5). Tiene resis- También aquí se podrían mencionar a los agentes inhibidores del
tencias cruzadas con el ritonavir. factor de necrosis tumoral (TNF), citocina que favorece la replicación
viral, además de estar implicada en otros procesos de la infección (de-
mencia, caquexia, etc.). Están siendo ensayados en la infección por VIH
4. Nelfinavir algunos fármacos con capacidad de inhibirla (pentoxifilina, talidomida,
rolipram, etc.).
Es un inhibidor de la proteasa recientemente introducido. Todavía
no está comercializado en España. Comparte el mecanismo de acción
de los anteriores, pero aún se dispone de pocos datos sobre sus carac-
terísticas farmacocinéticas. C. INFECCIÓN POR VIH: CRITERIOS
Entre sus efectos indeseables se han descrito diarrea (30 %), aste- DE SU TRATAMIENTO
nia, cefaleas y dificultad para concentrarse. Las dosis iniciales pro-
puestas fueron de 750 mg/día. Se han descrito resistencias in vitro. Tras la publicación en 1987 de los primeros ensayos clí-
nicos con AZT, que mostraban cierta eficacia clínica en
5. Otros fármacos antirretrovirales los pacientes ya diagnosticados de sida, se recomendó la
monoterapia con este fármaco en las fases avanzadas de
El desarrollo de los conocimientos sobre el ciclo viral del VIH ha per-
mitido ir identificando nuevos puntos susceptibles de ser bloqueados y,
la enfermedad. A partir de entonces se sucedieron los en-
por lo tanto, diseñar nuevos agentes que lleven a cabo estas acciones. sayos clínicos para dilucidar temas como el momento de
Continuamente se comunica la aparición de nuevos fármacos capaces inicio del tratamiento, la mejor dosificación o su eficacia
de inhibir, al menos in vitro, la replicación del virus. Es indudable que en términos de supervivencia.
en el futuro la acción, probablemente combinada, de estos nuevos fár- En 1993, todavía se recomendaba la monoterapia con
macos constituya la base terapéutica de la infección, pero todavía se dis-
pone de pocos datos sobre muchos de ellos que actualmente sólo se en- AZT aconsejando su inicio con cifras de CD4 < 500/ml y
cuentran en fases muy precoces de investigación clínica. De una forma a dosis que oscilaban entre 500 y 1.500 mg/día, según los
muy escueta se mencionan algunos de los más prometedores. estudios. Las opiniones más generalizadas estimaban que
su beneficio parecía que se limitaba a 6-12 meses para los
5.1. Inhibidores de la integrasa viral pacientes en fase avanzada, 1-2 años para aquellos entre
200-400 CD4/ml y 2-3 años en estadios más precoces; aun-
La doble cadena de ADN viral, formado en el citoplasma celular por que algún estudio a largo plazo, como el Concorde, cues-
la acción de la TI viral, se transporta al núcleo donde se integra en el
genoma de la célula con la ayuda de la integrasa viral, que es la única
tionaba su beneficio en términos de supervivencia neta.
proteína necesaria para esta integración (fig. 71-4). A partir del año 1990 comienzan a aparecer los resul-
En la actualidad, ya existen agentes inhibidores de esta proteína que tados de ensayos clínicos con otros análogos nucleósidos
comienzan a ensayarse, como los derivados de la equisetina, derivados (inicialmente, ddI y ddC). Cuando se aprueba su empleo
del ácido dicafeoilquínico, oligonucleótidos antisentido (AR177, clínico (1991-1992) lo hacen también en monoterapia
GEM91, GPS0193), etc.
como sustitutos del AZT. Posteriormente, diversos en-
sayos intentan dilucidar el mejor momento para el cam-
5.2. Inhibidores de la entrada en el interior bio de tratamiento o las ventajas de una posible monote-
de la célula rapia secuencial. En 1994 se aprueba la estavudina,
El desarrollo de fórmulas CD4 solubles, o moléculas quiméricas también como monoterapia de sustitución a tratamien-
CD4-inmunoglobulinas, que podría permitir el bloqueo de las partícu- tos previos. Y todavía en 1995 se continuaba recomen-


dando la monoterapia iniciada con AZT o, ya en los úl- al menos, inferior a 5.000-10.000 copias/ml, procurando
timos tiempos, con ddI. introducir siempre, por lo menos, dos nuevos fármacos
A partir del año 1995 comienzan a surgir las primeras sin resistencias cruzadas con los anteriores.
pruebas de una hipótesis que estaba fortaleciéndose en Éste es el punto en que nos encontramos actualmente,
los últimos años; se suponía que la terapia combinada pero quedan muchas incógnitas por despejar: el mejor
desde el inicio del tratamiento tendría que ser más efec- momento para iniciar el tratamiento, los niveles de carga
tiva que la monoterapia. En efecto, los resultados de los viral mínimos tolerables, la potencia de todas las posibles
estudios ACTG-175 y Delta confirmaron que una tera- combinaciones, su eficacia sobre la carga viral en los gan-
pia combinada AZT + ddI o AZT + ddC a partir de los glios linfáticos y órganos de difícil acceso, supervivencia
500/ml de CD4 era más efectiva que la monoterapia (aun efectiva en los tratamientos precoces, aparición de mul-
cuando estos mismos estudios admitían la monoterapia tirresistencias, etc.
con ddI desde el inicio). Además, ya se ha mencionado que continuamente apa-
A partir de entonces se suceden los ensayos con combi- recen nuevos agentes con potencial actividad sobre el
naciones de fármacos entre los que comienzan a apare- VIH y, lo que es más importante, con mecanismos de ac-
cer los inhibidores de la proteasa. Al mismo tiempo apa- ción diferentes. La terapia combinada no ha hecho más
recen nuevos factores que hacen cambiar el enfoque que comenzar y la posibilidad de actuar sobre varios blan-
terapéutico de la infección por VIH: en primer lugar, el cos en el ciclo viral es el futuro más próximo. Con toda
mejor conocimiento de la cinética replicativa del virus a seguridad, las recomendaciones actuales pueden que-
través de todos los estadios de la infección (desaparece darse obsoletas en un período de tiempo más bien corto.
el concepto de fase de latencia replicativa; el virus se re- En cuanto a las posibilidades que ofrece la terapia gé-
plica desde el primer momento); en segundo lugar, el de- nica, ver el capítulo 76, II, 2.4.
sarrollo de técnicas que permiten conocer la carga viral
del paciente, con lo que va a ser posible medir la eficacia
de los tratamientos sin necesidad de esperar al deterioro BIBLIOGRAFÍA
clínico o inmunológico (la carga viral se muestra como el
mejor marcador de la evolución de la enfermedad); en Alrabiah FA, Sacks SL. New antiherpesvirus agents: Their targets and
tercer lugar, la disponibilidad de nuevos fármacos efecti- therapeutic potential. Drugs 1996; 52: 17-32.
Barry M, Gibbons S, Back D, Mulcahy F. Protease inhibitors in patients
vos en el tratamiento de la infección (lamivudina, esta- with HIV disease. Clinically important pharmacokinetic considera-
vudina e inhibidores de la proteasa); y por último la de- tions. Clin Pharmacokinet 1997; 32: 194-209.
mostración de la superioridad de la terapia combinada Carpenter CCJ, Fischl MA, Hammer SM, et al. Antiretroviral therapy
frente a la monoterapia propuesta hasta entonces. for HIV infection in 1996. Recommendations of an international
pannel. JAMA 1996; 276: 146-154.
Basándose en estos datos, a mediados de 1996 las re- Chrisp P, Clissold SP. Foscarnet: A review of its antiviral activity, phar-
comendaciones de los expertos cambian drásticamente. macokinetic properties and therapeutic use in immunocompromi-
Se recomienda el inicio del tratamiento atendiendo a la sed patients with Cytomegalovirus retinitis. Drugs 1991; 41: 104-129.
existencia de síntomas o no, a los CD4 (< 500) y, sobre Clerici M, Clivio A, Shearer GM. Resistance to HIV infection: the ge-
todo, respecto a la carga viral (por encima de 30.000 co- nes are only part of the solution. Trends Microbiol 1997; 5: 2-4.
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En pacientes sin tratamiento previo y con cargas vira- Crespo J, Pons-Romero F. Tratamiento de la hepatitis crónica. En: Es-
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o bien siempre que se detecten cargas virales altas, se re- ficacy. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 351-360.
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inhibidor de la proteasa. A partir de ahí, la monitoriza- Faulds D, Heel RC. Ganciclovir. A review of its antiviral activity, phar-
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ción de la carga viral y, en menor medida, de los CD4 irá infections. Drugs 1990; 39: 597-638.
indicando la efectividad del tratamiento y la necesidad de Gatell JM, Mensa J, Zamora L, eds. Zidovudina (AZT). Balance a los
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La elección de las combinaciones se basará en la ac- Gatell JM, Mensa J, Zamora L, eds. Zalcitabina (ddC). Monoterapia al-
ción sinérgica de los fármacos, en la ausencia de resis- ternativa y elemento de combinación. Barcelona: Editorial Antares
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tencias cruzadas y en la suma de toxicidades, sobre todo. Gatell JM, Mensa J, Zamora L, eds. Didanosina (ddI) y estavudina
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