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Chip ADN Electrónico en FPAA
                                        G. González, A. Rodríguez
                                      Estudiantes Ingeniería Electrónica

                                                  A. Delgado
                                             Profesor – Investigador
                                               adelgado@ieee.org

                              Departamento de Ingeniería Eléctrica y Electrónica
                               Universidad Nacional de Colombia, Bogotá




                                               ABSTRACT

DNA chips are currently used for studies of gene expression in medical diagnosis exploiting the parallelism
of DNA hybridization.. In this paper, an electronic DNA chip is proposed and implemented using the
design environment of Anadigm Designer 2TM, this analogue DNA chip is illustrated with a demodulation
example.



                                                RESUMEN


El estudio de la molécula de ADN trajo consigo investigaciones en búsqueda de aplicaciones en distintas
áreas. Este artículo describe el chip de ADN biológico, su emulación en electrónica digital, y se propone un
diseño análogo implementado en FPAA a través del programa Anadigm Designer 2TM.
Chip ADN Electrónico Análogo en FPAA
                                       G. González, A. Rodríguez
                                   Estudiantes de Ingeniería Electrónica

                                               A. Delgado
                                         Profesor – Investigador
                                           adelgado@ieee.org

                           Departamento de Ingeniería Eléctrica y Electrónica
                              Universidad Nacional de Colombia, Bogotá


                   RESUMEN
                                                       El artículo está organizado como sigue. La sección
  El estudio de la molécula de ADN trajo consigo       dos presenta los fundamentos de la molécula de
investigaciones en búsqueda de aplicaciones en         ADN, la sección tres describe el chip de ADN
distintas áreas. Este artículo describe el chip de     biológico y sus aplicaciones. La sección cuatro
ADN biológico, su emulación en electrónica digital,    especifica la emulación digital, y la sección cinco
y se propone un diseño análogo implementado en         propone el diseño análogo. En la sección seis se
FPAA a través del programa Anadigm Designer            presenta la implementación del chip ADN análogo
2TM.                                                   en FPAA usando el programa Anadigm Designer 2.
                                                       Un FPAA es el equivalente análogo del FPGA, y
               1. INTRODUCCIÓN                         AnadigmTM es un programa que permite el diseño
                                                       de circuitos análogos complejos y el procesamiento
El ADN es la molécula responsable de las               de funciones en un FPAA. La sección siete ilustra la
características genéticas de los seres vivos, el       utilidad de un chip ADN análogo en un
descubrimiento de su composición ha sido un tema       demodulador QPSK. Finalmente en la sección ocho
de gran importancia en el progreso de la               se formulan las conclusiones.
humanidad, no sólo desde el punto de vista del
conocimiento básico, sino también en el diseño de                  2. LA MOLÉCULA DE ADN
estrategias efectivas para enfrentar diversos
problemas médicos, como el cáncer. El estudio de la    La hélice de ADN es una molécula compuesta por
molécula de ADN ha desencadenado varias                dos largas cadenas, cada una tiene grupos de
investigaciones en áreas como la electrónica, que      azúcares y fosfatos, unido a cada azúcar existe un
buscan emular su comportamiento en el diseño de        grupo     molecular     denominado     base,   esta
controladores. El chip electrónico de ADN emula        combinación de azúcar-base-fosfato se denomina
el chip biológico al comparar la cadena de entrada     nucleótido, así que las cadenas son conocidas como
al sistema con cadenas de prueba previamente           polinucleótidos [1]. En la figura 1 se observa la
almacenadas, de modo que si las cadenas son            estructura de doble hélice del ADN.
complementarias se produce la hibridación
electrónica o activación de reglas.                    Las dos cadenas de polinucleótidos del ADN están
                                                       unidas mediante enlaces de hidrógeno entre las
El objetivo de este documento es explorar los          bases, una base sólo puede estar entrelazada con su
fundamentos del chip ADN biológico, su emulación       complementaria. Las bases son cuatro : Adenina
digital, y el planteamiento de un diseño en            (A), Tiamina (T), Guanina (G), y Citosina (C), la
                                                       Adenina enlaza con la Timina mediante dos puentes
electrónica análoga con FPAA.
de hidrógeno, mientras que la Citosina enlaza con la                 4. CHIP ADN ELECTRÓNICO DIGITAL
Guanina mediante tres puentes de hidrógeno, esto se
conoce como el complemento de Watson – Crick.                   La emulación en electrónica digital del chip de
                                                                ADN representa con cadenas binarias a las
                                                                moléculas de ADN de prueba y objetivo [2].
                                                                Cuando existe un registro objetivo (entrada), cada
                                                                bit de este se evalúa a través de la función XOR con
                                                                los bits de los registros prueba, de modo que si
                                                                alguno de los registros prueba es complementario,
                                                                por el criterio de Watson-Crick, a la cadena de
                                                                entrada, habrá una hibridación exitosa. Dicha
                                                                hibridación origina una cadena de unos, que son
                                                                procesados con una compuerta AND, activando así
Fig. 1. Estructura de doble hélice de la molécula de ADN [1].   una bandera. Una de las grandes ventajas del chip
                                                                ADN electrónico es el procesamiento paralelo, ver
              3. CHIP ADN BIOLÓGICO                             figura 3.
El chip de ADN biológico consiste en una                        Cuando se está implementando el chip de ADN para
plataforma de vidrio donde hay un gran número de                controlar un dispositivo, las banderas de salida del
puntos (figura 2a), cada punto contiene miles de                chip, se procesan a través de codificadores y
cadenas de ADN sencillas de igual secuencia (orden              multiplexores que permitan elegir la respuesta
de las bases). Estas moléculas sencillas constituyen            deseada a determinada entrada.
lo que se conoce como cadenas de prueba.

El chip de ADN se inyecta con cadenas sencillas de
ADN marcadas con un químico fluorescente y
denominadas cadenas objetivo. Si las cadenas
objetivo son complementarias en el sentido Watson
- Crick a alguna de las cadenas prueba, ocurre
hibridación, formándose una hélice de DNA
fluorescente y por lo tanto un punto brillante, como
lo muestra la figura 2b.




                                                                Fig. 3. Chip ADN electrónico diseñado digitalmente [2].

                                                                           5. CHIP ADN ELECTRÓNICO
Fig. 2. (a) Organización matricial del chip ADN. (b) Doble
                                                                                        ANÁLOGO
hélice fluorescente producida por la hibridación exitosa [2].
                                                                En la figura 4 se propone la versión análoga del
Las aplicaciones del chip de ADN biológico se                   chip ADN, en este caso no se habla de registros de
centran particularmente en el diagnóstico de                    entrada y de prueba, en cambio se usan señales de
enfermedades,      el     desarrollo de nuevos                  entrada y de prueba. Las señales de prueba no
medicamentos, y la detección de organismos                      tienen ser señales variantes en el tiempo para
biológicos de alta peligrosidad.                                utilizar, en ciertas aplicaciones, parámetros como
                                                                amplitud, frecuencia y fase.
AD soporta los chips AN220E04, AN120E04, cada
                                                        uno tiene cuatro entradas y dos salidas, y los chips
                                                        AN221E04, AN121E04, en los cuales las celdas
                                                        pueden ser configuradas como celdas de entrada o
                                                        de salida, a ellas pueden conectarse un generador, o
                                                        un osciloscopio, respectivamente. Una vez se tiene
                                                        el circuito deseado sin errores, se ubica el
                                                        osciloscopio - el cual cuenta con cuatro canales -
                                                        en los lugares donde se desea visualizar la señal, se
                                                        establecen las características del tiempo de
                                                        simulación y se simula la configuración. Además de
                                                        la abstracción por medio de CAMs, AD permite
                                                        diseñar filtros y controladores PID.

                                                        6.2. Implementación del Chip ADN Análogo en
                                                        Anadigm

Fig. 4. Chip ADN electrónico diseñado analógicamente.   Para implementar cada una de las celdas del chip
                                                        ADN en Anadigm se siguió el esquema mostrado en
                                                        la figura 5.
               6. CHIP ADN EN FPAA

Un FPAA (Field Programmable Analog Array) es
un arreglo análogo programable por campo, es
decir, es el equivalente análogo de un FPGA. El
FPAA proporciona al diseñador la capacidad de
describir funciones análogas, así como etapas de
ganancia y filtros sin referencia a las funciones
subyacentes. Gracias a este alto nivel de               Fig. 5. Celda del chip ADN electrónico análogo.
abstracción, el proceso de diseño es muy simple,
permitiendo crear circuitos sofisticados que            Lo que se logra con este esquema es encontrar la
requerirían mucho tiempo de trabajo con ASICs [3].      diferencia de tensión entre la señal de entrada y la
                                                        señal de prueba, para determinar la igualdad de las
6.1. Descripción del Anadigm DesignerTM                 dos señales, la diferencia entre ellas debe ser
                                                        aproximadamente 0V. Los comparadores se
El software Anadigm Designer (AD) provee al             encargan de informar si la diferencia entre las
usuario la capacidad de configurar fácilmente un        señales es mínima, en nuestro caso entre -0.05 y
FPAA, que se representa como un chip, y permite el      0.05 V. Cuando la diferencia se encuentra entre los
diseño de señales análogas y el procesamiento de        limites los comparadores envían una señal positiva
funciones en un dispositivo integrado. AD se basa       de lo contrario un comparador arrojará una tensión
en la creación y evaluación rápida de circuitos         positiva y el otro arrojará una tensión de igual
análogos, que son montados en el chip                   magnitud pero negativa, por lo tanto al ingresar al
seleccionando    los    módulos     de   análogos       sumador estas señales se tendrá en la salida una
configurables o CAMs, los cuales se conectan para       señal positiva cuando la señal de entrada sea
formar un circuito más complejo. Cuenta también         aproximada a la señal de prueba y cero en otro caso.
con configurabilidad dinámica, de modo que las
funciones análogas son simuladas en tiempo real.        En la figura 6 se muestra la implementación del
                                                        chip ADN en AD.
Fig. 6. Chip de ADN electrónico implementado en AD.
                                                         Fig. 8. Chip ADN como modulador QPSK.
En la simulación de la figura 7, se puede observar       Al simular el circuito se puede ver que solo cuando
el comportamiento de la bandera al aplicarse una         la señal de entrada está en fase y tiene magnitud
señal de entrada y teniendo una señal de prueba DC.      igual a una de las señales de prueba la bandera o
                                                         salida de esta se activa, la señal de bandera activa se
                                                         puede enviar a un multiplexor para obtener los datos
                                                         enviados por el modulador.




Fig. 7. Simulación de una bandera del chip de ADN.

Se puede ver que cuando la señal de entrada, verde,
es igual a la señal de prueba, amarilla, la bandera se
                                                         Fig. 9. Simulación de chip como modulador QPSK
activa tomando un valor positivo, púrpura.
                                                                          8. CONCLUSIONES
                      7. EJEMPLO
                                                         La molécula de ADN es el portador de la
Para ilustrar la emulación análoga del chip ADN se
                                                         información genética en seres vivos, de ahí su
ha diseñado un demodulador QPSK [4]. La teoría
                                                         importancia y el deseo de entender su composición
de la modulación QPSK dice que por el mismo
                                                         y funcionamiento. El chip de ADN utiliza el
canal serán enviados una de estas cuatro señales:
                                                         principio de Watson - Crick y el paralelismo de la
A.sen(ω.t + 45º), A.sen(ω.t + 135º), A.sen(ω.t -
                                                         hibridación para el diagnóstico de enfermedades y
45º), A.sen(ω.t - 135º). Haciendo un amarre de fase
se podrían tener estas señales en el demodulador y       la búsqueda de nuevos medicamentos.
luego serían tomadas como las señales de prueba
para el chip ADN.                                        El chip de ADN electrónico permite controlar
procesos y el comportamiento de dispositivos [2].
Un chip ADN análogo se puede sintetizar
fácilmente con la tecnología de Anadigm [3] gracias
a los bloques configurables y la facilidad del
entorno de diseño del Anadigm Designer 2TM.

Una ventaja que tiene el chip de ADN análogo
contra el digital es que se pueden agregar señales
variantes en el tiempo logrando comparaciones no
solo de magnitud sino también de fase y frecuencia.

                 REFERENCIAS

[1] Delgado, A.: DNA Chips as Lookup Tables for
    Rule Based Systems, IEEE Computing and Control
    Journal, 13, 113-119, 2002. Disponible en:
    www.ieee.org/OnComms/pn/materials/library.cfm,
    último acceso Septiembre 2003.

[2] Delgado, A: Robot Controller Using Electronic
    DNA Chip, Memorias Congreso Internacional
    de Ingeniería Eléctrica y Electrónica, Bogotá,
    Marzo, 2003.

[3] Anadigm Designer2 ®. Anadigm The
    Programmable        Analog Company.
    http://www.anadigm.com

[4] Leon, Couch : Sistemas de Comunicaciones
    Digitales y Análogas, 5ta Edición, Prentice Hall,
    1997.

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  • 1. Chip ADN Electrónico en FPAA G. González, A. Rodríguez Estudiantes Ingeniería Electrónica A. Delgado Profesor – Investigador adelgado@ieee.org Departamento de Ingeniería Eléctrica y Electrónica Universidad Nacional de Colombia, Bogotá ABSTRACT DNA chips are currently used for studies of gene expression in medical diagnosis exploiting the parallelism of DNA hybridization.. In this paper, an electronic DNA chip is proposed and implemented using the design environment of Anadigm Designer 2TM, this analogue DNA chip is illustrated with a demodulation example. RESUMEN El estudio de la molécula de ADN trajo consigo investigaciones en búsqueda de aplicaciones en distintas áreas. Este artículo describe el chip de ADN biológico, su emulación en electrónica digital, y se propone un diseño análogo implementado en FPAA a través del programa Anadigm Designer 2TM.
  • 2. Chip ADN Electrónico Análogo en FPAA G. González, A. Rodríguez Estudiantes de Ingeniería Electrónica A. Delgado Profesor – Investigador adelgado@ieee.org Departamento de Ingeniería Eléctrica y Electrónica Universidad Nacional de Colombia, Bogotá RESUMEN El artículo está organizado como sigue. La sección El estudio de la molécula de ADN trajo consigo dos presenta los fundamentos de la molécula de investigaciones en búsqueda de aplicaciones en ADN, la sección tres describe el chip de ADN distintas áreas. Este artículo describe el chip de biológico y sus aplicaciones. La sección cuatro ADN biológico, su emulación en electrónica digital, especifica la emulación digital, y la sección cinco y se propone un diseño análogo implementado en propone el diseño análogo. En la sección seis se FPAA a través del programa Anadigm Designer presenta la implementación del chip ADN análogo 2TM. en FPAA usando el programa Anadigm Designer 2. Un FPAA es el equivalente análogo del FPGA, y 1. INTRODUCCIÓN AnadigmTM es un programa que permite el diseño de circuitos análogos complejos y el procesamiento El ADN es la molécula responsable de las de funciones en un FPAA. La sección siete ilustra la características genéticas de los seres vivos, el utilidad de un chip ADN análogo en un descubrimiento de su composición ha sido un tema demodulador QPSK. Finalmente en la sección ocho de gran importancia en el progreso de la se formulan las conclusiones. humanidad, no sólo desde el punto de vista del conocimiento básico, sino también en el diseño de 2. LA MOLÉCULA DE ADN estrategias efectivas para enfrentar diversos problemas médicos, como el cáncer. El estudio de la La hélice de ADN es una molécula compuesta por molécula de ADN ha desencadenado varias dos largas cadenas, cada una tiene grupos de investigaciones en áreas como la electrónica, que azúcares y fosfatos, unido a cada azúcar existe un buscan emular su comportamiento en el diseño de grupo molecular denominado base, esta controladores. El chip electrónico de ADN emula combinación de azúcar-base-fosfato se denomina el chip biológico al comparar la cadena de entrada nucleótido, así que las cadenas son conocidas como al sistema con cadenas de prueba previamente polinucleótidos [1]. En la figura 1 se observa la almacenadas, de modo que si las cadenas son estructura de doble hélice del ADN. complementarias se produce la hibridación electrónica o activación de reglas. Las dos cadenas de polinucleótidos del ADN están unidas mediante enlaces de hidrógeno entre las El objetivo de este documento es explorar los bases, una base sólo puede estar entrelazada con su fundamentos del chip ADN biológico, su emulación complementaria. Las bases son cuatro : Adenina digital, y el planteamiento de un diseño en (A), Tiamina (T), Guanina (G), y Citosina (C), la Adenina enlaza con la Timina mediante dos puentes electrónica análoga con FPAA.
  • 3. de hidrógeno, mientras que la Citosina enlaza con la 4. CHIP ADN ELECTRÓNICO DIGITAL Guanina mediante tres puentes de hidrógeno, esto se conoce como el complemento de Watson – Crick. La emulación en electrónica digital del chip de ADN representa con cadenas binarias a las moléculas de ADN de prueba y objetivo [2]. Cuando existe un registro objetivo (entrada), cada bit de este se evalúa a través de la función XOR con los bits de los registros prueba, de modo que si alguno de los registros prueba es complementario, por el criterio de Watson-Crick, a la cadena de entrada, habrá una hibridación exitosa. Dicha hibridación origina una cadena de unos, que son procesados con una compuerta AND, activando así Fig. 1. Estructura de doble hélice de la molécula de ADN [1]. una bandera. Una de las grandes ventajas del chip ADN electrónico es el procesamiento paralelo, ver 3. CHIP ADN BIOLÓGICO figura 3. El chip de ADN biológico consiste en una Cuando se está implementando el chip de ADN para plataforma de vidrio donde hay un gran número de controlar un dispositivo, las banderas de salida del puntos (figura 2a), cada punto contiene miles de chip, se procesan a través de codificadores y cadenas de ADN sencillas de igual secuencia (orden multiplexores que permitan elegir la respuesta de las bases). Estas moléculas sencillas constituyen deseada a determinada entrada. lo que se conoce como cadenas de prueba. El chip de ADN se inyecta con cadenas sencillas de ADN marcadas con un químico fluorescente y denominadas cadenas objetivo. Si las cadenas objetivo son complementarias en el sentido Watson - Crick a alguna de las cadenas prueba, ocurre hibridación, formándose una hélice de DNA fluorescente y por lo tanto un punto brillante, como lo muestra la figura 2b. Fig. 3. Chip ADN electrónico diseñado digitalmente [2]. 5. CHIP ADN ELECTRÓNICO Fig. 2. (a) Organización matricial del chip ADN. (b) Doble ANÁLOGO hélice fluorescente producida por la hibridación exitosa [2]. En la figura 4 se propone la versión análoga del Las aplicaciones del chip de ADN biológico se chip ADN, en este caso no se habla de registros de centran particularmente en el diagnóstico de entrada y de prueba, en cambio se usan señales de enfermedades, el desarrollo de nuevos entrada y de prueba. Las señales de prueba no medicamentos, y la detección de organismos tienen ser señales variantes en el tiempo para biológicos de alta peligrosidad. utilizar, en ciertas aplicaciones, parámetros como amplitud, frecuencia y fase.
  • 4. AD soporta los chips AN220E04, AN120E04, cada uno tiene cuatro entradas y dos salidas, y los chips AN221E04, AN121E04, en los cuales las celdas pueden ser configuradas como celdas de entrada o de salida, a ellas pueden conectarse un generador, o un osciloscopio, respectivamente. Una vez se tiene el circuito deseado sin errores, se ubica el osciloscopio - el cual cuenta con cuatro canales - en los lugares donde se desea visualizar la señal, se establecen las características del tiempo de simulación y se simula la configuración. Además de la abstracción por medio de CAMs, AD permite diseñar filtros y controladores PID. 6.2. Implementación del Chip ADN Análogo en Anadigm Fig. 4. Chip ADN electrónico diseñado analógicamente. Para implementar cada una de las celdas del chip ADN en Anadigm se siguió el esquema mostrado en la figura 5. 6. CHIP ADN EN FPAA Un FPAA (Field Programmable Analog Array) es un arreglo análogo programable por campo, es decir, es el equivalente análogo de un FPGA. El FPAA proporciona al diseñador la capacidad de describir funciones análogas, así como etapas de ganancia y filtros sin referencia a las funciones subyacentes. Gracias a este alto nivel de Fig. 5. Celda del chip ADN electrónico análogo. abstracción, el proceso de diseño es muy simple, permitiendo crear circuitos sofisticados que Lo que se logra con este esquema es encontrar la requerirían mucho tiempo de trabajo con ASICs [3]. diferencia de tensión entre la señal de entrada y la señal de prueba, para determinar la igualdad de las 6.1. Descripción del Anadigm DesignerTM dos señales, la diferencia entre ellas debe ser aproximadamente 0V. Los comparadores se El software Anadigm Designer (AD) provee al encargan de informar si la diferencia entre las usuario la capacidad de configurar fácilmente un señales es mínima, en nuestro caso entre -0.05 y FPAA, que se representa como un chip, y permite el 0.05 V. Cuando la diferencia se encuentra entre los diseño de señales análogas y el procesamiento de limites los comparadores envían una señal positiva funciones en un dispositivo integrado. AD se basa de lo contrario un comparador arrojará una tensión en la creación y evaluación rápida de circuitos positiva y el otro arrojará una tensión de igual análogos, que son montados en el chip magnitud pero negativa, por lo tanto al ingresar al seleccionando los módulos de análogos sumador estas señales se tendrá en la salida una configurables o CAMs, los cuales se conectan para señal positiva cuando la señal de entrada sea formar un circuito más complejo. Cuenta también aproximada a la señal de prueba y cero en otro caso. con configurabilidad dinámica, de modo que las funciones análogas son simuladas en tiempo real. En la figura 6 se muestra la implementación del chip ADN en AD.
  • 5. Fig. 6. Chip de ADN electrónico implementado en AD. Fig. 8. Chip ADN como modulador QPSK. En la simulación de la figura 7, se puede observar Al simular el circuito se puede ver que solo cuando el comportamiento de la bandera al aplicarse una la señal de entrada está en fase y tiene magnitud señal de entrada y teniendo una señal de prueba DC. igual a una de las señales de prueba la bandera o salida de esta se activa, la señal de bandera activa se puede enviar a un multiplexor para obtener los datos enviados por el modulador. Fig. 7. Simulación de una bandera del chip de ADN. Se puede ver que cuando la señal de entrada, verde, es igual a la señal de prueba, amarilla, la bandera se Fig. 9. Simulación de chip como modulador QPSK activa tomando un valor positivo, púrpura. 8. CONCLUSIONES 7. EJEMPLO La molécula de ADN es el portador de la Para ilustrar la emulación análoga del chip ADN se información genética en seres vivos, de ahí su ha diseñado un demodulador QPSK [4]. La teoría importancia y el deseo de entender su composición de la modulación QPSK dice que por el mismo y funcionamiento. El chip de ADN utiliza el canal serán enviados una de estas cuatro señales: principio de Watson - Crick y el paralelismo de la A.sen(ω.t + 45º), A.sen(ω.t + 135º), A.sen(ω.t - hibridación para el diagnóstico de enfermedades y 45º), A.sen(ω.t - 135º). Haciendo un amarre de fase se podrían tener estas señales en el demodulador y la búsqueda de nuevos medicamentos. luego serían tomadas como las señales de prueba para el chip ADN. El chip de ADN electrónico permite controlar
  • 6. procesos y el comportamiento de dispositivos [2]. Un chip ADN análogo se puede sintetizar fácilmente con la tecnología de Anadigm [3] gracias a los bloques configurables y la facilidad del entorno de diseño del Anadigm Designer 2TM. Una ventaja que tiene el chip de ADN análogo contra el digital es que se pueden agregar señales variantes en el tiempo logrando comparaciones no solo de magnitud sino también de fase y frecuencia. REFERENCIAS [1] Delgado, A.: DNA Chips as Lookup Tables for Rule Based Systems, IEEE Computing and Control Journal, 13, 113-119, 2002. Disponible en: www.ieee.org/OnComms/pn/materials/library.cfm, último acceso Septiembre 2003. [2] Delgado, A: Robot Controller Using Electronic DNA Chip, Memorias Congreso Internacional de Ingeniería Eléctrica y Electrónica, Bogotá, Marzo, 2003. [3] Anadigm Designer2 ®. Anadigm The Programmable Analog Company. http://www.anadigm.com [4] Leon, Couch : Sistemas de Comunicaciones Digitales y Análogas, 5ta Edición, Prentice Hall, 1997.