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- 1. Universidad de Navarra Universidadde Navarra Trastornos del humor (II) Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica
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- 3. Universidad de Navarra TRASTORNOSDEL HUMOR • Etiopatogenia • Tratamiento
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- 5. Universidad de Navarra Factores genéticos •Heredabilidad TH entre 50-80% • Asociación cromosomas 18, 22, X • Anticipación GÉNESIS MULTIFACTORIAL Factores fisiopatológicos • Alteraciones endocrinológicas y neurofisiológicas • Cambios cerebrales estructurales / funcionales • Neurotransmisión monoaminérgica
- 6. Universidad de Navarra Conautorización de W. Drevets. Biol Psychiatry 2000; 48:813-819 Alteración funcional en diversas regiones cerebrales en depresión en comparación con sanos GÉNESIS MULTIFACTORIAL FACTORES FISIOPATOLÓGICOS
- 7. Universidad de Navarra Circuitoscerebrales alterados en la depresión INSULA ORBITARIA CINGULO CPDL ATV RAFE LC ESTRIADO AMIGDALA TALAMO PALIDO FACTORES FISIOPATOLÓGICOS GÉNESIS MULTIFACTORIAL
- 8. Universidad de Navarra Hipótesismonoaminérgica de la depresión FACTORES FISIOPATOLÓGICOS GÉNESIS MULTIFACTORIAL
- 9. Universidad de Navarra Redesneuronales (networks) en la depresión FACTORES FISIOPATOLÓGICOS GÉNESIS MULTIFACTORIAL
- 10. Universidad de Navarra Neuroquímicade la depresión FACTORES FISIOPATOLÓGICOS GÉNESIS MULTIFACTORIAL
- 11. Universidad de Navarra Mecanismode acción FACTORES FISIOPATOLÓGICOS GÉNESIS MULTIFACTORIAL
- 12. Universidad de Navarra Depresióny acción de los antidepresivos FACTORES FISIOPATOLÓGICOS GÉNESIS MULTIFACTORIAL
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- 14. Universidad de Navarra Factores psíquicos •Acontecimientos vitales estresantes • Sentimiento de indefensión • Percepción cognitiva • Rasgos de personalidad GÉNESIS MULTIFACTORIAL Factores Sociales • Falta de apoyo social • Mujer • Divorciado, separado, viudo • Madre/padre joven con niños en casa • Clase socioecon. baja • Areas urbanas
- 15. Universidad de Navarra Factores genéticos Factores fisiopatológicos Factores psíquicos Factores sociales GÉNESISMULTIFACTORIAL DEPRESIÓN Vulnerabilidad o predisposición
- 16. Universidad de Navarra Saveanu& Nemeroff. Etiology of Depression: Genetic and Environmental Factors Psychiatr Clin N Am 35 (2012) 51–71
- 17. Resilience in mentalhealth: linking psychological and neurobiological perspectives Acta Psychiatrica Scandinavica Volume 128, Issue 1, pages 3-20, 14 MAR 2013 DOI: 10.1111/acps.12095 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acps.12095/full#acps12095-fig-0002
- 18. Brain circuitries involvedin the stress response and reward experience. Key brain regions involved in the response to stress and reward experience. (a) Hypothalamus–pituitary–adrenal axis. Psychological and physiological stressors are known to activate the hypothalamus– pituitary–adrenal (HPA) axis, leading to corticotrophin releasing hormone (CRH) production by the hypothalamus and adrenocorticotropic hormone (ACTH) release from the anterior pituitary (indicated by the black arrows). ACTH induces glucocorticoid hormone release from the adrenal cortex into the circulation (indicated by the grey arrows). Moreover, GCs exert a negative feedback on the activation of the HPA activation, via GR in the hippocampus, therefore controlling their own release. Cortisol has important regulatory functions on the amygdala (AMYGD), hippocampus and prefrontal cortex (indicated by the grey arrows). Besides cortisol, another adrenal steroid hormone released under stress is (dehydroepiandrosterone) DHEA (indicated by dashed arrows). DHEA is released synchronously with cortisol from the adrenal glands. It has antiglucocorticoid and antiglutamatergic characteristics in the brain, and is – in general – related to inhibition of the HPA axis.
- 19. (b) Norepinephrine andsympathetic nervous system (SNS).Next to activation of the HPA axis, stress increases norepinephrine release from the LC (locus coeruleus) to its projecting neurons in the amygdala, PFC and hippocampus (indicated by the long dashed arrows). As a result, the PFC is inhibited both by the LC itself and the amygdala (indicated by the black arrow), thereby favouring instinctive responses over complex thinking. Moreover, the amygdala stimulates brainstem autonomic centres (BAC). During stress, the sympathetic autonomous nervous system (SNS) releases epinephrine and NE.
- 20. (c) Mesolimbic rewardpathway. Activation of the hippocampus, amygdala and PFC also activates the mesolimbic reward pathway. These three structures have glutamatergic projections to the (nucleus accumbens) NAC (indicated by the long dashed arrows). The strength of the synapse is modulated by dopamine signalling that modulates glutamate release. A reward stimulus leads to phasic dopamine release from the VTA (indicated by short dashed arrows). GABAergic neurons in the NAc in turn exert negative feedback on the VTA, thereby controlling dopamine release, and dopaminergic signalling to the PFC. Integration of signals of the VTA, hippocampus (learned behaviour) and amygdala (emotional behaviour) by the PFC underlies the sensation of the reward feeling. In addition, BDNF is produced in the VTA and transported to the NAc via its dopaminergic afferent. It is likely that BDNF, when administered in the VTA-NAc also activates the GABAergic neurons in the NAc, thus inhibiting dopaminergic input from the VTA, possibly underlying blunted responses to emotional stimuli or symptoms of anhedonia
- 21. Neurobiología del TB: Integrandola genética
- 22. Fisiopatología • Aspecto Primario:Trastorno de la regulación del humor – Convención a partir de décadas de experiencia clínica – Con implicaciones en el control neurovegetativo y de cognición
- 23. Neurofisiología de laregulación del humor • No totalmente entendida • 2 redes prefrontales-estriato-palido-talámicas: – Ventromedial: maneja impulsos emocionales internos • Activación en estudios con paradigmas de emoción inducida (p. ej. Memoria autobiográfica con saliencia emocional) – Ventrolateral: maneja estímulos emocionales externos • Activación en estudios con paradigmas de estímulos emocionales externos (“caras afectivas”) • Estas redes modulan la función de la amígdala
- 25. Organización prefrontal ventral dorsalrecíproca • Redes emocionales originadas en areas prefrontales ventrales – están recíprocamente conectadas a sistemas prefrontales dorsales con funciones cognitivas no emocionales • La activación de sistemas prefrontales ventrales (emocionales) – Desactiva sistemas prefrontales dorsales (cognitivos) • Esta conexión recíproca está modulada en Cingulado Anterior • Implicaciones clínicas: síntomas cognitivos (afectación de procesos atencionales, ejecutivos y mnésicos) durante los episodios de depresión y la manía Mayberg et al 1999 Yamasaki et al 2002
- 26. Hallazgos de NIestructural • Anomalías en el neurodesarrollo de la amígdala (adolescencia) y volumétricas (posible incremento) • Incrementos volumétricos estritatales y en GB anteriores a la presentación clínica • Progresivo descenso volumétrico de SG y SB prefrontal ventral y cingulado anterior con la presentación clínica y progresión de la enfermedad • Alteración de las conexiones (SB, mediante DTI) entre PFC, amígdala y otras estructuras subcorticales que preceden a la presentación clínica
- 27. NI estructural Strakowski SM(Ed). The bipolar brain.Oxford University Press Anomalías posteriores al debut clínico Anomalías que preceden al debut clínico Anomalías que preceden al debut clínico
- 28. Hallazgos de NIFuncional • Alteración de la función de la amígdala (consistente), en distintos estados del humor y tareas cognitivas, en comparación con sujetos sanos • Disminución de la activación prefrontal ventral en distintos estados del humor que podría reflejar pérdida de la modulación prefrontal de las regiones límbicas • Anomalías en la conectividad funcional entre distintas regiones cerebrales posiblemente reflejo de las alteraciones de SB identificadas mediante DTI
- 29. NI Funcional Strakowski SM(Ed). The bipolar brain.Oxford University Press Anomalías posteriores al debut clínico Anomalías que preceden al debut clínico Anomalías que preceden al debut clínico
- 30. Hallazgos neuroquímicos (MRSpectroscopy) • Incrementode los niveles de glutamato durante los episodios afectivos • Disminución de NAA y PCr e Incremento de colina, lactato y mio-inositol – Estado neuronal hipermetabólico; alteración de la energética neuronal • Algunas alteraciones neuroquímicas pueden preceder a la presentación clínica • Las alteraciones de los neurometabolitos parecen ser corregidas por tratamientos clínicamente eficaces (p. ej. Litio) • Estas alteraciones pueden explicarse por un modelo de alteración de la bioenergética mitocondrial
- 31. Neuroquímica: RMS Strakowski SM(Ed). The bipolar brain.Oxford University Press Anomalías posteriores al debut clínico Anomalías que preceden al debut clínico Anomalías que preceden al debut clínico -↑Glutamato: Depresión y Manía -↑mioInositol y↑Colina: Depresión y Manía (↑mI en OFC antes del debut clínico) -↓Fosfocreatina -↓Fosfomonoesteres (sólo en Eutimia)
- 32. Hallazgos genéticos • ElTB surge probablemente a partir de una influencia poligenética, más que de un único gen • Los posibles genes de riesgo ejercen una influencia sobre estos aspectos: – neurodesarrollo – modulación monoaminérgica y glutamatérgica – control del ritmo circadiano – modulación de los canales del calcio • Se supone que los efectos genéticos impactan en las redes cerebrales emocionales • Para entender la genética del TB es necesario integrar estos resultados en los modelos moleculares y de neuroanatomía funcional
- 33. Strakowski SM (Ed).The bipolar brain. Integrating Neuroimaging and genetics.Oxford University Press Anomalías posteriores al debut clínico Anomalías que preceden al debut clínico Anomalías que preceden al debut clínico -↑Glutamato: Depresión y Manía -↑mioInositol y↑Colina: Depresión y Manía -↓Fosfocreatina -↓Fosfomonoesteres (sólo en Eutimia)