Este documento presenta la novena edición del libro "Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology". El libro fue editado por David G. Gardner y Dolores Shoback y traducido al español. Cubre temas sobre las hormonas, la autoinmunidad endocrina, la endocrinología clínica basada en evidencia, el hipotálamo y la hipófisis, la hipófisis posterior, el crecimiento, la glándula tiroides, la enfermedad ósea metabólica y otros temas relacionados con la endocrinolog
Breve presentación sobre la conformación celular normal del cérvix uterino y de la vagina. Video complementario: https://www.youtube.com/watch?v=JINrio21pZE
Breve presentación sobre la conformación celular normal del cérvix uterino y de la vagina. Video complementario: https://www.youtube.com/watch?v=JINrio21pZE
anatomía
irrigación
inervación
drenaje venoso y linfático
amígdalas.
todos estos apartados de forma general de la segunda porción del tubo digestivo y parte del sistema respiratorio.
Un aporte para toda la familia que estudia medicina y que ojala le sirva de apoyo para cada uno de los que crea indispensable mi pequeño aporte al conocimiento de esta maravillosa glandula
el pene es un órgano genital que presentan los ejemplares machos de algunos animales, el cual es empleado en la copulación, además de servir en la excreción urinaria.
En esta presentación se revisan los principales detalles morfofisiológicos y algunos aspectos clínicos acerca de la vejiga humana. Espero sus comentarios.
Los ABSCESOS PROFUNDOS CUELLO se definen como la presencia de pus en los espacios delimitados entre las fascias cervicales superficial y profunda del cuello. Esta infección aun ocurre con considerable frecuencia y SUELE ESTAR ASOCIADA CON UNA ALTA MORBILIDAD Y MORTALIDAD.
anatomía
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inervación
drenaje venoso y linfático
amígdalas.
todos estos apartados de forma general de la segunda porción del tubo digestivo y parte del sistema respiratorio.
Un aporte para toda la familia que estudia medicina y que ojala le sirva de apoyo para cada uno de los que crea indispensable mi pequeño aporte al conocimiento de esta maravillosa glandula
el pene es un órgano genital que presentan los ejemplares machos de algunos animales, el cual es empleado en la copulación, además de servir en la excreción urinaria.
En esta presentación se revisan los principales detalles morfofisiológicos y algunos aspectos clínicos acerca de la vejiga humana. Espero sus comentarios.
Los ABSCESOS PROFUNDOS CUELLO se definen como la presencia de pus en los espacios delimitados entre las fascias cervicales superficial y profunda del cuello. Esta infección aun ocurre con considerable frecuencia y SUELE ESTAR ASOCIADA CON UNA ALTA MORBILIDAD Y MORTALIDAD.
Deteccion diagnostico de la diabetes en el embarazoDra. Emely Juarez
El punto de vista latinoamericano sobre la detección, prevención y tratamiento de la diabetes en la mujer embarazada. Conferencia impartida en Reunión de jefes de Ginecología y obstetricia de la Red Nacional de salud de El Salvador
La GPC DM2 ayudará a los profesionales de la salud en la toma de decisiones clínicas basadas en la mejor evidencia científica disponible para el manejo de ésta enfermedad crónica no transmisible.
Material de apoyo para clase centralizada. Actividad on-line en el contexto de Pandemia para curso de 4° año, Medicina. UdelaR, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria. Unidad Docente Asistencial Rural de Florida. Prof Adjto Miguel Pizzanelli.
Método clínico / Razonamiento clínico
Distribución normal
Propiedades de las pruebas diagnósticas: sensibilidad, especificidad.
Referencias:
Herrera JA, Sacasas JAF. El método clínico y el método científico. Medisur [Internet]. 2010 Oct 6 [acceso 8 de mayo 2018];8(5):12–20. Disponible en: http://medisur.sld.cu/index.php/medisur/article/view/1312
Pizzanelli M. Escasa efectividad clínica de los controles rutinarios de salud en atención primaria. Evid Act Pract Ambul. 2015;18 (4):106. Oct-Dic. Comentado de Si S y col. Effectiveness of general practice-based health checks: a systematic review and meta-analysis. Br J Gen Pract 2014;64(618):e47–53. Disponible en: http://www.foroaps.org/files/96f83382f55d00cad642a4049a1c24cb.pdf
Guía de práctica clínica de diabetes mellitus tipo 2 para la atención en el ámbito ambulatorio_MS
Criterios diagnósticos de la DT2 de acuerdo a la ADA: https://sinapsismex.files.wordpress.com/2018/01/resumen-guc3adas-ada-2018-2-0.pdf
Materiales de este taller disponibles en la Plataforma EVA.
En el marco de la Sexta Cumbre Ministerial Mundial sobre Seguridad del Paciente celebrada en Santiago de Chile en el mes de abril de 2024 se ha dado a conocer la primera Carta de Derechos de Seguridad de Paciente, a nivel mundial, a iniciativa de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Los objetivos del nuevo documento pasan por los siguientes aspectos clave: afirmar la seguridad del paciente como un derecho fundamental del paciente, para todos, en todas partes; identificar los derechos clave de seguridad del paciente que los trabajadores de salud y los líderes sanitarios deben defender para planificar, diseñar y prestar servicios de salud seguros; promover una cultura de seguridad, equidad, transparencia y rendición de cuentas dentro de los sistemas de salud; empoderar a los pacientes para que participen activamente en su propia atención como socios y para hacer valer su derecho a una atención segura; apoyar el desarrollo e implementación de políticas, procedimientos y mejores prácticas que fortalezcan la seguridad del paciente; y reconocer la seguridad del paciente como un componente integral del derecho a la salud; proporcionar orientación sobre la interacción entre el paciente y el sistema de salud en todo el espectro de servicios de salud, incluidos los cuidados de promoción, protección, prevención, curación, rehabilitación y paliativos; reconocer la importancia de involucrar y empoderar a las familias y los cuidadores en los procesos de atención médica y los sistemas de salud a nivel nacional, subnacional y comunitario.
Y ello porque la seguridad del paciente responde al primer principio fundamental de la atención sanitaria: “No hacer daño” (Primum non nocere). Y esto enlaza con la importancia de la prevención cuaternaria, pues cabe no olvidar que uno de los principales agentes de daño somos los propios profesionales sanitarios, por lo que hay que prevenirse del exceso de diagnóstico, tratamiento y prevención sanitaria.
Compartimos el documento abajo, estos son los 10 derechos fundamentales de seguridad del paciente descritos en la Carta:
1. Atención oportuna, eficaz y adecuada
2. Procesos y prácticas seguras de atención de salud
3. Trabajadores de salud calificados y competentes
4. Productos médicos seguros y su uso seguro y racional
5. Instalaciones de atención médica seguras y protegidas
6. Dignidad, respeto, no discriminación, privacidad y confidencialidad
7. Información, educación y toma de decisiones apoyada
8. Acceder a registros médicos
9. Ser escuchado y resolución justa
10. Compromiso del paciente y la familia
Que así sea. Y el compromiso pase del escrito a la realidad.
Presentació de Elena Cossin i Maria Rodriguez, infermeres de Badalona Serveis Assistencials, a la Jornada de celebració del Dia Internacional de les Infermeres, celebrada a Badalona el 14 de maig de 2024.
Módulo III, Tema 9: Parásitos Oportunistas y Parasitosis EmergentesDiana I. Graterol R.
Universidad de Carabobo - Facultad de Ciencias de la Salud sede Carabobo - Bioanálisis. Parasitología. Módulo III, Tema 9: Parásitos Oportunistas y Parasitosis Emergentes.
Presentació de Isaac Sánchez Figueras, Yolanda Gómez Otero, Mª Carmen Domingo González, Jessica Carles Sanz i Mireia Macho Segura, infermers i infermeres de Badalona Serveis Assistencials, a la Jornada de celebració del Dia Internacional de les Infermeres, celebrada a Badalona el 14 de maig de 2024.
descripción detallada sobre ureteroscopio la historia mas relevannte , el avance tecnológico , el tipo de técnicas , el manejo , tipo de complicaciones Procedimiento durante el cual se usa un ureteroscopio para observar el interior del uréter (tubo que conecta la vejiga con el riñón) y la pelvis renal (parte del riñón donde se acumula la orina y se dirige hacia el uréter). El ureteroscopio es un instrumento delgado en forma de tubo con una luz y una lente para observar. En ocasiones también tiene una herramienta para extraer tejido que se observa al microscopio para determinar si hay signos de enfermedad. Durante el procedimiento, se hace pasar el ureteroscopio a través de la uretra hacia la vejiga, y luego por el uréter hasta la pelvis renal. La uroteroscopia se usa para encontrar cáncer o bultos anormales en el uréter o la pelvis renal, y para tratar cálculos en los riñones o en el uréter.Una ureteroscopia es un procedimiento en el que se usa un ureteroscopio (instrumento delgado en forma de tubo con una luz y una lente para observar) para ver el interior del uréter y la pelvis renal, y verificar si hay áreas anormales. El ureteroscopio se inserta a través de la uretra hacia la vejiga, el uréter y la pelvis renal.Una vez que esté bajo los efectos de la anestesia, el médico introduce un instrumento similar a un telescopio, llamado ureteroscopio, a través de la abertura de las vías urinarias y hacia la vejiga; esto significa que no se realizan cortes quirúrgicos ni incisiones. El médico usa el endoscopio para analizar las vías urinarias, incluidos los riñones, los uréteres y la vejiga, y luego localiza el cálculo renal y lo rompe usando energía láser o retira el cálculo con un dispositivo similar a una cesta.Náuseas y vómitos ocasionales.
Dolor en los riñones, el abdomen, la espalda y a los lados del cuerpo en las primeras 24 a 48 horas. Pain may increase when you urinate. Tome los medicamentos según lo prescriba el médico.
Sangre en la orina. El color puede variar de rosa claro a rojizo y, a veces incluso puede tener un tono marrón, pero usted debería ser capaz de ver a través de ella
. (Los medicamentos que alivian la sensación de ardor durante la orina a veces pueden hacer que su color cambie a naranja o azul). Si el sangrado aumenta considerablemente, llame a su médico de inmediato o acuda al servicio de urgencias para que lo examinen.
Una sensación de saciedad y una constante necesidad de orinar (tenesmo vesical y polaquiuria).
Una sensación de quemazón al orinar o moverse.
Espasmos musculares en la vejiga.Desde la aplicación del primer cistoscopio
en 1876 por Max Nitze hasta la actualidad, los
avances en la tecnología óptica, las mejoras técnicas
y los nuevos diseños de endoscopios han permitido
la visualización completa del árbol urinario. Aunque
se atribuye a Young en 1912 la primera exploración
endoscópica del uréter (2), esta no fue realizada ru-
tinariamente hasta 1977-79 por Goodman (3) y por
Lyon (4). Las técnicas iniciales de Lyon
2. Greenspan
Endocrinología
básica y clínica
Editado por
David G. Gardner, MD, MS
Mount Zion Health Fund Distinguished Professor of
Endocrinology and Medicine
Chief, Division of Endocrinology and Metabolism
Department of Medicine and Diabetes Center
University of California, San Francisco
Dolores Shoback, MD
Professor of Medicine
Department of Medicine
University of California, San Francisco
Staff Physician, Endocrine-Metabolism Section,
Department of Medicine
San Francisco Veterans Affairs Medical Center
a LANGE medical book
Novena edición
MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • MADRID • NUEVA YORK
SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL
NUEVA DELHI • SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO
Traducción:
Bernardo Rivera Muñoz
Gloria Estela Padilla Sierra
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd i00Gardner(i-xviii)Prelim.indd i 9/9/11 19:32:489/9/11 19:32:48
4. Contenido
Autores xi
Prefacio xv
1. Hormonas y acción hormonal 1
David G. Gardner, MD, Mark Anderson, MD, PhD
y Robert A. Nissenson, PhD
Relación con el sistema nervioso 2
Naturaleza química de las hormonas 3
Glándulas endocrinas y órganos blanco 4
Regulación de las concentraciones de hormona
en el plasma 4
Acción de hormona 5
Receptores 5
Receptores de neurotransmisor y hormona peptídica 6
Receptores acoplados a proteína G 7
Transductores de proteína G 8
Efectores 9
Trastornos de proteínas G y de receptores acoplados
a proteína G 11
Receptores de factor de crecimiento 13
Receptores de citocina 14
Receptores enlazados con guanilil ciclasa 16
Acción nuclear de hormonas peptídicas 18
Receptores nucleares 18
Familia de receptor de esteroide 18
Familia de receptores de tiroides 21
Efectos no genómicos de las hormonas esteroideas 25
Síndromes de resistencia de receptor de hormona esteroide
y tiroidea 25
2. Autoinmunidad endocrina 27
Juan Carlos Jaume, MD
Componentes y mecanismos inmunitarios básicos 28
Reconocimiento y respuesta inmunitarios 28
Tolerancia 31
Tolerancia de células T 31
Tolerancia de células B 35
La autoinmunidad es multifactorial 35
Factores genéticos en la autoinmunidad 36
Factores ambientales en la autoinmunidad 36
Síndromes autoinmunes de una sola glándula 37
Aspectos autoinmunitarios de la enfermedad tiroidea 37
Genes y ambiente 37
Respuesta autoinmune 37
Modelos de enfermedad tiroidea autoinmune
en animales 38
Aspectos autoinmunitarios de la diabetes tipo 1 38
Genes y ambiente 39
Respuesta autoinmune 39
Modelos de diabetes mellitus autoinmune en
animales 40
Aspectos autoinmunitarios de otras endocrinopatías 40
Insuficiencia suprarrenal autoinmune 40
Ooforitis y orquitis autoinmunes 41
Hipofisitis autoinmune 41
Hipoparatiroidismo autoinmune 41
Síndromes poliglandulares autoinmunes 42
Síndrome poliglandular autoinmune I (APS-I) 42
Síndrome poliglandular autoinmune II (APS-II) 43
Manejo de síndromes poliglandulares autoinmunes 44
Síndrome de inmunodeficiencia, poliendocrinopatía
y enteropatía, ligado a X 44
Síndrome POEMS (mieloma osteoesclerótico) 44
3. Endocrinología y epidemiología clínica
basadas en evidencia 47
David C. Aron, MD, MS
Pruebas diagnósticas: características de la prueba 47
Sensibilidad y especificidad 48
Curvas de característica operativa del receptor o curvas
de rendimiento diagnóstico 50
Valores predictivos, cocientes de probabilidad y exactitud
diagnóstica 51
Un método para el diagnóstico en la práctica 52
Principios epidemiológicos aplicados a decisiones de
tratamiento 54
Análisis de decisiones 55
Determinación de la probabilidad de cada evento
casual 57
Decisión respecto a una estrategia: cálculo del promedio,
y análisis inverso del árbol 58
Descuento de eventos futuros 58
Análisis de sensibilidad 58
Análisis de costo-eficacia usando análisis de
decisiones 58
Otros aspectos de la epidemiología clínica 58
Endocrinología basada en evidencia 58
Paso 1: Traducción del problema clínico hacia preguntas
que pueden responderse 61
Paso 2: Encontrar la mejor evidencia 61
Paso 3: Evaluación de la validez y la utilidad de la
evidencia 61
Pasos 4 y 5: Aplicación de los resultados en la práctica
y evaluación del rendimiento 62
4. Hipotálamo y glándula hipófisis 65
Bradley R. Javorsky, MD, David C. Aron, MD, MS,
James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD
Anatomía y embriogénesis 66
Riego sanguíneo 68
Desarrollo y características histológicas de la hipófisis 68
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iii 9/9/11 19:32:499/9/11 19:32:49
5. iv CONTENIDO
Hormonas hipotalámicas 70
Hormonas hipofisiotrópicas 70
Neuroendocrinología: el hipotálamo como parte de un
sistema de mayor tamaño 73
El hipotálamo y el control del apetito 74
La glándula pineal y los órganos circunventriculares 75
Hormonas de la parte anterior de la hipófisis 75
Hormona adrenocorticotrópica y péptidos relacionados 76
Hormona de crecimiento 78
Prolactina 80
Tirotropina 82
Gonadotropinas: hormona luteinizante y hormona
estimulante del folículo 83
Evaluación endocrinológica del eje hipotálamo-
hipófisis 85
Evaluación de la hormona adrenocorticotrópica 85
Evaluación de hormona de crecimiento 88
Evaluación de la prolactina 88
Evaluación de hormona estimulante de la tiroides 88
Evaluación de la LH y la FSH 89
Problemas en la evaluación del eje hipotálamo-hipófisis 89
Efectos de agentes farmacológicos sobre la función
hipotálamo-hipofisaria 89
Pruebas endocrinas de la función hipotálamo-hipofisaria 90
Evaluación neurorradiográfica 90
Trastornos hipofisarios e hipotalámicos 91
Síndrome de la silla vacía 92
Disfunción hipotalámica 93
Hipopituitarismo 94
Adenomas hipofisarios 99
5. Hipófisis posterior (neurohipófisis) 115
Alan G. Robinson, MD
Fisiología de la función hormonal 115
Anatomía de la síntesis y liberación de hormona 117
Fisiopatología 117
Vasopresina deficiente: diabetes insípida 118
Pruebas diagnósticas de diabetes insípida 120
Tratamiento de la diabetes insípida 121
Exceso de vasopresina: secreción inapropiada de hormona
antidiurética (SIADH) 122
Tratamiento de la hiponatremia en el SIADH 125
Resumen 126
Oxitocina 126
6. Crecimiento 129
Dennis Styne, MD
Crecimiento normal 129
Crecimiento intrauterino 129
Placenta 130
Hormonas de crecimiento clásicas y crecimiento fetal 130
Factores de crecimiento y oncogenes en el crecimiento
fetal 130
Factores de crecimiento tipo insulina, receptores, y proteínas
de unión 130
Insulina 131
Factor de crecimiento epidérmico 131
Factor de crecimiento de fibroblastos 131
Factores genéticos, maternos y uterinos 131
Anormalidades cromosómicas y síndromes de
malformación 132
Orígenes fetales de la enfermedad durante la adultez 132
Crecimiento posnatal 132
Medición del crecimiento 139
Edad esquelética (ósea) 142
Trastornos del crecimiento 142
Estatura corta debida a causas no endocrinas 142
Estatura baja debida a trastornos endocrinos 146
Diagnóstico de estatura baja 157
Estatura alta debida a causas no endocrinas 158
Estatura alta debida a trastornos endocrinos 159
7. Glándula tiroides 163
David S. Cooper, MD
y Paul W. Ladenson, MA (Oxon.), MD
Embriogenia, anatomía e histología 163
Fisiología 163
Estructura y síntesis de hormonas tiroideas 163
Metabolismo del yodo 164
Síntesis y secreción de hormona tiroidea 164
Anormalidades de la síntesis y liberación de hormona
tiroidea 168
Transporte de hormona tiroidea 169
Metabolismo de las hormonas tiroideas 171
Control de la función y la acción hormonal tiroideas 173
Cambios fisiológicos en la función tiroidea 181
Autoinmunidad tiroidea 183
Pruebas de función tiroidea 184
Pruebas de hormonas tiroideas en sangre 184
Evaluación del metabolismo de yodo y la actividad
biosintética tiroideos 187
Estudios de imágenes de la tiroides 188
Ecografía y otras técnicas de obtención de imágenes
de la tiroides 189
Biopsia tiroidea 189
Prueba de acciones periféricas de hormonas tiroideas 190
Medición de autoanticuerpos contra la tiroides 190
Trastornos de la tiroides 190
Hipotiroidismo 191
Hipertiroidismo y tirotoxicosis 198
Bocio no tóxico 209
Tiroiditis 211
Efectos de la radiación ionizante sobre la glándula
tiroides 214
Nódulos tiroideos y cáncer tiroideo 214
8. Enfermedad ósea metabólica 227
Dolores Shoback, MD, Deborah Sellmeyer, MD
y Daniel D. Bikle, MD, PhD
Metabolismo celular y extracelular del calcio 227
Hormona paratiroidea 228
Vitamina D 234
Cómo la vitamina D y la PTH controlan la homeostasis
mineral 241
Carcinoma medular tiroideo 241
Hipercalcemia 242
Trastornos que causan hipercalcemia 244
Tratamiento de la hipercalcemia 252
Hipocalcemia 252
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iv00Gardner(i-xviii)Prelim.indd iv 9/9/11 19:32:499/9/11 19:32:49
6. CONTENIDO v
Causas de hipocalcemia 254
Tratamiento de la hipocalcemia 258
Anatomía y remodelado óseos 258
Funciones del hueso 258
Estructura del hueso 259
Remodelado óseo 261
Osteoporosis 262
Tratamiento de la osteoporosis 266
Osteoporosis inducida por glucocorticoides 270
Osteomalacia y raquitismo 271
Síndrome nefrótico 273
Osteodistrofia hepática 274
Osteomalacia inducida por fármacos 274
Trastornos hipofosfatémicos 274
Deficiencia de calcio 276
Trastornos primarios de la matriz ósea 276
Osteogénesis imperfecta 276
Inhibidores de la mineralización 277
Enfermedad de Paget ósea (osteítis deformante) 277
Osteodistrofia renal 280
Formas hereditarias de hiperfosfatemia 281
9. Glucocorticoides y andrógenos
suprarrenales 285
Ty B. Carroll, MD, David C. Aron, MD, MS,
James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD
Embriogenia y anatomía 285
Biosíntesis de cortisol y andrógenos suprarrenales 287
Circulación de cortisol y andrógenos suprarrenales 292
Metabolismo del cortisol y de andrógenos
suprarrenales 292
Efectos biológicos de los esteroides suprarrenales 294
Andrógenos suprarrenales 299
Evaluación de laboratorio 299
Trastornos de insuficiencia adrenocortical 303
Insuficiencia adrenocortical primaria (enfermedad de
Addison) 303
Insuficiencia adrenocortical secundaria 308
Diagnóstico de insuficiencia adrenocortical 308
Tratamiento de insuficiencia adrenocortical 310
Pronóstico de la insuficiencia adrenocortical 312
Síndrome de Cushing 312
Hirsutismo y virilismo 323
Masa suprarrenal incidental 323
Terapia con glucocorticoide para trastornos no
endocrinos 324
10. Hipertensión endocrina 329
William F. Young, Jr., MD, MSc
Sistema de renina-angiotensina y aldosterona 329
Renina y angiotensina 329
Aldosterona 331
Aldosteronismo primario 332
Otras formas de exceso o efecto de mineralocorticoide 340
Hiperdesoxicorticosteronismo 340
Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoide 340
Síndrome de Liddle —transporte iónico anormal en los
túbulos renales 341
Hipertensión exacerbada por el embarazo 341
Otros trastornos endocrinos relacionados con
hipertensión 341
Síndrome de Cushing 341
Disfunción tiroidea 342
Acromegalia 342
11. Médula suprarrenal y paraganglios 345
Paul A. Fitzgerald, MD
Anatomía 346
Hormonas de la médula suprarrenal y paraganglios 347
Catecolaminas 347
Receptores de catecolamina (adrenérgicos) 352
Trastornos de la médula suprarrenal y de paraganglios 357
Deficiencia de adrenalina y noradrenalina 357
Feocromocitoma y paraganglioma 358
Masas suprarrenales descubiertas de manera incidental 381
12. Testículos 395
Glenn D. Braunstein, MD
Anatomía y relaciones estructura-función 395
Testículos 395
Estructuras accesorias 397
Fisiología del sistema reproductor masculino 397
Esteroides gonadales 397
Control de la función testicular 399
Evaluación de la función gonadal masculina 400
Evaluación clínica 400
Pruebas de laboratorio de la función testicular 401
Farmacología de los medicamentos que se utilizan para el
tratamiento de trastornos gonadales masculinos 403
Andrógenos 403
Gonadotropinas 405
Hormona liberadora de gonadotropinas 405
Trastornos clínicos gonadales en el varón 405
Síndrome de Klinefelter (disgenesia de los túbulos
seminíferos asociada a XXY) 405
Anorquia bilateral (síndrome de los testículos
desaparecidos) 407
Aplasia de células de Leydig 408
Criptorquidia 409
Síndrome de Noonan (síndrome de Turner masculino) 410
Distrofia miotónica 411
Insuficiencia de los túbulos seminíferos en el adulto 411
Insuficiencia de células de Leydig en el adulto
(andropausia) 412
Infertilidad masculina 413
Disfunción eréctil 415
Ginecomastia 417
Tumores testiculares 420
13. Sistema reproductor femenino
e infertilidad 423
Mitchell P. Rosen, MD
y Marcelle I. Cedars, MD
Embriología y anatomía 424
Esteroidogénesis ovárica 426
Fisiología de la génesis folicular y ciclo menstrual 427
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd v00Gardner(i-xviii)Prelim.indd v 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
7. vi CONTENIDO
Trastornos menstruales 436
Amenorrea 436
Amenorrea hipotalámica 437
Amenorrea hipofisaria 440
Amenorrea ovárica 442
Anovulación 445
Obesidad 452
Trastornos del tracto de salida 454
Menopausia 455
Reducción de los ovocitos 455
Cambios del sistema endocrino que ocurren con el
envejecimiento 456
Consecuencias de la menopausia 458
Infertilidad 461
Diagnóstico de infertilidad 461
Manejo de la pareja infértil 463
Anticoncepción 464
Anticonceptivos orales 464
Anticoncepción: anticonceptivos de acción prolongada 470
Anticoncepción de urgencia 475
14. Trastornos de la determinación
y diferenciación sexual 479
Felix A. Conte, MD y Melvin M. Grumbach, MD
Diferenciación sexual humana 480
Diferenciación testicular y ovárica 485
Diferenciación psicosexual 489
Clasificación y nomenclatura de los trastornos de la
determinación (y diferenciación) sexual 489
Síndrome de Klinefelter y sus variantes: disgenesia de
túbulos seminíferos —DSD de cromosomas sexuales 493
Síndrome de disgenesia gonadal: síndrome de Turner y sus
variantes 495
DSD ovotesticular (individuos con tejido tanto ovárico
como testicular) 500
DSD 46,XX inducido por andrógenos
(seudohermafroditismo femenino) 502
Deficiencia de P450 aromatasa 509
Andrógenos y progestágenos de origen materno 509
Formas no clasificadas del desarrollo sexual anormal en
varones 517
Formas no clasificadas del desarrollo sexual anormal en
mujeres 519
Manejo de pacientes con DSD 519
15. Pubertad 527
Dennis Styne, MD
Fisiología de la pubertad 527
Cambios físicos asociados con la pubertad 527
Cambios endocrinos de la vida fetal a la pubertad 531
Ovulación y menarquia 534
Adrenarquia 534
Cambios metabólicos diversos 535
Demora o ausencia de la pubertad (infantilismo
sexual) 535
Demora constitucional en el crecimiento y la
adolescencia 535
Hipogonadismo hipogonadotrópico 535
Hipogonadismo hipergonadotrópico 540
Diagnóstico diferencial de la demora en la pubertad 542
Tratamiento de la demora en la pubertad 543
Pubertad precoz (precocidad sexual) 545
Pubertad precoz central (completa o verdadera) 545
Pubertad precoz isosexual incompleta en varones 547
Precocidad contrasexual incompleta en varones 547
Pubertad isosexual incompleta en las mujeres 547
Precocidad contrasexual incompleta en mujeres 548
Variaciones en el desarrollo puberal 548
Diagnóstico diferencial de la pubertad precoz 549
Tratamiento de la pubertad precoz 549
16. Endocrinología del embarazo 553
Robert N. Taylor, MD, PhD
y Martina L. Badell, MD
Concepción e implantación 553
Fertilización 553
Implantación y producción de hCG 554
Hormonas ováricas en el embarazo 555
Síntomas y signos del embarazo 555
Unidad fetoplacentaria decidual 555
Hormonas polipeptídicas 555
Gonadotropina coriónica humana 555
Lactógeno placentario humano 555
Otros factores de crecimiento y hormonas péptidas
coriónicas 558
Hormonas esteroideas 558
Progesterona 558
Estrógenos 558
Adaptación materna al embarazo 559
Glándula hipófisis materna 559
Glándula tiroides materna 559
Glándula paratiroides materna 559
Páncreas materno 559
Corteza suprarrenal materna 561
Endocrinología fetal 562
Hormonas hipofisarias fetales 562
Glándula tiroides fetal 562
Corteza suprarrenal fetal 562
Gónadas fetales 562
Control endocrino del parto 563
Esteroides sexuales 563
Oxitocina 563
Prostaglandinas 563
Trabajo de parto/parto pretérmino 563
Estrés materno/fetal 564
Distensión uterina patológica 564
Infección/inflamación 564
Hemorragia y coagulación decidual 564
Embarazo prolongado 565
Manejo del embarazo prolongado 565
Endocrinología del puerperio 566
Cambios fisiológicos y anatómicos 566
Cambios uterinos 566
Cambios endocrinos 566
Lactación 566
Trastornos endocrinos y embarazo 567
Hipertiroidismo en el embarazo 567
Hipotiroidismo en el embarazo 567
Trastornos hipofisarios en el embarazo 567
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vi00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vi 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
8. CONTENIDO vii
Obesidad y embarazo 568
Enfermedad paratiroidea y embarazo 569
Preeclampsia/eclampsia 569
Fisiopatología 569
Características clínicas 570
Tratamiento/manejo de la preeclampsia 570
17. Hormonas pancreáticas
y diabetes mellitus 573
Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido)
y Michael S. German, MD
Páncreas endocrino 574
Anatomía e histología 574
Hormonas del páncreas endocrino 575
Diabetes mellitus 587
Clasificación 587
Diabetes mellitus tipo 1 587
Diabetes tipo 2 590
Otros tipos específicos de diabetes 593
Características clínicas de la diabetes mellitus 599
Tratamiento de la diabetes mellitus 609
Fármacos para el tratamiento de la hiperglucemia 610
Pasos en el manejo del paciente diabético 622
Inmunopatología de la terapia insulínica 625
Complicaciones agudas de la diabetes mellitus 626
Transición a un régimen de insulina subcutánea 631
Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus 634
Complicaciones crónicas específicas de la diabetes
mellitus 636
Manejo de la diabetes en el paciente hospitalizado 642
Diabetes mellitus y embarazo 644
18. Trastornos hipoglucémicos 657
Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido)
y Stephen E. Gitelman, MD
Fisiopatología de la respuesta contrarreguladora ante la
neuroglucopenia 658
Respuesta contrarreguladora ante la hipoglucemia 659
Mantenimiento de la euglucemia en el estado
posabsorción 660
Clasificación de los trastornos hipoglucémicos 661
Trastornos hipoglucémicos específicos 661
Hiperinsulinismo congénito 670
19. Trastornos del metabolismo
de las lipoproteínas 675
Mary J. Malloy, MD y John P. Kane, MD, PhD
Ateroesclerosis 675
Perspectiva general del transporte de lípidos 676
Diferenciación de los trastornos del metabolismo de
lipoproteínas 680
Descripciones clínicas de los trastornos primarios y
secundarios del metabolismo de lipoproteínas 681
Hipertrigliceridemias 681
Hipertrigliceridemia primaria 683
Hipertrigliceridemia secundaria 685
Hipercolesterolemias primarias 687
Hipercolesterolemia familiar 687
Hiperlipidemia familiar combinada 687
Hiperlipoproteinemia por Lp(a) 688
Apo B-100 defectuosa familiar 688
Deficiencia de colesterol 7α-hidroxilasa 688
Hipercolesterolemia secundaria 688
Hipotiroidismo 688
Nefrosis 688
Trastornos de las inmunoglobulinas 688
Anorexia nerviosa 688
Colestasis 689
Hipolipidemias primarias 689
Hipolipidemia primaria debida a deficiencias
en lipoproteínas de alta densidad 689
Hipolipidemia primaria debida a deficiencia de lipoproteínas
que contienen Apo B 690
Hipolipidemia secundaria 691
Otros trastornos del metabolismo de lipoproteínas 691
Lipodistrofias 691
Trastornos poco comunes 692
Tratamiento de la hiperlipidemia 692
Factores de la dieta en el manejo de los trastornos por
lipoproteínas 693
Fármacos empleados en el tratamiento
de hiperlipoproteinemia 694
Secuestradores de ácidos biliares 694
Niacina (ácido nicotínico) 695
Derivados del ácido fíbrico 695
Inhibidores de HMG-CoA reductasa 696
Inhibidores de la absorción del colesterol 697
Farmacoterapia combinada 697
20. Obesidad 699
Alka M. Kanaya, MD y Christian Vaisse, MD, PhD
Definición y datos epidemiológicos 699
Definición 699
Prevalencia y proyecciones 699
Posibles explicaciones para las tasas de obesidad
aumentadas 700
Fisiopatología y aspectos genéticos de la obesidad 700
Regulación de la ingestión de alimento y el gasto de
energía 700
Información al cerebro del estado de energía: leptina y
señales gastrointestinales a corto plazo 700
Integración central de señales de homeostasis de
energía 701
Resistencia a la leptina en la obesidad 702
Aspectos genéticos de la obesidad 702
Consecuencias de la obesidad sobre la salud 703
Mecanismo que fundamenta las complicaciones
de la obesidad: el tejido adiposo como un órgano
endocrino 703
Complicaciones metabólicas de la obesidad: resistencia a
la insulina y diabetes tipo 2 704
Dislipidemia 705
El síndrome metabólico 705
Complicaciones cardiovasculares 705
Complicaciones pulmonares 705
Complicaciones gastrointestinales 706
Complicaciones de la reproducción y ginecológicas 706
Cáncer 706
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd vii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
9. viii CONTENIDO
Manejo del paciente obeso 706
Investigación y prevención de complicaciones 706
Métodos terapéuticos para la pérdida de peso 706
21. Manifestaciones humorales
de enfermedad maligna 711
Dolores Shoback, MD y Janet L. Funk, MD
Síndromes de hormona y receptor ectópicos 711
Concepto APUD de tumores de células
neuroendocrinas 712
Hipercalcemia propia de la enfermedad maligna 712
Patogenia 712
Mediadores humorales 712
Tumores sólidos relacionados con hipercalcemia por
enfermedad maligna 713
Enfermedades malignas hematológicas relacionadas con
hipercalcemia por enfermedad maligna 714
Diagnóstico 715
Tratamiento 715
Síndrome de Cushing ectópico 715
Diagnóstico diferencial 715
Datos clínicos 717
Síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética 717
Causas y patogenia 718
Datos clínicos y de laboratorio 718
Hipoglucemia no inducida por tumor de células de los
islotes 718
Otras hormonas secretadas por tumores 719
Osteomalacia oncogénica 720
Hormonas intestinales 721
22. Neoplasia endocrina múltiple 723
David G. Gardner, MD
Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 723
Patogenia 725
Tratamiento 726
Pruebas de detección 727
Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 729
Patogenia 730
Tratamiento 732
Pruebas de detección 732
Otros trastornos caracterizados por afección de múltiples
órganos endocrinos 733
Complejo de Carney 733
Síndrome de McCune-Albright 734
Neurofibromatosis tipo 1 734
Enfermedad de von Hippel-Lindau 734
MEN X 734
23. Endocrinología geriátrica 737
Susan L. Greenspan, MD, Mary Korytkowski, MD
y Neil M. Resnick, MD
Función y enfermedad tiroideas 738
Trastornos de la glándula tiroides 738
Hipertiroidismo 739
Hipotiroidismo 741
Bocio multinodular 742
Nódulos y cáncer tiroideos 743
Intolerancia a carbohidratos y diabetes mellitus 743
Osteoporosis y homeostasis del calcio 750
Osteoporosis 750
Hiperparatiroidismo 757
Cambios del equilibrio del agua 757
Hipernatremia 758
Hiponatremia 758
Hipoaldosteronismo hiporreninémico 758
Glucocorticoides y estrés 758
Trastornos del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal 759
Cambios de la función reproductora en varones 760
24. Urgencias endocrinas 763
David G. Gardner, MD
Coma mixedematoso 763
Tormenta tiroidea 765
Parálisis periódica tirotóxica 766
Tirotoxicosis inducida por amiodarona 767
Insuficiencia suprarrenal aguda 768
Apoplejía hipofisaria 769
Cetoacidosis diabética 769
Coma hiperosmolar no cetósico 773
Crisis hipercalcémica 775
Hipocalcemia aguda 777
Hiponatremia 779
Diabetes insípida 782
25. Endocrinopatías en el SIDA 787
Carl Grunfeld, MD, PhD y Grace Lee, MD
Trastornos tiroideos 787
Trastornos suprarrenales 789
Trastornos óseos y de mineral 791
Trastornos gonadales 792
Trastornos hipofisarios 794
Síndrome de emaciación por SIDA 794
Anormalidades de la distribución de grasa relacionadas
con infección por VIH 795
Trastornos del metabolismo de la glucosa y de los
lípidos 796
Conclusión 801
26. Cirugía endocrina 803
Geeta Lal, MD y Orlo H. Clark, MD
Glándula tiroides 803
Embriogenia y anatomía 803
Indicaciones para intervención quirúrgica 804
Anormalidades del desarrollo tiroideo 804
Hipertiroidismo 804
Tiroiditis 805
Bocio (no tóxico) 805
Nódulos tiroideos 805
Cáncer tiroideo 806
Técnica de la tiroidectomía 809
Glándula paratiroides 811
Embriogenia y anatomía 811
Indicaciones para intervención quirúrgica 811
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd viii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd viii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
10. CONTENIDO ix
Hiperparatiroidismo primario 811
Hiperparatiroidismo primario persistente
y recurrente 814
Hiperparatiroidismo secundario 814
Consideración especial: hiperparatiroidismo
familiar 815
Complicaciones de intervención quirúrgica
paratiroidea 815
La glándula suprarrenal 815
Embriogenia y anatomía 815
Indicaciones para intervención quirúrgica 815
Hiperaldosteronismo primario 815
Hipercortisolismo 816
Carcinoma cortical suprarrenal 816
Exceso de esteroide sexual 817
Feocromocitoma 817
Incidentaloma suprarrenal 817
Técnica de adrenalectomía 818
El páncreas endocrino 818
Embriogenia y anatomía 818
Indicaciones para intervención quirúrgica 819
Insulinoma 819
Gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison) 820
Vipoma (síndrome de Verner-Morrison) 821
Glucagonoma 821
Somatostatinoma 821
Tumores pancreáticos no funcionantes 821
Apéndice: rangos normales de referencia para hormonas 825
Índice alfabético 845
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12. Autores
Mark Anderson, MD, PhD
Associate Professor, Robert B. Friend and Michelle M. Friend
Endowed Chair in Diabetes Research, Diabetes Center and
Department of Medicine, University of California, San
Francisco
manderson@diabetes.ucsf.edu
Hormonas y acción hormonal
David C. Aron, MD, MS
Professor, Department of Medicine and Department of
Epidemiology and Biostatistics, Division of Clinical and
Molecular Endocrinology, School of Medicine, Case Western
Reserve University; Associate Chief of Staff/Education, Louis
Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical
Center, Cleveland, Ohio
david.aron@med.va.gov
Endocrinología y epidemiología clínica basadas en evidencia;
Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenos
suprarrenales
Martina L. Badell, MD
Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University,
Atlanta, Georgia
mbadell@emory.edu
Endocrinología del embarazo
Daniel D. Bikle, MD, PhD
Professor of Medicine and Dermatology, Veterans Affairs
Medical Center and University of California, San Francisco
daniel.bikle@ucsf.edu
Enfermedad ósea metabólica
Glenn D. Braunstein, MD
Chairman, Department of Medicine, Cedars-Sinai Medical
Center; The James R. Klinenberg, MD, Chair in Medicine,
Professor of Medicine, David Geffen School of Medicine at
University of California, Los Angeles
glenn.braunstein@cshs.org
Testículos
Ty B. Carroll, MD
Assistant Professor, Endocrinology Center, Department of
Medicine, Medical College of Wisconsin, Milwaukee
tcarroll@mcw.edu
Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales
Marcelle I. Cedars, MD
Professor and Director, Division of Reproductive Endocrinology,
Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive
Sciences, University of California, San Francisco
marcelle.cedars@ucsfmedctr.org
Sistema reproductor femenino e infertilidad
Orlo H. Clark, MD
Professor of Surgery, Department of Surgery, University of
California, San Francisco
clarko@surgery.ucsf.edu
Cirugía endocrina
Felix A. Conte, MD
Professor of Pediatrics Emeritus, University of California, San
Francisco
felixconte@yahoo.com
Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
David S. Cooper, MD
Professor of Medicine, Division of Endocrinology and
Metabolism, Johns Hopkins University School of Medicine;
Baltimore, Maryland
dscooper@jhmi.edu
La glándula tiroides
James W. Findling, MD
Professor of Medicine, Director of Community Endocrine
Services, Medical College of Wisconsin, Milwaukee
jfindling@mcw.edu
Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenos
suprarrenales
Paul A. Fitzgerald, MD
Clinical Professor of Medicine, Division of Endocrinology,
Department of Medicine, University of California, San
Francisco
paul.fitzgerald@ucsf.edu
Médula suprarrenal y paraganglios
Janet L. Funk, MD
Associate Professor of Medicine, Division of Endocrinology,
Department of Medicine, University of Arizona, Tucson
jfunk@u.arizona.edu
Manifestaciones humorales de enfermedad maligna
David G. Gardner, MD, MS
Mount Zion Health Fund Distinguished Professor of
Endocrinology and Medicine; Chief, Division of
Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine; and
Diabetes Center, University of California, San Francisco
dgardner@diabetes.ucsf.edu
Hormonas y acción hormonal; Neoplasia endocrina múltiple;
Urgencias endocrinas
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xi00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xi 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
13. xii AUTORES
Michael S. German, MD
Professor and Justine K. Schreyer Endowed Chair in Diabetes
Research, Department of Medicine, Division of Endocrinology
and Diabetes Center, University of California, San Francisco
mgerman@biochem.ucsf.edu
Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus
Stephen E. Gitelman, MD
Professor of Clinical Pediatrics, Division of Pediatric
Endocrinology, Department of Pediatrics, University of
California, San Francisco
sgitelma@peds.ucsf.edu
Trastornos hipoglucémicos
Susan L. Greenspan, MD
Professor of Medicine and Director, Osteoporosis Prevention and
Treatment Center, University of Pittsburgh Medical Center;
Director, Bone Health Program, Magee Women’s Hospital;
Director, Clinical and Translational Research Center, UPMC
Braddock, Pittsburgh, Pennsylvania
greenspans@dom.pitt.edu
Endocrinología geriátrica
Melvin M. Grumbach, MD, DM Hon causa (Ginebra), D Hon causa
(Rene Descartes, París), D Hon causa (Atenas)
Edward B. Shaw Professor of Pediatrics and Chairman Emeritus,
Department of Pediatrics, University of California, San
Francisco
grumbach@peds.ucsf.edu
Trastornos de la determinación y diferenciación sexual
Carl Grunfeld, MD, PhD
Professor of Medicine, University of California, San Francisco;
Chief, Metabolism and Endocrine Sections, Veterans Affairs
Medical Center, San Francisco
carl.grunfeld@ucsf.edu
Endocrinopatías en el SIDA
Juan Carlos Jaume, MD
Assistant Professor, Division of Endocrinology, Diabetes and
Metabolism, Department of Medicine, University of
Wisconsin-Madison; Chief, Endocrinology, Diabetes, and
Metabolism Section, Veterans Affairs Medical Center,
Madison, Wisconsin
jcj@medicine.wisc.edu
Autoinmunidad endocrina
Bradley R. Javorsky, MD
Assistant Professor of Medicine, Endocrinology Center, Medical
College of Wisconsin, Menomonee Falls
bjavorsky@mcw.edu
Hipotálamo y glándula hipófisis
Alka M. Kanaya, MD
Associate Professor of Medicine, Epidemiology & Biostatistics,
University of California, San Francisco
alka.kanaya@ucsf.edu
Obesidad
John P. Kane, MD, PhD
Professor of Medicine, Biochemistry, and Biophysics, and
Associate Director, Cardiovascular Research Institute,
University of California, San Francisco
john.kane@ucsf.edu
Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
Mary Korytkowski, MD
Professor of Medicine, University of Pittsburgh School of
Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania
mtk7@pitt.edu
Endocrinología geriátrica
Paul W. Ladenson, MA (Oxon), MD
John Eager Howard Professor of Endocrinology and Metabolism;
Professor of Medicine, Pathology, Oncology, Radiology and
Radiological Sciences, and International Health; Distinguished
Service Professor; and Director, Division of Endocrinology
and Metabolism, Johns Hopkins University School of
Medicine, Baltimore, Maryland
ladenson@jhmi.edu
La glándula tiroides
Geeta Lal, MD, MSc, FRCS(C), FACS
Assistant Professor of Surgery, Division of Surgical Oncology and
Endocrine Surgery, Department of Surgery, University of Iowa
Hospitals and Clinics, Iowa City
geeta-lal@uiowa.edu
Cirugía endocrina
Grace Lee, MD
Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine,
University of California, San Francisco
grace.lee.2@ucsf.edu
Endocrinopatías en el SIDA
Mary J. Malloy, MD
Professor (Emeritus), Department of Pediatrics and Medicine,
Director, Pediatric Lipid Clinic and Co-Director, Adult Lipid
Clinic, University of California, San Francisco
mary.malloy@ucsf.edu
Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido)
Professor of Clinical Medicine, Division of Endocrinology and
Metabolism, University of California, San Francisco
umesh.masharani@ucsf.edu
Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus; Trastornos hipoglu-
cémicos
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
14. AUTORES xiii
Robert A. Nissenson, PhD
Senior Research Career Scientist, Endocrine Research Unit,
Veterans’ Affairs Medical Center, San Francisco, Professor,
Department of Medicine and Physiology, University of
California, San Francisco
robert.nissenson@ucsf.edu
Hormonas y acción hormonal
Neil M. Resnick, MD
Thomas Detre Professor of Medicine, Chief, Division of Geriatric
Medicine, and Director, University of Pittsburgh Institute on
Aging, University of Pittsburgh School of Medicine,
Pittsburgh, Pennsylvania
kimee@dom.pitt.edu
Endocrinología geriátrica
Alan G. Robinson, MD
Professor of Medicine, Associate Vice Chancellor, Medical
Sciences and Executive Associate Dean, David Geffen School
of Medicine at UCLA, University of California, Los Angeles
robinson@ucla.edu
Hipófisis posterior (neurohipófisis)
Mitchell P. Rosen, MD
Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology,
Division of Reproductive Endocrinology, University of
California, San Francisco
rosenm@obgyn.ucsf.edu
Sistema reproductor femenino e infertilidad
Deborah Sellmeyer, MD
Associate Professor, Division of Endocrinology and Metabolism,
Department of Medicine, Johns Hopkins University School of
Medicine, Baltimore, Maryland
bone@jhmi.edu
Enfermedad ósea metabólica
Dolores Shoback, MD
Professor of Medicine, Department of Medicine, University of
California, San Francisco; Staff Physician, Endocrine-
Metabolism Section, Department of Medicine, San Francisco
Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California
dolores.shoback@ucsf.edu
Enfermedad ósea metabólica; Manifestaciones humorales de enfer-
medad maligna
Dennis Styne, MD
Professor and Rumsey Chair, Department of Pediatrics, Section
of Endocrinology, University of California, Davis, Sacramento
dmstyne@ucdavis.edu
Crecimiento; Pubertad
Robert N. Taylor, MD, PhD
Leach-Hendee Professor and Vice-Chairman for Research,
Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University,
Atlanta, Georgia
robert.n.taylor@emory.edu
Endocrinología del embarazo
J. Blake Tyrrell, MD
Clinical Professor of Medicine; Chief, Endocrine Clinic, Division
of Endocrinology and Metabolism, University of California,
San Francisco
blaket@medicine.ucsf.edu
Hipotálamo y glándula hipófisis; Glucocorticoides y andrógenos
suprarrenales
Christian Vaisse, MD PhD
Associate Professor of Medicine, Department of Medicine,
Diabetes Center, University of California, San Francisco
vaisse@medicine.ucsf.edu
Obesidad
William F. Young, Jr., MD, MSc
Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Mayo
Clinic, Rochester, Minnesota
young.william@mayo.edu
Hipertensión endocrina
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xiii 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
16. Comité asesor para la revisión científica
de la edición en español
Dr. Raúl Burgos Ochoátegui
Profesor de la Cátedra de Endocrinología
Facultad de Medicina
Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla
Dra. Ana María Dolores Gómez Noriega
Profesora de la cátedra de Endocrinología
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Autónoma de México
Dr. en C. Carlos Gutiérrez-Cirlos Madrid
Especialista en Medicina Interna
Adscrito a la Dirección Médica del Instituto Nacional de Ciencias
Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”
Profesor Titular de Fisiopatología y Propedéutica y de Medicina
General
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Autónoma de México
Dr. B. Alejandro Ledezma Sánchez
Profesor de Fisiología y Farmacología
Facultad de Ciencias de la Salud
Universidad Anáhuac México Norte
MNC José Antonio Luna Pech, NC
Profesor del Departamento de Nutrición
UNIVA Guadalajara
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xv00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xv 9/9/11 19:32:509/9/11 19:32:50
18. Prefacio
Tiene en sus manos la novena edición de Greenspan. Endocrinología
básica y clínica; la primera en formato a todo color, lo que aumentará
el valor del texto para nuestros lectores. Cada uno de los capítulos
individuales se ha revisado y actualizado a fin de incluir la informa-
ción más reciente en el campo. Hemos incluido dos capítulos total-
mente nuevos acerca de Hipertensión endocrina (capítulo 10) y
Obesidad (capítulo 20) y hemos añadido cinco autores nuevos a los
capítulos ya existentes.
Una vez más, esperamos que usted encuentre en este texto infor-
mación útil para manejar el creciente y complejo mundo de la endo-
crinología básica y clínica. Estamos seguros que será una herramienta
de valor para la formación de sus educandos, así como para el
tratamiento de los pacientes endocrinos.
David G. Gardner, MD, MS
Dolores Shoback, MD
San Francisco, California
00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvii00Gardner(i-xviii)Prelim.indd xvii 9/9/11 19:32:519/9/11 19:32:51
20. 1
C A P Í T U L O
Hormonas y acción
hormonal
David G. Gardner, MD, Mark Anderson, MD, PhD,
y Robert A. Nissenson, PhD
1
ACTH Adrenocorticotropina
AD1 Dominio de activación 1
AD2 Dominio de activación 2
AF-1 Función activadora-1
AF-2 Función activadora-2
Akt Proteína cinasa (quinasa) B
AMH Hormona antimülleriana
ANP Péptido natriurético auricular
AP-1 Proteína activadora-1
β-ARK Receptor β-adrenérgico cinasa
BNP Péptido natriurético tipo B
cAMP 3′,5′-monofosfato de adenosina cíclico
CARM Arginina metiltransferasa asociada a coactivador
CBP Proteína de unión a CREB
cGMP 3′,5′-monofosfato de guanosina cíclico
CNP Péptido natriurético tipo C
CREB Proteína de unión al elemento de respuesta
a cAMP
DAG Diacilglicerol
DBD Dominio de unión a DNA
DRIP Proteína interactuante con el receptor
de vitamina D
EGF Factor de crecimiento epidérmico
ER Receptor de estrógeno
ERK Cinasa regulada por señal extracelular
FAD Flavina adenina dinucleótido
FGF Factor de crecimiento de fibroblastos
FMN Flavina mononucleótido
FOX A1 Factor de transcripción Forkhead A1
GAP Proteína activadora de GTPasa
GAS Secuencias activadas por interferón gamma
GDP Difosfato de guanosina
GH Hormona de crecimiento
GHR Receptor de hormona de crecimiento
GLUT 4 Transportador de glucosa tipo 4
GR Receptor de glucocorticoide
GRB2 Proteína unida a receptor de factor
de crecimiento-2
GRE Elemento de respuesta a glucocorticoide
GRIP Proteína interactuante con receptor
de glucocorticoide
GSK3 Glucógeno sintasa cinasa-3
GTF Factor de transcripción general
GTP Trifosfato de guanosina
HRE Elemento de respuesta a hormona
HSP Proteína de choque térmico
ID Dominio de interacción represor-receptor
IGF Factor de crecimiento tipo insulina
I-κB Inhibidor de factor nuclear kappa B
IKK Inhibidor de factor nuclear kappa B cinasa
IP3 Inositol 1,4,5-trifosfato
IP4 Inositol 1,3,4,5-tetrakis-fosfato
ISRE Elemento de respuesta estimulado
por interferón
JAK Cinasa Janus
KHD Dominio de homología de cinasa
LBD Dominio de unión a ligando
LH Hormona luteinizante
MAPK Proteína cinasa activada por mitógeno
MEK MAPK cinasa
MR Receptor de mineralocorticoide
MSH Hormona estimulante de los melanocitos
N-Cor Correpresor de receptor nuclear
NF-κB Factor nuclear kappa B
NO Óxido nítrico
NOS Óxido nítrico sintasa
01Gardner(001-026).indd 101Gardner(001-026).indd 1 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27
21. 2 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
Las hormonas son moléculas emisoras de señales que llevan informa-
ción de una célula a otra, típicamente mediante un medio soluble
como el líquido extracelular. Las hormonas caen en una de varias
clases hormonales diferentes (p. ej., esteroides, monoaminas, pépti-
dos, proteínas, eicosanoides) y emiten señales por medio de diversos
mecanismos generales (p. ej., nucleares en contraposición con super-
ficie celular) y específicos (p. ej., tirosina cinasa en contraposición con
recambio de fosfoinositida) en células blanco.
Las hormonas que se producen en un tejido pueden promover la
actividad en un tejido blanco a cierta distancia de su punto de secre-
ción. En este caso la hormona viaja por el torrente sanguíneo, a me-
nudo unida a una proteína plasmática, para tener acceso al tejido
blanco. Además, las hormonas pueden actuar localmente después de
la secreción; sea sobre una célula vecina (efecto paracrino), sobre la
célula secretora en sí (efecto autocrino) o sin ser en realidad liberada
desde esta última célula (efecto intracrino) (figura 1-1).
La identificación de un tejido como un blanco para una hormona
particular requiere la presencia de receptores para la hormona en las
células del tejido blanco. Estos receptores, a su vez, están enlazados
con mecanismos efectores que llevan a los efectos fisiológicos relacio-
nados con la hormona.
RELACIÓN CON EL SISTEMA NERVIOSO
Muchas características del sistema endocrino, por ejemplo, el uso de
ligandos y receptores para establecer comunicación entre las células,
son compartidas por el sistema nervioso. De hecho, en el aspecto fun-
cional, los dos sistemas probablemente están relacionados desde un
punto de vista evolutivo. Sin embargo, hay algunas diferencias impor-
tantes entre ambos sistemas. Mientras que el tejido nervioso utiliza un
sistema cerrado, muy compartimentado, de cables para conectar célu-
las que están a cierta distancia una de otra, el sistema endocrino se
fundamenta en el plasma circulante para transportar hormona recién
liberada hacia sus blancos en la periferia. Como resultado, las constan-
tes de tiempo para el suministro de señal difieren bastante entre ambos,
casi instantáneas para el sistema nervioso, pero tardías, en virtud de los
tiempos de circulación, para el sistema endocrino. Así, mientras que las
respuestas neurales típicamente se miden en segundos, las endocrinas
se miden en minutos a horas, lo que se adapta a diferentes necesidades
en el organismo. Una segunda diferencia se relaciona con la naturaleza
de la interacción entre ligando y receptor. En el sistema nervioso, la
afinidad del receptor por el ligando es relativamente baja. Esto permi-
te la disociación rápida del ligando desde el receptor y, si este ligando
NPR Receptor de péptido natriurético
NR Receptor nuclear
NRPTK Proteína tirosina cinasa no receptora
PAK Cinasa activada por p21
P/CAF Factor relacionado con p300/CBP
P/CIP Proteína relacionada con cointegrador
p300/CBP
PDE Fosfodiesterasa
PDGF Factor de crecimiento derivado de plaquetas
PDK Cinasa dependiente de fosfatidilinositol-
3,4,5-trifosfato
PHP-1a Seudohipoparatiroidismo tipo 1a
PI-3K Fosfoinositida-3-OH cinasa
PIP2 Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato
PIP3 Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato
PI(3,4)P2 Fosfatidilinositol-3,4,5-bifosfato
PKA Proteína cinasa A
PKB Proteína cinasa B
PKC Proteína cinasa C
PKG Proteína cinasa dependiente de cGMP
PLCβ Fosfolipasa C beta
PLCγ Fosfolipasa C gamma
PLCPC Fosfolipasa selectiva para fosfatidilcolina
POL II RNA polimerasa II
PPARγ Receptor activado por proliferador
de peroxisoma
PR Receptor de progesterona
PTH Hormona paratiroidea
RANK Receptor activador de factor nuclear kappa B
RAR Receptor de ácido retinoico
RE Elemento de respuesta
RGS Reguladores de emisión de señales
de proteína G
RSK Cinasa S6 ribosomal
RXR Receptor de retinoide X
SH2 Dominio de homología src tipo 2
SIE Elemento inducible por Sis
SMRT Mediador silenciador para RXR y TR
SOCS Supresor de emisión de señales de citocina
SOS Hijo de sevenless
SR Receptor de esteroide
SRC Coactivador de receptor de esteroide
SRE Elemento de respuesta sérico
SRF Factor de respuesta sérico
STAT Transductor de señal y activador
de transcripción
SWI/SNF Complejo remodelador de cromatina
dependiente de ATP
TBP Proteína de unión a TATA
TGF-β Factor de crecimiento transformador beta
TPA 12-O-tetradecanoil-forbol 13-acetato
TR Receptor de hormona tiroidea
TRAF Factor relacionado con receptor de factor
de necrosis tumoral
TRAP Proteína relacionada con receptor
de hormona tiroidea
TRE Elemento de respuesta a TPA
TSH Hormona estimulante de la tiroides
VDR Receptor de vitamina D
01Gardner(001-026).indd 201Gardner(001-026).indd 2 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27
22. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 3
se degrada localmente, un cese rápido del efecto biológico. A pesar de
esta disociación rápida, la neurona secretora es capaz de mantener
ocupación del receptor al sostener concentraciones altas del ligando
alrededor de la neurona blanco. Hace esto por medio de la liberación
pulsátil de gránulos secretores hacia un volumen increíblemente pe-
queño (esto es, el determinado por el volumen de la hendidura sináp-
tica). Por otro lado, el sistema endocrino tiene un volumen de distri-
bución muy grande para muchos de sus ligandos (p. ej., el volumen de
sangre circulante). Mantener concentraciones de ligando análogas a las
presentes en la hendidura sináptica requeriría una prodigiosa capaci-
dad secretora. El sistema endocrino evita este problema al seleccionar
interacciones entre ligando y receptor de afinidad mucho más alta
(afinidad de unión 100 a 10 000 veces más alta) que la usada en el
sistema nervioso. En efecto, el sistema nervioso está estructurado para
suministrar concentraciones de ligando altas a receptores de afinidad
relativamente baja, lo que le permite activar y desactivar efectos bioló-
gicos con rapidez y en una topografía relativamente bien definida.
Estos efectos son breves. Por otro lado, el sistema endocrino usa recep-
tores de alta afinidad para extraer y retener ligando desde un fondo
común relativamente “diluido” en el plasma circulante. Sus efectos
biológicos son duraderos. Ha sacrificado la respuesta rápida para adap-
tarse a un área más amplia de distribución de señal y prolongación del
efecto biológico. Así, los sistemas no sólo están relacionados sino que
son complementarios en los papeles respectivos que tienen en la con-
tribución a la función fisiológica normal.
NATURALEZA QUÍMICA
DE LAS HORMONAS
Las hormonas varían ampliamente en términos de su composición
química. Ejemplos específicos incluyen proteínas (p. ej., adrenocorti-
cotropina), péptidos (p. ej., vasopresina), monoaminas (p. ej., nor-
adrenalina), derivados de aminoácidos (p. ej., triyodotironina), este-
roides (p. ej., cortisol) y lípidos (p. ej., prostaglandinas). Las proteínas
pueden ser glucosiladas (p. ej., hormona estimulante de la tiroides), o
dimerizadas (p. ej., hormona estimulante del folículo), o de ambos
tipos, para generar actividad biológica completa. En general, las hor-
monas proteínicas, peptídicas, monoamina y lipofílicas tienden a
ejercer sus efectos principalmente por medio de receptores de proteí-
na en la membrana celular, mientras que la hormona tiroidea y los
esteroides tienden a operar en el núcleo celular. Sin embargo, cada vez
hay más excepciones a estas reglas (p. ej., la triyodotironina activa
receptores de hormona tiroidea clásicos en el compartimento nuclear,
Célula endocrina Célula neurotransmisora
Axón
Vaso
sanguíneo
Paracrina
Célula blanco de hormona
Célula blanco de neurotransmisor y hormona
H
H
H
H
H
R H
RH
RH
R
H
R
N
N
N
N
HRHR
Paracrina
H H
H
H
H
N
RH
R H
Auto-
crina
Autocrina
H
H
N
N
R
H
FIGURA 1–1 Acciones de hormonas y neurotransmisores. Las células endocrinas y neurotransmisoras sintetizan hormonas y las liberan mediante
vías secretoras especializadas o por medio de difusión. Las hormonas pueden actuar en el sitio de producción ya sea después de la liberación (auto-
crina) o sin liberación (intracrina) desde la célula productora. También pueden actuar sobre células blanco vecinas, entre ellas células productoras de
neurotransmisor, sin entrar a la circulación (paracrina). Por último, pueden tener acceso a células blanco mediante la circulación (hormonal). Los neu-
rotransmisores que tienen acceso al compartimento extracelular, incluso al plasma circulante, pueden actuar como reguladores paracrinos u hormo-
nales de la actividad de células blanco (H, hormona; N, neurotransmisor; R, receptor).
01Gardner(001-026).indd 301Gardner(001-026).indd 3 24/8/11 23:11:2724/8/11 23:11:27
23. 4 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
y el receptor de amina traza [TAR1] en la superficie celular y el estra-
diol parece activar receptores tanto nucleares como de membrana
plasmática). Es probable que el “efecto” biológico de una hormo-
na dada refleje un compuesto de actividad de receptor ubicado en
varios compartimentos celulares diferentes.
GLÁNDULAS ENDOCRINAS
Y ÓRGANOS BLANCO
Las glándulas endocrinas tradicionalmente se definen como las estruc-
turas glandulares carentes de conductos, que liberan sus secreciones
hormonales hacia el espacio extracelular donde finalmente tienen acce-
so al plasma circulante. Las glándulas endocrinas clásicas comprenden
órganos como la hipófisis, la glándula tiroides, las glándulas paratiroi-
des, islotes pancreáticos, glándulas suprarrenales, ovarios y testículos.
Ahora está claro que las hormonas pueden secretarse a partir de órga-
nos endocrinos no tradicionales, y que desempeñan funciones cruciales
en la regulación de la homeostasis fisiológica. Los ejemplos de estas
últimas son el corazón (péptidos natriuréticos), los riñones (eritropoye-
tina y renina), el tejido adiposo (leptina y adiponectina) y el intestino
(colecistocinina e incretinas). Una vez en la circulación, las hormonas
se unen a receptores sobre tejidos blanco para desencadenar sus efectos
biológicos. Los tejidos blanco para algunas hormonas (p. ej., glucocor-
ticoides) son numerosos, lo que refleja la distribución omnipresente de
los receptores de glucocorticoide, mientras que aquellos para otras
hormonas tienen una distribución más limitada (p. ej., andrógenos).
REGULACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES
DE HORMONA EN EL PLASMA
Las concentraciones plasmáticas de hormona determinan la concen-
tración de ligando efectiva en el ámbito de los receptores de hormona
en células blanco periféricas. Así, la regulación de las cifras de hormo-
na tiene un papel importante en el control de los efectos biológicos
que ejerce la misma.
Biosíntesis de hormona
La síntesis de hormona nueva es uno de los principales mecanismos
que se usan para aumentar la concentración de hormona en el plasma
circulante. En el caso de las hormonas proteínicas o peptídicas, esto por
lo general refleja incremento de la expresión del gen que codifica para
la hormona (esto es, producción aumentada de mRNA que codifica
para la hormona) con incremento subsiguiente de la síntesis de hormo-
na. En el caso de hormonas esteroideas o tiroideas, refleja aumento del
secuestro de precursores para la síntesis de hormona (p. ej., colesterol
para las hormonas esteroideas o yodo para la hormona tiroidea), así
como actividad aumentada de las proteínas enzimáticas de las cuales
depende la ejecución de los eventos catalíticos individuales requeridos
para la producción de hormona —típicamente esta última puede com-
prender un paso limitante en una cascada sintética (p. ej., actividad de
1-alfa hidroxilasa en la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D).
Procesamiento de precursor
El procesamiento de precursores de hormona participa en grados va-
riables en el control de la concentración circulante de hormona. Casi
todas las hormonas peptídicas y proteínicas requieren cierto grado de
procesamiento para generar el producto hormonal maduro (p. ej.,
conversión de proinsulina en insulina), y el deterioro de la actividad
de procesamiento puede alterar la proporción entre precursor y pro-
ducto en el plasma. En otros casos, un evento de procesamiento
crucial forma parte del proceso secretor en sí (p. ej., separación de la
tiroxina desde la tiroglobulina) y el procesamiento alterado puede dar
lugar a una disminución notoria de la inmunorreactividad, así como
de la bioactividad de la hormona madura. Además, las hormonas
proteínicas pueden requerir modificación postraduccional (p. ej.,
glucosilación) o montaje (p. ej., heterodimerización) antes de la secre-
ción a fin de optimizar la actividad biológica.
Liberación de hormona
Muchas hormonas (p. ej., péptidos, proteínas y monoaminas) se al-
macenan en gránulos secretores en células endocrinas. La liberación
de estos gránulos es promovida por eventos de emisión de señales
desencadenados por reguladores exógenos denominados secretagogos.
Esto a menudo requiere activación de un sistema de segundo mensa-
jero (véase la exposición bajo “Receptores”) como la generación de
AMP cíclico o la movilización de calcio intracelular en la célula en-
docrina. Por otro lado, las hormonas esteroideas no se almacenan en
un grado importante en las células productoras de hormona. En este
caso la síntesis más que la liberación de hormona parece desempeñar
el papel dominante en el control de las concentraciones de hormona
en el plasma circulante.
Unión de hormona en el plasma
Las hormonas en el plasma pueden circular en una forma libre, sin
formar complejos con otras moléculas, o unidas a otras moléculas,
como las proteínas plasmáticas. Es la forma libre o que no forma
complejos, de la hormona, la que representa la fracción activa desde
el punto de vista biológico de hormona en el compartimento plasmá-
tico, y es esta fracción la que los mecanismos reguladores homeostáti-
cos trabajan para preservar. Sin embargo, la unión de hormona a
proteínas plasmáticas desempeña un papel importante en la fisiología
endocrina. En primer lugar, proporciona un reservorio de hormona
que se intercambia con la fracción de hormona libre de acuerdo con
las leyes de acción de masas (véase “Receptores”). Esto hace que la
concentración plasmática de hormona dependa menos de la síntesis
de hormona y de la liberación de la misma, lo que estabiliza con efi-
cacia estas concentraciones durante periodos prolongados. También
sirve para asegurar una distribución uniforme de la concentración de
hormona en lechos capilares que riegan tejidos blanco (figura 1-2). En
segundo lugar, lentifica el metabolismo o el recambio de la hormona
al protegerla de enzimas degradantes o de filtración por los riñones.
Metabolismo de hormona
El metabolismo de hormonas también desempeña un papel impor-
tante en la regulación de las concentraciones de hormona. En algunos
casos el metabolismo se encarga de convertir precursores que tienen
menos actividad hormonal en productos con mayor actividad (p. ej.,
conversión de 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D,
y conversión de androstenediona en testosterona). En otros casos, el
metabolismo lleva a la degradación y desactivación de la hormona,
con un cese de la actividad hormonal. Este tipo de degradación a
01Gardner(001-026).indd 401Gardner(001-026).indd 4 31/8/11 20:13:5031/8/11 20:13:50
24. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 5
menudo es específico para la clase hormonal que se está examinando.
Por ejemplo, los esteroides se convierten por mecanismos catalíticos
en metabolitos inactivos, o sulfatados, o ambos, para promover la
excreción. Las hormonas tiroideas están sujetas a desyodación que las
despoja de su actividad biológica. Las hormonas proteínicas y peptí-
dicas son internalizadas por células blanco, así como por células no
blanco, y son degradadas en lisosomas intracelulares. En general,
mientras más ávidos son los mecanismos de degradación, más breve
es la vida media plasmática de la hormona.
Regulación de las concentraciones
de hormonas
Las concentraciones de hormonas pueden modularse mediante facto-
res reguladores que afectan cualquiera de los pasos antes listados; sin
embargo, la mayor parte de la “afinación” aguda de las concentracio-
nes de hormona ocurre en el ámbito de la secreción y síntesis de estas
últimas. Muchas de las concentraciones de hormona, si no es que casi
todas, están controladas de manera directa o indirecta por la actividad
biológica que controlan. Por ejemplo, la secreción de hormona para-
tiroidea (PTH) que muestra respuesta a concentraciones extracelula-
res bajas de calcio, moviliza calcio hacia fuera de los huesos que, a su
vez, emite señales de regreso a la glándula paratiroides para que des-
active la secreción de PTH. Esta inhibición por retroacción negativa
es una característica de la regulación endocrina. El producto terminal
o regulador negativo puede ser un ion inorgánico o un metabolito (p.
ej., calcio para la PTH), o un producto hormonal en la cascada endo-
crina (p. ej., hormona tiroidea para la TSH). No toda la retroacción
es de naturaleza negativa, y las asas de retroacción positivas (p. ej.,
secreción de hormona luteinizante inducida por estradiol a la mitad
del ciclo) también desempeñan funciones importantes en la direc-
ción de la homeostasis fisiológica.
ACCIÓN DE HORMONA
Las hormonas producen sus efectos biológicos por medio de interac-
ción con receptores de alta afinidad que, a su vez, están enlazados con
uno o más sistemas efectores dentro de la célula. Estos efectores invo-
lucran muchos componentes distintos de la maquinaria metabólica
de la célula; varían desde transporte de iones en la superficie celular
hasta estimulación del aparato de transcripción nuclear. Los esteroi-
des y las hormonas tiroideas ejercen sus efectos en el núcleo de las
células, aunque también se ha documentado actividad reguladora en
el compartimento extranuclear. Por otro lado, las hormonas peptídi-
cas y los neurotransmisores desencadenan muchísima actividad emi-
sora de señales en los compartimentos citoplasmático y de membra-
na, mientras que al mismo tiempo ejercen efectos paralelos sobre el
aparato de transcripción. La exposición que sigue se enfocará en los
sistemas emisores de señales primarios empleados por agonistas hor-
monales seleccionados, y se intentará identificar ejemplos en los
cuales la emisión de señales aberrantes da por resultado enfermedad
en seres humanos.
RECEPTORES
La actividad biológica de hormonas individuales depende de sus inter-
acciones con receptores de alta afinidad específicos sobre las superfi-
cies o en el citoplasma o el núcleo de células blanco. A su vez, los
receptores están enlazados a sistemas efectores emisores de señales que
se encargan de generar la respuesta biológica observada. Por consi-
guiente, los receptores no sólo transmiten especificidad de la respues-
ta (esto es, las células que carecen de receptores carecen de capacidad
de respuesta a la hormona), sino también el medio para activar el
mecanismo efector. En general, los receptores para las hormonas pep-
tídicas y neurotransmisores están alineados sobre la superficie celular,
y aquellos para las hormonas esteroideas, la hormona tiroidea y la
vitamina D se encuentran en los compartimentos citoplasmático o
nuclear.
Las interacciones entre el ligando de hormona y su receptor están
regidas por las leyes de la acción de masas:
[ ] [ ]] [
k
k−
[ ]+1
1
donde [H] es la concentración de hormona, [R] es la concentración
de receptor, [HR] es la concentración del complejo de hormona-re-
ceptor, y k+1 y k–1 son las constantes de índice para la formación y
disociación de [HR], respectivamente. Así, en equilibrio,
K R k
k
k
KD
+ −K k
−
+
= =1
1
[ ]HH [RR [HR]
o bien
[ ]H [ ]R
HR
1
Tejidos blancoVaso sanguíneo
FIGURA 1–2 Función de la unión en el plasma en el transporte de
hormonas hacia tejidos periféricos. El ejemplo muestra una hormona
que está unida (círculos rojos pequeños) a una proteína plasmática
(círculos grandes), y una hormona que no está unida a proteína (círcu-
los anaranjados pequeños). Con la hormona unida, sólo la fracción libre
está disponible para captación por los tejidos. A medida que la fracción
libre se agota, más hormona se disocia desde la proteína de unión en el
plasma, lo que pone más hormona a disposición de las porciones más
distales del tejido. En contraste, todas las hormonas que no están uni-
das a proteína se extraen con rapidez en la parte proximal del tejido.
o bien
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25. 6 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
donde KD es la constante de disociación de equilibrio que define la
afinidad de la interacción entre hormona y receptor (es decir, mien-
tras más baja es la constante de disociación, más alta es la afinidad).
Suponiendo que la concentración de receptor total R0 = [HR] + [R],
esta ecuación puede reordenarse para dar
[HR]
[H]
[HR]
= −
⎛
⎝⎜
⎛⎛
⎝⎝
⎞
⎠⎟
⎞⎞
⎠⎠
+
K
R
D D⎠
0
K
Ésta es la ecuación de Scatchard, y declara que cuando el ligando
unido sobre el libre (esto es, [HR]/[H]) se grafica contra el ligan-
do unido (es decir, [HR]), la pendiente de la línea se define por 1/KD,
la intersección y por R0/KD, y la intersección x por R0 (figura 1-3).
Cuando [HR] = R0/2, [H] = KD; por ende, la KD también es la con-
centración de hormona [H] a la cual la mitad de los receptores dispo-
nibles están ocupados. Así, el conocimiento de las concentraciones de
ligando unido y libre, que pueden cuantificarse experimentalmente,
proporciona información respecto a la afinidad del receptor por su
ligando y la concentración total del receptor en la preparación.
Los agentes que se unen a receptores con afinidad alta se clasifican
como agonistas o antagonistas con base en el resultado funcional de
esta interacción entre el receptor y el ligando. Los agonistas son ligan-
dos que desencadenan los mecanismos efectores y producen efectos
biológicos. Los antagonistas se unen al receptor pero no activan los
mecanismos efectores. Puesto que ocupan el receptor y bloquean la
asociación con el agonista, antagonizan la actividad funcional de este
último. Los agonistas parciales se unen al receptor, pero poseen capa-
cidad limitada para activar los mecanismos efectores. En diferentes
circunstancias, los agonistas parciales demuestran actividad biológica
variable. Por ejemplo, cuando se usan solos, pueden desplegar activi-
dad activadora débil, mientras que su uso junto con un agonista
completo puede llevar a inhibición de la función porque este último
queda desplazado de la molécula receptora por un ligando que tiene
actividad intrínseca más baja.
En algunos sistemas, se dispone de receptores en exceso, cantidad
varias veces más alta que la que se requiere para desencadenar una
respuesta biológica máxima. Estos sistemas de receptores de repuesto,
aunque superficialmente parecen redundantes, están diseñados para
rectificar una desproporción entre concentraciones circulantes bajas
de ligando, y una interacción con afinidad relativamente baja entre el
ligando y el receptor. Así, al aumentar el número de receptores dispo-
nibles, se asegura que el sistema tendrá un número suficiente de
unidades de receptor unido a ligando para activar por completo siste-
mas efectores torrente abajo, a pesar de operar a concentraciones de
ligando por debajo de la saturación.
RECEPTORES DE NEUROTRANSMISOR
Y HORMONA PEPTÍDICA
Como se mencionó, los neurotransmisores y las hormonas peptídicas
interactúan predominantemente con receptores expresados en la
membrana plasmática en la superficie celular. La KD de un neuro-
transmisor para su receptor en forma característica es más alta que la
de una hormona por su receptor, lo que refleja una constante de ín-
dice koff más alta (véase antes). La ocupación de receptor de neuro-
transmisor está impulsada por concentraciones extraordinariamente
altas de ligando que pueden lograrse en la hendidura sináptica, y la
ocupación del receptor de hormona está impulsada por su afinidad
alta por el ligando. La koff alta de la interacción entre neurotransmisor
y receptor asegura que el efecto es de inicio rápido pero de duración
breve, mientras que la koff más baja de la interacción entre hormona
y receptor asegura que el efecto es de inicio lento pero difícil de ex-
tinguirse, cinética que es más apropiada para las funciones hormona-
les de estos ligandos.
Los receptores de neurotransmisor y de péptido pueden dividirse
en varios grupos principales (cuadro 1-1 y figura 1-4). Los primeros
incluyen los llamados receptores serpentina o “de siete dominios
transmembrana”. Cada uno de estos receptores contiene un dominio
extracelular amino terminal seguido por siete segmentos aminoácidos
hidrofóbicos, cada uno de los cuales se cree que abarca la bicapa de
membrana (figura 1-4). El séptimo de éstos, a su vez, va seguido por
un dominio carboxilo terminal hidrofílico que reside dentro del com-
partimento citoplasmático. Como grupo, comparten una dependen-
cia de los transductores de proteína G (véase más adelante) para eje-
cutar muchos de sus efectos biológicos. Un segundo grupo incluye los
receptores de dominio transmembrana único que albergan actividad
de tirosina cinasa intrínseca. Éste incluye la insulina, el factor de
crecimiento tipo insulina (IGF [insulin-like growth factor]), y recepto-
res de factor de crecimiento epidérmico (EGF [epidermal growth fac-
[HR]
[HR]
[HR]
[H]
[H ]
KD
KD
KD
R0
R0
R0
A
B
Pendiente = −
1
FIGURA 1–3 Saturación de ligando (A) y análisis de Scatchard (B)
de una interacción hipotética entre receptor y hormona. KD representa
la constante de disociación; R0 la concentración de receptor total, y [HR]
y [H] el ligando unido y libre, respectivamente. Nótese en A que la KD es
la concentración [H] a la cual la mitad de los receptores disponibles
están ocupados.
01Gardner(001-026).indd 601Gardner(001-026).indd 6 24/8/11 23:11:2824/8/11 23:11:28
26. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 7
tor]). Un tercer grupo, que es funcionalmente similar al segundo
grupo, se caracteriza por un dominio de unión extracelular, grande,
seguido por un segmento que abarca la membrana única, y una cola
citoplasmática. Estos receptores carecen de actividad de tirosina cina-
sa intrínseca, pero parecen funcionar por medio de la interacción con
moléculas transductoras solubles que poseen esa actividad. La prolac-
tina y la hormona de crecimiento están incluidas en este grupo. Otro
grupo son los miembros de la familia del factor de crecimiento trans-
formante beta (TGF-β) que emiten señales por medio de dominios
de serina/treonina cinasa en sus colas citoplasmáticas. Un quinto
grupo, que incluye los receptores de péptido natriurético, opera por
medio de activación de una guanilil ciclasa particulada y síntesis de
cGMP. La ciclasa está unida de manera covalente en la porción car-
boxilo terminal del dominio de unión a ligando y, así, representa una
parte intrínseca de la molécula receptora.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G
Los receptores acoplados a proteína G constituyen una superfamilia
grande de moléculas que tienen capacidad de respuesta a ligandos con
notoria diversidad estructural —que varían desde fotones hasta hor-
monas polipeptídicas grandes—. Estos receptores comparten caracte-
rísticas estructurales generales, más notablemente siete regiones que
abarcan la membrana conectadas por asas intracelulares y extracelula-
res (figura 1-4). Los receptores están orientados de modo que el do-
minio amino terminal es extracelular, mientras que la cola carboxilo
terminal es citoplasmática. Los segmentos que abarcan la membrana
interactúan entre sí, y forman un fascículo cilíndrico irregular alrede-
dor de una cavidad central dentro de la molécula. Los receptores
acoplados a proteína G pueden adoptar al menos dos conformaciones
con orientaciones de los segmentos que abarcan la membrana que
difieren uno respecto a otro. Una orientación es favorecida en ausen-
cia de un ligando agonista, y en esta orientación el receptor no activa
una proteína G (conformación inactiva). La segunda orientación es
estabilizada por la unión de un ligando agonista apropiado, y en esta
conformación el receptor activa una proteína G cognada (conforma-
ción activa). Se cree que todos los receptores acoplados a proteína G
pasan por un cambio conformacional similar en el momento de la
unión a agonista, lo que produce un cambio estructural en el dominio
CUADRO 1–1 Principales subdivisiones (con
ejemplos) de las familias de receptor de
neurotransmisor y hormona peptídica.
a
Siete dominios transmembrana
β-adrenérgico
PTH
LH
TSH
GRH
TRH
ACTH
MSH
Glucagon
Dopamina
α2-adrenérgico (−)
Somatostatina (−)
Dominio transmembrana único
Receptores del factor de crecimiento
Insulina
IGF
EGF
PDGF
Receptores de citocina
Hormona de crecimiento
Prolactina
Eritropoyetina
CSF
Receptores enlazados con guanilil ciclasa
Péptidos natriuréticos
a
Los receptores se han subdividido con base en similitudes estructurales y funcionales
compartidas. El signo de menos (−) denota un efecto negativo sobre la actividad de la
ciclasa.
Receptor de siete
dominios trans-
membrana (p. ej.,
catecolaminas
β-adrenérgicas)
Receptor del
factor de
crecimiento
(p. ej., EGF)
COOH
Dominio de unión
Dominio de unión
Dominio de unión
Dominio de unión
Dominio de tirosina
cinasa
YY
Y
NH2
Receptor
de guanilil
ciclasa
(p. ej., ANP)Dominio parecido
a cinasa
Dominio de unión
Receptor
de TGF-β
(p. ej.,
TGF-β)Dominio de
serina/treonina
cinasa
Receptor
de citocina
(p. ej., GH)
Proteína accesoria con
dominio de
tirosina cinasa
Guanilil ciclasa
FIGURA 1–4 Esquema estructural de diferentes clases de recepto-
res de hormona asociados a membrana. Ligandos representativos se
presentan entre paréntesis (ANP, péptido natriurético auricular; EGF, fac-
tor de crecimiento epidérmico; GH, hormona de crecimiento; TGF-β,
factor de crecimiento transformante β).
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27. 8 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
citoplasmático que promueve la activación de proteína G. Algunos
agonistas pequeños, como las catecolaminas, pueden entrar en la ca-
vidad formada por los segmentos transmembrana, lo que estabiliza de
manera directa la conformación activa del receptor. Otros agonistas,
como hormonas polipeptídicas grandes, se unen principalmente al
dominio extracelular de sus receptores acoplados a proteína G. Esto
da por resultado de manera indirecta movimiento de la región trans-
membrana del receptor, y estabilización de la conformación activa del
receptor.
Hasta hace poco, se creía que los receptores acoplados a proteína
G funcionaban de manera exclusiva como monómeros. Ahora se sabe
que muchos de esos receptores se dimerizan sea consigo mismos (ho-
modimerización) o con otros receptores acoplados a proteína G (he-
terodimerización). En algunos casos, la dimerización es importante
para la biosíntesis de receptor y localización de membrana eficientes.
En otros casos, la dimerización es importante para que sean óptimas
la afinidad del ligando, la especificidad o la emisión de señales del
receptor.
Se sabe que las mutaciones hereditarias en diversos receptores
acoplados a proteína G se relacionan con enfermedad. Los fenotipos
de pérdida de función se producen por mutaciones que eliminan uno
o ambos alelos del receptor, o que dan por resultado la síntesis de
receptores con defectos de la emisión de señales. Los fenotipos de ga-
nancia de función por lo general se originan de mutaciones puntuales
que producen receptores activos desde el punto de vista constitutivo
(esto es, que asumen de manera estable la conformación del receptor
activo incluso en ausencia de un ligando agonista). Los ejemplos de
esos trastornos del receptor acoplado a proteína G relevantes para
endocrinología se describen más adelante y se comentan con mayor
detalle en otras secciones de este libro.
TRANSDUCTORES DE PROTEÍNA G
Los receptores acoplados a proteína G inician emisión de señales in-
tracelulares al activar una proteína G (o en algunos casos múltiples
proteínas G). Las proteínas G son una familia de proteínas heterotri-
méricas que regulan la actividad de moléculas efectoras (p. ej., enzi-
mas, canales de iones) (cuadro 1-2), lo que finalmente da lugar a
respuestas biológicas. La identidad de una proteína G se define por la
naturaleza de su subunidad α, de la cual depende en gran parte la ac-
tivación de efector. Las proteínas G importantes involucradas en la
acción de hormonas (y sus acciones sobre efectores) son Gs (estimu-
lación de adenilil ciclasa), Gi (inhibición de adenilil ciclasa; regula-
ción de canales del calcio y potasio), y Gq/11 (estimulación de fosfoli-
pasa C [PLC] β). Las subunidades β y γ de las proteínas G están
estrechamente relacionadas entre sí, y funcionan como un dímero. En
algunos casos, el dímero de subunidad βγ también regula la función
de efector.
Las proteínas G están atadas de manera no covalente a la mem-
brana plasmática y, así, están cerca de sus receptores cognados y de
sus blancos efectores. La base para la especificidad de las interaccio-
nes entre receptores y proteína G no se ha definido por completo. Es
probable que determinantes estructurales específicos presentados por
las asas citoplasmáticas del receptor acoplado a proteína G determi-
nen la identidad de las proteínas G que se activan. Es la naturaleza
de la subunidad α de la proteína G la que es crucial para el recono-
cimiento del receptor. Hay alrededor de una docena de subunidades
α de proteína G diferentes, y cientos de receptores acoplados a pro-
teína G distintos. Así, es claro que una proteína G particular es acti-
vada por un gran número de receptores diferentes. Por ejemplo, Gs
es activada por receptores para ligandos tan diversos como catecol-
aminas β-adrenérgicas y hormonas polipeptídicas grandes como la
hormona luteinizante (LH). Así, la LH es capaz de estimular la ade-
nilil ciclasa y aumentar la concentración intracelular de cAMP en
células que expresan receptores de LH (p. ej., células de Leydig de los
testículos).
La figura 1-5 es una representación esquemática de los eventos
moleculares relacionados con la activación de proteínas G por recep-
tores acoplados a proteína G. En la basal, el estado inactivo, la proteí-
CUADRO 1–2 Las subunidades de proteína G
interactúan de manera selectiva
con receptores y mecanismos efectores
específicos.
Subunidad
de proteína G
Receptores
relacionados Efector
αs β-adrenérgico
TSH
Glucagon
Adenilil ciclasa
Canales del Ca2+
Canales del K
+
αi α2-adrenérgico
Muscarínico (tipo II)
Adenilil ciclasa
Canales del Ca2+
Canales del K
+
αq α1-adrenérgico PLCβ
β/α Adenilil ciclasa (+ o –)
El PLC apoya la fosforilación
y desensibilización del
receptor mediada por βARK
H
H
GTP
α
H
R
R
R
GDP
GDP
β/γ
α
GDP
α
GTP
α
GTP
α
β/γ
β/γ
E
E
Pi Efecto biológico
FIGURA 1–5 Transducción de señal mediada por proteína G. Se
describen las subunidades α y β/γ de una proteína G representativa
(véanse los detalles en el texto) (E, efector; H, ligando hormonal; R, re-
ceptor de hormona).
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28. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 9
na G es un heterotrímero intacto con difosfato de guanosina (GDP)
unido a la subunidad α. La unión de agonista a un receptor acoplado
a proteína G promueve una interacción física entre el receptor y su
proteína G cognada. Esto produce un cambio conformacional en
la proteína G, lo que da por resultado la disociación de GDP. Esto, a
su vez, permite la unión de GTP (que está presente a una concentra-
ción mucho más alta en las células que el GDP) a la subunidad α.
Entonces ocurre disociación de la subunidad α unida a GTP desde el
dímero βγ, lo que permite que estas subunidades activen sus blancos
efectores. También ocurre disociación del complejo de hormona-re-
ceptor. La duración de la activación está determinada por la actividad
de GTPasa intrínseca de la subunidad α de la proteína G. La hidró-
lisis de GTP hacia GDP termina la actividad y promueve la reasocia-
ción del trímero αβγ, lo que regresa el sistema al estado basal. La
actividad de GTPasa de subunidades α de la proteína G puede au-
mentarse mediante la acción de proteínas llamadas “reguladores de la
emisión de señales de proteína G” (proteínas RGS).
EFECTORES
Muchos efectores se han enlazado a los receptores acoplados a proteí-
na G. Varios de éstos se presentan en el cuadro 1-2. Muchas otras
proteínas G —que no se abordan aquí— están acopladas a estímulos
físicos o bioquímicos pero tienen participación muy limitada en la
acción de hormona. Como se comentó, la adenilil ciclasa, quizá
la mejor estudiada del grupo, es activada por Gs (figura 1-6). Esta
activación da por resultado un aumento transitorio de la concentra-
ción intracelular de cAMP. El cAMP se une a la subunidad regulado-
ra inhibidora de la proteína cinasa A (PKA) inactiva, y promueve su
disociación desde el complejo, lo que permite actividad aumentada
de la subunidad catalítica. Esta última fosforila diversos sustratos ce-
lulares, entre ellos la fosforilasa cinasa hepática que inicia la cascada
enzimática que da por resultado aumento de la glucogenólisis. Tam-
bién fosforila y activa la proteína de unión al elemento de respuesta a
cAMP (CREB), que media muchas de las respuestas de transcripción
conocidas al cAMP (y hasta cierto grado al calcio) en el comparti-
mento nuclear. También se sabe que la PKA fosforila otros factores de
transcripción.
La PLC beta (PLCβ) es un segundo sistema efector que se ha es-
tudiado de manera extensa. La enzima se activa mediante transduc-
ción, mediada por Gq, de señales generadas por una amplia gama de
complejos de hormona-receptor, incluso aquellos para angiotensina
II, agonistas α-adrenérgicos y endotelina. La activación de la enzima
lleva a división del fosfoinositol 4,5-bifosfato en la membrana plas-
mática para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol
CREB
TGACGTCA
CREB
Factores de
transcripción
centrales
Transcripción
aumentada
β-AR Adenilil
ciclasa
Adrenalina Transporte hacia
el espacio extracelular
cAMP
cAMP
ATP
R
R R
Subunidad
reguladora
de PKA
PKA
Subunidad
catalítica
de PKA
Fosforilan enzimas
citosólicas
(p. ej., fosforilasa
cinasa)
Fosfodiesterasa
5'-AMP
CREB
TGACGTCA
CREB
PO4 PO4
Gs
Núcleo
FIGURA 1–6 Emisión de señales de receptor β-adrenérgico en los compartimentos citoplasmático y nuclear. La proteína de unión al elemento
de respuesta a cAMP (CREB) se representa unida a un CRE de consenso en el estado basal. La fosforilación de esta proteína lleva a activación de la
maquinaria de transcripción central yuxtapuesta.
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29. 10 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
(DAG) (figura 1-7). El primero interactúa con un receptor específico
presente en la membrana del retículo endoplasmático para promover
la liberación de Ca2+
hacia el compartimento citoplasmático. El cal-
cio aumentado, a su vez, puede activar proteína cinasas, promover la
secreción, y fomentar la actividad contráctil. El agotamiento de los
fondos comunes de calcio intracelular por el IP3 da por resultado
aumento de la captación de calcio a través de la membrana plasmáti-
ca (quizá por medio de la generación de IP4 [1,3,4,5-tetrakis-fosfa-
to]), lo que activa un segundo mecanismo de emisión de señales,
aunque indirecto, que sirve para aumentar aún más la concentración
intracelular de calcio. El DAG funciona como un activador de varias
isoformas de proteína cinasa C (PKC) dentro de las células. Hay di-
versas isoformas diferentes de PKC (p. ej., α, β, γ) en un tipo de
célula dado. Varias de éstas son dependientes del calcio, una propie-
dad que, dada la actividad de IP3 antes mencionada, proporciona la
oportunidad para una interacción sinérgica con las dos vías emisoras
de señales impulsadas por la actividad del PLCβ. Sin embargo, no
toda la actividad de PKC se deriva de la desintegración de sustrato
PIP2. El metabolismo de la fosfatidilcolina por PLCPC (fosfolipasa
selectiva para fosfatidilcolina) lleva a la generación de fosfocolina y
DAG. Se cree que esta última vía es la causa de los aumentos más
prolongados de actividad de PKC que se observan después de expo-
sición a agonista.
Otras fosfolipasas también pueden tener importancia en la emi-
sión de señales dependiente de hormona. La fosfolipasa D emplea
fosfatidilcolina como un sustrato para generar colina y ácido fosfatí-
dico. Este último puede servir como un precursor para la formación
subsiguiente de DAG. Al igual que con la PLCPC antes mencionada,
no se genera IP3 como consecuencia de esta reacción. La fosfolipasa
A2 desencadena la liberación de ácido araquidónico, un precursor de
prostaglandinas, leucotrienos, endoperóxidos y tromboxanos, todos
los cuales son moléculas emisoras de señales por sí mismas. La contri-
bución relativa de estas otras fosfolipasas a la transducción de señal
mediada por hormona y el papel de los productos de desintegración
de lípido específicos (p. ej., fosfocolina, ácido fosfatídico) en la trans-
misión de información reguladora persiste como un área de investiga-
ción activa.
La activación de efectores por receptores acoplados a proteína G
está sujeta a mecanismos reguladores que impiden la sobreestimula-
ción de células por un ligando agonista. En el ámbito del receptor, se
sabe que ocurren dos eventos reguladores. Uno es la desensibilización,
en la cual la estimulación inicial de un receptor por sus agonistas lleva
a pérdida de la capacidad del receptor para desencadenar después
activación de proteína G. Esto se muestra de manera esquemática en
la figura 1-8 para el receptor β-adrenérgico. Hay un mecanismo regu-
lador similar para muchos receptores acoplados a proteína G. La
Receptor
PLCPC PLCβ2
PIP2
Ligando
Fosfatidilcolina
G? Gq
Colina
DAG DAG IP3
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+-calmodulina
PKC
Fosforilación
de proteína
citoplasmática
y de membrana
Calmodulina
CaM cinasa
+
+
+
CREB
TGACTCA TGACGTCA
CREBc-jun c-fos
Factores de transcripción centrales
Transcripción
aumentada
Núcleo
FIGURA 1–7 Emisión de señales de receptor acoplado a PLCβ en los compartimentos citoplasmático y nuclear (DAG, diacilglicerol; PC, fosfatidil-
colina; PKC, proteína cinasa C; PLC, fosfolipasa).
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30. CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 11
unión del agonista al receptor produce activación de proteína G y
origina también activación de una cinasa (llamada receptor acoplado
a proteína G cinasa, GRK) que fosforila el dominio citoplasmático
del receptor. En virtud de esta fosforilación, el receptor adquiere afi-
nidad alta por un miembro de la familia de proteínas arrestina. El
nombre “arrestina” se deriva de la observación de que el receptor ya
no es capaz de interactuar con una proteína G cuando está unido a
arrestina. De este modo, el receptor fosforilado queda desacoplado de
su proteína G, lo que impide la emisión de señales hacia el efector. El
receptor permanece inactivo hasta que una fosfatasa actúa para resti-
tuir el receptor hacia su estado no fosforilado.
Muchos receptores acoplados a proteína G también son suscepti-
bles a regulación descendente inducida por agonista, lo que da lugar
a una concentración reducida de receptores de superficie celular des-
pués de exposición de las células a un agonista. Esto puede producir-
se por internalización de receptores inducida por un agonista, seguida
por tráfico de receptores hacia lisosomas donde ocurre degradación.
Además, la exposición crónica de células a un agonista puede dar por
resultado eventos de emisión de señales que suprimen la biosíntesis
de receptores nuevos, lo que disminuye la concentración de recep-
tor de estado estable. En conjunto, estos eventos reguladores aseguran
que la célula esté protegida contra estimulación excesiva en presencia
de concentraciones altas sostenidas de un agonista.
A últimas fechas, ha quedado claro que estos eventos que sirven
para aminorar la emisión de señales de proteína G también pue-
den tener importantes funciones positivas en la promoción de la
emisión de señales celulares. Por ejemplo, la asociación de la arrestina
con receptores acoplados a proteína G puede producir activación de
vías específicas, como la vía de la MAP cinasa, y esto ocurre de ma-
nera independiente de la emisión de señales de proteína G. Además,
en algunos casos los receptores acoplados a proteína G internalizados
pueden retener la capacidad para emitir señales, y los efectos pueden
diferir de los que se producen cuando la activación ocurre en la mem-
brana plasmática.
TRASTORNOS DE PROTEÍNAS G
Y DE RECEPTORES ACOPLADOS
A PROTEÍNA G
Dos toxinas bacterianas tienen la capacidad de modificar de manera
covalente subunidades α de proteína G específicas, lo que altera su
actividad funcional. La toxina del cólera es una proteína que se une a
receptores presentes en todas las células, lo que da por resultado la
internalización de la subunidad enzimática de la toxina. La enzima de
la toxina es una ADP-ribosil transferasa que transfiere ADP ribosa
desde NAD hacia un sitio aceptor (Arg201
) en la subunidad α de Gs.
Esta modificación covalente inhibe mucho la actividad de GTPasa de
αs, lo que aumenta la activación de la adenilil ciclasa al extender la
duración de la forma de la proteína G unida a GTP, activa. Incluso
en ausencia de un receptor acoplado a proteína G activo, el GDP se
disocia (aunque con mucha lentitud) de la proteína G. Así, la toxina
del cólera finalmente activará la actividad de adenilil ciclasa incluso
sin unión de un agonista a un receptor acoplado a proteína G. El
resultado es una activación grande y sostenida de adenilil ciclasa.
Cuando ocurre esto en células epiteliales intestinales, el aumento
masivo de cAMP da por resultado el incremento de la secreción de
agua y sal característico del cólera.
La toxina de Bordetella pertussis también es una ADP-ribosil trans-
ferasa. Sin embargo, en este caso, los sustratos son subunidades α de
diferentes proteínas G, entre las que destacan Gi y Go. La porción
H
H H
H
H
R
G
ACa
R
G
ACi
R
ACi
P
Arrestina
Receptor
Adenilil ciclasa
Proteína G
Fosfatasa
ATP cAMP
β-ARK
PKA
FIGURA 1–8 Desensibilización (dependiente de cinasa) del complejo de ligando-receptor. El esquema que se muestra es para el receptor
β-adrenérgico, pero probablemente existen sistemas similares para otros tipos de receptores enlazados a proteína G (ACa, adenilil ciclasa activa; ACi,
adenilil ciclasa inactiva; β-ARK, receptor β-adrenérgico cinasa; PKA, proteína cinasa A).
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31. 12 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal
ADP ribosa es transferida hacia un residuo de cisteína cerca del car-
boxilo terminal de la subunidad α, una región necesaria para la inter-
acción con receptores acoplados a proteína G activados. Una vez
ADP-ribosiladas por la toxina de B. pertussis, estas proteínas G ya no
son capaces de interactuar con receptores activados y, así, quedan
detenidas en una conformación inactiva (unida a GDP). La inhibi-
ción de activación de Gi y de Go mediada por receptor explica muchas
de las manifestaciones clínicas de la infección por B. pertussis.
Se observan mutaciones genéticas de subunidades α de proteína G
en varias enfermedades de seres humanos. Las mutaciones activado-
ras adquiridas de αs pueden producir diversos fenotipos dependiendo
del sitio de expresión de la proteína mutante. En el síndrome de
McCune-Albright, la mutación ocurre en un subgrupo de células
de la cresta neural durante la embriogénesis. Todos los descendien-
tes de estas células, incluso ciertos osteoblastos, melanocitos y células
ováricas o testiculares, expresan la proteína mutante. El resultado es
una forma de mosaicismo genético en el cual es evidente la conse-
cuencia de una producción no regulada de cAMP en tejidos particu-
lares (esto es, el trastorno óseo progresivo displasia fibrosa poliostóti-
ca, la pigmentación cutánea anormal denominada manchas café con
leche, pubertad precoz independiente de gonadotropina). En células
donde el cAMP está enlazado a proliferación celular (p. ej., tirotropas,
somatotropas), se ha mostrado que un subgrupo de pacientes con
tumores benignos tiene mutaciones activadoras adquiridas en αs. En
un subgrupo de tumores suprarrenales y ováricos se han reportado
mutaciones activadoras en una de las proteínas Gi que está acoplada
a la proliferación celular, αi2.
Las mutaciones de pérdida de la función en αs se relacionan con
el trastorno hereditario seudohipoparatiroidismo tipo 1 (PHP-1a).
Este trastorno, descrito por vez primera por Fuller Albright, es el
primer ejemplo documentado de una enfermedad de seres humanos
atribuible a resistencia de células blanco a una hormona. Los afecta-
dos muestran características bioquímicas de hipoparatiroidismo (p.
ej., hipocalcemia, hiperfosfatemia), pero tienen notorio aumento de
la concentración circulante de hormona paratiroidea (PTH) y mues-
tran resistencia de célula blanco a la PTH. Muchos receptores de
hormona se acoplan a la adenilil ciclasa por medio de Gs, aunque los
pacientes con PHP-1a por lo general sólo muestran defectos sutiles de
la capacidad de respuesta a otras hormonas (p. ej., TSH, LH). La
explicación para esto yace en las fascinantes características genéticas
de este trastorno. En resumen, los afectados tienen un alelo αs normal
y uno mutado. El alelo mutado no produce una forma activa de la
proteína. En estos pacientes se espera que los tejidos expresen alrede-
dor de 50% de la concentración normal de αs, una concentración
suficiente para apoyar la emisión de señales hacia la adenilil ciclasa.
Sin embargo, en ciertos tejidos, el gen αs está sujeto a la impronta
genética de tal manera que el alelo paterno se expresa poco o no se
expresa. En individuos que albergan mutaciones desactivadoras, si el
alelo paterno tiene la mutación, todas las células expresan alrededor
de 50% de la concentración normal de αs (derivado del alelo materno
normal). Empero, si el alelo materno tiene la mutación, las células en
las cuales ocurre impronta paterna expresan cifras bajas de αs o no la
expresan. Uno de los principales sitios de esta impronta paterna es el
túbulo renal proximal, un tejido blanco importante para las acciones
fisiológicas de la PTH. Esto explica la resistencia clínica a la PTH que
se observa en la PHP-1a, y explica también el hecho de que sólo un
subgrupo de pacientes con haploinsuficiencia de αs es resistente a la
PTH. Despierta interés que en esencia todos los pacientes con ha-
ploinsuficiencia de αs muestran distrofia hereditaria de Albright, un
trastorno vinculado con el desarrollo, con manifestaciones fenotípicas
que afectan diversos tejidos. Esto indica que incluso una pérdida
parcial de la emisión de señales de adenilil ciclasa es incompatible con
el desarrollo normal.
Las mutaciones en los genes que codifican para receptores acopla-
dos a proteína G se están reconociendo cada vez más como importan-
tes en la patogenia de trastornos endocrinos. Las mutaciones de la
pérdida de función por lo general necesitan ser homocigóticas (o
heterocigóticas compuestas) para que den por resultado un fenotipo
de enfermedad importante. Esto probablemente se debe al hecho de
que casi todas las células tienen un número de receptores que exce-
de lo que se necesita para la respuesta celular máxima (receptores de
repuesto). Así, una reducción de 50% de la cantidad de un receptor
de superficie celular puede tener poca influencia sobre la capacidad de
una célula blanco para responder. Sin embargo, en algunas situacio-
nes, la haploinsuficiencia de un receptor acoplado a proteína G puede
producir un fenotipo clínico. Por ejemplo, las mutaciones de pérdida
de función heterocigóticas en el receptor detector de calcio acoplado
a proteína G da por resultado el trastorno autosómico dominante
hipercalcemia hipocalciúrica familiar debido a disregulación leve de
la secreción de PTH y del manejo renal de calcio. La pérdida de fun-
ción homocigótica del receptor detector de calcio da por resultado
hiperparatiroidismo neonatal grave debido a la pérdida de la capaci-
dad del calcio plasmático para suprimir la secreción de PTH y pro-
mover la depuración renal de calcio. También se han reportado sín-
dromes de resistencia a hormona en pacientes que carecen de la
expresión de receptores acoplados a proteína G funcionales para va-
sopresina, ACTH y TSH. La pérdida de la expresión funcional del
receptor de PTH origina condrodisplasia de Blomstrand, un trastor-
no mortal debido a la incapacidad de la proteína relacionada con
PTH (un agonista de receptor de PTH) para promover el desarrollo
normal de cartílago.
Las mutaciones que hacen a los receptores acoplados a proteína G
constitutivamente activos (en ausencia de un ligando agonista) se
observan en varios trastornos endocrinos. En general, esas mutacio-
nes producen un fenotipo de enfermedad que semeja el que se obser-
va con concentraciones excesivas del agonista de la hormona corres-
pondiente. Así, las mutaciones activadoras en el receptor de TSH
producen tirotoxicosis neonatal, y las mutaciones activadoras en el
receptor de LH dan por resultado seudopubertad precoz, o testotoxi-
cosis. Las mutaciones activadoras en el receptor de PTH dan lugar a
la condrodisplasia metafisaria tipo Jansen, trastorno caracterizado
por hipercalcemia y aumento de la resorción ósea (que imitan los
efectos de la PTH excesiva sobre el hueso), y diferenciación tardía de
cartílago (que imita los efectos de la proteína relacionada con PTH
sobre el cartílago). Un método teórico para tratar trastornos origina-
dos por receptores acoplados a proteína G constitutivamente activos
sería la administración de “agonistas inversos”, agentes que estabili-
zan receptores en su conformación inactiva. Aunque se han identifi-
cado agonistas inversos para varios receptores acoplados a proteína
G, aún no se ha demostrado su éxito terapéutico. El análisis molecu-
lar de receptores acoplados a proteína G ha revelado que las mutacio-
nes puntuales, además de producir actividad constitutiva, pueden
alterar la especificidad de unión a ligando o la capacidad del receptor
para quedar desensibilizado. Es casi seguro que se encontrará que esas
mutaciones proporcionan la base para algunas endocrinopatías quizá
más sutiles.
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