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Farmacologia de Katzung

Salud y medicina
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Farmacología básica y clínica Editado por Bertram G. Katzung, MD, PhD Professor Emeritus Department of Cellular & Molecular Pharmacology University of California, San Francisco Editor asociado Anthony J. Trevor, PhD Professor Emeritus Department of Cellular & Molecular Pharmacology University of California, San Francisco Traducción Germán Arias Rebatet 13a. edición a LANGE medical book
Program & Portfolio Manager Professional: Javier de León Fraga Development editor: Manuel Bernal Pérez Supervisor de producción: Zeferino García García NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosifica­ ción medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o com­ pleta, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que con­ sultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no fre­ cuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales. Farmacología básica y clínica 13a. edición Todos los derechos reservados. Esta publicación no puede ser reproducida, ni parcial, ni total­ mente, ni registrada en/o transmitida por, un sistema de recuperación de información, en ninguna forma ni formato, por ningún medio, sea mecánico, fotocopiado, electrónico, magnético, electroóptico, o cualquier otro, sin el permiso previo y por escrito de la editorial. DERECHOS RESERVADOS © 2016, 2013, 2010, respecto a la tercera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 16, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 736 ISBN: 978-607-15-1367-0 ISBN: 978-607-15-0875-1 (edición anterior) Translated from the Thirteenth English edition of: Basic & Clinical Pharmacology. Copyright © 2015 by McGraw-Hill Global Education Holdings. LLC. Previous editions copyright © 2012, 2010, 2009, 2007, 2004, 2001 by The McGraw-Hill Companies, Inc.; 1998, 1995, 1992, 1989, 1987 by Appleton & Lange; copyright © 1984, 1982 by Lange Medical Publications. All Rights Reserved ISBN: 978-0-07-182505-4 EDT 04/16 1234567890 2345789016 Impreso en México Printed in Mexico
S E C C I Ó N I PRINCIPIOS BÁSICOS 1 1. Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos Bertram G. Katzung, MD, PhD 1 2. Receptores para fármacos y farmacodinámica Mark von Zastrow, MD, PhD 20 3. Farmacocinética y farmacodinamia: dosificación racional y curso temporal de la acción farmacológica Nicholas H.G. Holford, MB, ChB, FRACP 41 4. Biotransformación farmacológica Maria Almira Correia, PhD 56 5. Farmacogenómica Jennifer E. Hibma, PharmD, y Kathleen M. Giacomini, PhD 74 S E C C I Ó N II FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO 87 6. Introducción a los fármacos con acción en el sistema nervioso autónomo Bertram G. Katzung, MD, PhD 87 7. Fármacos activadores de receptores colinérgicos e inhibidores de colinesterasa Achilles J. Pappano, PhD 105 8. Fármacos antagonistas de los receptores colinérgicos Achilles J. Pappano, PhD 121 9. Agonistas de receptores adrenérgicos y fármacos simpaticomiméticos Italo Biaggioni, MD, y David Robertson, MD 133 10. Fármacos antagonistas de los receptores adrenérgicos David Robertson, MD, e Italo Biaggioni, MD 152 S E C C I Ó N III FÁRMACOS CARDIOVASCULARES Y RENALES 169 11. Fármacos antihipertensivos Neal L. Benowitz, MD 169 12. Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho Bertram G. Katzung, MD, PhD 191 13. Fármacos utilizados en la insuficiencia cardiaca Bertram G. Katzung, MD, PhD 209 14. Antiarrítmicos Joseph R. Hume, PhD, y Augustus O. Grant, MD, PhD 224 15. Diuréticos Ramin Sam, MD, David Pearce, MD, y Harlan E. Ives, MD, PhD 249 S E C C I Ó N IV FÁRMACOS CON ACCIONES IMPORTANTES EN EL MÚSCULO LISO 271 16. Histamina, serotonina y alcaloides del cornezuelo Bertram G. Katzung, MD, PhD 271 Prefacio vii Autores ix iii Contenido
iv CONTENIDO 17. Péptidos vasoactivos Ian A. Reid, PhD 294 18. Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y compuestos similares Emer M. Smyth, PhD, y Garret A. FitzGerald, MD 313 19. Óxido nítrico Samie R. Jaffrey, MD, PhD 329 20. Fármacos utilizados en el asma Joshua M. Galanter, MD, y Homer A. Boushey, MD 336 S E C C I Ó N V FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 355 21. Introducción a la farmacología del sistema nervioso central John A. Gray, MD, PhD, y Roger A. Nicoll, MD 355 22. Fármacos sedantes-hipnóticos Anthony J. Trevor, PhD 369 23. Alcoholes Susan B. Masters, PhD, y Anthony J. Trevor, PhD 384 24. Fármacos anticonvulsivos Roger J. Porter, MD, y Brian S. Meldrum, MB, PhD 396 25. Anestésicos generales Helge Eilers, MD, y Spencer Yost, MD 421 26. Anestésicos locales Kenneth Drasner, MD 440 27. Relajantes musculares Marieke Kruidering-Hall, PhD, y Lundy Campbell, MD 455 28. Tratamiento farmacológico del parkinsonismo y otros trastornos del movimiento Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP 472 29. Antipsicóticos y litio Charles DeBattista, MD 490 30. Antidepresivos Charles DeBattista, MD 510 31. Agonistas y antagonistas de los opioides Mark A. Schumacher, PhD, MD, Allan I. Basbaum, PhD, y Ramana K. Naidu, MD 531 32. Fármacos de abuso Christian Lüscher, MD 552 S E C C I Ó N VI FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS, INFLAMACIÓN Y GOTA 567 33. Fármacos utilizados en las citopenias; factores de crecimiento hematopoyético James L. Zehnder, MD 567 34. Fármacos utilizados en trastornos de la coagulación James L. Zehnder, MD 584 35. Fármacos utilizados en la dislipidemia Mary J. Malloy, MD, y John P. Kane, MD, PhD 602 36. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad, analgésicos no opioides y fármacos usados en la gota Nabeel H. Borazan, MD, y Daniel E. Furst, MD 618 S E C C I Ó N VII FÁRMACOS CON ACCIÓN EN EL SISTEMA ENDOCRINO 643 37. Hormonas hipotalámicas e hipofisarias Roger K. Long, MD, y Hakan Cakmak, MD 643 38. Fármacos tiroideos y antitiroideos Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP, y Francis S. Greenspan, MD, FACP 663 39. Corticosteroides suprarrenales y sus antagonistas George P. Chrousos, MD 680
CONTENIDO v 40. Hormonas gonadales y sus inhibidores George P Chrousos, MD 696 41. Hormonas pancreáticas y antidiabéticos Martha S. Nolte Kennedy, MD, y Umesh Masharani, MBBS, MRCP (Reino Unido) 723 42. Fármacos que afectan la homeostasia mineral ósea Daniel D. Bikle, MD, PhD 747 S E C C I Ó N VIII FÁRMACOS QUIMIOTERAPÉUTICOS 767 43. Lactámicos a y otros antibióticos activos en la pared y la membrana celulares Daniel H. Deck, PharmD, y Lisa G. Winston, MD 769 44. Tetraciclinas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas y oxazolidinonas Daniel H. Deck, PharmD, y Lisa G. Winston, MD 788 45. Aminoglucósidos y espectinomicina Daniel H. Deck, PharmD, y Lisa G. Winston, MD 799 46. Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas Daniel H. Deck, PharmD, y Lisa G. Winston, MD 807 47. Antimicobacterianos Daniel H. Deck, PharmD, y Lisa G. Winston, MD 815 48. Antimicóticos Don Sheppard, MD, y Harry W. Lampiris, MD 825 49. Fármacos antivirales Sharon Safrin, MD 835 50. Antimicrobianos diversos; desinfectantes, antisépticos y esterilizantes Daniel H. Deck, PharmD, y Lisa G. Winston, MD 865 51. Aplicaciones clínicas de los antimicrobianos Harry W. Lampiris, MD, y Daniel S. Maddix, PharmD 873 52. Fármacos antiprotozoarios Philip J. Rosenthal, MD 886 53. Farmacología clínica de los antihelmínticos Philip J. Rosenthal, MD 908 54. Quimioterapia del cáncer Edward Chu, MD, y Alan C. Sartorelli, PhD 918 55. Inmunofarmacología Douglas F. Lake, PhD, y Adrienne D. Briggs, MD 946 S E C C I Ó N IX TOXICOLOGÍA 971 56. Introducción a la toxicología: ocupacional y ambiental Daniel T Teitelbaum, MD 971 57. Intoxicación por metales pesados y uso de quelantes como antídotos Michael J. Kosnett, MD, MPH 987 58. Tratamiento del paciente intoxicado Kent R. Olson, MD 1001 S E C C I Ó N X TEMAS ESPECIALES 1013 59. Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica Gideon Koren, MD 1013 60. Aspectos especiales de la farmacología geriátrica Bertram G. Katzung, MD, PhD 1024 61. Farmacología dermatológica Dirk B. Robertson, MD, y Howard I. Maibach, MD 1033 62. Fármacos utilizados en el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales Kenneth R. McQuaid, MD 1052
vi CONTENIDO 63. Potencial terapéutico y tóxico de los fármacos de venta sin prescripción médica Robin L. Corelli, PharmD 1084 64. Fitoterapia Cathi E. Dennehy, PharmD, y Candy Tsourounis, PharmD 1094 65. Prescripciones fundamentadas y su redacción Paul W. Lofholm, PharmD, y Bertram G. Katzung, MD, PhD 1108 66. Interacciones farmacológicas importantes y sus mecanismos John R. Horn, PharmD, FCCP 1118 APÉNDICE Vacunas, inmunoglobulinas y otros productos biológicos complejos Harry W. Lampiris, MD, y Daniel S. Maddix, PharmD 1133 Siglario 1141 Índice analítico 1153 Categorías de fármacos controlados 1188
vii La 13a. edición de Farmacología básica y clínica continúa con los cambios importantes que se iniciaron en la 11a. edición, con el uso amplio de ilustraciones a todo color, una mayor revisión de los trans­ portadores, farmacogenómica y nuevos fármacos. La mayor parte de los capítulos están acompañados por casos de estudio y al final del capítulo aparecen respuestas a las preguntas planteadas en ellos. Al igual que en ediciones previas, la obra se diseñó para proporcionar un libro de texto de farmacología amplio, acreditado y de fácil lec­ tura para estudiantes en ciencias de la salud. Es necesaria la revisión frecuente para mantener el paso con los cambios rápidos que ocurren en la farmacología y terapéutica; el ciclo de revisión de dos a tres años del texto impreso se encuentra entre uno de los más cortos en el cam­ ­ po y la disponibilidad de una versión electrónica proporciona una mayor actualización. La obra también ofrece características especiales que la hacen una referencia útil para uso en consultorios y paramé­ dicos practicantes. La información se realiza con base en la secuencia utilizada en mu­ chos cursos de farmacología y que están integrados en la currícula: principios básicos; fármacos con acción sobre el sistema nervioso au­ tónomo, fármacos cardiovasculares-renales, fármacos con acciones importantes en el músculo liso; fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central; fármacos utilizados en el tratamiento de la inflama­ ción, gota y enfermedades hematológicas; fármacos para trastornos endocrinos; quimioterapéutico; toxicología y temas especiales. Esta secuencia añade nueva información a la información básica que ya se ha asimilado. Por ejemplo, la revisión temprana de la farmacología del sistema nervioso autónomo permite que los estudiantes integren la fi­ siología y las neurociencias que han aprendido a lo largo de su edu­ cación, así como la farmacología que han aprendido, de modo que los prepara para comprender los efectos de otros fármacos sobre el sistema nervioso autónomo. Esto es de especial importancia para los grupos farmacológicos que actúan sobre el sistema nervioso central y el aparato cardiovascular. Sin embargo, los capítulos también pue­ den utilizarse en cursos y curriculares que presentan estos tópicos en una secuencia diferente. En cada capítulo se hace énfasis en la revisión de los grupos far­ macológicos y de los prototipos, más que ofrecer detalles repetitivos con respecto a los fármacos individuales. La selección de los temas y el orden de presentación se basan en la experiencia acumulada de la enseñanza de este material a miles de médicos, farmacéuticos, odon­ tólogos, podiatras, enfermeras y otros estudiantes de ciencias de la salud. Las principales características que hacen de esta obra particular­ mente útil es la currícula integrada que incluye secciones que atien­ den específicamente la elección clínica y el uso de fármacos en pa­ cientes y la vigilancia de sus efectos; en otras palabras, la farmaco­ logía clí­ nica es una parte integral de esta obra. Se listan los nombres gené­ ricos y comerciales disponibles y se presentan al final de cada capítulo, esto con la finalidad de hacer referencia a ellos en el consul­ torio o para el médico que elabora una receta, incluso para realizar anotaciones en el expediente clínico. Revisiones significativas que se incluyen en esta edición • Adición de un capítulo de farmacogenómica, un área de importan­ cia creciente en todos los aspectos de la farmacología. El desarro­ llo de los fármacos y el material de regulación previamente reali­ zado en el capítulo 5 se incorpora al capítulo 1. • Al final de la mayor parte de los capítulos se presenta un cuadro con los nombres genéricos y comerciales, lo que proporciona una rápida referencia a la información. • Muchas ilustraciones a todo color, mismas que proporcionan in­ formación significativa sobre los mecanismos de acción y efecto de los fármacos, además de que ayudan a clarificar conceptos im­ portantes. • Se realizan revisiones importantes en los capítulos sobre fármacos simpaticomiméticos, diuréticos, antipsicóticos, antidepresivos, an­ tidiabéticos, antiinflamatorios, antivirales, prostaglandinas, óxido nítrico, hormonas hipotalámicas e hipofisarias, neurotransmisores del sistema nervioso central, inmunofarmacología y toxicología. • Ampliación continua de la cobertura sobre los conceptos genera­ les relacionados con los receptores de descubrimiento reciente, mecanismos de receptores y transportadores de fármacos. • Descripciones de los nuevos fármacos importantes que se en­ cuentren disponibles desde agosto de 2014. Esta edición marca 32 años de publicación de la obra Farmaco­ logía básica y clínica. La amplia adopción de las primeras 12 edicio­ nes indica que este libro cubre necesidades importantes. Los autores consideran que la 13a. edición satisfará esta necesidad con mayor éxito. Están disponibles traducciones al español, portugués, italiano, francés, indonesio, japonés, coreano, turco y ucraniano. Se están rea­ lizando traducciones en otros idiomas, de modo que pue­ de estable­ cerse comunicación con el editor para in­ formación adicional. Deseo agradecer los esfuerzos previos y continuos de los coautores y de las contribuciones importantes del personal de Lange Medical Pu­ blications, Appleton Lange y de McGraw-Hill y de los editores que participaron en esta edición, Donna Frassetto y Rachel D’Annu­ cci Henriquez. También deseo agradecer a Alice Camp y Katharine Kat­ zung por sus contribuciones en la revisión experta de las generales. Siempre serán bien recibidas las sugerencias y comentarios con respecto a la obra Farmacología básica y clínica, mismos que pueden ser enviados directamente al autor, con atención al editor. Bertram G. Katzung, MD, PhD San Francisco Diciembre, 2011 Prefacio
Comité asesor para la revisión científica de la edición en español Dra. Mónica Griselda Arellano Mendoza Jefa del laboratorio de enfermedades crónico degenerativas Presidenta de la Academia de Farmacología Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional (IPN) Dra. Eulalia Fernández Vallín Cárdenas Especialista de Segundo Grado en Farmacología Profesora Titular de Farmacología Coordinadora de Farmacología Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional (IPN) Dra. Lourdes Garza Ocañas Jefa del Departamento de Farmacología y Toxicología Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL) Miembro del Sistema Nacional de Investigadores, Nivel II Dr. Benjamín Alejandro Ledezma Sánchez Profesor Titular de Terapéutica Farmacológica Facultad de Ciencias de la Salud Universidad Anáhuac México Norte Universidad Anáhuac Querétaro Mtra. Almudena del P. Marqués Maldonado Coordinadora de la Academia de Farmacología Básica Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla (UPAEP) Dr. Carlos Romero Santiago Profesor de la cátedra de Farmacología Departamento de Fisiología Centro Universitario de Ciencias de la Salud Universidad de Guadalajara (U. de G.) viii
Autores ix Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP Professor, Department of Neurology, University of California, San Francisco Allan I. Basbaum, PhD Professor and Chair, Department of Anatomy and W.M. Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California, San Francisco Neal L. Benowitz, MD Professor of Medicine and Bioengineering Therapeutic Science, University of California, San Francisco, San Francisco Italo Biaggioni, MD Professor of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville Daniel D. Bikle, MD, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine, and Co-Director, Special Diagnostic and Treatment Unit, University of California, San Francisco, and Veterans Affairs Medical Center, San Francisco Nabeel H. Borazan, MD Department of Medicine, University of California, Los Angeles Homer A. Boushey, MD Chief, Asthma Clinical Research Center and Division of Allergy Immunology; Professor of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco Adrienne D. Briggs, MD Clinical Director, Bone Marrow Transplant Program, Banner Good Samaritan Hospital, Phoenix Hakan Cakmak, MD Department of Medicine, University of California, San Francisco Lundy Campbell, MD Professor, Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, University of California San Francisco, School of Medicine, San Francisco George P. Chrousos, MD Professor Chair, First Department of Pediatrics, Athens University Medical School, Athens Edward Chu, MD Professor of Medicine and Pharmacology Chemical Biology; Chief, Division of Hematology-Oncology, Deputy Director, University of Pittsburgh Cancer Institute, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh Robin L. Corelli, PharmD Clinical Professor, Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, University of California, San Francisco Maria Almira Correia, PhD Professor of Pharmacology, Pharmaceutical Chemistry and Biopharmaceutical Sciences, Department of Cellular Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Charles DeBattista, MD Professor of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford Daniel H. Deck, PharmD Associate Clinical Professor, School of Pharmacy, University of California, San Francisco; Infectious Diseases Clinical Pharmacist, San Francisco General Hospital Cathi E. Dennehy, PharmD Professor, Department of Clinical Pharmacy, University of California, San Francisco School of Pharmacy Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP Professor of Clinical Pharmacy and Clinical Professor of Family and Community Medicine, Department of Clinical Pharmacy and Department of Family and Community Medicine, Schools of Pharmacy and Medicine, University of California, San Francisco Kenneth Drasner, MD Profesor of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Helge Eilers, MD Professor of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Garret A. FitzGerald, MD Chair, Department of Pharmacology; Director, Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia Daniel E. Furst, MD Carl M. Pearson Professor of Rheumatology, Director, Rheumatology Clinical Research Center, Department of Rheumatology, University of California, Los Angeles
x AUTORES Joshua M. Galanter, MD Department of Medicine, University of California, San Francisco Augustus O. Grant, MD, PhD Professor of Medicine, Cardiovascular Division, Duke University Medical Center, Durham John A. Gray, MD, PhD Assistant Professor, Department of Neurology, Center for Neuroscience, University of California, Davis Francis S. Greenspan, MD, FACP Clinical Professor Emeritus of Medicine and Radiology and Chief, Thyroid Clinic, Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of California, San Francisco Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP Professor, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, University of Auckland Medical School, Auckland John R. Horn, PharmD, FCCP Professor of Pharmacy, School of Pharmacy, University of Washington; Associate Director of Pharmacy Services, Department of Medicine, University of Washington Medicine, Seattle Joseph R. Hume, PhD Emeritus Chairman of Pharmacology and Professor of Pharmacology Physiology; University of Nevada School of Medicine, Reno, NV 89557 Harlan E. Ives, MD, PhD Professor Emeritus of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco Samie R. Jaffrey, MD, PhD Associate Professor of Pharmacology, Department of Pharmacology, Cornell University Weill Medical College, New York City John P. Kane, MD, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine; Professor of Biochemistry and Biophysics; Associate Director, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco Bertram G. Katzung, MD, PhD Professor Emeritus, Department of Cellular Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Gideon Koren MD, FRCPC, FACMT Director, The Motherisk Program Professor of Pediatrics, Pharmacology, Pharmacy and Medical Genetics The University of Toronto; Professor of Medicine, Pediatrics and Physiology/Pharmacology and the Ivey Chair in Molecular Toxicology The University of Western Ontario Michael J. Kosnett, MD, MPH Associate Clinical Professor of Medicine, Division of Clinical Pharmacology and Toxicology, University of Colorado Health Sciences Center, Denver Marieke Kruidering-Hall, PhD Academy Chair in Pharmacology Education; Associate Professor, Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Douglas F. Lake, PhD Associate Professor, The Biodesign Institute, Arizona State University, Tempe Harry W. Lampiris, MD Professor of Clinical Medicine, UCSF, Interim Chief, ID Section, Medical Service, San Francisco VA Medical Center Paul W. Lofholm, PharmD Clinical Professor of Pharmacy, School of Pharmacy, University of California, San Francisco Christian Lüscher, MD Departments of Basic and Clincial Neurosciences, Medical Faculty, University Hospital of Geneva, Geneva, Switzerland Daniel S. Maddix, PharmD Associate Clinical Professor of Pharmacy, University of California, San Francisco Howard I. Maibach, MD Professor of Dermatology, Department of Dermatology, University of California, San Francisco Mary J. Malloy, MD Clinical Professor of Pediatrics and Medicine, Departments of Pediatrics and Medicine, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco Susan B. Masters, PhD Associate Dean, School of Medicine; Professor of Pharmacology Department of Cellular Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Kenneth R. McQuaid, MD Professor of Clinical Medicine, University of California, San Francisco; Chief of Gastroenterology, San Francisco Veterans Affairs Medical Center Brian S. Meldrum, MB, PhD Professor Emeritus, GKT School of Medicine, Guy’s Campus, London Ramana K. Naidu, MD Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Roger A. Nicoll, MD Professor of Pharmacology and Physiology, Departments of Cellular Molecular Pharmacology and Physiology, University of California, San Francisco Martha S. Nolte Kennedy, MD Clinical Professor, Department of Medicine, University of California, San Francisco
AUTORES xi Kent R. Olson, MD Clinical Professor, Departments of Medicine and Pharmacy, University of California, San Francisco; Medical Director, San Francisco Division, California Poison Control System Achilles J. Pappano, PhD Professor Emeritus, Department of Cell Biology and Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut Health Center, Farmington Roger J. Porter, MD Adjunct Professor of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia; Adjunct Professor of Pharmacology, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda Ian A. Reid, PhD Professor Emeritus, Department of Physiology, University of California, San Francisco David Robertson, MD Elton Yates Professor of Medicine, Pharmacology and Neurology, Vanderbilt University; Director, Clinical Translational Research Center, Vanderbilt Institute for Clinical and Translational Research, Nashville Dirk B. Robertson, MD Professor of Clinical Dermatology, Department of Dermatology, Emory University School of Medicine, Atlanta Philip J. Rosenthal, MD Professor of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco General Hospital Stephen M. Rosenthal, MD Professor of Pediatrics, Associate Program Director, Pediatric Endocrinology; Director, Pediatric Endocrine Outpatient Services, University of California, San Francisco Sharon Safrin, MD Associate Clinical Professor, Department of Medicine, University of California, San Francisco; President, Safrin Clinical Research Alan C. Sartorelli, PhD Alfred Gilman Professor of Pharmacology, Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven Mark A. Schumacher, PhD, MD Professor, Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Don Sheppard, MD Associate Professor, Departments of Microbiology and Immunology and Medicine, McGill University; Program Director, McGill Royal College Training Program in Medical Microbiology and Infectious Diseases, Montreal Emer M. Smyth, PhD Associate Professor, Department of Pharmacology, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia Daniel T. Teitelbaum, MD Adjunct Professor of Occupational and Environmental Health, Colorado School of Public Health, Denver, Colorado; and Adjunct Professor, Civil and Environmental Engineering, Colorado School of Mines, Golden, Colorado Anthony J. Trevor, PhD Professor Emeritus, Department of Cellular Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Candy Tsourounis, PharmD Professor of Clinical Pharmacy, Medication Outcomes Center, University of California, San Francisco School of Pharmacy Mark von Zastrow, MD, PhD Professor, Departments of Psychiatry and Cellular Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Lisa G. Winston, MD Associate Professor, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, University of California, San Francisco; Hospital Epidemiologist, San Francisco General Hospital Spencer Yost, MD Professor, Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco; Medical Director, UCSF-Mt. Zion ICU, Chief of Anesthesia, UCSF-Mt. Zion Hospital James L. Zehnder, MD Professor of Pathology and Medicine, Pathology Department, Stanford University School of Medicine, Stanford
SECCIÓN I PRINCIPIOS BÁSICOS Un varón de 26 años de edad es trasladado por sus amigos a la sala de urgencias del hospital porque se ha comportado en for- ma extraña en los últimos días. Es un consumidor conocido de metanfetaminas y no ha comido ni dormido en las últimas 48 h. Ha amenazado con dispararle a uno de sus amigos por- que cree que confabula contra él. Al ingreso, el sujeto presenta una agitación extrema, parece estar bajo de peso y es incapaz de responder de manera coherente a las preguntas. Es necesa- rio sujetarlo para impedir que abandone la sala de urgencias y E S T U D I O D E C A S O salga a la calle. Su presión sanguínea es de 160/100 mmHg, la frecuencia cardiaca de 100, la temperatura de 39 °C y la fre- cuencia respiratoria de 30/min. Sus brazos revelan evidencia de numerosas inyecciones intravenosas. El resto de la explora- ción física no muestra datos de consideración. Después de la valoración se indica la administración de un sedante, solucio- nes intravenosas, un diurético y cloruro de amonio por vía pa- renteral. ¿Cuál es la finalidad de este último fármaco? La farmacología puede definirse como el estudio de las sustancias que interactúan con los sistemas vivos a través de procesos bioquími­ cos, en particular mediante la unión con moléculas reguladoras y activadoras o la inhibición de procesos corporales normales. Estas sus­ tancias pueden ser compuestos administrados para lograr una acción terapéutica beneficiosa sobre algunos procesos del paciente o por su efecto tóxico sobre procesos reguladores de parásitos que infectan al paciente. Tales aplicaciones terapéuticas deliberadas pueden consi­ derarse la función apropiada de la farmacología médica, que a me­ nudo se define como la ciencia de las sustancias suministradas para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. La toxicología es la rama de la farmacología relacionada con los efectos indeseables de las sustancias químicas sobre los sistemas vivos, desde células aisladas Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos Bertram G. Katzung, MD, PhD* C A P Í T U L O 1 * El autor agradece a Barry Berkowitz, PhD, por su contribución a la segunda parte de este capítulo. 1
2 SECCIÓN I Principios básicos hasta seres humanos o ecosistemas complejos (fig. 1-1). La naturale­ za de los fármacos (sus propiedades físicas y sus interacciones con sistemas biológicos) se revisa en la parte I de este capítulo. En la parte II se aborda el desarrollo de nuevos fármacos y su regulación por agencias gubernamentales. HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA No hay duda de que los seres humanos reconocían desde la época prehistórica los efectos beneficiosos o tóxicos de muchos materiales vegetales y animales. Los manuscritos antiguos describen remedios de muchos tipos, incluidos algunos cuya utilidad farmacológica aún se reconoce hoy en día. Sin embargo, casi todos eran inútiles o inclu­ so dañinos. En los últimos 1 500 años se hicieron intentos esporádi­ cos para introducir métodos racionales a la medicina, pero ninguno tuvo éxito debido a que los sistemas de pensamiento han tratado de explicar la biología y la enfermedad sin llevar a cabo experimenta­ ción ni observación. Esto generó creencias como que la enfermedad era efecto de las cantidades excesivas de bilis o sangre en el cuerpo o de que las heridas podían curarse con la aplicación de un bálsamo al arma que causó la herida y otras presuposiciones semejantes. Al término del siglo xvii, y tras adoptar el ejemplo de las ciencias físicas, la observación y la experimentación empezaron a desplazar a la especulación en medicina. Cuando quedó clara la utilidad de estos métodos en el estudio de la enfermedad, los médicos de Gran Bretaña y del continente europeo empezaron a aplicarlos a los efec­ tos de los fármacos tradicionales utilizados en sus propias prácticas. Por tanto, comenzó a desarrollarse la materia médica (la ciencia de la preparación de fármacos y el uso médico de éstos) como precurso­ ra de la farmacología. Sin embargo, cualquier comprensión real de los mecanismos de acción de los medicamentos era aún imposible de­ bido a la ausencia de métodos para purificar los agentes activos de las materias no procesadas disponibles y, aún más, a la falta de métodos para demostrar las hipótesis acerca de la naturaleza de las acciones farmacológicas. A finales del siglo xviii y principios del xix, François Magendie, y más tarde su estudiante Claudio Bernard, empezaron a de­ sarrollar los métodos de la fisiología experimental y la farmacología. Los avances en la química y el desarrollo ulterior de la fisiología en los si­ glos xviii y xix y principios del xx establecieron las bases necesarias para comprender la forma en que los fármacos actuaban a nivel or­ gánico e hístico. Aunque resulta paradójico, los avances reales en la farmacología básica durante este periodo se acompañaron de afirma­ ciones no científicas por parte de fabricantes y vende­ dores de “medi­ cinas de patente” inservibles. No fue sino hasta que se reintroduje­ ron a la medicina los conceptos de tratamiento racional, en especial los estudios clínicos con grupo testigo, hace apenas unos 60 años, cuando fue posible valorar con exactitud las declaraciones terapéuticas. Más o menos al mismo tiempo se inició una importante expan­ sión de los esfuerzos de investigación en todas las áreas de la biología. Conforme se introducían nuevos conceptos y técnicas, se acumulaba información sobre la acción farmacológica y el sustrato biológico de dicha acción, el receptor farmacológico. En los últimos 50 años se introdujeron muchos nuevos grupos farmacológicos fundamentales y nuevos elementos de los grupos antiguos. En los últimos 30 años se ha observado un crecimiento aún más rápido de la información y comprensión de las bases moleculares para la acción farmacológica. Ya se han identificado los mecanismos de acción molecular de mu­ chos fármacos y ya se ha logrado el aislamiento, identificación estruc­ tural y clonación de muchos receptores. El uso de métodos para identificar receptores (descritos en el cap. 2) ha conducido en verdad al descubrimiento de muchos receptores huérfanos, receptores para los que no se ha descubierto un ligando y cuya función sólo puede presuponerse. Los estudios sobre el ambiente molecular local de los receptores mostraron que los receptores y efectores no funcionan de forma aislada; en realidad son influidos por otros receptores y por proteínas reguladoras vinculadas. La farmacogenómica, la relación entre la constitución genética individual y su respuesta a fármacos específicos, está cerca de con­ vertirse en un área importante de la terapéutica (véase el cap. 5). La decodificación del genoma de muchas especies, desde bacterias hasta seres humanos, condujo a la identificación de relaciones imprevistas entre las familias de receptores y las formas en que han evolucionado las proteínas. El descubrimiento de que pequeños segmentos del RNA pueden interferir con una selectividad extrema en la síntesis de proteínas dio origen a la investigación de los pequeños RNA in- terferentes (siRNA) y los micro-RNA (miRNA) como agentes te­ rapéuticos. De manera similar, las cadenas cortas de nucleótidos llamadas oligonucleótidos no codificantes (ANO, antisense oli­ gonucleotides), y sintetizadas para ser complementarias del RNA o DNA natural, pueden interferir con la lectura de genes y la trans­ cripción del RNA. Estos objetivos intracelulares pueden sentar las bases de los nuevos avances terapéuticos. La extrapolación de los principios científicos al tratamiento co­ mún todavía continúa, aunque el público consumidor de fármacos aún está expuesto a una gran cantidad de información inexacta, in­ FIGURA 1-1 Principales áreas de estudio de la farmacología. Las acciones de las sus­ tancias químicas pueden dividirse en dos grandes dominios. El primero (lado izquierdo) es el de la farmacología y toxico­ logía médicas, que se enfoca en la comprensión de las accio­ nes de los fármacos como sustancias químicas en organismos individuales, sobre todo en seres humanos y animales domésticos. Se incluyen tanto los efectos be­ neficiosos como los tóxicos. La farmacocinética estudia la ab­ sorción, distribución y eliminación de los fármacos. La farmacodinámica estudia las acciones de las sustancias químicas en el organismo. El se­ gundo dominio (lado derecho) es el de la toxicología ambiental, que se ocupa de los efectos de las sustancias en todos los organismos, y de su supervivencia en grupos y como especies. Sustancia Paciente Tejidos efectores deseados Sitios no pretendidos Farmacología y toxicología médicas Efectos terapéuticos Farmacodinámica Farmacocinética Toxicología ambiental Medio ambiente Otros organismos Efectos tóxicos Más organismos Cadena alimenticia
CAPÍTULO 1 Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos 3 completa o poco científica sobre los efectos farmacológicos de las sustancias químicas. Esto condujo al uso irracional de innumerables remedios costosos, ineficaces, y en ocasiones dañinos, y al crecimien­ to de la enorme industria de la “atención alternativa a la salud” o “medicina alternativa”. Por desgracia, la manipulación del proceso legislativo en Estados Unidos ha permitido que muchas sustancias se promuevan para mejorar la salud, pero no específicamente como “fármacos”, para evitar la necesidad de satisfacer los estándares de la Food and Drug Administration (FDA) descritos en la segunda parte de este capítulo. Por el contrario, la deficiente comprensión de los principios científicos en la biología y la estadística, junto con la falta de pensamiento crítico en los problemas de salud pública, han con­ ducido a que un segmento del público rechace la ciencia médica y a que sea común la tendencia a dar por hecho que todos los efectos farmacológicos adversos son resultado de la negligencia médica. Los dos principios generales que deben recordar los estudiantes son 1) todas las sustancias, bajo ciertas condiciones, pueden ser tóxi­ cas y los compuestos químicos presentes en elementos botánicos (extractos de hierbas y de plantas, “nutricéuticos”) no son diferentes de los compuestos químicos presentes en los fármacos fabricados, con excepción de la mayor proporción de impurezas en los elemen­ tos botánicos, y 2) todos los complementos dietéticos y todos los tratamientos publicitados como sustancias para mejorar la salud de­ ben satisfacer algunos estándares de eficacia y seguridad al igual que los fármacos y tratamientos médicos convencionales. No debe existir una separación artificial entre la medicina científica y la “medicina alternativa” o “medicina complementaria”. De manera ideal, todas las sustancias nutritivas y botánicas deben ser analizadas por los mis­ mos estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo que los compuestos sintéticos. ■ I. PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOLOGÍA LA NATURALEZA DE LOS FÁRMACOS En el sentido más general, un fármaco puede definirse como cual­ quier sustancia que produzca un cambio en la función biológica a través de sus acciones químicas. En la mayor parte de los casos, la molécula del fármaco interactúa como agonista (activador) o anta- gonista (inhibidor) con una molécula específica del sistema bioló­ gico que desempeña una función reguladora. Esta molécula blanco se denomina receptor. La naturaleza de los receptores se describe con más detalle en el capítulo 2. En un número muy pequeño de casos, los fármacos conocidos como antagonistas químicos pueden interactuar en forma directa con otros fármacos, mientras que unos cuantos compuestos (agentes osmóticos) lo hacen de manera casi exclusiva con moléculas de agua. Los fármacos pueden sintetizarse dentro del cuerpo (p. ej., hormonas) o pueden ser sustancias que no se sintetizan en el cuerpo (xenobióticos, del griego xenos, que signi­ fica “extraño”). Los venenos son sustancias que tienen efectos casi exclusivamente dañinos. Sin embargo, Paracelso (1493-1541) acuñó la famosa frase “la dosis hace al veneno”, lo que significa que cual­ quier sustancia puede ser nociva si se consume en las dosis incorrec­ tas. Por lo general, las toxinas se definen como venenos de origen biológico, es decir, producidas por plantas o animales, a diferencia de los venenos inorgánicos, como el plomo y el arsénico. Para que una molécula del fármaco tenga una interacción química con su receptor, debe tener el tamaño, carga eléctrica, forma y compo­ sición atómica adecuados. Además, muchas veces un fármaco se apli­ ca en un sitio distante del sitio de acción; por ejemplo, una pastilla que se toma por vía oral para aliviar la cefalea. Por tanto, un fármaco útil debe tener las propiedades necesarias para transportarse desde su sitio de administración hasta el sitio de acción. Por último, para que un fármaco sea práctico debe desactivarse o excretarse del cuerpo a un ritmo razonable para que sus efectos tengan una duración apropiada. La naturaleza física de los fármacos Los fármacos pueden ser sólidos a temperatura ambiental (p. ej., áci­ do acetilsalicílico, atropina), líquidos (p. ej., nicotina, etanol) o ga­ seosos (p. ej., óxido nitroso). A menudo esta característica determina la mejor vía de administración. Las vías de administración más fre­ cuentes se describen en el cuadro 3-3. Todas las diversas clases de compuestos orgánicos (carbohidratos, proteínas, lípidos y sus cons­ tituyentes) están representadas en la farmacología. Como ya se in­ dicó, los oligonucleótidos, en la forma de pequeños segmentos de RNA, ya se emplean en estudios clínicos y están a punto de introdu­ cirse en la terapéutica. Varios compuestos útiles o peligrosos son elementos inorgánicos, como el litio, el hierro y los metales pesados. Muchos fármacos orgá­ nicos son ácidos o bases débiles, lo cual tiene implicaciones impor­ tantes para la forma en que el cuerpo los metaboliza, ya que las dife­ rencias de pH en los diversos compartimientos del cuerpo pueden alterar el grado de ionización de tales sustancias (véase en seguida). Tamaño del fármaco El tamaño molecular de los fármacos es variable, desde muy peque­ ño (ion litio, con peso molecular de 7) hasta muy grande (p. ej., al­ teplasa [tPA], una proteína con peso molecular de 59 050). Sin em­ bargo, la mayor parte de los fármacos posee un peso molecular de 100 a 1 000. Es probable que el límite inferior de este intervalo es­ trecho se establezca por los requerimientos para la especificidad de su efecto. Para tener un buen “ajuste” con un solo tipo de receptor, una molécula debe tener una forma, carga y otras propiedades lo bastan­ te singulares para impedir su unión con otros receptores. Para lograr esta unión selectiva, en la mayor parte de los casos la molécula debe tener al parecer un tamaño mínimo de 100 unidades de peso mole­ cular. El límite superior del peso molecular depende sobre todo de la necesidad de que el compuesto pueda moverse dentro del cuerpo (p. ej., del sitio de administración al sitio de acción). Los fármacos mu­ cho más grandes de 1 000 unidades de peso molecular no se difun­ den con facilidad entre los compartimientos corporales (véase Pe­ netración, más adelante en el texto). Por tanto, los compuestos muy grandes (casi siempre proteínas) deben administrarse con frecuencia directamente en el compartimiento en el que deben ejercer su efecto. En el caso de la alteplasa, una enzima para disolver coágulos, se aplica en el compartimiento vascular por goteo intravenoso o intraarterial. Reactividad del fármaco y unión fármaco-receptor Los fármacos interactúan con los receptores mediante fuerzas quími­ cas o enlaces. Éstos son los tres tipos principales: covalente, elec- trostático e hidrófobo. Los enlaces covalentes son muy fuertes y en
4 SECCIÓN I Principios básicos muchos casos son irreversibles en condiciones biológicas. En conse­ cuencia, el enlace covalente formado entre el grupo acetilo del ácido acetilsalicílico y la ciclooxigenasa, la enzima que es su sitio efector en las plaquetas, no es fácil de romper. El efecto bloqueador de la agre­ gación plaquetaria del ácido acetilsalicílico dura mucho después de la desaparición del fármaco del torrente sanguíneo (unos 15 min) y sólo se revierte con la síntesis de la enzima en las plaquetas nuevas, un proceso que tarda varios días. Otros ejemplos de fármacos forma­ dores de enlaces covalentes muy reactivos incluyen los agentes alqui­ lantes del DNA que se emplean en la quimioterapia para el cáncer a fin de interrumpir la división celular en el tumor. El enlace electrostático es mucho más frecuente que el covalente en las interacciones fármaco-receptor. Los enlaces electrostáticos va­ rían desde uniones relativamente fuertes entre moléculas iónicas con carga permanente hasta enlaces de hidrógeno más débiles e interac­ ciones dipolares inducidas muy débiles, como las fuerzas de Van der Waals y fenómenos similares. Los enlaces electrostáticos son más débiles que los covalentes. Los enlaces hidrófobos casi siempre son bastante débiles; es pro­ bable que tengan importancia en las interacciones de los fármacos muy liposolubles con los lípidos de las membranas celulares y tal vez en la interacción de los fármacos con las paredes internas de los “sa­ cos” receptores. La naturaleza específica de un enlace fármaco-receptor particular tiene menos importancia práctica que el hecho de que los fármacos que forman enlaces débiles con sus receptores casi siempre son más selectivos que los compuestos que se unen mediante enlaces muy fuertes. Esto se debe a que los enlaces débiles requieren un ajuste muy preciso del compuesto con su receptor para que se produzca la interacción. Sólo es probable que unos cuantos tipos de receptor tengan un ajuste tan preciso para una estructura farmacológica par­ ticular. Por consiguiente, si se desea diseñar un fármaco de acción corta muy selectivo para un receptor particular, deben evitarse las moléculas muy reactivas que forman enlaces covalentes y elegir en su lugar moléculas que forman enlaces más débiles. Unas cuantas sustancias que son casi inertes en el sentido quími­ co ejercen efectos farmacológicos de consideración. Por ejemplo, el xenón, un gas “inerte”, tiene efectos anestésicos cuando se usa a pre­ siones elevadas. Forma del fármaco La forma de una molécula del fármaco debe ser tal que permita la unión con su sitio receptor mediante los enlaces descritos. Lo ideal es que la forma del compuesto sea complementaria a la del sitio re­ ceptor de la misma forma que una llave es complementaria de una cerradura. Además, el fenómeno de quiralidad (estereoisomeris- mo) es tan frecuente en la biología que más de la mitad de todos los fármacos útiles corresponde a moléculas quirales, es decir, que pue­ den existir como pares enantioméricos. Los fármacos con dos centros asimétricos poseen cuatro diastereómeros, como la efedrina, un fár­ maco simpatomimético. En la mayor parte de los casos, uno de estos enantiómeros es mucho más potente que su enantiómero, su imagen en espejo, ya que tiene un mejor ajuste a la molécula receptora. Si uno se imagina al sitio receptor como un guante en el que la molécu­ la farmacológica debe entrar para ejercer su efecto, está claro que un fármaco “orientado a la izquierda” es más efectivo para unirse con un receptor izquierdo que su enantiómero “orientado a la derecha”. El enantiómero más activo en un tipo de receptor puede no ser más activo en otro tipo de receptor, por ejemplo un tipo que ejercie­ ra una acción diversa. Por ejemplo, el carvedilol, un compuesto que interactúa con los adrenorreceptores, posee un solo centro quiral y por tanto dos enantiómeros (cuadro 1-1). Uno de estos enantióme­ ros, el isómero (S)(-), es un potente bloqueador del receptor β. El isómero (R)(+) es 100 veces más débil en el receptor β. Sin embargo, los isómeros tienen potencia casi equivalente como bloqueadores del receptor α. La ketamina es un anestésico intravenoso. El enantióme­ ro (+) es un anestésico más potente y menos tóxico que el enantió­ mero (-). Lamentablemente, el fármaco aún se utiliza como mezcla racémica. Por último, dado que las enzimas casi siempre son estereoselecti­ vas, muchas veces uno de los enantiómeros del fármaco es más sus­ ceptible que el otro a las enzimas que lo metabolizan. Como resulta­ do, la duración de la actividad de un enantiómero puede ser muy distinta a la del otro. De igual manera, los transportadores del fár­ maco pueden ser estereoselectivos. Infortunadamente, la mayoría de los estudios de eficacia clínica y eliminación farmacológica en seres humanos se ha realizado con mezclas racémicas de compuestos y no con los enantiómeros separa­ dos. Hoy en día, sólo un pequeño porcentaje de los fármacos quira­ les empleados en la clínica se comercializa como el isómero activo; el resto está disponible sólo en la forma de mezclas racémicas. Como resultado, de las dosis farmacológicas que reciben muchos pacientes, 50% o más tiene menor o nula actividad, o bien efecto tóxico. Al­ gunos fármacos ya están disponibles como mezcla racémica y tam­ bién en forma activa de isómero puro. Por desgracia, la esperanza de que la administración del enantiómero activo puro reduzca los efec­ tos adversos en comparación con los producidos con la formulación racémica no se ha confirmado. Diseño racional de los fármacos El diseño racional de los fármacos supone la capacidad para predecir la estructura molecular apropiada de un fármaco con base en la in­ formación sobre su receptor biológico. Hasta fecha reciente, ningún receptor se conocía lo suficiente para posibilitar tal diseño farmaco­ lógico. En su lugar, los fármacos se desarrollaron mediante pruebas aleatorias de sustancias o a través de la modificación de fármacos con un efecto ya conocido. Pese a ello, la caracterización de muchos recep­ tores durante los últimos 30 años ha cambiado esta situación. Hoy en día, unos cuantos fármacos de uso actual se desarrollaron me­ diante diseño molecular con base en el conocimiento de la estructu­ ra tridimensional del sitio receptor. Ya se cuenta con programas CUADRO 1-1 Constantes de disociación (Kd) de los enantiómeros y racemato de carvedilol. Forma de carvedilol Receptores ` (Kd, nmol/L)1 Receptores a (Kd, nmol/L) Enantiómero R(+) 14 45 Enantiómero S(-) 16 0.4 Enantiómeros R,S(±) 11 0.9 1 La Kd es la concentración para producir saturación de 50% de los receptores y es inversamente proporcional a la afinidad del fármaco por los receptores. Datos tomados de Ruffolo RR et al.: The pharmacology of carvedilol. Eur J Clin Phar­ macol 1990;38:582.
CAPÍTULO 1 Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos 5 computacionales que pueden optimizar repetidamente las estructu­ ras farmacológicas para ajustarse a los receptores conocidos. A medi­ da que se conozca mejor la estructura del receptor, el diseño racional de los fármacos será más frecuente. Nomenclatura del receptor El espectacular éxito de las formas más recientes y eficientes de iden­ tificar y caracterizar a los receptores (cap. 2) ha generado diversos sis­ temas distintos, algunas veces confusos, para denominarlos. A su vez, esto ha dado lugar a varias sugerencias acerca de métodos más racio­ nales para asignar un nombre a los receptores. Se remite al lector interesado a las iniciativas de la International Union of Pharmacology (IUPHAR), Committee on Receptor Nomenclature and Drug Cla­ ssification (publicado en varios números de Pharmacological Reviews y en otros sitios), y a Alexander SPH, Mathie A, Peters JA: Guide to receptors and channels (GRAC), 5th edition. Br. J Pharmacol 2011; 164(Suppl 1):S1-S324. Éstas son las fuentes principales para nom­ brar a los receptores en los capítulos de este libro. INTERACCIONES FÁRMACO-CUERPO Por conveniencia, las interacciones entre un fármaco y el cuerpo se dividen en dos clases. Las acciones del fármaco sobre el cuerpo se de­ nominan procesos farmacodinámicos (fig. 1-1); los principios de la farmacodinámica se presentan con más detalle en el capítulo 2. Estas propiedades determinan el grupo en el que se clasifica el compuesto y constituyen el factor principal para decidir si ese grupo representa el tratamiento apropiado para un síntoma o enfermedad particular. Las acciones del cuerpo sobre el fármaco se conocen como procesos farmacocinéticos y se describen en los capítulos 3 y 4. Los proce­ sos farmacocinéticos regulan la absorción, distribución y eliminación de los fármacos, y poseen una gran importancia práctica para la elec­ ción y administración de un fármaco particular a un paciente es­ pecífico, por ejemplo un individuo con función renal anormal. Los párrafos siguientes presentan una breve introducción a la farmacodi­ námica y farmacocinética. Principios farmacodinámicos La mayor parte de los fármacos debe unirse a un receptor para ejer­ cer su efecto. No obstante, en el plano celular, la unión del fármaco sólo es el primero de lo que a menudo es una secuencia compleja de pasos: • Fármaco (D) + receptor-efector (R) → complejo fármaco-recep­ tor-efector → efecto. • D + R → complejo fármaco-receptor → molécula efectora → efecto. • D + R → complejo D-R → activación de molécula de acopla­ miento → molécula efectora → efecto. • Inhibición del metabolismo del activador endógeno → acción in­ tensificada del activador en una molécula efectora → efecto aumentado. Nótese que el cambio final en la función se logra por un meca­ nismo efector. El efector puede ser parte de la molécula receptora o una molécula separada. Una gran cantidad de receptores se comuni­ ca con sus efectores a través de moléculas de acoplamiento, como se describe en el capítulo 2. A. Tipos de interacciones fármaco-receptor Los fármacos agonistas se unen al receptor y lo activan de alguna ma­ nera, lo cual induce el efecto en forma directa o indirecta (fig. 1-2A). La activación del receptor implica un cambio en la conformación en los casos que se han estudiado a nivel de la estructura molecular. Al­ gunos receptores incorporan el mecanismo efector en la misma mo­ lécula, por lo que la unión del fármaco produce el efecto en forma directa, por ejemplo al abrir un conducto iónico o activar la activi­ dad enzimática. Otros receptores se unen con una molécula efectora separada mediante una o más moléculas intermedias de acoplamien­ to. Los cinco tipos principales de sistemas de acoplamiento fármaco- receptor-efector se describen en el capítulo 2. Al unirse con un recep­ tor, los antagonistas farmacológicos compiten con otras moléculas e impiden su unión con dicho receptor. Por ejemplo, los antagonis­ tas del receptor para la acetilcolina, como la atropina, son antago­ nistas porque impiden el acceso de la acetilcolina y agonistas simila­ res al sitio receptor para acetilcolina y estabilizan al receptor en su estado inactivo (o algún estado distinto al activado por la acetilcoli­ na). Estos agentes reducen los efectos de la acetilcolina y moléculas similares en el cuerpo (fig. 1-2B), pero su acción puede contrarres­ tarse si se incrementa la dosis del agonista. Algunos antagonistas es­ tablecen uniones muy fuertes con el sitio receptor que son irreversi­ bles o casi irreversibles, por lo que no pueden desplazarse con el au­ mento de la concentración del agonista. Los fármacos que se unen con la misma molécula receptora, pero no impiden la unión del ago­ nista, actúan en forma alostérica y pueden intensificar (fig. 1-2C) o inhibir (fig. 1-2D) la acción de la molécula agonista. La inhibición alostérica no se contrarresta con una dosis mayor del agonista. B. Agonistas que inhiben sus moléculas de unión Algunos fármacos se asemejan a agonistas porque inhiben a las mo­ léculas que terminan la acción de un agonista endógeno. Por ejem­ plo, los inhibidores de la acetilcolinesterasa lentifican la destrucción de la acetilcolina endógena, lo que produce efectos colinomiméticos que se parecen en grado notable a la acción de las moléculas agonistas en el receptor colinérgico, aunque los inhibidores de la colinesterasa no se unen o lo hacen sólo en forma incidental, con los receptores colinérgicos (cap. 7). Puesto que amplifican los efectos de los ligan­ dos agonistas liberados por mecanismos fisiológicos, algunas veces sus efectos son más selectivos y menos tóxicos que los de los agonis­ tas exógenos. C. Agonistas, agonistas parciales y agonistas inversos La figura 1-3 describe un modelo útil de interacción fármaco-recep­ tor. Como ya se indicó, se ha postulado que el receptor existe en las formas inactiva, no funcional (Ri) y activada (Ra). Las consideracio­ nes termodinámicas indican que incluso en ausencia de cualquier agonista, parte del receptor debe existir en su forma Ra parte del tiempo y puede tener los mismos efectos fisiológicos que la actividad inducida por un agonista. Este efecto, que ocurre en ausencia de un agonista, se denomina actividad constitutiva. Los agonistas poseen una afinidad mucho mayor por la configuración Ra y la estabilizan, de tal manera que un elevado porcentaje de la reserva total se en­ cuentra en la fracción Ra-D y se produce un efecto intenso. La iden­ tificación de la actividad constitutiva depende de la densidad del receptor, la concentración de moléculas de acoplamiento (si se trata de un sistema acoplado) y del número de efectores en el sistema.
6 SECCIÓN I Principios básicos Cuando muchos fármacos agonistas se administran en concen­ traciones suficientes para saturar la reserva de receptores, pueden activar sus sistemas receptor-efector a la máxima extensión de la que el sistema es capaz, es decir, que cambian casi toda la reserva del re­ ceptor a la forma Ra-D. Estos fármacos se denominan agonistas totales. Otros fármacos, los agonistas parciales, se unen con los mismos receptores y los activan de la misma forma, pero no inducen una respuesta tan intensa, sin importar cuán alta sea su concentra­ ción. En el modelo de la figura 1-3, los agonistas parciales no estabi­ lizan la configuración Ra en forma tan completa como los agonistas parciales, por lo que una fracción significativa de los receptores se encuentra en la reserva Ri-D. Estos compuestos tienen eficacia in- trínseca baja. En consecuencia, el pindolol, un agonista parcial del receptor adrenérgico β, puede actuar como agonista (si no existe un agonista total) o como antagonista (en presencia de un agonista total como la adrenalina) (cap. 2). La eficacia intrínseca es independiente de la afinidad (como suele medirse) por el receptor. En el mismo modelo, la acción del antagonista convencional puede explicarse como la conservación de las fracciones de Ri y Ra en las mismas cantidades relativas en que se encontraban en ausencia de cualquier fármaco. En esta situación no se observaría cambio algu­ no en la actividad, por lo que parecería que el fármaco carece de efecto. Sin embargo, la presencia del antagonista en el sitio receptor bloquea el acceso de los agonistas al receptor e impide el efecto ago­ nista habitual. Esta acción bloqueadora se conoce como antagonis- mo neutral. ¿Qué ocurre si un fármaco tiene afinidad mucho mayor por el es­ tado Ri que por Ra y estabiliza un porcentaje considerable de la re­ serva Ri-D? Dicho fármaco reduce cualquier actividad constitutiva, lo que tiene efectos opuestos a los efectos obtenidos con los agonistas convencionales en ese receptor. Estos fármacos se llaman antagonis- tas inversos (fig. 1-3). Uno de los ejemplos mejor documentados de este tipo de sistema receptor-efector para el ácido aminobutírico γ (GABAA) (un conducto de cloro) en el sistema nervioso. Este recep­ tor se activa con el transmisor endógeno GABA e inhibe a las células postsinápticas. Los agonistas exógenos convencionales, como las ben­ zodiazepinas, también facilitan el sistema receptor-efector y produ­ cen inhibición similar a la del GABA con sedación como resultado terapéutico. Esta sedación puede revertirse con antagonistas neutra­ les convencionales, como el flumazenilo. Además, los agonistas in­ versos de este sistema de receptores causan ansiedad y agitación, lo contrario a la sedación (cap. 22). Se han encontrado agonistas inver­ sos similares para los adrenorreceptores β; receptores para histamina H1 y H2, y varios sistemas de receptores. D. Duración de la acción farmacológica La terminación de la acción de un fármaco es resultado de uno de varios procesos. En algunos casos, el efecto sólo dura mientras el fármaco ocupa el receptor, y la disociación del fármaco y el receptor termina en forma automática el efecto. Sin embargo, en muchos casos la acción persiste después que el fármaco se disocia ya que, por ejemplo, alguna molécula de acoplamiento aún está en su forma activa. En el caso de los fármacos que forman enlaces covalentes con el sitio receptor, es posible que el efecto persista hasta que se destru­ ya el complejo fármaco-receptor y se sinteticen nuevos receptores o enzimas, como se describió antes para el ácido acetilsalicílico. Ade­ más, muchos sistemas receptor-efector incorporan mecanismos de desensibilización para prevenir la activación excesiva cuando las mo­ léculas agonistas siguen presentes por largos periodos (véase el cap. 2 para consultar más detalles). FIGURA 1-2 Los fármacos interactúan con los receptores de varias maneras. Los efectos de estas interacciones se representan en forma diagramática en las curvas dosis-respuesta de la derecha. Los fármacos que alteran la respuesta agonista (A) pueden activar el sitio de unión ago­ nista, competir con el agonista (inhibidores competitivos), (B) o actuar en sitios separados (alos­ téricos), lo que aumenta (C) o disminuye (D) la respuesta al agonista. Los activadores alostéricos (C) pueden incrementar la eficacia del agonista o su afinidad de unión. La curva mostrada refleja un aumento de la eficacia; un incremento de la afinidad produciría un desplazamiento de la curva a la izquierda. + – Fármaco Receptor Agonista Activador alostérico Inhibidor alostérico Inhibidor competitivo D C B A Efectos Dosis logarítmica Respuesta A + C A solo A + B A + D
CAPÍTULO 1 Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos 7 E. Receptores y sitios de unión inertes Para funcionar como receptor, una molécula endógena debe ser en primer lugar selectiva al elegir los ligandos (moléculas de fármacos) con los que se une, y segundo, debe cambiar su función al unirse, de tal manera que se altere la función del sistema biológico (célula, tejido, etc.). La característica de selectividad es necesaria para evitar la activación constante del receptor mediante la unión no selectiva de varios ligandos diferentes. Está claro que la capacidad para cam­ biar la función es necesaria para que el ligando tenga un efecto far­ macológico. El cuerpo contiene una gran variedad de moléculas ca­ paces de unirse con fármacos y no todas estas moléculas endógenas poseen actividad reguladora. La unión de un fármaco con una mo­ lécula no reguladora, como la albúmina plasmática, no produce un cambio discernible en la función del sistema biológico, por lo que esta molécula endógena puede denominarse sitio de unión inerte. No obstante, esta unión no carece del todo de importancia, dado que afecta la distribución de la sustancia en el cuerpo y determina la cantidad de fármaco libre que hay en circulación. Estos dos factores tienen importancia farmacocinética (cap. 3). Principios farmacocinéticos En el tratamiento práctico, un fármaco debe ser capaz de llegar al sitio de acción pretendido después de administrarlo por alguna vía conveniente. En muchos casos, el fármaco activo es lo bastante lipo­ soluble y estable para administrarlo como tal. No obstante, en al­ gunos casos debe administrarse un precursor químico inactivo que se absorba y distribuya con facilidad, y que luego se convierta en el compuesto activo mediante procesos biológicos dentro del cuerpo. Este precursor químico se llama profármaco. Sólo en unas cuantas situaciones es posible aplicar un fármaco directamente en el tejido en el que ejerce sus efectos, como la apli­ cación tópica de un agente antiinflamatorio a la piel o mucosa infla­ mada. Lo más frecuente es que el medicamento se introduzca en un compartimiento corporal, por ejemplo el intestino, y que deba des­ plazarse a su sitio de acción en otro compartimiento, como el cere­ bro en caso de un agente anticonvulsivo. Para esto es necesario que el fármaco se absorba desde el sitio de administración al torrente sanguíneo y que se distribuya a su sitio de acción luego de atravesar varias barreras que separan a estos compartimientos. Para que un fármaco que se administra por vía oral ejerza un efecto en el sistema nervioso central, estas barreras incluyen los tejidos que conforman la pared del intestino, las paredes de los capilares que irrigan el intes­ tino, la barrera hematoencefálica y las paredes de los capilares que irrigan el cerebro. Por último, después de desencadenar su efecto, un fármaco debe eliminarse a una velocidad razonable mediante desac­ tivación metabólica, por excreción del cuerpo o por una combina­ ción de estos procesos. A. Penetración La penetración de los fármacos ocurre por varios mecanismos. La difusión pasiva en un medio acuoso o lipídico es común, pero los procesos activos también participan en el desplazamiento de muchos fármacos, en especial en aquellos cuyas moléculas son demasiado grandes para difundirse con facilidad (fig. 1-4). Los vehículos far­ macológicos pueden ser muy importantes para facilitar el transporte y la impregnación, por ejemplo, mediante la encapsulación de agen­ tes activos en liposomas y con preparaciones de liberación regulada o de liberación lenta. Se encuentran bajo investigación nuevos mé­ todos de transporte facilitado de fármacos mediante el acoplamiento con nanopartículas. 1. Difusión acuosa. La difusión acuosa ocurre dentro de los com­ partimientos acuosos más grandes del cuerpo (espacio intersti­ cial, citosol, etc.) y a través de las zonas de oclusión en la mem­ brana epitelial y el recubrimiento endotelial de los vasos sanguí­ neos por los poros acuosos, que en algunos tejidos permiten el paso de moléculas con peso molecular hasta de 20 000 a 30 000 MW* (fig. 1-4A). La difusión acuosa de las moléculas farmacológicas casi siem­ pre está impulsada por un desplazamiento en favor de un gra­ diente de concentración descrito por la ley de Fick (véase más adelante). Las moléculas del fármaco que están unidas con gran­ des proteínas plasmáticas (p. ej., albúmina) no penetran la mayor parte de los poros acuosos vasculares. Si el fármaco tiene carga eléctrica, su flujo también depende de los campos eléctricos (p. Ri Ra Ra – D Ri – D D D Efecto Ra + Da Ra + Dpa Ra + Ri Ri + Di Dosis logarítmica Actividad constitutiva Respuesta Ra + Dant + Ri + Dant Antagonista Agonista inverso Agonista parcial Agonista total Efecto FIGURA 1-3 Un modelo de interacción fármaco-receptor. El recep­ tor es capaz de asumir dos conformaciones. En la conformación Ri está inactivo y no produce efecto, aun cuando se combine con una molécula farmacológica. En la conformación Ra, el receptor puede activar meca­ nismos que producen un pequeño efecto observable, incluso en ausen­ cia de un fármaco (actividad constitutiva). En ausencia de fármacos, las dos isoformas están en equilibrio y se favorece la forma Ri. Los agonistas totales convencionales tienen una afinidad mucho mayor por la confor­ mación Ra, por lo que la acción de masa favorece la formación del com­ plejo Ra-D, con un efecto mucho mayor. Los agonistas parciales muestran afinidad intermedia por ambas formas, Ri y Ra. Según esta hipótesis, los antagonistas convencionales tienen la misma afinidad por ambas for­ mas del receptor y mantienen el mismo nivel de actividad constitutiva. Por otro lado, los agonistas inversos tienen una afinidad mucho mayor por la forma Ri, reducen su actividad constitutiva y pueden producir un efecto fisiológico opuesto. * Los capilares del cerebro, testículos y algunos otros tejidos se caracterizan por la ausencia de poros que permitan la difusión acuosa. También pueden contener altas concentraciones de bombas exportadoras de fármaco (bombas MDR; véase el texto). Por tanto, estos tejidos son sitios protegidos o “santuarios” para muchos fármacos circulantes.
8 SECCIÓN I Principios básicos ej., el potencial de membrana y, en algunas partes de la nefrona, por el potencial transtubular). 2. Difusión lipídica. La difusión lipídica es el factor limitante más importante de la penetración farmacológica por la gran cantidad de barreras lipídicas que separan los compartimientos del cuerpo. Como estas barreras lipídicas separan compartimientos acuosos, el coeficiente de partición lípido:agua de un fármaco determi­ na la facilidad con que la molécula se desplaza entre los medios acuosos y lipídicos. En caso de ácidos y bases débiles (que ganan o pierden protones con carga eléctrica según el pH), la capacidad para desplazarse de un medio acuoso a uno lipídico o viceversa varía con el pH del medio, ya que las moléculas con carga eléctri­ ca atraen a las moléculas de agua. La proporción entre la forma liposoluble y la forma hidrosoluble de un ácido o base débil se expresa mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch (véase la sección siguiente y la fig. 1-4B). 3. Transportadores especiales. Existen moléculas transportadoras especiales para muchas sustancias que son importantes para la función celular y demasiado grandes o insolubles en lípidos para difundirse en forma pasiva a través de las membranas, como los péptidos, aminoácidos y glucosa. Estos transportadores producen el desplazamiento por transporte activo o difusión facilitada y, a diferencia de la difusión pasiva, son selectivos, saturables y sus­ ceptibles de inhibición. Puesto que muchos fármacos son o se ase­ mejan a estos péptidos, aminoácidos o azúcares naturales, pueden usar estos transportadores para cruzar las membranas. Véase la figura 1-4C. Muchas células también contienen transportadores de mem­ brana menos selectivos que se especializan en expulsar moléculas extrañas. Una familia grande de estos transportadores se une con trifosfato de adenosina (ATP) y se conoce como familia ABC (ca­ sete de unión con ATP). Esta familia incluye a la glucoproteína P, o transportador tipo 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1, multidrug resistance protein 1) que se encuentra en el cerebro, testículos y otros tejidos, además de algunas células neoplásicas resistentes a fármacos (cuadro 1-2). Las moléculas transportadoras similares de la familia ABC, los transportadores tipo proteína relacionada con resistencia a múltiples fármacos (MRP, multidrug resistance-associated protein), tienen funcio­ nes importantes en la excreción de algunos fármacos o sus me­ tabolitos hacia la orina y la bilis, así como en la resistencia de al­ gunos tumores a los agentes quimioterapéuticos. Se han identifi­ cado varias familias de transportadores más que no se unen con ATP, sino que usan gradientes iónicos para transportar energía. Algunos de éstos (la familia transportadora de soluto [SLC, solute carrier]) tienen importancia particular en la captación de neuro­ transmisores a través de membranas de las terminaciones nervio­ sas. Estos últimos transportadores se describen con más detalle en el capítulo 6. 4. Endocitosis y exocitosis. Unas cuantas sustancias son tan gran­ des o impermeables que sólo pueden entrar a las células por endo­ citosis, el proceso por el cual la sustancia se une a un receptor en la superficie celular, es circundada por la membrana celular y llevada al interior de la célula cuando se desprende la vesícula recién formada por el lado interno de la membrana. A continua­ ción, la sustancia puede liberarse en el citosol por degradación de la membrana vesicular (fig. 1-4D). Por este proceso se transporta el complejo que forma la vitamina B12 con una proteína trans­ portadora (factor intrínseco) a través de la pared intestinal hacia la sangre. De igual manera, el hierro se transporta a los precurso­ res eritrocíticos que sintetizan la hemoglobina, en conjunto con la proteína transferrina. Para que este proceso funcione, debe ha­ ber receptores específicos para las proteínas de transporte. El proceso inverso (exocitosis) hace posible la secreción de muchas sustancias fuera de las células. Por ejemplo, muchos neu­ rotransmisores se almacenan en vesículas limitadas por membra­ na en las terminaciones nerviosas para protegerlos de la destruc­ ción metabólica en el citoplasma. La activación adecuada de la terminación nerviosa produce fusión de la vesícula de almacena­ miento con la membrana celular con expulsión de su contenido hacia el espacio extracelular (cap. 6). B. Ley de difusión de Fick El flujo pasivo de moléculas en favor de un gradiente de concentra­ ción depende de la ley de Fick: Flujo (moléculas por unidad de tiempo) = (C1 - C2) × Área × coeficiente de permeabilidad Espesor donde C1 es la concentración más alta, C2 es la concentración más baja, el área es la superficie transversal del trayecto para la difusión, el coeficiente de permeabilidad es una medida de la movilidad de las moléculas del fármaco en el medio de difusión, y espesor es el grosor Luz Intersticio A B C D FIGURA 1-4 Mecanismos de penetración farmacológica. Los fármacos pueden difundirse pasivamente por conductos acuosos en las uniones intercelulares (p. ej., zonas de oclusión, A) o a través de las membranas lipídicas (B). Los fármacos con las características apropiadas son llevados al interior o exterior de las células por transportadores (C). Los fármacos con dificultades para pasar a través de la membrana pueden unirse con recep­ tores en la superficie celular (sitios de unión de color oscuro), ser circundados por la membrana (endocitosis) y luego liberados dentro de la célula, o expulsados en vesículas delimitadas por membrana fuera de la célula hacia el espacio extracelular (exocitosis, D).
CAPÍTULO 1 Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos 9 (longitud) del trayecto de difusión. En caso de difusión en lípidos, el coeficiente de partición lípido:agua es un factor determinante de la movilidad de la sustancia, ya que establece con qué facilidad el fár­ maco entra a la membrana lipídica desde el medio acuoso. C.  Ionización de ácidos y bases débiles; la ecuación de Henderson-Hasselbalch La carga electrostática de una molécula ionizada atrae los dipolos del agua y produce un complejo polar, relativamente hidrosoluble e in­ soluble en lípidos. La difusión en lípidos depende de una liposolu­ bilidad relativamente alta, y por tanto la ionización de los fármacos puede reducir en gran medida su capacidad para penetrar las mem­ branas. Un porcentaje muy alto de fármacos comunes corresponde a ácidos o bases débiles; el cuadro 1-3 lista algunos ejemplos. Con res­­ pecto a los fármacos, la mejor definición de un ácido débil es el de una molécula neutral que puede disociarse en forma reversible en un anión (molécula con carga negativa) y un protón (un ion hidrógeno). Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico se disocia de la siguiente manera: C8H7O2COOH  C8H7O2COO- + H+ Ácido ASA Protón acetilsalicílico aniónico (ASA) neutral Una base débil puede definirse como una molécula neutral que puede formar un catión (molécula con carga positiva) al combinarse con un protón. Por ejemplo, la pirimetamina, una sustancia antipa­ lúdica, se somete al siguiente proceso de asociación-disociación: C12H11CIN3NH3+  C12H11CIN3NH2 + H+ Pirimetamina Pirimetamina Protón catiónica neutral Note que la forma del ácido débil unida al protón es la forma neu­ tral, más liposoluble, mientras que la forma sin el protón de una base débil es la forma neutral. La ley de acción de masa requiere que estas reacciones se desplacen a la izquierda en un ambiente ácido (pH bajo, exceso de protones disponibles) y a la derecha en un ambiente alca­ lino. La ecuación de Henderson-Hasselbalch relaciona la proporción de ácido débil o base débil, unida o separada de un protón, con el pKa de la molécula y el pH del medio de la siguiente manera: log (Disociada) = pKa - pH (No disociada) Esta ecuación se aplica a fármacos ácidos y alcalinos. La inspec­ ción confirma que cuanto más bajo sea el pH con respecto al pKa, mayor será la fracción del fármaco en su forma disociada. Como la forma sin carga es la más liposoluble, más porcentaje de un ácido débil se encontrará en la forma liposoluble en un pH ácido, mientras que una mayor proporción de un agente alcalino estará en su forma liposoluble en un pH alcalino. Este principio tiene aplicación en la manipulación de la excreción renal de fármacos. Casi todos los fármacos se filtran en el glomérulo; si una sustancia se halla en su forma liposoluble durante su paso por el túbulo renal, un porcentaje considerable se resorbe por difusión pasiva simple. Si el objetivo es acelerar la excreción del fármaco (p. ej., en caso de sobredosis farmacológica), es importante prevenir su resorción en el túbulo. A menudo esto puede efectuarse mediante el ajuste del pH urinario para asegurar que el compuesto se encuentre en su forma ionizada, como se muestra en la figura 1-5. Como resul­ tado de este efecto de partición, el fármaco queda “atrapado” en la orina. Por tanto, los ácidos débiles casi siempre se excretan con más rapidez en la orina alcalina, en tanto que las bases débiles se ex­ cretan por lo general con mayor rapidez en orina ácida. Otros líqui­ dos corporales en los que las diferencias en el pH con respecto al pH sanguíneo pueden producir atrapamiento o resorción son el contenido del estómago y el intestino delgado; la leche materna; el humor acuo­ so, y las secreciones vaginales o prostáticas. Como se sugiere en el cuadro 1-3, muchos medicamentos son ba­ ses débiles. La mayor parte de estas bases son moléculas que contie­ nen un grupo amino. El nitrógeno de una amina neutral tiene tres átomos relacionados con él, más un par de electrones no comparti­ dos (véase el esquema mostrado a continuación). Los tres átomos pueden ser un carbono (designado “R”) y dos hidrógenos (amina primaria), dos carbonos y un hidrógeno (amina secundaria) o tres átomos de carbono (amina terciaria). Cada una de estas tres formas puede unirse en forma reversible con un protón mediante los elec­ trones no compartidos. Algunos fármacos poseen un cuarto enlace carbono-nitrógeno; son aminas cuaternarias. Sin embargo, la ami­ na cuaternaria tiene una carga permanente y carece de electrones sin compartir con los cuales pueda unirse en forma reversible con un protón. Por tanto, las aminas primarias, secundarias y terciarias pue­ CUADRO 1-2 Algunas moléculas transportadoras importantes en farmacología. Transportador Actividad fisiológica Importancia farmacológica NET Recaptación de noradrenalina en las sinapsis Efector para cocaína y algunos antidepresivos tricíclicos SERT Recaptación de serotonina en las sinapsis Efector de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y algunos antidepresivos tricíclicos VMAT Transporte de dopamina y noradrenalina hacia vesículas adrenérgicas en las terminaciones nerviosas Efector para reserpina y tetrabenazina MDR1 Transporte de muchos xenobióticos fuera de las células El aumento de expresión confiere resistencia a ciertos fármacos antineoplásicos; su inhibición aumenta la concentración sanguínea de digoxina MRP1 Secreción de leucotrieno Confiere resistencia a ciertos fármacos antineoplásicos y antimicóticos MDR1, proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos; MRP1, proteína 1 relacionada con resistencia a múltiples fármacos; NET, transportador de noradrenalina; SERT, transportador de la recaptación de serotonina; VMAT, transportador vesicular de monoaminas.
10 SECCIÓN I Principios básicos den unirse de manera reversible con protones y su solubilidad en lí­ pidos varía con el pH, pero las aminas cuaternarias siempre se en­ cuentran en su forma cargada, poco liposoluble. Primaria Secundaria Terciaria Cuaternaria H R R R .. .. .. .. R:N: R:N: R:N: R:N:R .. .. .. .. H H R R + GRUPOS FARMACOLÓGICOS Sería impráctico conocer todos los aspectos pertinentes de cada uno de los cientos de fármacos mencionados en este libro y, por fortuna, no es necesario. Casi todos los cientos de fármacos disponibles en la actualidad pueden clasificarse en unos 70 grupos. Muchos de los compuestos de cada grupo tienen acciones farmacodinámicas muy similares y sus propiedades farmacocinéticas también son muy pare­ cidas. En la mayor parte de los grupos pueden identificarse uno o más fármacos prototípicos que ejemplifican las características más relevantes del grupo. Esto permite la clasificación de otros fármacos importantes del grupo como variantes del prototipo, por lo que sólo debe aprenderse con detalle el prototipo y, para las sustancias restan­ tes, sólo las diferencias que tienen con el prototipo. ■ II. REGULACIÓN Y DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS Un fármaco verdaderamente nuevo (aquel que no consiste simple­ mente en el copiado de la estructura y acción de fármacos previa­ mente disponibles) requiere el descubrimiento de un nuevo objetivo farmacológico, es decir, el proceso fisiopatológico o sustrato de la enfermedad. Tales descubrimientos suelen llevarse a cabo en institu­ ciones del sector público (universidades y centros de investigación) y las moléculas que tienen efectos beneficiosos en tales objetivos far­ macológicos a menudo se descubren en los mismos laboratorios. Sin embargo, el desarrollo de nuevos fármacos por lo general tiene lugar en laboratorios industriales, porque la optimización de una clase de nuevos fármacos requiere investigaciones farmacológica y toxicológi­ ca meticulosas y muy costosas. De hecho, gran parte de los progresos recientes en la aplicación de fármacos a enfermedades pueden atri­ buirse a grandes empresas farmacéuticas multimillonarias que se espe­ CUADRO 1-3 Constantes de ionización de algunos fármacos comunes. Fármaco pKa 1 Fármaco pKa 1 Fármaco pKa 1 Ácidos débiles Bases débiles Bases débiles (cont.) Acetazolamida 7.2 Adrenalina 8.7 Flufenazina 8.0, 3.92 Ácido acetilsalicílico 3.5 Alopurinol 9.4, 12.32 Hidralazina 7.1 Ácido etacrínico 2.5 Alprenolol 9.6 Imipramina 9.5 Ácido salicílico 3.0 Amilorida 8.7 Isoproterenol 8.6 Ampicilina 2.5 Amiodarona 6.6 Lidocaína 7.9 Ciprofloxacina 6.1, 8.72 Anfetamina 9.8 Metadona 8.4 Clorotiazida 6.8, 9.42 Atropina 9.7 Metanfetamina 10.0 Clorpropamida 5.0 Bupivacaína 8.1 Metaraminol 8.6 Cromoglicato 2.0 Ciclizina 8.2 Metoprolol 9.8 Difenilhidantoinato 8.3 Clonidina 8.3 Metildopa 10.6 Fenobarbital 7.4 Clordiazepóxido 4.6 Morfina 7.9 Furosemida 3.9 Clorfeniramina 9.2 Noradrenalina 8.6 Ibuprofeno 4.4, 5.22 Cloroquina 10.8, 8.4 Nicotina 7.9, 3.12 Levodopa 2.3 Clorpromazina 9.3 Pentazocina 7.9 Metildopa 2.2, 9.22 Cocaína 8.5 Pilocarpina 6.9, 1.42 Metotrexato 4.8 Codeína 8.2 Pindolol 8.6 Paracetamol 9.5 Desipramina 10.2 Pirimetamina 7.0-7.33 Penicilamina 1.8 Diazepam 3.0 Prometazina 9.1 Pentobarbital 8.1 Difenhidramina 8.8 Procaína 9.0 Propiltiouracilo 8.3 Difenoxilato 7.1 Procainamida 9.2 Sulfadiazina 6.5 Efedrina 9.6 Propranolol 9.4 Sulfapiridina 8.4 Ergotamina 6.3 Pseudoefedrina 9.8 Teofilina 8.8 Escopolamina 8.1 Quinidina 8.5, 4.42 Tolbutamida 5.3 Estricnina 8.0, 2.32 Salbutamol 9.3 Warfarina 5.0 Fenilefrina 9.8 Terbutalina 10.1 Fisostigmina 7.9, 1.82 Tioridazina 9.5 1 El pKa es el pH en el cual las concentraciones de las formas ionizada y no ionizada son iguales. 2 Más de un grupo ionizable. 3 Punto isoeléctrico.
CAPÍTULO 1 Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos 11 cializan en el desarrollo y comercialización de fármacos. Estas com­ pañías tienen una capacidad singular para traducir los resultados de la investigación básica en avances terapéuticos con gran éxito comercial. Sin embargo, dichos avances conllevan un costo y el incremento en el costo de los fármacos se ha vuelto un factor significativo para el incremento inflacionario en el costo de la atención de la salud. El desarrollo de nuevos fármacos conlleva grandes costos, pero ha sur­ gido controversia considerable con respecto al costo de los fármacos. Los críticos aseguran que el costo del desarrollo y comercialización se han inflado en gran medida por actividades de comercialización, publicidad y otros esfuerzos promocionales, lo cual puede consumir hasta 25% o más del presupuesto de la compañía farmacéutica. Ade­ más, los márgenes de utilidad para las grandes compañías farmacéu­ ticas son relativamente elevados. Por último, los precios de muchos fármacos varían muy notablemente entre un país y otro o incluso en diferentes regiones del mismo país, donde grandes organizaciones pueden negociar precios favorables, mientras organizaciones más pe­ queñas no pueden hacerlo. Algunos países ya han atendido estas in­ equidades y es probable que todos los países realicen acciones simi­ lares en los siguientes decenios. DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS El primer paso en el desarrollo de un nuevo fármaco suele ser el descubrimiento o síntesis de un nuevo compuesto que en potencia podría ser un nuevo fármaco, o bien, la dilucidación de un nuevo objetivo farmacológico. Cuando se sintetiza o se descubre una mo­ lécula que podría ser un nuevo fármaco, los pasos siguientes incluyen el intento de identificar y comprender las interacciones farmacoló­ gicas con sus objetivos biológicos. La aplicación repetida de este mé­ todo lleva a la aparición de compuestos con mayor eficacia, mayor potencia y selectividad (fig. 1-6). En Estados Unidos debe definirse la eficacia y seguridad de los fármacos antes de que puedan comer­ cializarse legalmente. Además de estudios in vitro, deben iniciarse estudios in vivo en animales antes de iniciar los estudios clínicos en humanos, incluidos los efectos biológicos relevantes, metabolismo farmacológico, perfil farmacocinético y seguridad relativa del fár­ maco. Con la aprobación de las autoridades reguladoras, pueden iniciarse las pruebas en seres humanos (por lo general en tres fases) antes de que el fármaco se considere apropiado para su uso general. Existe una cuarta fase de recopilación de datos y para la vigilancia de aspectos de seguridad, la cual cada vez es más importante y que ocurre después de la comercialización del fármaco. Una vez que se ha aprobado, la mayor parte de los fármacos se encuentran disponibles para su uso por cualquier miembro del personal sanitario con las li­ cencias apropiadas. Podrían aprobarse fármacos tóxicos, pero que aún se consideran de gran utilidad en enfermedades letales, los cua­ les deben ser utilizados por médicos con capacitación especial, reali­ zando un registro detallado de su uso. DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS La mayor parte de nuevos fármacos o productos farmacológicos se des­ cubren o se desarrollan bajo las siguientes etapas: 1) identificación de un nuevo objetivo farmacológico; 2) diseño racional de una nue­ va molécula con base en la comprensión de los mecanismos biológi­ cos y de la estructura del receptor farmacológico; 3) detección de la actividad biológica de un gran número de productos naturales, aná­ lisis de entidades químicas descubiertas con anterioridad o grandes bibliotecas de péptidos, ácidos nucleicos y otras moléculas orgánicas, y 4) modificación química de una molécula con actividad conocida. Los pasos 1 y 2 a menudo se llevan a cabo en laboratorios de inves­ tigación académica, pero los costos de las etapas 3 y 4 por lo general aseguran que sea la industria farmacéutica quien las lleve a cabo. Una vez que se ha identificado un nuevo objetivo farmacológico o una molécula promisoria, inicia el proceso de cambiar desde un laboratorio de ciencias básicas a uno de investigación clínica. Esta traducción de la investigación implica los pasos preclínicos y clíni­ cos que se describen a continuación. Detección de fármacos La detección de fármacos involucra diversos análisis moleculares, ce­ lulares y de sistemas orgánicos así como de todos los niveles en ani­ males para definir el perfil farmacológico, es decir, la actividad y selectividad del fármaco. El tipo y número de pruebas iniciales de FIGURA 1-5 Retención de una base débil (metanfeta­ mina) en la orina cuando ésta es más ácida que la sangre. En el caso hipotético ilustrado, la forma no cargada difusible del fármaco se equilibró a ambos lados de la membrana, pero la concentración total (forma cargada más la no cargada) en la orina (más de 10 mg) es 25 veces más alta que la sanguínea (0.4 mg). Intersticio pH 7.4 Orina pH 6.0 H H R N H H H R N + H H H H + H + R N + H H R N 10 mg 0.398 mg 0.001 mg 0.001 mg 10 mg total 0.399 mg total Células de la nefrona Difusión de lípidos
12 SECCIÓN I Principios básicos detección depende del objetivo farmacológico y terapéutico. Por ejem­ plo, un fármaco antimicrobiano se estudia con diferentes microorga­ nismos infecciosos, algunos de los cuales son resistentes a los fármacos estándar; los fármacos hipoglucemiantes se comparan con base en su capacidad para disminuir las concentraciones de glucosa en sangre, etcétera. La molécula también se estudia para una amplia variedad de ac­ ciones a fin de determinar su mecanismo de acción y la selectividad del fármaco. Esto puede revelar los efectos tóxicos esperados e ines­ perados. En ocasiones un observador cuidadoso descubre de manera accidental una acción terapéutica inesperada. La selección de com­ puestos para su desarrollo se realiza con mayor eficacia en modelos en animales de enfermedades de seres humanos. Cuando existen buenos modelos preclínicos predictivos (p. ej., infecciones bacteria­ nas, hipertensión, enfermedad trombótica) por lo general los fár­ macos son buenos o excelentes. Es notable que se carece de buenos fármacos o de mejoras espectaculares para enfermedades con mode­ los preclínicos con fisiopatología poco conocida como el autismo y la enfermedad de Alzheimer. Al nivel molecular, el compuesto debe estudiarse para conocer su actividad en el objetivo farmacológico, por ejemplo, la afinidad de unión al receptor a la membrana celular que contiene receptores homólogos en animales (o posiblemente, en receptores humanos clonados). Deben realizarse estudios iniciales para predecir los efec­ tos que más tarde podrían causar un metabolismo farmacológico in­ deseable o dar origen a complicaciones toxicológicas. Por ejemplo, deben realizarse estudios sobre el efecto en las enzimas del citocromo P450 con el fin de determinar si la molécula de interés probable­ mente es sustrato o inhibidor de estas enzimas, o bien, si interfiere con el metabolismo de otros fármacos. Los efectos en la función celular determinan si el fármaco es ago­ nista, agonista parcial, agonista inverso o antagonista en receptores relevantes. Pueden utilizarse tejidos aislados para identificar la acti­ vidad farmacológica y la selectividad de los nuevos compuestos en comparación con los compuestos de referencia. La comparación con otros fármacos también debe llevarse a cabo en diversos estudios in vivo. En cada paso del proceso, el compuesto debe satisfacer un des­ empeño específico y criterios de selectividad para avanzar en la in­ vestigación. Por lo general se requieren estudios en animales para determinar el efecto del fármaco en los aparatos y sistemas en modelos de enfer­ medades. Los estudios de función cardiovascular y renal de los nue­ vos fármacos suelen realizarse primero en modelos en animales. Se realizan estudios en modelos de la enfermedad, si se encuentran dis­ ponibles. Para un posible fármaco antihipertensivo, deben recibir tratamiento animales con hipertensión con el fin de observar si se re­ duce la presión arterial en una forma relacionada con la dosis y para identificar otros efectos del compuesto. Debe obtenerse evidencia sobre la duración de la acción y la eficacia después de la administra­ ción oral y parenteral. Si el fármaco posee actividad útil, podrían realizarse estudios adicionales en busca de posibles efectos secun­ darios sobre otros aparatos y sistemas importantes, lo que incluye aparatos respiratorio, gastrointestinal, endocrino y sistema nervioso central. Estos estudios podrían sugerir la necesidad de modificación quí­ mica adicional (optimización del compuesto) para lograr propie­ dades farmacocinéticas y farmacodinámicas más deseables. Por ejem­ plo, estudios de administración oral podrían mostrar que el fármaco se absorbe mal, o bien, que sufre metabolismo rápido en el hígado; podría estar indicada la modificación para mejorar la biodisponibi­ lidad. Si el fármaco se ha administrado por periodos prolongados, deben realizarse estudios para valorar el desarrollo de tolerancia. Para fármacos relacionados que tienen mecanismos de acción similares a los de aquellos que se sabe causan dependencia física o psicológica, debe analizarse la posibilidad de abuso. Deben indagarse las interac­ ciones farmacológicas. El resultado deseado de este procedimiento de detección (que puede repetirse varias veces con moléculas derivadas de la molécula original) es el compuesto principal, es decir, una molécula que po­ dría llevar a la creación de un nuevo fármaco exitoso. Debe realizar­ se un procedimiento de patente para un compuesto nuevo que es eficaz (patente para un compuesto nuevo), o bien, para un uso tera­ péutico nuevo o no evidente (patente de uso) para una entidad quí­ mica previamente conocida. (¿Es seguro? ¿Cuál es su farmacocinética?) Fase 1 20 a 100 individuos 100 a 200 pacientes Estudios in vitro Productos biológicos Síntesis química y optimización 0 Años (promedio) 2 20 4 8-9 Pruebas en animales Pruebas clínicas Comercialización Se dispone de productos genéricos IND (nuevo fármaco en investigación) NDA (solicitud de nuevos fármacos) (Expiración de la patente 20 años después de haber realizado la solicitud) Compuesto principal Eficacia, selectividad, mecanismo Valoración del metabolismo farmacológico y seguridad (Vigilancia después de la comercialización) (¿Cómo funciona en los pacientes?) Fase 2 (¿Funciona? ¿Estudios doble ciego?) 1 000 a 6 000 pacientes Fase 3 Fase 4 FIGURA 1-6 Proceso de desarrollo y pruebas necesario para comercializar un fármaco en Estados Unidos. Algunos de los requerimientos pueden ser diferentes para los fármacos utilizados en enfermedades que ponen en riesgo la vida (véase el texto).
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  • 1.
  • 2. Farmacología básica y clínica Editado por Bertram G. Katzung, MD, PhD Professor Emeritus Department of Cellular & Molecular Pharmacology University of California, San Francisco Editor asociado Anthony J. Trevor, PhD Professor Emeritus Department of Cellular & Molecular Pharmacology University of California, San Francisco Traducción Germán Arias Rebatet 13a. edición a LANGE medical book
  • 3. Program & Portfolio Manager Professional: Javier de León Fraga Development editor: Manuel Bernal Pérez Supervisor de producción: Zeferino García García NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosifica­ ción medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o com­ pleta, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que con­ sultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no fre­ cuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales. Farmacología básica y clínica 13a. edición Todos los derechos reservados. Esta publicación no puede ser reproducida, ni parcial, ni total­ mente, ni registrada en/o transmitida por, un sistema de recuperación de información, en ninguna forma ni formato, por ningún medio, sea mecánico, fotocopiado, electrónico, magnético, electroóptico, o cualquier otro, sin el permiso previo y por escrito de la editorial. DERECHOS RESERVADOS © 2016, 2013, 2010, respecto a la tercera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 16, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 736 ISBN: 978-607-15-1367-0 ISBN: 978-607-15-0875-1 (edición anterior) Translated from the Thirteenth English edition of: Basic & Clinical Pharmacology. Copyright © 2015 by McGraw-Hill Global Education Holdings. LLC. Previous editions copyright © 2012, 2010, 2009, 2007, 2004, 2001 by The McGraw-Hill Companies, Inc.; 1998, 1995, 1992, 1989, 1987 by Appleton & Lange; copyright © 1984, 1982 by Lange Medical Publications. All Rights Reserved ISBN: 978-0-07-182505-4 EDT 04/16 1234567890 2345789016 Impreso en México Printed in Mexico
  • 4. S E C C I Ó N I PRINCIPIOS BÁSICOS 1 1. Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos Bertram G. Katzung, MD, PhD 1 2. Receptores para fármacos y farmacodinámica Mark von Zastrow, MD, PhD 20 3. Farmacocinética y farmacodinamia: dosificación racional y curso temporal de la acción farmacológica Nicholas H.G. Holford, MB, ChB, FRACP 41 4. Biotransformación farmacológica Maria Almira Correia, PhD 56 5. Farmacogenómica Jennifer E. Hibma, PharmD, y Kathleen M. Giacomini, PhD 74 S E C C I Ó N II FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO 87 6. Introducción a los fármacos con acción en el sistema nervioso autónomo Bertram G. Katzung, MD, PhD 87 7. Fármacos activadores de receptores colinérgicos e inhibidores de colinesterasa Achilles J. Pappano, PhD 105 8. Fármacos antagonistas de los receptores colinérgicos Achilles J. Pappano, PhD 121 9. Agonistas de receptores adrenérgicos y fármacos simpaticomiméticos Italo Biaggioni, MD, y David Robertson, MD 133 10. Fármacos antagonistas de los receptores adrenérgicos David Robertson, MD, e Italo Biaggioni, MD 152 S E C C I Ó N III FÁRMACOS CARDIOVASCULARES Y RENALES 169 11. Fármacos antihipertensivos Neal L. Benowitz, MD 169 12. Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho Bertram G. Katzung, MD, PhD 191 13. Fármacos utilizados en la insuficiencia cardiaca Bertram G. Katzung, MD, PhD 209 14. Antiarrítmicos Joseph R. Hume, PhD, y Augustus O. Grant, MD, PhD 224 15. Diuréticos Ramin Sam, MD, David Pearce, MD, y Harlan E. Ives, MD, PhD 249 S E C C I Ó N IV FÁRMACOS CON ACCIONES IMPORTANTES EN EL MÚSCULO LISO 271 16. Histamina, serotonina y alcaloides del cornezuelo Bertram G. Katzung, MD, PhD 271 Prefacio vii Autores ix iii Contenido
  • 5. iv CONTENIDO 17. Péptidos vasoactivos Ian A. Reid, PhD 294 18. Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y compuestos similares Emer M. Smyth, PhD, y Garret A. FitzGerald, MD 313 19. Óxido nítrico Samie R. Jaffrey, MD, PhD 329 20. Fármacos utilizados en el asma Joshua M. Galanter, MD, y Homer A. Boushey, MD 336 S E C C I Ó N V FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 355 21. Introducción a la farmacología del sistema nervioso central John A. Gray, MD, PhD, y Roger A. Nicoll, MD 355 22. Fármacos sedantes-hipnóticos Anthony J. Trevor, PhD 369 23. Alcoholes Susan B. Masters, PhD, y Anthony J. Trevor, PhD 384 24. Fármacos anticonvulsivos Roger J. Porter, MD, y Brian S. Meldrum, MB, PhD 396 25. Anestésicos generales Helge Eilers, MD, y Spencer Yost, MD 421 26. Anestésicos locales Kenneth Drasner, MD 440 27. Relajantes musculares Marieke Kruidering-Hall, PhD, y Lundy Campbell, MD 455 28. Tratamiento farmacológico del parkinsonismo y otros trastornos del movimiento Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP 472 29. Antipsicóticos y litio Charles DeBattista, MD 490 30. Antidepresivos Charles DeBattista, MD 510 31. Agonistas y antagonistas de los opioides Mark A. Schumacher, PhD, MD, Allan I. Basbaum, PhD, y Ramana K. Naidu, MD 531 32. Fármacos de abuso Christian Lüscher, MD 552 S E C C I Ó N VI FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS, INFLAMACIÓN Y GOTA 567 33. Fármacos utilizados en las citopenias; factores de crecimiento hematopoyético James L. Zehnder, MD 567 34. Fármacos utilizados en trastornos de la coagulación James L. Zehnder, MD 584 35. Fármacos utilizados en la dislipidemia Mary J. Malloy, MD, y John P. Kane, MD, PhD 602 36. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumáticos modificadores de la enfermedad, analgésicos no opioides y fármacos usados en la gota Nabeel H. Borazan, MD, y Daniel E. Furst, MD 618 S E C C I Ó N VII FÁRMACOS CON ACCIÓN EN EL SISTEMA ENDOCRINO 643 37. Hormonas hipotalámicas e hipofisarias Roger K. Long, MD, y Hakan Cakmak, MD 643 38. Fármacos tiroideos y antitiroideos Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP, y Francis S. Greenspan, MD, FACP 663 39. Corticosteroides suprarrenales y sus antagonistas George P. Chrousos, MD 680
  • 6. CONTENIDO v 40. Hormonas gonadales y sus inhibidores George P Chrousos, MD 696 41. Hormonas pancreáticas y antidiabéticos Martha S. Nolte Kennedy, MD, y Umesh Masharani, MBBS, MRCP (Reino Unido) 723 42. Fármacos que afectan la homeostasia mineral ósea Daniel D. Bikle, MD, PhD 747 S E C C I Ó N VIII FÁRMACOS QUIMIOTERAPÉUTICOS 767 43. Lactámicos a y otros antibióticos activos en la pared y la membrana celulares Daniel H. Deck, PharmD, y Lisa G. Winston, MD 769 44. Tetraciclinas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, estreptograminas y oxazolidinonas Daniel H. Deck, PharmD, y Lisa G. Winston, MD 788 45. Aminoglucósidos y espectinomicina Daniel H. Deck, PharmD, y Lisa G. Winston, MD 799 46. Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas Daniel H. Deck, PharmD, y Lisa G. Winston, MD 807 47. Antimicobacterianos Daniel H. Deck, PharmD, y Lisa G. Winston, MD 815 48. Antimicóticos Don Sheppard, MD, y Harry W. Lampiris, MD 825 49. Fármacos antivirales Sharon Safrin, MD 835 50. Antimicrobianos diversos; desinfectantes, antisépticos y esterilizantes Daniel H. Deck, PharmD, y Lisa G. Winston, MD 865 51. Aplicaciones clínicas de los antimicrobianos Harry W. Lampiris, MD, y Daniel S. Maddix, PharmD 873 52. Fármacos antiprotozoarios Philip J. Rosenthal, MD 886 53. Farmacología clínica de los antihelmínticos Philip J. Rosenthal, MD 908 54. Quimioterapia del cáncer Edward Chu, MD, y Alan C. Sartorelli, PhD 918 55. Inmunofarmacología Douglas F. Lake, PhD, y Adrienne D. Briggs, MD 946 S E C C I Ó N IX TOXICOLOGÍA 971 56. Introducción a la toxicología: ocupacional y ambiental Daniel T Teitelbaum, MD 971 57. Intoxicación por metales pesados y uso de quelantes como antídotos Michael J. Kosnett, MD, MPH 987 58. Tratamiento del paciente intoxicado Kent R. Olson, MD 1001 S E C C I Ó N X TEMAS ESPECIALES 1013 59. Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica Gideon Koren, MD 1013 60. Aspectos especiales de la farmacología geriátrica Bertram G. Katzung, MD, PhD 1024 61. Farmacología dermatológica Dirk B. Robertson, MD, y Howard I. Maibach, MD 1033 62. Fármacos utilizados en el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales Kenneth R. McQuaid, MD 1052
  • 7. vi CONTENIDO 63. Potencial terapéutico y tóxico de los fármacos de venta sin prescripción médica Robin L. Corelli, PharmD 1084 64. Fitoterapia Cathi E. Dennehy, PharmD, y Candy Tsourounis, PharmD 1094 65. Prescripciones fundamentadas y su redacción Paul W. Lofholm, PharmD, y Bertram G. Katzung, MD, PhD 1108 66. Interacciones farmacológicas importantes y sus mecanismos John R. Horn, PharmD, FCCP 1118 APÉNDICE Vacunas, inmunoglobulinas y otros productos biológicos complejos Harry W. Lampiris, MD, y Daniel S. Maddix, PharmD 1133 Siglario 1141 Índice analítico 1153 Categorías de fármacos controlados 1188
  • 8. vii La 13a. edición de Farmacología básica y clínica continúa con los cambios importantes que se iniciaron en la 11a. edición, con el uso amplio de ilustraciones a todo color, una mayor revisión de los trans­ portadores, farmacogenómica y nuevos fármacos. La mayor parte de los capítulos están acompañados por casos de estudio y al final del capítulo aparecen respuestas a las preguntas planteadas en ellos. Al igual que en ediciones previas, la obra se diseñó para proporcionar un libro de texto de farmacología amplio, acreditado y de fácil lec­ tura para estudiantes en ciencias de la salud. Es necesaria la revisión frecuente para mantener el paso con los cambios rápidos que ocurren en la farmacología y terapéutica; el ciclo de revisión de dos a tres años del texto impreso se encuentra entre uno de los más cortos en el cam­ ­ po y la disponibilidad de una versión electrónica proporciona una mayor actualización. La obra también ofrece características especiales que la hacen una referencia útil para uso en consultorios y paramé­ dicos practicantes. La información se realiza con base en la secuencia utilizada en mu­ chos cursos de farmacología y que están integrados en la currícula: principios básicos; fármacos con acción sobre el sistema nervioso au­ tónomo, fármacos cardiovasculares-renales, fármacos con acciones importantes en el músculo liso; fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central; fármacos utilizados en el tratamiento de la inflama­ ción, gota y enfermedades hematológicas; fármacos para trastornos endocrinos; quimioterapéutico; toxicología y temas especiales. Esta secuencia añade nueva información a la información básica que ya se ha asimilado. Por ejemplo, la revisión temprana de la farmacología del sistema nervioso autónomo permite que los estudiantes integren la fi­ siología y las neurociencias que han aprendido a lo largo de su edu­ cación, así como la farmacología que han aprendido, de modo que los prepara para comprender los efectos de otros fármacos sobre el sistema nervioso autónomo. Esto es de especial importancia para los grupos farmacológicos que actúan sobre el sistema nervioso central y el aparato cardiovascular. Sin embargo, los capítulos también pue­ den utilizarse en cursos y curriculares que presentan estos tópicos en una secuencia diferente. En cada capítulo se hace énfasis en la revisión de los grupos far­ macológicos y de los prototipos, más que ofrecer detalles repetitivos con respecto a los fármacos individuales. La selección de los temas y el orden de presentación se basan en la experiencia acumulada de la enseñanza de este material a miles de médicos, farmacéuticos, odon­ tólogos, podiatras, enfermeras y otros estudiantes de ciencias de la salud. Las principales características que hacen de esta obra particular­ mente útil es la currícula integrada que incluye secciones que atien­ den específicamente la elección clínica y el uso de fármacos en pa­ cientes y la vigilancia de sus efectos; en otras palabras, la farmaco­ logía clí­ nica es una parte integral de esta obra. Se listan los nombres gené­ ricos y comerciales disponibles y se presentan al final de cada capítulo, esto con la finalidad de hacer referencia a ellos en el consul­ torio o para el médico que elabora una receta, incluso para realizar anotaciones en el expediente clínico. Revisiones significativas que se incluyen en esta edición • Adición de un capítulo de farmacogenómica, un área de importan­ cia creciente en todos los aspectos de la farmacología. El desarro­ llo de los fármacos y el material de regulación previamente reali­ zado en el capítulo 5 se incorpora al capítulo 1. • Al final de la mayor parte de los capítulos se presenta un cuadro con los nombres genéricos y comerciales, lo que proporciona una rápida referencia a la información. • Muchas ilustraciones a todo color, mismas que proporcionan in­ formación significativa sobre los mecanismos de acción y efecto de los fármacos, además de que ayudan a clarificar conceptos im­ portantes. • Se realizan revisiones importantes en los capítulos sobre fármacos simpaticomiméticos, diuréticos, antipsicóticos, antidepresivos, an­ tidiabéticos, antiinflamatorios, antivirales, prostaglandinas, óxido nítrico, hormonas hipotalámicas e hipofisarias, neurotransmisores del sistema nervioso central, inmunofarmacología y toxicología. • Ampliación continua de la cobertura sobre los conceptos genera­ les relacionados con los receptores de descubrimiento reciente, mecanismos de receptores y transportadores de fármacos. • Descripciones de los nuevos fármacos importantes que se en­ cuentren disponibles desde agosto de 2014. Esta edición marca 32 años de publicación de la obra Farmaco­ logía básica y clínica. La amplia adopción de las primeras 12 edicio­ nes indica que este libro cubre necesidades importantes. Los autores consideran que la 13a. edición satisfará esta necesidad con mayor éxito. Están disponibles traducciones al español, portugués, italiano, francés, indonesio, japonés, coreano, turco y ucraniano. Se están rea­ lizando traducciones en otros idiomas, de modo que pue­ de estable­ cerse comunicación con el editor para in­ formación adicional. Deseo agradecer los esfuerzos previos y continuos de los coautores y de las contribuciones importantes del personal de Lange Medical Pu­ blications, Appleton Lange y de McGraw-Hill y de los editores que participaron en esta edición, Donna Frassetto y Rachel D’Annu­ cci Henriquez. También deseo agradecer a Alice Camp y Katharine Kat­ zung por sus contribuciones en la revisión experta de las generales. Siempre serán bien recibidas las sugerencias y comentarios con respecto a la obra Farmacología básica y clínica, mismos que pueden ser enviados directamente al autor, con atención al editor. Bertram G. Katzung, MD, PhD San Francisco Diciembre, 2011 Prefacio
  • 9. Comité asesor para la revisión científica de la edición en español Dra. Mónica Griselda Arellano Mendoza Jefa del laboratorio de enfermedades crónico degenerativas Presidenta de la Academia de Farmacología Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional (IPN) Dra. Eulalia Fernández Vallín Cárdenas Especialista de Segundo Grado en Farmacología Profesora Titular de Farmacología Coordinadora de Farmacología Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional (IPN) Dra. Lourdes Garza Ocañas Jefa del Departamento de Farmacología y Toxicología Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL) Miembro del Sistema Nacional de Investigadores, Nivel II Dr. Benjamín Alejandro Ledezma Sánchez Profesor Titular de Terapéutica Farmacológica Facultad de Ciencias de la Salud Universidad Anáhuac México Norte Universidad Anáhuac Querétaro Mtra. Almudena del P. Marqués Maldonado Coordinadora de la Academia de Farmacología Básica Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla (UPAEP) Dr. Carlos Romero Santiago Profesor de la cátedra de Farmacología Departamento de Fisiología Centro Universitario de Ciencias de la Salud Universidad de Guadalajara (U. de G.) viii
  • 10. Autores ix Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP Professor, Department of Neurology, University of California, San Francisco Allan I. Basbaum, PhD Professor and Chair, Department of Anatomy and W.M. Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California, San Francisco Neal L. Benowitz, MD Professor of Medicine and Bioengineering Therapeutic Science, University of California, San Francisco, San Francisco Italo Biaggioni, MD Professor of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville Daniel D. Bikle, MD, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine, and Co-Director, Special Diagnostic and Treatment Unit, University of California, San Francisco, and Veterans Affairs Medical Center, San Francisco Nabeel H. Borazan, MD Department of Medicine, University of California, Los Angeles Homer A. Boushey, MD Chief, Asthma Clinical Research Center and Division of Allergy Immunology; Professor of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco Adrienne D. Briggs, MD Clinical Director, Bone Marrow Transplant Program, Banner Good Samaritan Hospital, Phoenix Hakan Cakmak, MD Department of Medicine, University of California, San Francisco Lundy Campbell, MD Professor, Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, University of California San Francisco, School of Medicine, San Francisco George P. Chrousos, MD Professor Chair, First Department of Pediatrics, Athens University Medical School, Athens Edward Chu, MD Professor of Medicine and Pharmacology Chemical Biology; Chief, Division of Hematology-Oncology, Deputy Director, University of Pittsburgh Cancer Institute, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh Robin L. Corelli, PharmD Clinical Professor, Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, University of California, San Francisco Maria Almira Correia, PhD Professor of Pharmacology, Pharmaceutical Chemistry and Biopharmaceutical Sciences, Department of Cellular Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Charles DeBattista, MD Professor of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford Daniel H. Deck, PharmD Associate Clinical Professor, School of Pharmacy, University of California, San Francisco; Infectious Diseases Clinical Pharmacist, San Francisco General Hospital Cathi E. Dennehy, PharmD Professor, Department of Clinical Pharmacy, University of California, San Francisco School of Pharmacy Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP Professor of Clinical Pharmacy and Clinical Professor of Family and Community Medicine, Department of Clinical Pharmacy and Department of Family and Community Medicine, Schools of Pharmacy and Medicine, University of California, San Francisco Kenneth Drasner, MD Profesor of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Helge Eilers, MD Professor of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Garret A. FitzGerald, MD Chair, Department of Pharmacology; Director, Institute for Translational Medicine and Therapeutics, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia Daniel E. Furst, MD Carl M. Pearson Professor of Rheumatology, Director, Rheumatology Clinical Research Center, Department of Rheumatology, University of California, Los Angeles
  • 11. x AUTORES Joshua M. Galanter, MD Department of Medicine, University of California, San Francisco Augustus O. Grant, MD, PhD Professor of Medicine, Cardiovascular Division, Duke University Medical Center, Durham John A. Gray, MD, PhD Assistant Professor, Department of Neurology, Center for Neuroscience, University of California, Davis Francis S. Greenspan, MD, FACP Clinical Professor Emeritus of Medicine and Radiology and Chief, Thyroid Clinic, Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of California, San Francisco Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP Professor, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, University of Auckland Medical School, Auckland John R. Horn, PharmD, FCCP Professor of Pharmacy, School of Pharmacy, University of Washington; Associate Director of Pharmacy Services, Department of Medicine, University of Washington Medicine, Seattle Joseph R. Hume, PhD Emeritus Chairman of Pharmacology and Professor of Pharmacology Physiology; University of Nevada School of Medicine, Reno, NV 89557 Harlan E. Ives, MD, PhD Professor Emeritus of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco Samie R. Jaffrey, MD, PhD Associate Professor of Pharmacology, Department of Pharmacology, Cornell University Weill Medical College, New York City John P. Kane, MD, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine; Professor of Biochemistry and Biophysics; Associate Director, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco Bertram G. Katzung, MD, PhD Professor Emeritus, Department of Cellular Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Gideon Koren MD, FRCPC, FACMT Director, The Motherisk Program Professor of Pediatrics, Pharmacology, Pharmacy and Medical Genetics The University of Toronto; Professor of Medicine, Pediatrics and Physiology/Pharmacology and the Ivey Chair in Molecular Toxicology The University of Western Ontario Michael J. Kosnett, MD, MPH Associate Clinical Professor of Medicine, Division of Clinical Pharmacology and Toxicology, University of Colorado Health Sciences Center, Denver Marieke Kruidering-Hall, PhD Academy Chair in Pharmacology Education; Associate Professor, Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Douglas F. Lake, PhD Associate Professor, The Biodesign Institute, Arizona State University, Tempe Harry W. Lampiris, MD Professor of Clinical Medicine, UCSF, Interim Chief, ID Section, Medical Service, San Francisco VA Medical Center Paul W. Lofholm, PharmD Clinical Professor of Pharmacy, School of Pharmacy, University of California, San Francisco Christian Lüscher, MD Departments of Basic and Clincial Neurosciences, Medical Faculty, University Hospital of Geneva, Geneva, Switzerland Daniel S. Maddix, PharmD Associate Clinical Professor of Pharmacy, University of California, San Francisco Howard I. Maibach, MD Professor of Dermatology, Department of Dermatology, University of California, San Francisco Mary J. Malloy, MD Clinical Professor of Pediatrics and Medicine, Departments of Pediatrics and Medicine, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco Susan B. Masters, PhD Associate Dean, School of Medicine; Professor of Pharmacology Department of Cellular Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Kenneth R. McQuaid, MD Professor of Clinical Medicine, University of California, San Francisco; Chief of Gastroenterology, San Francisco Veterans Affairs Medical Center Brian S. Meldrum, MB, PhD Professor Emeritus, GKT School of Medicine, Guy’s Campus, London Ramana K. Naidu, MD Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Roger A. Nicoll, MD Professor of Pharmacology and Physiology, Departments of Cellular Molecular Pharmacology and Physiology, University of California, San Francisco Martha S. Nolte Kennedy, MD Clinical Professor, Department of Medicine, University of California, San Francisco
  • 12. AUTORES xi Kent R. Olson, MD Clinical Professor, Departments of Medicine and Pharmacy, University of California, San Francisco; Medical Director, San Francisco Division, California Poison Control System Achilles J. Pappano, PhD Professor Emeritus, Department of Cell Biology and Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut Health Center, Farmington Roger J. Porter, MD Adjunct Professor of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia; Adjunct Professor of Pharmacology, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda Ian A. Reid, PhD Professor Emeritus, Department of Physiology, University of California, San Francisco David Robertson, MD Elton Yates Professor of Medicine, Pharmacology and Neurology, Vanderbilt University; Director, Clinical Translational Research Center, Vanderbilt Institute for Clinical and Translational Research, Nashville Dirk B. Robertson, MD Professor of Clinical Dermatology, Department of Dermatology, Emory University School of Medicine, Atlanta Philip J. Rosenthal, MD Professor of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco General Hospital Stephen M. Rosenthal, MD Professor of Pediatrics, Associate Program Director, Pediatric Endocrinology; Director, Pediatric Endocrine Outpatient Services, University of California, San Francisco Sharon Safrin, MD Associate Clinical Professor, Department of Medicine, University of California, San Francisco; President, Safrin Clinical Research Alan C. Sartorelli, PhD Alfred Gilman Professor of Pharmacology, Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven Mark A. Schumacher, PhD, MD Professor, Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco Don Sheppard, MD Associate Professor, Departments of Microbiology and Immunology and Medicine, McGill University; Program Director, McGill Royal College Training Program in Medical Microbiology and Infectious Diseases, Montreal Emer M. Smyth, PhD Associate Professor, Department of Pharmacology, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia Daniel T. Teitelbaum, MD Adjunct Professor of Occupational and Environmental Health, Colorado School of Public Health, Denver, Colorado; and Adjunct Professor, Civil and Environmental Engineering, Colorado School of Mines, Golden, Colorado Anthony J. Trevor, PhD Professor Emeritus, Department of Cellular Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Candy Tsourounis, PharmD Professor of Clinical Pharmacy, Medication Outcomes Center, University of California, San Francisco School of Pharmacy Mark von Zastrow, MD, PhD Professor, Departments of Psychiatry and Cellular Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco Lisa G. Winston, MD Associate Professor, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, University of California, San Francisco; Hospital Epidemiologist, San Francisco General Hospital Spencer Yost, MD Professor, Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco; Medical Director, UCSF-Mt. Zion ICU, Chief of Anesthesia, UCSF-Mt. Zion Hospital James L. Zehnder, MD Professor of Pathology and Medicine, Pathology Department, Stanford University School of Medicine, Stanford
  • 13.
  • 14. SECCIÓN I PRINCIPIOS BÁSICOS Un varón de 26 años de edad es trasladado por sus amigos a la sala de urgencias del hospital porque se ha comportado en for- ma extraña en los últimos días. Es un consumidor conocido de metanfetaminas y no ha comido ni dormido en las últimas 48 h. Ha amenazado con dispararle a uno de sus amigos por- que cree que confabula contra él. Al ingreso, el sujeto presenta una agitación extrema, parece estar bajo de peso y es incapaz de responder de manera coherente a las preguntas. Es necesa- rio sujetarlo para impedir que abandone la sala de urgencias y E S T U D I O D E C A S O salga a la calle. Su presión sanguínea es de 160/100 mmHg, la frecuencia cardiaca de 100, la temperatura de 39 °C y la fre- cuencia respiratoria de 30/min. Sus brazos revelan evidencia de numerosas inyecciones intravenosas. El resto de la explora- ción física no muestra datos de consideración. Después de la valoración se indica la administración de un sedante, solucio- nes intravenosas, un diurético y cloruro de amonio por vía pa- renteral. ¿Cuál es la finalidad de este último fármaco? La farmacología puede definirse como el estudio de las sustancias que interactúan con los sistemas vivos a través de procesos bioquími­ cos, en particular mediante la unión con moléculas reguladoras y activadoras o la inhibición de procesos corporales normales. Estas sus­ tancias pueden ser compuestos administrados para lograr una acción terapéutica beneficiosa sobre algunos procesos del paciente o por su efecto tóxico sobre procesos reguladores de parásitos que infectan al paciente. Tales aplicaciones terapéuticas deliberadas pueden consi­ derarse la función apropiada de la farmacología médica, que a me­ nudo se define como la ciencia de las sustancias suministradas para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. La toxicología es la rama de la farmacología relacionada con los efectos indeseables de las sustancias químicas sobre los sistemas vivos, desde células aisladas Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos Bertram G. Katzung, MD, PhD* C A P Í T U L O 1 * El autor agradece a Barry Berkowitz, PhD, por su contribución a la segunda parte de este capítulo. 1
  • 15. 2 SECCIÓN I Principios básicos hasta seres humanos o ecosistemas complejos (fig. 1-1). La naturale­ za de los fármacos (sus propiedades físicas y sus interacciones con sistemas biológicos) se revisa en la parte I de este capítulo. En la parte II se aborda el desarrollo de nuevos fármacos y su regulación por agencias gubernamentales. HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA No hay duda de que los seres humanos reconocían desde la época prehistórica los efectos beneficiosos o tóxicos de muchos materiales vegetales y animales. Los manuscritos antiguos describen remedios de muchos tipos, incluidos algunos cuya utilidad farmacológica aún se reconoce hoy en día. Sin embargo, casi todos eran inútiles o inclu­ so dañinos. En los últimos 1 500 años se hicieron intentos esporádi­ cos para introducir métodos racionales a la medicina, pero ninguno tuvo éxito debido a que los sistemas de pensamiento han tratado de explicar la biología y la enfermedad sin llevar a cabo experimenta­ ción ni observación. Esto generó creencias como que la enfermedad era efecto de las cantidades excesivas de bilis o sangre en el cuerpo o de que las heridas podían curarse con la aplicación de un bálsamo al arma que causó la herida y otras presuposiciones semejantes. Al término del siglo xvii, y tras adoptar el ejemplo de las ciencias físicas, la observación y la experimentación empezaron a desplazar a la especulación en medicina. Cuando quedó clara la utilidad de estos métodos en el estudio de la enfermedad, los médicos de Gran Bretaña y del continente europeo empezaron a aplicarlos a los efec­ tos de los fármacos tradicionales utilizados en sus propias prácticas. Por tanto, comenzó a desarrollarse la materia médica (la ciencia de la preparación de fármacos y el uso médico de éstos) como precurso­ ra de la farmacología. Sin embargo, cualquier comprensión real de los mecanismos de acción de los medicamentos era aún imposible de­ bido a la ausencia de métodos para purificar los agentes activos de las materias no procesadas disponibles y, aún más, a la falta de métodos para demostrar las hipótesis acerca de la naturaleza de las acciones farmacológicas. A finales del siglo xviii y principios del xix, François Magendie, y más tarde su estudiante Claudio Bernard, empezaron a de­ sarrollar los métodos de la fisiología experimental y la farmacología. Los avances en la química y el desarrollo ulterior de la fisiología en los si­ glos xviii y xix y principios del xx establecieron las bases necesarias para comprender la forma en que los fármacos actuaban a nivel or­ gánico e hístico. Aunque resulta paradójico, los avances reales en la farmacología básica durante este periodo se acompañaron de afirma­ ciones no científicas por parte de fabricantes y vende­ dores de “medi­ cinas de patente” inservibles. No fue sino hasta que se reintroduje­ ron a la medicina los conceptos de tratamiento racional, en especial los estudios clínicos con grupo testigo, hace apenas unos 60 años, cuando fue posible valorar con exactitud las declaraciones terapéuticas. Más o menos al mismo tiempo se inició una importante expan­ sión de los esfuerzos de investigación en todas las áreas de la biología. Conforme se introducían nuevos conceptos y técnicas, se acumulaba información sobre la acción farmacológica y el sustrato biológico de dicha acción, el receptor farmacológico. En los últimos 50 años se introdujeron muchos nuevos grupos farmacológicos fundamentales y nuevos elementos de los grupos antiguos. En los últimos 30 años se ha observado un crecimiento aún más rápido de la información y comprensión de las bases moleculares para la acción farmacológica. Ya se han identificado los mecanismos de acción molecular de mu­ chos fármacos y ya se ha logrado el aislamiento, identificación estruc­ tural y clonación de muchos receptores. El uso de métodos para identificar receptores (descritos en el cap. 2) ha conducido en verdad al descubrimiento de muchos receptores huérfanos, receptores para los que no se ha descubierto un ligando y cuya función sólo puede presuponerse. Los estudios sobre el ambiente molecular local de los receptores mostraron que los receptores y efectores no funcionan de forma aislada; en realidad son influidos por otros receptores y por proteínas reguladoras vinculadas. La farmacogenómica, la relación entre la constitución genética individual y su respuesta a fármacos específicos, está cerca de con­ vertirse en un área importante de la terapéutica (véase el cap. 5). La decodificación del genoma de muchas especies, desde bacterias hasta seres humanos, condujo a la identificación de relaciones imprevistas entre las familias de receptores y las formas en que han evolucionado las proteínas. El descubrimiento de que pequeños segmentos del RNA pueden interferir con una selectividad extrema en la síntesis de proteínas dio origen a la investigación de los pequeños RNA in- terferentes (siRNA) y los micro-RNA (miRNA) como agentes te­ rapéuticos. De manera similar, las cadenas cortas de nucleótidos llamadas oligonucleótidos no codificantes (ANO, antisense oli­ gonucleotides), y sintetizadas para ser complementarias del RNA o DNA natural, pueden interferir con la lectura de genes y la trans­ cripción del RNA. Estos objetivos intracelulares pueden sentar las bases de los nuevos avances terapéuticos. La extrapolación de los principios científicos al tratamiento co­ mún todavía continúa, aunque el público consumidor de fármacos aún está expuesto a una gran cantidad de información inexacta, in­ FIGURA 1-1 Principales áreas de estudio de la farmacología. Las acciones de las sus­ tancias químicas pueden dividirse en dos grandes dominios. El primero (lado izquierdo) es el de la farmacología y toxico­ logía médicas, que se enfoca en la comprensión de las accio­ nes de los fármacos como sustancias químicas en organismos individuales, sobre todo en seres humanos y animales domésticos. Se incluyen tanto los efectos be­ neficiosos como los tóxicos. La farmacocinética estudia la ab­ sorción, distribución y eliminación de los fármacos. La farmacodinámica estudia las acciones de las sustancias químicas en el organismo. El se­ gundo dominio (lado derecho) es el de la toxicología ambiental, que se ocupa de los efectos de las sustancias en todos los organismos, y de su supervivencia en grupos y como especies. Sustancia Paciente Tejidos efectores deseados Sitios no pretendidos Farmacología y toxicología médicas Efectos terapéuticos Farmacodinámica Farmacocinética Toxicología ambiental Medio ambiente Otros organismos Efectos tóxicos Más organismos Cadena alimenticia
  • 16. CAPÍTULO 1 Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos 3 completa o poco científica sobre los efectos farmacológicos de las sustancias químicas. Esto condujo al uso irracional de innumerables remedios costosos, ineficaces, y en ocasiones dañinos, y al crecimien­ to de la enorme industria de la “atención alternativa a la salud” o “medicina alternativa”. Por desgracia, la manipulación del proceso legislativo en Estados Unidos ha permitido que muchas sustancias se promuevan para mejorar la salud, pero no específicamente como “fármacos”, para evitar la necesidad de satisfacer los estándares de la Food and Drug Administration (FDA) descritos en la segunda parte de este capítulo. Por el contrario, la deficiente comprensión de los principios científicos en la biología y la estadística, junto con la falta de pensamiento crítico en los problemas de salud pública, han con­ ducido a que un segmento del público rechace la ciencia médica y a que sea común la tendencia a dar por hecho que todos los efectos farmacológicos adversos son resultado de la negligencia médica. Los dos principios generales que deben recordar los estudiantes son 1) todas las sustancias, bajo ciertas condiciones, pueden ser tóxi­ cas y los compuestos químicos presentes en elementos botánicos (extractos de hierbas y de plantas, “nutricéuticos”) no son diferentes de los compuestos químicos presentes en los fármacos fabricados, con excepción de la mayor proporción de impurezas en los elemen­ tos botánicos, y 2) todos los complementos dietéticos y todos los tratamientos publicitados como sustancias para mejorar la salud de­ ben satisfacer algunos estándares de eficacia y seguridad al igual que los fármacos y tratamientos médicos convencionales. No debe existir una separación artificial entre la medicina científica y la “medicina alternativa” o “medicina complementaria”. De manera ideal, todas las sustancias nutritivas y botánicas deben ser analizadas por los mis­ mos estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo que los compuestos sintéticos. ■ I. PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOLOGÍA LA NATURALEZA DE LOS FÁRMACOS En el sentido más general, un fármaco puede definirse como cual­ quier sustancia que produzca un cambio en la función biológica a través de sus acciones químicas. En la mayor parte de los casos, la molécula del fármaco interactúa como agonista (activador) o anta- gonista (inhibidor) con una molécula específica del sistema bioló­ gico que desempeña una función reguladora. Esta molécula blanco se denomina receptor. La naturaleza de los receptores se describe con más detalle en el capítulo 2. En un número muy pequeño de casos, los fármacos conocidos como antagonistas químicos pueden interactuar en forma directa con otros fármacos, mientras que unos cuantos compuestos (agentes osmóticos) lo hacen de manera casi exclusiva con moléculas de agua. Los fármacos pueden sintetizarse dentro del cuerpo (p. ej., hormonas) o pueden ser sustancias que no se sintetizan en el cuerpo (xenobióticos, del griego xenos, que signi­ fica “extraño”). Los venenos son sustancias que tienen efectos casi exclusivamente dañinos. Sin embargo, Paracelso (1493-1541) acuñó la famosa frase “la dosis hace al veneno”, lo que significa que cual­ quier sustancia puede ser nociva si se consume en las dosis incorrec­ tas. Por lo general, las toxinas se definen como venenos de origen biológico, es decir, producidas por plantas o animales, a diferencia de los venenos inorgánicos, como el plomo y el arsénico. Para que una molécula del fármaco tenga una interacción química con su receptor, debe tener el tamaño, carga eléctrica, forma y compo­ sición atómica adecuados. Además, muchas veces un fármaco se apli­ ca en un sitio distante del sitio de acción; por ejemplo, una pastilla que se toma por vía oral para aliviar la cefalea. Por tanto, un fármaco útil debe tener las propiedades necesarias para transportarse desde su sitio de administración hasta el sitio de acción. Por último, para que un fármaco sea práctico debe desactivarse o excretarse del cuerpo a un ritmo razonable para que sus efectos tengan una duración apropiada. La naturaleza física de los fármacos Los fármacos pueden ser sólidos a temperatura ambiental (p. ej., áci­ do acetilsalicílico, atropina), líquidos (p. ej., nicotina, etanol) o ga­ seosos (p. ej., óxido nitroso). A menudo esta característica determina la mejor vía de administración. Las vías de administración más fre­ cuentes se describen en el cuadro 3-3. Todas las diversas clases de compuestos orgánicos (carbohidratos, proteínas, lípidos y sus cons­ tituyentes) están representadas en la farmacología. Como ya se in­ dicó, los oligonucleótidos, en la forma de pequeños segmentos de RNA, ya se emplean en estudios clínicos y están a punto de introdu­ cirse en la terapéutica. Varios compuestos útiles o peligrosos son elementos inorgánicos, como el litio, el hierro y los metales pesados. Muchos fármacos orgá­ nicos son ácidos o bases débiles, lo cual tiene implicaciones impor­ tantes para la forma en que el cuerpo los metaboliza, ya que las dife­ rencias de pH en los diversos compartimientos del cuerpo pueden alterar el grado de ionización de tales sustancias (véase en seguida). Tamaño del fármaco El tamaño molecular de los fármacos es variable, desde muy peque­ ño (ion litio, con peso molecular de 7) hasta muy grande (p. ej., al­ teplasa [tPA], una proteína con peso molecular de 59 050). Sin em­ bargo, la mayor parte de los fármacos posee un peso molecular de 100 a 1 000. Es probable que el límite inferior de este intervalo es­ trecho se establezca por los requerimientos para la especificidad de su efecto. Para tener un buen “ajuste” con un solo tipo de receptor, una molécula debe tener una forma, carga y otras propiedades lo bastan­ te singulares para impedir su unión con otros receptores. Para lograr esta unión selectiva, en la mayor parte de los casos la molécula debe tener al parecer un tamaño mínimo de 100 unidades de peso mole­ cular. El límite superior del peso molecular depende sobre todo de la necesidad de que el compuesto pueda moverse dentro del cuerpo (p. ej., del sitio de administración al sitio de acción). Los fármacos mu­ cho más grandes de 1 000 unidades de peso molecular no se difun­ den con facilidad entre los compartimientos corporales (véase Pe­ netración, más adelante en el texto). Por tanto, los compuestos muy grandes (casi siempre proteínas) deben administrarse con frecuencia directamente en el compartimiento en el que deben ejercer su efecto. En el caso de la alteplasa, una enzima para disolver coágulos, se aplica en el compartimiento vascular por goteo intravenoso o intraarterial. Reactividad del fármaco y unión fármaco-receptor Los fármacos interactúan con los receptores mediante fuerzas quími­ cas o enlaces. Éstos son los tres tipos principales: covalente, elec- trostático e hidrófobo. Los enlaces covalentes son muy fuertes y en
  • 17. 4 SECCIÓN I Principios básicos muchos casos son irreversibles en condiciones biológicas. En conse­ cuencia, el enlace covalente formado entre el grupo acetilo del ácido acetilsalicílico y la ciclooxigenasa, la enzima que es su sitio efector en las plaquetas, no es fácil de romper. El efecto bloqueador de la agre­ gación plaquetaria del ácido acetilsalicílico dura mucho después de la desaparición del fármaco del torrente sanguíneo (unos 15 min) y sólo se revierte con la síntesis de la enzima en las plaquetas nuevas, un proceso que tarda varios días. Otros ejemplos de fármacos forma­ dores de enlaces covalentes muy reactivos incluyen los agentes alqui­ lantes del DNA que se emplean en la quimioterapia para el cáncer a fin de interrumpir la división celular en el tumor. El enlace electrostático es mucho más frecuente que el covalente en las interacciones fármaco-receptor. Los enlaces electrostáticos va­ rían desde uniones relativamente fuertes entre moléculas iónicas con carga permanente hasta enlaces de hidrógeno más débiles e interac­ ciones dipolares inducidas muy débiles, como las fuerzas de Van der Waals y fenómenos similares. Los enlaces electrostáticos son más débiles que los covalentes. Los enlaces hidrófobos casi siempre son bastante débiles; es pro­ bable que tengan importancia en las interacciones de los fármacos muy liposolubles con los lípidos de las membranas celulares y tal vez en la interacción de los fármacos con las paredes internas de los “sa­ cos” receptores. La naturaleza específica de un enlace fármaco-receptor particular tiene menos importancia práctica que el hecho de que los fármacos que forman enlaces débiles con sus receptores casi siempre son más selectivos que los compuestos que se unen mediante enlaces muy fuertes. Esto se debe a que los enlaces débiles requieren un ajuste muy preciso del compuesto con su receptor para que se produzca la interacción. Sólo es probable que unos cuantos tipos de receptor tengan un ajuste tan preciso para una estructura farmacológica par­ ticular. Por consiguiente, si se desea diseñar un fármaco de acción corta muy selectivo para un receptor particular, deben evitarse las moléculas muy reactivas que forman enlaces covalentes y elegir en su lugar moléculas que forman enlaces más débiles. Unas cuantas sustancias que son casi inertes en el sentido quími­ co ejercen efectos farmacológicos de consideración. Por ejemplo, el xenón, un gas “inerte”, tiene efectos anestésicos cuando se usa a pre­ siones elevadas. Forma del fármaco La forma de una molécula del fármaco debe ser tal que permita la unión con su sitio receptor mediante los enlaces descritos. Lo ideal es que la forma del compuesto sea complementaria a la del sitio re­ ceptor de la misma forma que una llave es complementaria de una cerradura. Además, el fenómeno de quiralidad (estereoisomeris- mo) es tan frecuente en la biología que más de la mitad de todos los fármacos útiles corresponde a moléculas quirales, es decir, que pue­ den existir como pares enantioméricos. Los fármacos con dos centros asimétricos poseen cuatro diastereómeros, como la efedrina, un fár­ maco simpatomimético. En la mayor parte de los casos, uno de estos enantiómeros es mucho más potente que su enantiómero, su imagen en espejo, ya que tiene un mejor ajuste a la molécula receptora. Si uno se imagina al sitio receptor como un guante en el que la molécu­ la farmacológica debe entrar para ejercer su efecto, está claro que un fármaco “orientado a la izquierda” es más efectivo para unirse con un receptor izquierdo que su enantiómero “orientado a la derecha”. El enantiómero más activo en un tipo de receptor puede no ser más activo en otro tipo de receptor, por ejemplo un tipo que ejercie­ ra una acción diversa. Por ejemplo, el carvedilol, un compuesto que interactúa con los adrenorreceptores, posee un solo centro quiral y por tanto dos enantiómeros (cuadro 1-1). Uno de estos enantióme­ ros, el isómero (S)(-), es un potente bloqueador del receptor β. El isómero (R)(+) es 100 veces más débil en el receptor β. Sin embargo, los isómeros tienen potencia casi equivalente como bloqueadores del receptor α. La ketamina es un anestésico intravenoso. El enantióme­ ro (+) es un anestésico más potente y menos tóxico que el enantió­ mero (-). Lamentablemente, el fármaco aún se utiliza como mezcla racémica. Por último, dado que las enzimas casi siempre son estereoselecti­ vas, muchas veces uno de los enantiómeros del fármaco es más sus­ ceptible que el otro a las enzimas que lo metabolizan. Como resulta­ do, la duración de la actividad de un enantiómero puede ser muy distinta a la del otro. De igual manera, los transportadores del fár­ maco pueden ser estereoselectivos. Infortunadamente, la mayoría de los estudios de eficacia clínica y eliminación farmacológica en seres humanos se ha realizado con mezclas racémicas de compuestos y no con los enantiómeros separa­ dos. Hoy en día, sólo un pequeño porcentaje de los fármacos quira­ les empleados en la clínica se comercializa como el isómero activo; el resto está disponible sólo en la forma de mezclas racémicas. Como resultado, de las dosis farmacológicas que reciben muchos pacientes, 50% o más tiene menor o nula actividad, o bien efecto tóxico. Al­ gunos fármacos ya están disponibles como mezcla racémica y tam­ bién en forma activa de isómero puro. Por desgracia, la esperanza de que la administración del enantiómero activo puro reduzca los efec­ tos adversos en comparación con los producidos con la formulación racémica no se ha confirmado. Diseño racional de los fármacos El diseño racional de los fármacos supone la capacidad para predecir la estructura molecular apropiada de un fármaco con base en la in­ formación sobre su receptor biológico. Hasta fecha reciente, ningún receptor se conocía lo suficiente para posibilitar tal diseño farmaco­ lógico. En su lugar, los fármacos se desarrollaron mediante pruebas aleatorias de sustancias o a través de la modificación de fármacos con un efecto ya conocido. Pese a ello, la caracterización de muchos recep­ tores durante los últimos 30 años ha cambiado esta situación. Hoy en día, unos cuantos fármacos de uso actual se desarrollaron me­ diante diseño molecular con base en el conocimiento de la estructu­ ra tridimensional del sitio receptor. Ya se cuenta con programas CUADRO 1-1 Constantes de disociación (Kd) de los enantiómeros y racemato de carvedilol. Forma de carvedilol Receptores ` (Kd, nmol/L)1 Receptores a (Kd, nmol/L) Enantiómero R(+) 14 45 Enantiómero S(-) 16 0.4 Enantiómeros R,S(±) 11 0.9 1 La Kd es la concentración para producir saturación de 50% de los receptores y es inversamente proporcional a la afinidad del fármaco por los receptores. Datos tomados de Ruffolo RR et al.: The pharmacology of carvedilol. Eur J Clin Phar­ macol 1990;38:582.
  • 18. CAPÍTULO 1 Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos 5 computacionales que pueden optimizar repetidamente las estructu­ ras farmacológicas para ajustarse a los receptores conocidos. A medi­ da que se conozca mejor la estructura del receptor, el diseño racional de los fármacos será más frecuente. Nomenclatura del receptor El espectacular éxito de las formas más recientes y eficientes de iden­ tificar y caracterizar a los receptores (cap. 2) ha generado diversos sis­ temas distintos, algunas veces confusos, para denominarlos. A su vez, esto ha dado lugar a varias sugerencias acerca de métodos más racio­ nales para asignar un nombre a los receptores. Se remite al lector interesado a las iniciativas de la International Union of Pharmacology (IUPHAR), Committee on Receptor Nomenclature and Drug Cla­ ssification (publicado en varios números de Pharmacological Reviews y en otros sitios), y a Alexander SPH, Mathie A, Peters JA: Guide to receptors and channels (GRAC), 5th edition. Br. J Pharmacol 2011; 164(Suppl 1):S1-S324. Éstas son las fuentes principales para nom­ brar a los receptores en los capítulos de este libro. INTERACCIONES FÁRMACO-CUERPO Por conveniencia, las interacciones entre un fármaco y el cuerpo se dividen en dos clases. Las acciones del fármaco sobre el cuerpo se de­ nominan procesos farmacodinámicos (fig. 1-1); los principios de la farmacodinámica se presentan con más detalle en el capítulo 2. Estas propiedades determinan el grupo en el que se clasifica el compuesto y constituyen el factor principal para decidir si ese grupo representa el tratamiento apropiado para un síntoma o enfermedad particular. Las acciones del cuerpo sobre el fármaco se conocen como procesos farmacocinéticos y se describen en los capítulos 3 y 4. Los proce­ sos farmacocinéticos regulan la absorción, distribución y eliminación de los fármacos, y poseen una gran importancia práctica para la elec­ ción y administración de un fármaco particular a un paciente es­ pecífico, por ejemplo un individuo con función renal anormal. Los párrafos siguientes presentan una breve introducción a la farmacodi­ námica y farmacocinética. Principios farmacodinámicos La mayor parte de los fármacos debe unirse a un receptor para ejer­ cer su efecto. No obstante, en el plano celular, la unión del fármaco sólo es el primero de lo que a menudo es una secuencia compleja de pasos: • Fármaco (D) + receptor-efector (R) → complejo fármaco-recep­ tor-efector → efecto. • D + R → complejo fármaco-receptor → molécula efectora → efecto. • D + R → complejo D-R → activación de molécula de acopla­ miento → molécula efectora → efecto. • Inhibición del metabolismo del activador endógeno → acción in­ tensificada del activador en una molécula efectora → efecto aumentado. Nótese que el cambio final en la función se logra por un meca­ nismo efector. El efector puede ser parte de la molécula receptora o una molécula separada. Una gran cantidad de receptores se comuni­ ca con sus efectores a través de moléculas de acoplamiento, como se describe en el capítulo 2. A. Tipos de interacciones fármaco-receptor Los fármacos agonistas se unen al receptor y lo activan de alguna ma­ nera, lo cual induce el efecto en forma directa o indirecta (fig. 1-2A). La activación del receptor implica un cambio en la conformación en los casos que se han estudiado a nivel de la estructura molecular. Al­ gunos receptores incorporan el mecanismo efector en la misma mo­ lécula, por lo que la unión del fármaco produce el efecto en forma directa, por ejemplo al abrir un conducto iónico o activar la activi­ dad enzimática. Otros receptores se unen con una molécula efectora separada mediante una o más moléculas intermedias de acoplamien­ to. Los cinco tipos principales de sistemas de acoplamiento fármaco- receptor-efector se describen en el capítulo 2. Al unirse con un recep­ tor, los antagonistas farmacológicos compiten con otras moléculas e impiden su unión con dicho receptor. Por ejemplo, los antagonis­ tas del receptor para la acetilcolina, como la atropina, son antago­ nistas porque impiden el acceso de la acetilcolina y agonistas simila­ res al sitio receptor para acetilcolina y estabilizan al receptor en su estado inactivo (o algún estado distinto al activado por la acetilcoli­ na). Estos agentes reducen los efectos de la acetilcolina y moléculas similares en el cuerpo (fig. 1-2B), pero su acción puede contrarres­ tarse si se incrementa la dosis del agonista. Algunos antagonistas es­ tablecen uniones muy fuertes con el sitio receptor que son irreversi­ bles o casi irreversibles, por lo que no pueden desplazarse con el au­ mento de la concentración del agonista. Los fármacos que se unen con la misma molécula receptora, pero no impiden la unión del ago­ nista, actúan en forma alostérica y pueden intensificar (fig. 1-2C) o inhibir (fig. 1-2D) la acción de la molécula agonista. La inhibición alostérica no se contrarresta con una dosis mayor del agonista. B. Agonistas que inhiben sus moléculas de unión Algunos fármacos se asemejan a agonistas porque inhiben a las mo­ léculas que terminan la acción de un agonista endógeno. Por ejem­ plo, los inhibidores de la acetilcolinesterasa lentifican la destrucción de la acetilcolina endógena, lo que produce efectos colinomiméticos que se parecen en grado notable a la acción de las moléculas agonistas en el receptor colinérgico, aunque los inhibidores de la colinesterasa no se unen o lo hacen sólo en forma incidental, con los receptores colinérgicos (cap. 7). Puesto que amplifican los efectos de los ligan­ dos agonistas liberados por mecanismos fisiológicos, algunas veces sus efectos son más selectivos y menos tóxicos que los de los agonis­ tas exógenos. C. Agonistas, agonistas parciales y agonistas inversos La figura 1-3 describe un modelo útil de interacción fármaco-recep­ tor. Como ya se indicó, se ha postulado que el receptor existe en las formas inactiva, no funcional (Ri) y activada (Ra). Las consideracio­ nes termodinámicas indican que incluso en ausencia de cualquier agonista, parte del receptor debe existir en su forma Ra parte del tiempo y puede tener los mismos efectos fisiológicos que la actividad inducida por un agonista. Este efecto, que ocurre en ausencia de un agonista, se denomina actividad constitutiva. Los agonistas poseen una afinidad mucho mayor por la configuración Ra y la estabilizan, de tal manera que un elevado porcentaje de la reserva total se en­ cuentra en la fracción Ra-D y se produce un efecto intenso. La iden­ tificación de la actividad constitutiva depende de la densidad del receptor, la concentración de moléculas de acoplamiento (si se trata de un sistema acoplado) y del número de efectores en el sistema.
  • 19. 6 SECCIÓN I Principios básicos Cuando muchos fármacos agonistas se administran en concen­ traciones suficientes para saturar la reserva de receptores, pueden activar sus sistemas receptor-efector a la máxima extensión de la que el sistema es capaz, es decir, que cambian casi toda la reserva del re­ ceptor a la forma Ra-D. Estos fármacos se denominan agonistas totales. Otros fármacos, los agonistas parciales, se unen con los mismos receptores y los activan de la misma forma, pero no inducen una respuesta tan intensa, sin importar cuán alta sea su concentra­ ción. En el modelo de la figura 1-3, los agonistas parciales no estabi­ lizan la configuración Ra en forma tan completa como los agonistas parciales, por lo que una fracción significativa de los receptores se encuentra en la reserva Ri-D. Estos compuestos tienen eficacia in- trínseca baja. En consecuencia, el pindolol, un agonista parcial del receptor adrenérgico β, puede actuar como agonista (si no existe un agonista total) o como antagonista (en presencia de un agonista total como la adrenalina) (cap. 2). La eficacia intrínseca es independiente de la afinidad (como suele medirse) por el receptor. En el mismo modelo, la acción del antagonista convencional puede explicarse como la conservación de las fracciones de Ri y Ra en las mismas cantidades relativas en que se encontraban en ausencia de cualquier fármaco. En esta situación no se observaría cambio algu­ no en la actividad, por lo que parecería que el fármaco carece de efecto. Sin embargo, la presencia del antagonista en el sitio receptor bloquea el acceso de los agonistas al receptor e impide el efecto ago­ nista habitual. Esta acción bloqueadora se conoce como antagonis- mo neutral. ¿Qué ocurre si un fármaco tiene afinidad mucho mayor por el es­ tado Ri que por Ra y estabiliza un porcentaje considerable de la re­ serva Ri-D? Dicho fármaco reduce cualquier actividad constitutiva, lo que tiene efectos opuestos a los efectos obtenidos con los agonistas convencionales en ese receptor. Estos fármacos se llaman antagonis- tas inversos (fig. 1-3). Uno de los ejemplos mejor documentados de este tipo de sistema receptor-efector para el ácido aminobutírico γ (GABAA) (un conducto de cloro) en el sistema nervioso. Este recep­ tor se activa con el transmisor endógeno GABA e inhibe a las células postsinápticas. Los agonistas exógenos convencionales, como las ben­ zodiazepinas, también facilitan el sistema receptor-efector y produ­ cen inhibición similar a la del GABA con sedación como resultado terapéutico. Esta sedación puede revertirse con antagonistas neutra­ les convencionales, como el flumazenilo. Además, los agonistas in­ versos de este sistema de receptores causan ansiedad y agitación, lo contrario a la sedación (cap. 22). Se han encontrado agonistas inver­ sos similares para los adrenorreceptores β; receptores para histamina H1 y H2, y varios sistemas de receptores. D. Duración de la acción farmacológica La terminación de la acción de un fármaco es resultado de uno de varios procesos. En algunos casos, el efecto sólo dura mientras el fármaco ocupa el receptor, y la disociación del fármaco y el receptor termina en forma automática el efecto. Sin embargo, en muchos casos la acción persiste después que el fármaco se disocia ya que, por ejemplo, alguna molécula de acoplamiento aún está en su forma activa. En el caso de los fármacos que forman enlaces covalentes con el sitio receptor, es posible que el efecto persista hasta que se destru­ ya el complejo fármaco-receptor y se sinteticen nuevos receptores o enzimas, como se describió antes para el ácido acetilsalicílico. Ade­ más, muchos sistemas receptor-efector incorporan mecanismos de desensibilización para prevenir la activación excesiva cuando las mo­ léculas agonistas siguen presentes por largos periodos (véase el cap. 2 para consultar más detalles). FIGURA 1-2 Los fármacos interactúan con los receptores de varias maneras. Los efectos de estas interacciones se representan en forma diagramática en las curvas dosis-respuesta de la derecha. Los fármacos que alteran la respuesta agonista (A) pueden activar el sitio de unión ago­ nista, competir con el agonista (inhibidores competitivos), (B) o actuar en sitios separados (alos­ téricos), lo que aumenta (C) o disminuye (D) la respuesta al agonista. Los activadores alostéricos (C) pueden incrementar la eficacia del agonista o su afinidad de unión. La curva mostrada refleja un aumento de la eficacia; un incremento de la afinidad produciría un desplazamiento de la curva a la izquierda. + – Fármaco Receptor Agonista Activador alostérico Inhibidor alostérico Inhibidor competitivo D C B A Efectos Dosis logarítmica Respuesta A + C A solo A + B A + D
  • 20. CAPÍTULO 1 Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos 7 E. Receptores y sitios de unión inertes Para funcionar como receptor, una molécula endógena debe ser en primer lugar selectiva al elegir los ligandos (moléculas de fármacos) con los que se une, y segundo, debe cambiar su función al unirse, de tal manera que se altere la función del sistema biológico (célula, tejido, etc.). La característica de selectividad es necesaria para evitar la activación constante del receptor mediante la unión no selectiva de varios ligandos diferentes. Está claro que la capacidad para cam­ biar la función es necesaria para que el ligando tenga un efecto far­ macológico. El cuerpo contiene una gran variedad de moléculas ca­ paces de unirse con fármacos y no todas estas moléculas endógenas poseen actividad reguladora. La unión de un fármaco con una mo­ lécula no reguladora, como la albúmina plasmática, no produce un cambio discernible en la función del sistema biológico, por lo que esta molécula endógena puede denominarse sitio de unión inerte. No obstante, esta unión no carece del todo de importancia, dado que afecta la distribución de la sustancia en el cuerpo y determina la cantidad de fármaco libre que hay en circulación. Estos dos factores tienen importancia farmacocinética (cap. 3). Principios farmacocinéticos En el tratamiento práctico, un fármaco debe ser capaz de llegar al sitio de acción pretendido después de administrarlo por alguna vía conveniente. En muchos casos, el fármaco activo es lo bastante lipo­ soluble y estable para administrarlo como tal. No obstante, en al­ gunos casos debe administrarse un precursor químico inactivo que se absorba y distribuya con facilidad, y que luego se convierta en el compuesto activo mediante procesos biológicos dentro del cuerpo. Este precursor químico se llama profármaco. Sólo en unas cuantas situaciones es posible aplicar un fármaco directamente en el tejido en el que ejerce sus efectos, como la apli­ cación tópica de un agente antiinflamatorio a la piel o mucosa infla­ mada. Lo más frecuente es que el medicamento se introduzca en un compartimiento corporal, por ejemplo el intestino, y que deba des­ plazarse a su sitio de acción en otro compartimiento, como el cere­ bro en caso de un agente anticonvulsivo. Para esto es necesario que el fármaco se absorba desde el sitio de administración al torrente sanguíneo y que se distribuya a su sitio de acción luego de atravesar varias barreras que separan a estos compartimientos. Para que un fármaco que se administra por vía oral ejerza un efecto en el sistema nervioso central, estas barreras incluyen los tejidos que conforman la pared del intestino, las paredes de los capilares que irrigan el intes­ tino, la barrera hematoencefálica y las paredes de los capilares que irrigan el cerebro. Por último, después de desencadenar su efecto, un fármaco debe eliminarse a una velocidad razonable mediante desac­ tivación metabólica, por excreción del cuerpo o por una combina­ ción de estos procesos. A. Penetración La penetración de los fármacos ocurre por varios mecanismos. La difusión pasiva en un medio acuoso o lipídico es común, pero los procesos activos también participan en el desplazamiento de muchos fármacos, en especial en aquellos cuyas moléculas son demasiado grandes para difundirse con facilidad (fig. 1-4). Los vehículos far­ macológicos pueden ser muy importantes para facilitar el transporte y la impregnación, por ejemplo, mediante la encapsulación de agen­ tes activos en liposomas y con preparaciones de liberación regulada o de liberación lenta. Se encuentran bajo investigación nuevos mé­ todos de transporte facilitado de fármacos mediante el acoplamiento con nanopartículas. 1. Difusión acuosa. La difusión acuosa ocurre dentro de los com­ partimientos acuosos más grandes del cuerpo (espacio intersti­ cial, citosol, etc.) y a través de las zonas de oclusión en la mem­ brana epitelial y el recubrimiento endotelial de los vasos sanguí­ neos por los poros acuosos, que en algunos tejidos permiten el paso de moléculas con peso molecular hasta de 20 000 a 30 000 MW* (fig. 1-4A). La difusión acuosa de las moléculas farmacológicas casi siem­ pre está impulsada por un desplazamiento en favor de un gra­ diente de concentración descrito por la ley de Fick (véase más adelante). Las moléculas del fármaco que están unidas con gran­ des proteínas plasmáticas (p. ej., albúmina) no penetran la mayor parte de los poros acuosos vasculares. Si el fármaco tiene carga eléctrica, su flujo también depende de los campos eléctricos (p. Ri Ra Ra – D Ri – D D D Efecto Ra + Da Ra + Dpa Ra + Ri Ri + Di Dosis logarítmica Actividad constitutiva Respuesta Ra + Dant + Ri + Dant Antagonista Agonista inverso Agonista parcial Agonista total Efecto FIGURA 1-3 Un modelo de interacción fármaco-receptor. El recep­ tor es capaz de asumir dos conformaciones. En la conformación Ri está inactivo y no produce efecto, aun cuando se combine con una molécula farmacológica. En la conformación Ra, el receptor puede activar meca­ nismos que producen un pequeño efecto observable, incluso en ausen­ cia de un fármaco (actividad constitutiva). En ausencia de fármacos, las dos isoformas están en equilibrio y se favorece la forma Ri. Los agonistas totales convencionales tienen una afinidad mucho mayor por la confor­ mación Ra, por lo que la acción de masa favorece la formación del com­ plejo Ra-D, con un efecto mucho mayor. Los agonistas parciales muestran afinidad intermedia por ambas formas, Ri y Ra. Según esta hipótesis, los antagonistas convencionales tienen la misma afinidad por ambas for­ mas del receptor y mantienen el mismo nivel de actividad constitutiva. Por otro lado, los agonistas inversos tienen una afinidad mucho mayor por la forma Ri, reducen su actividad constitutiva y pueden producir un efecto fisiológico opuesto. * Los capilares del cerebro, testículos y algunos otros tejidos se caracterizan por la ausencia de poros que permitan la difusión acuosa. También pueden contener altas concentraciones de bombas exportadoras de fármaco (bombas MDR; véase el texto). Por tanto, estos tejidos son sitios protegidos o “santuarios” para muchos fármacos circulantes.
  • 21. 8 SECCIÓN I Principios básicos ej., el potencial de membrana y, en algunas partes de la nefrona, por el potencial transtubular). 2. Difusión lipídica. La difusión lipídica es el factor limitante más importante de la penetración farmacológica por la gran cantidad de barreras lipídicas que separan los compartimientos del cuerpo. Como estas barreras lipídicas separan compartimientos acuosos, el coeficiente de partición lípido:agua de un fármaco determi­ na la facilidad con que la molécula se desplaza entre los medios acuosos y lipídicos. En caso de ácidos y bases débiles (que ganan o pierden protones con carga eléctrica según el pH), la capacidad para desplazarse de un medio acuoso a uno lipídico o viceversa varía con el pH del medio, ya que las moléculas con carga eléctri­ ca atraen a las moléculas de agua. La proporción entre la forma liposoluble y la forma hidrosoluble de un ácido o base débil se expresa mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch (véase la sección siguiente y la fig. 1-4B). 3. Transportadores especiales. Existen moléculas transportadoras especiales para muchas sustancias que son importantes para la función celular y demasiado grandes o insolubles en lípidos para difundirse en forma pasiva a través de las membranas, como los péptidos, aminoácidos y glucosa. Estos transportadores producen el desplazamiento por transporte activo o difusión facilitada y, a diferencia de la difusión pasiva, son selectivos, saturables y sus­ ceptibles de inhibición. Puesto que muchos fármacos son o se ase­ mejan a estos péptidos, aminoácidos o azúcares naturales, pueden usar estos transportadores para cruzar las membranas. Véase la figura 1-4C. Muchas células también contienen transportadores de mem­ brana menos selectivos que se especializan en expulsar moléculas extrañas. Una familia grande de estos transportadores se une con trifosfato de adenosina (ATP) y se conoce como familia ABC (ca­ sete de unión con ATP). Esta familia incluye a la glucoproteína P, o transportador tipo 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1, multidrug resistance protein 1) que se encuentra en el cerebro, testículos y otros tejidos, además de algunas células neoplásicas resistentes a fármacos (cuadro 1-2). Las moléculas transportadoras similares de la familia ABC, los transportadores tipo proteína relacionada con resistencia a múltiples fármacos (MRP, multidrug resistance-associated protein), tienen funcio­ nes importantes en la excreción de algunos fármacos o sus me­ tabolitos hacia la orina y la bilis, así como en la resistencia de al­ gunos tumores a los agentes quimioterapéuticos. Se han identifi­ cado varias familias de transportadores más que no se unen con ATP, sino que usan gradientes iónicos para transportar energía. Algunos de éstos (la familia transportadora de soluto [SLC, solute carrier]) tienen importancia particular en la captación de neuro­ transmisores a través de membranas de las terminaciones nervio­ sas. Estos últimos transportadores se describen con más detalle en el capítulo 6. 4. Endocitosis y exocitosis. Unas cuantas sustancias son tan gran­ des o impermeables que sólo pueden entrar a las células por endo­ citosis, el proceso por el cual la sustancia se une a un receptor en la superficie celular, es circundada por la membrana celular y llevada al interior de la célula cuando se desprende la vesícula recién formada por el lado interno de la membrana. A continua­ ción, la sustancia puede liberarse en el citosol por degradación de la membrana vesicular (fig. 1-4D). Por este proceso se transporta el complejo que forma la vitamina B12 con una proteína trans­ portadora (factor intrínseco) a través de la pared intestinal hacia la sangre. De igual manera, el hierro se transporta a los precurso­ res eritrocíticos que sintetizan la hemoglobina, en conjunto con la proteína transferrina. Para que este proceso funcione, debe ha­ ber receptores específicos para las proteínas de transporte. El proceso inverso (exocitosis) hace posible la secreción de muchas sustancias fuera de las células. Por ejemplo, muchos neu­ rotransmisores se almacenan en vesículas limitadas por membra­ na en las terminaciones nerviosas para protegerlos de la destruc­ ción metabólica en el citoplasma. La activación adecuada de la terminación nerviosa produce fusión de la vesícula de almacena­ miento con la membrana celular con expulsión de su contenido hacia el espacio extracelular (cap. 6). B. Ley de difusión de Fick El flujo pasivo de moléculas en favor de un gradiente de concentra­ ción depende de la ley de Fick: Flujo (moléculas por unidad de tiempo) = (C1 - C2) × Área × coeficiente de permeabilidad Espesor donde C1 es la concentración más alta, C2 es la concentración más baja, el área es la superficie transversal del trayecto para la difusión, el coeficiente de permeabilidad es una medida de la movilidad de las moléculas del fármaco en el medio de difusión, y espesor es el grosor Luz Intersticio A B C D FIGURA 1-4 Mecanismos de penetración farmacológica. Los fármacos pueden difundirse pasivamente por conductos acuosos en las uniones intercelulares (p. ej., zonas de oclusión, A) o a través de las membranas lipídicas (B). Los fármacos con las características apropiadas son llevados al interior o exterior de las células por transportadores (C). Los fármacos con dificultades para pasar a través de la membrana pueden unirse con recep­ tores en la superficie celular (sitios de unión de color oscuro), ser circundados por la membrana (endocitosis) y luego liberados dentro de la célula, o expulsados en vesículas delimitadas por membrana fuera de la célula hacia el espacio extracelular (exocitosis, D).
  • 22. CAPÍTULO 1 Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos 9 (longitud) del trayecto de difusión. En caso de difusión en lípidos, el coeficiente de partición lípido:agua es un factor determinante de la movilidad de la sustancia, ya que establece con qué facilidad el fár­ maco entra a la membrana lipídica desde el medio acuoso. C.  Ionización de ácidos y bases débiles; la ecuación de Henderson-Hasselbalch La carga electrostática de una molécula ionizada atrae los dipolos del agua y produce un complejo polar, relativamente hidrosoluble e in­ soluble en lípidos. La difusión en lípidos depende de una liposolu­ bilidad relativamente alta, y por tanto la ionización de los fármacos puede reducir en gran medida su capacidad para penetrar las mem­ branas. Un porcentaje muy alto de fármacos comunes corresponde a ácidos o bases débiles; el cuadro 1-3 lista algunos ejemplos. Con res­­ pecto a los fármacos, la mejor definición de un ácido débil es el de una molécula neutral que puede disociarse en forma reversible en un anión (molécula con carga negativa) y un protón (un ion hidrógeno). Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico se disocia de la siguiente manera: C8H7O2COOH  C8H7O2COO- + H+ Ácido ASA Protón acetilsalicílico aniónico (ASA) neutral Una base débil puede definirse como una molécula neutral que puede formar un catión (molécula con carga positiva) al combinarse con un protón. Por ejemplo, la pirimetamina, una sustancia antipa­ lúdica, se somete al siguiente proceso de asociación-disociación: C12H11CIN3NH3+  C12H11CIN3NH2 + H+ Pirimetamina Pirimetamina Protón catiónica neutral Note que la forma del ácido débil unida al protón es la forma neu­ tral, más liposoluble, mientras que la forma sin el protón de una base débil es la forma neutral. La ley de acción de masa requiere que estas reacciones se desplacen a la izquierda en un ambiente ácido (pH bajo, exceso de protones disponibles) y a la derecha en un ambiente alca­ lino. La ecuación de Henderson-Hasselbalch relaciona la proporción de ácido débil o base débil, unida o separada de un protón, con el pKa de la molécula y el pH del medio de la siguiente manera: log (Disociada) = pKa - pH (No disociada) Esta ecuación se aplica a fármacos ácidos y alcalinos. La inspec­ ción confirma que cuanto más bajo sea el pH con respecto al pKa, mayor será la fracción del fármaco en su forma disociada. Como la forma sin carga es la más liposoluble, más porcentaje de un ácido débil se encontrará en la forma liposoluble en un pH ácido, mientras que una mayor proporción de un agente alcalino estará en su forma liposoluble en un pH alcalino. Este principio tiene aplicación en la manipulación de la excreción renal de fármacos. Casi todos los fármacos se filtran en el glomérulo; si una sustancia se halla en su forma liposoluble durante su paso por el túbulo renal, un porcentaje considerable se resorbe por difusión pasiva simple. Si el objetivo es acelerar la excreción del fármaco (p. ej., en caso de sobredosis farmacológica), es importante prevenir su resorción en el túbulo. A menudo esto puede efectuarse mediante el ajuste del pH urinario para asegurar que el compuesto se encuentre en su forma ionizada, como se muestra en la figura 1-5. Como resul­ tado de este efecto de partición, el fármaco queda “atrapado” en la orina. Por tanto, los ácidos débiles casi siempre se excretan con más rapidez en la orina alcalina, en tanto que las bases débiles se ex­ cretan por lo general con mayor rapidez en orina ácida. Otros líqui­ dos corporales en los que las diferencias en el pH con respecto al pH sanguíneo pueden producir atrapamiento o resorción son el contenido del estómago y el intestino delgado; la leche materna; el humor acuo­ so, y las secreciones vaginales o prostáticas. Como se sugiere en el cuadro 1-3, muchos medicamentos son ba­ ses débiles. La mayor parte de estas bases son moléculas que contie­ nen un grupo amino. El nitrógeno de una amina neutral tiene tres átomos relacionados con él, más un par de electrones no comparti­ dos (véase el esquema mostrado a continuación). Los tres átomos pueden ser un carbono (designado “R”) y dos hidrógenos (amina primaria), dos carbonos y un hidrógeno (amina secundaria) o tres átomos de carbono (amina terciaria). Cada una de estas tres formas puede unirse en forma reversible con un protón mediante los elec­ trones no compartidos. Algunos fármacos poseen un cuarto enlace carbono-nitrógeno; son aminas cuaternarias. Sin embargo, la ami­ na cuaternaria tiene una carga permanente y carece de electrones sin compartir con los cuales pueda unirse en forma reversible con un protón. Por tanto, las aminas primarias, secundarias y terciarias pue­ CUADRO 1-2 Algunas moléculas transportadoras importantes en farmacología. Transportador Actividad fisiológica Importancia farmacológica NET Recaptación de noradrenalina en las sinapsis Efector para cocaína y algunos antidepresivos tricíclicos SERT Recaptación de serotonina en las sinapsis Efector de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y algunos antidepresivos tricíclicos VMAT Transporte de dopamina y noradrenalina hacia vesículas adrenérgicas en las terminaciones nerviosas Efector para reserpina y tetrabenazina MDR1 Transporte de muchos xenobióticos fuera de las células El aumento de expresión confiere resistencia a ciertos fármacos antineoplásicos; su inhibición aumenta la concentración sanguínea de digoxina MRP1 Secreción de leucotrieno Confiere resistencia a ciertos fármacos antineoplásicos y antimicóticos MDR1, proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos; MRP1, proteína 1 relacionada con resistencia a múltiples fármacos; NET, transportador de noradrenalina; SERT, transportador de la recaptación de serotonina; VMAT, transportador vesicular de monoaminas.
  • 23. 10 SECCIÓN I Principios básicos den unirse de manera reversible con protones y su solubilidad en lí­ pidos varía con el pH, pero las aminas cuaternarias siempre se en­ cuentran en su forma cargada, poco liposoluble. Primaria Secundaria Terciaria Cuaternaria H R R R .. .. .. .. R:N: R:N: R:N: R:N:R .. .. .. .. H H R R + GRUPOS FARMACOLÓGICOS Sería impráctico conocer todos los aspectos pertinentes de cada uno de los cientos de fármacos mencionados en este libro y, por fortuna, no es necesario. Casi todos los cientos de fármacos disponibles en la actualidad pueden clasificarse en unos 70 grupos. Muchos de los compuestos de cada grupo tienen acciones farmacodinámicas muy similares y sus propiedades farmacocinéticas también son muy pare­ cidas. En la mayor parte de los grupos pueden identificarse uno o más fármacos prototípicos que ejemplifican las características más relevantes del grupo. Esto permite la clasificación de otros fármacos importantes del grupo como variantes del prototipo, por lo que sólo debe aprenderse con detalle el prototipo y, para las sustancias restan­ tes, sólo las diferencias que tienen con el prototipo. ■ II. REGULACIÓN Y DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS Un fármaco verdaderamente nuevo (aquel que no consiste simple­ mente en el copiado de la estructura y acción de fármacos previa­ mente disponibles) requiere el descubrimiento de un nuevo objetivo farmacológico, es decir, el proceso fisiopatológico o sustrato de la enfermedad. Tales descubrimientos suelen llevarse a cabo en institu­ ciones del sector público (universidades y centros de investigación) y las moléculas que tienen efectos beneficiosos en tales objetivos far­ macológicos a menudo se descubren en los mismos laboratorios. Sin embargo, el desarrollo de nuevos fármacos por lo general tiene lugar en laboratorios industriales, porque la optimización de una clase de nuevos fármacos requiere investigaciones farmacológica y toxicológi­ ca meticulosas y muy costosas. De hecho, gran parte de los progresos recientes en la aplicación de fármacos a enfermedades pueden atri­ buirse a grandes empresas farmacéuticas multimillonarias que se espe­ CUADRO 1-3 Constantes de ionización de algunos fármacos comunes. Fármaco pKa 1 Fármaco pKa 1 Fármaco pKa 1 Ácidos débiles Bases débiles Bases débiles (cont.) Acetazolamida 7.2 Adrenalina 8.7 Flufenazina 8.0, 3.92 Ácido acetilsalicílico 3.5 Alopurinol 9.4, 12.32 Hidralazina 7.1 Ácido etacrínico 2.5 Alprenolol 9.6 Imipramina 9.5 Ácido salicílico 3.0 Amilorida 8.7 Isoproterenol 8.6 Ampicilina 2.5 Amiodarona 6.6 Lidocaína 7.9 Ciprofloxacina 6.1, 8.72 Anfetamina 9.8 Metadona 8.4 Clorotiazida 6.8, 9.42 Atropina 9.7 Metanfetamina 10.0 Clorpropamida 5.0 Bupivacaína 8.1 Metaraminol 8.6 Cromoglicato 2.0 Ciclizina 8.2 Metoprolol 9.8 Difenilhidantoinato 8.3 Clonidina 8.3 Metildopa 10.6 Fenobarbital 7.4 Clordiazepóxido 4.6 Morfina 7.9 Furosemida 3.9 Clorfeniramina 9.2 Noradrenalina 8.6 Ibuprofeno 4.4, 5.22 Cloroquina 10.8, 8.4 Nicotina 7.9, 3.12 Levodopa 2.3 Clorpromazina 9.3 Pentazocina 7.9 Metildopa 2.2, 9.22 Cocaína 8.5 Pilocarpina 6.9, 1.42 Metotrexato 4.8 Codeína 8.2 Pindolol 8.6 Paracetamol 9.5 Desipramina 10.2 Pirimetamina 7.0-7.33 Penicilamina 1.8 Diazepam 3.0 Prometazina 9.1 Pentobarbital 8.1 Difenhidramina 8.8 Procaína 9.0 Propiltiouracilo 8.3 Difenoxilato 7.1 Procainamida 9.2 Sulfadiazina 6.5 Efedrina 9.6 Propranolol 9.4 Sulfapiridina 8.4 Ergotamina 6.3 Pseudoefedrina 9.8 Teofilina 8.8 Escopolamina 8.1 Quinidina 8.5, 4.42 Tolbutamida 5.3 Estricnina 8.0, 2.32 Salbutamol 9.3 Warfarina 5.0 Fenilefrina 9.8 Terbutalina 10.1 Fisostigmina 7.9, 1.82 Tioridazina 9.5 1 El pKa es el pH en el cual las concentraciones de las formas ionizada y no ionizada son iguales. 2 Más de un grupo ionizable. 3 Punto isoeléctrico.
  • 24. CAPÍTULO 1 Introducción: naturaleza, desarrollo y regulación de los fármacos 11 cializan en el desarrollo y comercialización de fármacos. Estas com­ pañías tienen una capacidad singular para traducir los resultados de la investigación básica en avances terapéuticos con gran éxito comercial. Sin embargo, dichos avances conllevan un costo y el incremento en el costo de los fármacos se ha vuelto un factor significativo para el incremento inflacionario en el costo de la atención de la salud. El desarrollo de nuevos fármacos conlleva grandes costos, pero ha sur­ gido controversia considerable con respecto al costo de los fármacos. Los críticos aseguran que el costo del desarrollo y comercialización se han inflado en gran medida por actividades de comercialización, publicidad y otros esfuerzos promocionales, lo cual puede consumir hasta 25% o más del presupuesto de la compañía farmacéutica. Ade­ más, los márgenes de utilidad para las grandes compañías farmacéu­ ticas son relativamente elevados. Por último, los precios de muchos fármacos varían muy notablemente entre un país y otro o incluso en diferentes regiones del mismo país, donde grandes organizaciones pueden negociar precios favorables, mientras organizaciones más pe­ queñas no pueden hacerlo. Algunos países ya han atendido estas in­ equidades y es probable que todos los países realicen acciones simi­ lares en los siguientes decenios. DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS El primer paso en el desarrollo de un nuevo fármaco suele ser el descubrimiento o síntesis de un nuevo compuesto que en potencia podría ser un nuevo fármaco, o bien, la dilucidación de un nuevo objetivo farmacológico. Cuando se sintetiza o se descubre una mo­ lécula que podría ser un nuevo fármaco, los pasos siguientes incluyen el intento de identificar y comprender las interacciones farmacoló­ gicas con sus objetivos biológicos. La aplicación repetida de este mé­ todo lleva a la aparición de compuestos con mayor eficacia, mayor potencia y selectividad (fig. 1-6). En Estados Unidos debe definirse la eficacia y seguridad de los fármacos antes de que puedan comer­ cializarse legalmente. Además de estudios in vitro, deben iniciarse estudios in vivo en animales antes de iniciar los estudios clínicos en humanos, incluidos los efectos biológicos relevantes, metabolismo farmacológico, perfil farmacocinético y seguridad relativa del fár­ maco. Con la aprobación de las autoridades reguladoras, pueden iniciarse las pruebas en seres humanos (por lo general en tres fases) antes de que el fármaco se considere apropiado para su uso general. Existe una cuarta fase de recopilación de datos y para la vigilancia de aspectos de seguridad, la cual cada vez es más importante y que ocurre después de la comercialización del fármaco. Una vez que se ha aprobado, la mayor parte de los fármacos se encuentran disponibles para su uso por cualquier miembro del personal sanitario con las li­ cencias apropiadas. Podrían aprobarse fármacos tóxicos, pero que aún se consideran de gran utilidad en enfermedades letales, los cua­ les deben ser utilizados por médicos con capacitación especial, reali­ zando un registro detallado de su uso. DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS La mayor parte de nuevos fármacos o productos farmacológicos se des­ cubren o se desarrollan bajo las siguientes etapas: 1) identificación de un nuevo objetivo farmacológico; 2) diseño racional de una nue­ va molécula con base en la comprensión de los mecanismos biológi­ cos y de la estructura del receptor farmacológico; 3) detección de la actividad biológica de un gran número de productos naturales, aná­ lisis de entidades químicas descubiertas con anterioridad o grandes bibliotecas de péptidos, ácidos nucleicos y otras moléculas orgánicas, y 4) modificación química de una molécula con actividad conocida. Los pasos 1 y 2 a menudo se llevan a cabo en laboratorios de inves­ tigación académica, pero los costos de las etapas 3 y 4 por lo general aseguran que sea la industria farmacéutica quien las lleve a cabo. Una vez que se ha identificado un nuevo objetivo farmacológico o una molécula promisoria, inicia el proceso de cambiar desde un laboratorio de ciencias básicas a uno de investigación clínica. Esta traducción de la investigación implica los pasos preclínicos y clíni­ cos que se describen a continuación. Detección de fármacos La detección de fármacos involucra diversos análisis moleculares, ce­ lulares y de sistemas orgánicos así como de todos los niveles en ani­ males para definir el perfil farmacológico, es decir, la actividad y selectividad del fármaco. El tipo y número de pruebas iniciales de FIGURA 1-5 Retención de una base débil (metanfeta­ mina) en la orina cuando ésta es más ácida que la sangre. En el caso hipotético ilustrado, la forma no cargada difusible del fármaco se equilibró a ambos lados de la membrana, pero la concentración total (forma cargada más la no cargada) en la orina (más de 10 mg) es 25 veces más alta que la sanguínea (0.4 mg). Intersticio pH 7.4 Orina pH 6.0 H H R N H H H R N + H H H H + H + R N + H H R N 10 mg 0.398 mg 0.001 mg 0.001 mg 10 mg total 0.399 mg total Células de la nefrona Difusión de lípidos
  • 25. 12 SECCIÓN I Principios básicos detección depende del objetivo farmacológico y terapéutico. Por ejem­ plo, un fármaco antimicrobiano se estudia con diferentes microorga­ nismos infecciosos, algunos de los cuales son resistentes a los fármacos estándar; los fármacos hipoglucemiantes se comparan con base en su capacidad para disminuir las concentraciones de glucosa en sangre, etcétera. La molécula también se estudia para una amplia variedad de ac­ ciones a fin de determinar su mecanismo de acción y la selectividad del fármaco. Esto puede revelar los efectos tóxicos esperados e ines­ perados. En ocasiones un observador cuidadoso descubre de manera accidental una acción terapéutica inesperada. La selección de com­ puestos para su desarrollo se realiza con mayor eficacia en modelos en animales de enfermedades de seres humanos. Cuando existen buenos modelos preclínicos predictivos (p. ej., infecciones bacteria­ nas, hipertensión, enfermedad trombótica) por lo general los fár­ macos son buenos o excelentes. Es notable que se carece de buenos fármacos o de mejoras espectaculares para enfermedades con mode­ los preclínicos con fisiopatología poco conocida como el autismo y la enfermedad de Alzheimer. Al nivel molecular, el compuesto debe estudiarse para conocer su actividad en el objetivo farmacológico, por ejemplo, la afinidad de unión al receptor a la membrana celular que contiene receptores homólogos en animales (o posiblemente, en receptores humanos clonados). Deben realizarse estudios iniciales para predecir los efec­ tos que más tarde podrían causar un metabolismo farmacológico in­ deseable o dar origen a complicaciones toxicológicas. Por ejemplo, deben realizarse estudios sobre el efecto en las enzimas del citocromo P450 con el fin de determinar si la molécula de interés probable­ mente es sustrato o inhibidor de estas enzimas, o bien, si interfiere con el metabolismo de otros fármacos. Los efectos en la función celular determinan si el fármaco es ago­ nista, agonista parcial, agonista inverso o antagonista en receptores relevantes. Pueden utilizarse tejidos aislados para identificar la acti­ vidad farmacológica y la selectividad de los nuevos compuestos en comparación con los compuestos de referencia. La comparación con otros fármacos también debe llevarse a cabo en diversos estudios in vivo. En cada paso del proceso, el compuesto debe satisfacer un des­ empeño específico y criterios de selectividad para avanzar en la in­ vestigación. Por lo general se requieren estudios en animales para determinar el efecto del fármaco en los aparatos y sistemas en modelos de enfer­ medades. Los estudios de función cardiovascular y renal de los nue­ vos fármacos suelen realizarse primero en modelos en animales. Se realizan estudios en modelos de la enfermedad, si se encuentran dis­ ponibles. Para un posible fármaco antihipertensivo, deben recibir tratamiento animales con hipertensión con el fin de observar si se re­ duce la presión arterial en una forma relacionada con la dosis y para identificar otros efectos del compuesto. Debe obtenerse evidencia sobre la duración de la acción y la eficacia después de la administra­ ción oral y parenteral. Si el fármaco posee actividad útil, podrían realizarse estudios adicionales en busca de posibles efectos secun­ darios sobre otros aparatos y sistemas importantes, lo que incluye aparatos respiratorio, gastrointestinal, endocrino y sistema nervioso central. Estos estudios podrían sugerir la necesidad de modificación quí­ mica adicional (optimización del compuesto) para lograr propie­ dades farmacocinéticas y farmacodinámicas más deseables. Por ejem­ plo, estudios de administración oral podrían mostrar que el fármaco se absorbe mal, o bien, que sufre metabolismo rápido en el hígado; podría estar indicada la modificación para mejorar la biodisponibi­ lidad. Si el fármaco se ha administrado por periodos prolongados, deben realizarse estudios para valorar el desarrollo de tolerancia. Para fármacos relacionados que tienen mecanismos de acción similares a los de aquellos que se sabe causan dependencia física o psicológica, debe analizarse la posibilidad de abuso. Deben indagarse las interac­ ciones farmacológicas. El resultado deseado de este procedimiento de detección (que puede repetirse varias veces con moléculas derivadas de la molécula original) es el compuesto principal, es decir, una molécula que po­ dría llevar a la creación de un nuevo fármaco exitoso. Debe realizar­ se un procedimiento de patente para un compuesto nuevo que es eficaz (patente para un compuesto nuevo), o bien, para un uso tera­ péutico nuevo o no evidente (patente de uso) para una entidad quí­ mica previamente conocida. (¿Es seguro? ¿Cuál es su farmacocinética?) Fase 1 20 a 100 individuos 100 a 200 pacientes Estudios in vitro Productos biológicos Síntesis química y optimización 0 Años (promedio) 2 20 4 8-9 Pruebas en animales Pruebas clínicas Comercialización Se dispone de productos genéricos IND (nuevo fármaco en investigación) NDA (solicitud de nuevos fármacos) (Expiración de la patente 20 años después de haber realizado la solicitud) Compuesto principal Eficacia, selectividad, mecanismo Valoración del metabolismo farmacológico y seguridad (Vigilancia después de la comercialización) (¿Cómo funciona en los pacientes?) Fase 2 (¿Funciona? ¿Estudios doble ciego?) 1 000 a 6 000 pacientes Fase 3 Fase 4 FIGURA 1-6 Proceso de desarrollo y pruebas necesario para comercializar un fármaco en Estados Unidos. Algunos de los requerimientos pueden ser diferentes para los fármacos utilizados en enfermedades que ponen en riesgo la vida (véase el texto).