Genética de la Baja Visión

Genética de los Desordenes
Visuales de Baja Visión
Dra. Andrea Puppio
Bioquímica /MBA/ MN:8354
Coordinadora Para América Latina de GeneDx
Docente de Genética Humana y Bioquímica Patológica de la Universidad Kennedy
3 de agosto de 2013, Congreso de la SAO 2013
Hotel Sheraton, Buenos Aires, Argentina
genedxspanish@genedx.com GeneDx
(Todos los derechos Reservados)

Genética Humana
• En algún sentido, una
persona se parece a otra
• En algún sentido se
parece a algunas
• En algún sentido no se
parece a ninguna
• En algún sentido cada
persona es única
• Entre todos terminemos
con la segregación de las
personas especiales
• Si oye el galope no
siempre piense en un
caballo…

De Genes Nucleares y
Mitocondriales a Proteínas
• El ADN nuclear se encuentra en el núcleo de
las células menos en los hematíes, y están
formados por nucleótidos llamados Adenina
(A), Timina (T) Guanina (G), Citocina (C )
cuya función es darle la información
necesaria para la producción de proteínas
que cumplirán funciones específicas como
por ejemplo ordenarle al riñón que cumpla
su función, etc
• Su estructura es la de una doble hélice y
siempre se unen con su base
complementaria, es decir, A-T, C-G
• Cuando hay un cambio puede haber un
polimorfismo o una mutación que cause
una enfermedad

Genoma Mitocondrial Humano
• Representa un ADN
procariota
• Pequeño tamaño
• Ausencia de intrones
• Porcentaje elevado de
regiones codificantes
• Falta de secuencias
repetidas
• Herencia materna
• Es importante en el ojo
porque hay muchas y son
fuente de energía

ADN autosómico y Mitocondrial
ADN Nuclear (Herencia de Madre y
padre)
Autosóma: Todos los cromosómas/ADN
menos
El X y el Y (diploides)
Cromosómas sexuales o germinales: 46,
XX (femenino); 46, XY (masculino)-
Haploide
ADN mitocondrial (Herencia Materna)

¿Qué hacemos?
Empieza el rompecabezas
Baja Visión
Gen/Genes Panel de Genes
ADN nuclear
ADN mitocondrial
Tomar decisiones
para arribar a un
diagnostico
¿Patrón de Herencia versus
Esporádico o de Novo?

Cuando el Dogma Central de la
Biología Falla…
Escenarios posibles
Polimorfismos (variantes normales en la población) → Se estudia a la familia
Hallazgo de Mutación/Mutaciones Patogénicas → Se estudia a la familia para
determinar el modo de herencia o si ha sido un hecho espontáneo
Negativo→ Se reevalúa el caso, y evalúan nuevos estudios
VUS (Variantes de significado desconocido)→ Se recomienda que el paciente
consulte al médico cada 6 meses al laboratorio si ha habido algún cambio, u algún
estudio nuevo
Una proteína mal codificada por una alteración
en el ADN nuclear o mitocondrial hace que una
célula (un órgano completo) no se comporte
como debería comportarse, en este caso las
pequeñas alteraciones genéticas producen
proteínas que causan baja visión y van
destruyendo los conos y bastones más rápido
que la degeneración por edad

El Ojo Humano

ADN nuclear y mitocondrial

¿Para que sirve el ADN?
• Es una unidad en el genoma que contiene información genética
para uno o mas productos genéticos
• Para conservar y evolucionar la especie
• Para identificar personas y parentescos
• Para dignosticar enfermedades de origen genético
• Para que la mitad del ADN femenino (haploide) interaccione con el
ADN masculino (haploide)
• En el momento de la concepción de un bebe el espermatozoide se
introduce en el óvulo y comienzan las divisiones celulares (meiosis y
mitosis), y pueden ocurrir errores en estas divisiones espontáneos
“Por fenómenos de evolución o por errores en las divisiones
mutaciones patogénicas, o porque existe algún patrón de herencia
que veremos mas adelante
• ??????

¿Qué es un gen?
• Es una unidad funcional del genoma que
contiene información para uno o más
productos genéticos
• ¿Qué distingue a los humanos de otros
mamíferos? No son los nucleótidos, ni la
forma de ensamblarse sino el mecanismo de
replicación de la información genética a
proteínas

Intrones y Exones
• Los genes están compuestos por nucleótidos
(ATCG), y ellos conforman exones que es la
región codificante del ADN, pero también
regiones poco codificantes que se llaman
intrones.
• ¿Puede haber mutaciones en los intrones?
SI NO

Mutaciones
Tipo de Mutación Características principales
Somáticas Mutación/es luego de la concepción. El mejor ejemplo son los
procesos neoplásicos
Germinales Mutación/Mutaciones que se producen luego de la concepción
en la línea germinal. Mosaicismo Germinal
Constitucionales Mutación/Mutaciones heredadas de los padres, presente en
todas las células, y según el patrón de herencia pueden ser
transmitidas a la próxima generación
Privadas Mutación/Mutaciones específicas de una familia o grupo cerrado
Mutaciones autosómicas: cromosómas 1 al 22
Mutaciones en cromosómas sexuales X e Y

¿Todas las mutaciones son
patogénicas?
SI ?
NO ?
NO SE ?
¿Qué diferencia hay con un
polimorfismo del ADN ?

¿Cómo se analiza el genoma?
Hay muchas técnicas de análisis, aquí solo mostraremos algunas
Nosotros trabajamos en su mayoría
con paneles de genes

¿Qué función cumple cada
profesional?
• Oftalmólogo: Diagnostico clínico y pruebas
indirectas
• Genetista Clínico: Genealogía/Genograma
• Genetista de Laboratorio: Selección de
estudios apropiados para cada paciente
• Otras profesiones de rehabilitación cooperan
también

Patrones de Herencia
Genograma

Leyes de Herencia Mendeliana
• Ley de segregación: cada copia de los individuos de un
gen (dos copias de cromosomas homólogos ) se
separan durante la meiosis donde cada gameta tiene
solo una copia de cada cromosóma y una copia de un
gen (haploide)
• Ley de la distribución independiente: Los genes que
no están ligados (que no están cerca en los
cromosómas se heredan en forma independiente unos
de otros , pero existe un intercambio de material
genético (recombinación de homólogos) durante la
meiosis I . Este proceso asegura la diversidad genética
en cada subsecuente generación

Patrones de Herencia
• Se realizan a través de un Pedigree o Genograma
o Heredograma
• Pueden ser:
• Autosómico dominante
• Autosómico recesivo
• Ligado al cromosóma X
• Ligado al cromosóma Y
• Herencia Mitocondrial
• Herencia Multifactorial

Mutaciones de Novo
“Esporádicas”
• Muchas enfermedades autosómicas dominantes
ocurren en forma esporádica, lo que significa que
padres sanos tendrán un niño o una niña afectada
• A veces son incompatibles con la vida, otras no.
• Se observa mayormente en la expansión de tripletes
como la Fragilidad del X

Herencia Autosómica Dominante
• Está entre los crom 1 al 22,
es decir, no en los sexuales
• Generaciones sucesivas
afectadas (transmisión
vertical)
• Hombres y mujeres
igualmente afectados
• 50% de heredar la mutación
dado que la mitad de las
células germinales son
heterocigotas
• 50% de ser afectado

Herencia Autosómica Recesiva
• Modelo horizontal
• El desorden ocurre en una
generación no en todas
• Afecta equivalentemente a
hombres y mujeres
• Los padres heterocigotas
(portadores causan
enfermedad)
• 25% de tener en cada
embarazo niños/as afectados
• Consanguineidad debe ser
tenida en cuenta
• El afectado debe tener 2
mutaciones patogénicas para
expresar la enfermedad

Patrón de Herencia Dominante
Ligado al X
• Hombres severamente
afectados, a veces
incompatible con la vida
• Los síntomas clínicos en las
mujeres pueden variar
dependiendo el tipo de
mecanismo de la enfermedad,
y la inactivación del X , que
puede hacer que las mujeres
sean portadoras asintomáticas
• Una mujer heterocigota
(portadora) transmite la
enfermedad causante de
enfermedad en un 50% de sus
hijos y en un 50% de sus hijas

Herencia Cromosóma Y
• La herencia del cromosóma Y (Herencia
Holandrica) asume que todos los genes están
en el cromosóma Y o para mutaciones
dominantes en genes de regiones
pseudoautosómicas del crom Y
• Un hombre afectado transmite la afección a
sus hijos varones
• Con ICSI se puede cambiar el escenario

Herencia Mitocondrial
• El ojo humano tiene MUCHAS mitocondrias
• Las células contienen mitocondrias que son
responsables de la cadena respiración celular
(codifica para 13 de las 87 proteínas
mitocondriales) de la cadena respiratoria
• El ADN mitocondrial representa 1 tercio del
contenido de los óvulos maduros
• El ADNmt contiene 37 genes, 13 codifican para
las proteínas oxidativas de la forilación, y el resto
22 se transfieren a ARNt, y 2 a ARNr

Herencia Mitocondrial:
Heteroplasmia
• Heteroplasmia: variante
encontrada solo en una
porción de ADNmt
• Posee un efecto umbral
(Treshold effect) que
depende de la
penetrancia, expresividad
variable, y pleitopria
• Un ejemplo es la
Neuropatía Optica
Hereditaria de Leber

Defectos congénitos de la
visión a colores
• Se agrupan en tres mayores categorías
-Defectos de la percepción de los colores rojo y verde
(Ishirara Test)
- Defectos de la percepción de los colores azul y amarillo
(No ven la camiseta de boca)
-Deficiencia total de los colores (acromatopsia)

Defectos congénitos del
Color
• Protanopia: por ejemplo ceguera para el rojo, que
involucra genes defectuosos en el cromosóma X, con
prevalencia del 3 al 9% según el origen étnico (3-9%
en hombres; 0.4% en mujeres). El grupo más
frecuente es la deuteroanomalia (ceguera al verde),
con incidencia 4-5% en hombres

Defectos de la Percepción
del Rojo y el Verde
• Xq28 : secuencia de genes homólogos que codifican para los pigmentos
rojos y verde de los conos. Puede ocurrir un crossing over desigual
(regiones homólogas re recombinación no alelicas [NAHR] entre los
diferentes genes que codifican para los pigmentos
• Dada la gran variabilidad de estas secuencias de ADN podemos tener
expresiones fenotipicas variadas como (monocromasía de los conos
azules, pero la agudeza central visual es normal)
• Todas estas deficiencias son de herencia ligadas al X
• Sin embargo, si ocurre una desfavorable inactivación del X, las mujeres
heterocigotas pueden ser afectadas
• Deficiencia de otros colores: azul (cromosóma 7, autosómica recesiva)
Tritanopia: Se estima que 1 de 500 individuos nace con tritanopia
• Acromatopsia completa (herencia autosómica recesiva) debido a
deficiencias en las rutas metabólicas de la fototransducción de los conos

Ishirara Color Test para Rojo y Verde
• Las personas con visión
normal pueden ver el
número 26
• Las deficiencias del
pigmento azul en los
conos es de herencia
autosómica dominante
y no pueden ver el
número 26

Genes Involucrados en Defectos
Asociados a los Colores
• OPN1LW : codifican
para pigmento conos
rojos, el cual esta
controlado por el locus
control LCR
• Genes OPN1MW:
codifican para
pigmentos de los conos
verdes

Cataratas
• Con una prevalencia del 90% en personas
seniles (catarata senil) se convierte en la más
común
• La genética humana diferencia cuatro tipos
mayores de empañamiento del objetivo:
(1)Catarata Congénita Hereditaria Aislada (sin ninguna otra asociación)
(2)Catarata Como Parte de un Desorden Ocular Congénito
(3) Catarata Como Parte de Más Síndromes Genéticos Generalizados
(4) Catarata Como Parte de un Desorden Metabólico

Cataratas
• La cataratas congénita cuenta para el 10% de
los niños con discapacidades visuales
• 1 en 250 recién nacidos puede presentarse
cataratas
• Muchos genes que causan cataratas aisladas
(de novo) congénitas han sido identificados
• Muchos de ellos con herencia autosómica
dominante debido a defectos en los genes que
cofidican para las proteínas del cristalino

Cataratas
• Las cataratas como parte de un desorden ocular
congénito ocurre en (o en asociación con)
aniridia, microcornea, microftalmia y otros
desordenes
• Las cataratas como parte de algunos desordenes
monogénicos como la distrofia muscular,
neurofifromatosis tipo 2, las progerias,
pseudohipoparatiroidismo, y muchos otros
• Las cataratas congénitas como aberraciones
cromosómicas como la trisomía 13, la trisomía
18, y la 21 (Down)

Cataratas en Desordenes
Metabólicos
• Es de suma importancia diagnosticar las cataratas
a edad temprana en desordenes metabólicos
como la galactosemia, diabetes mellitus,
catarata en copo de nieve “Snowflake Catarat”
• Desordenes Peroximales (que son enzimas que
cumplen función de detoxificación celular):
Condrodisplasia Puntacta, Síndrome de
ZeelWeeger, Enfermedad de Refsum, Síndrome
de Smith- Lemly- Optiz (SLO), Enfermedad de
Wilson, Enfermedad de Deficiencias de 6 glucosa
fosfatasa

Detección de Errores Congénitos (FEI)
Cataratas en un infante con GALACTOSEMIA
(a) El infante con galactosemia en sus etapas tempranas
presenta en las lentes una condensación del núcleo
creando una sustancia aceitosa (oil- droplet) que
produce distorsión central y es más fácil de visualizar
cuando la pupila está dilatada
(b) Más adelante, si el infante no es tratado , el núcleo
se torna opaco hasta que se empiezan a crear cambios
en los márgenes de las célula que mueren, hasta que la
lente entera se torna blanca
Gentileza Richard A. Lewis, Baylor College, Houston, TX

Ceguera
• Se estima que el número de niños con ceguera
es de 30 a 100 por 100.000 individuos
• La mayoría de las causa son congénitas
(aproximadamente el 90%), la ceguera en
adultos ocurre mucho menos frecuente, lo
que ocurre es la disminución de
la visión por edad, diabetes, etc

Retinitis Pigmentosa
• El termino Retinitis Pigmentosa refiere a hallazgos
oftalmológicos que no son un diagnostico específico
• Mas de 75 desordenes oculares y constitucionales pueden
estar asociados con retinitis pigmentosa
• Incluyen pero no están limitados a deficiencias
energéticas mitocondriales o peroximales y a un grupo
entero de desordenes heredables aislados de los
pigmentos del epitelio de la retina o fotoreceptores cuya
característica común es la progresiva degeneración de los
pigmentos de la retina, migración de macrófagos dentro
del neuroepitelio, ceguera nocturna, reducción del campo
visual periférico, y perdida de la agudeza visual
• La frecuencia cumulativa es de 1 en 3.500 individuos

Retinitis Pigmentosa
Note el moteado del epitelio
pigmentario de la retina,
pigmentos de depósitos
oscuros, y los vasos
atenuadas
Gentileza Richard A. Lewis, Baylor College, Houston,
TX

Relevancia Clínica de la Retinitis
Pigmentosa
• Muchos de los individuos afectados anotician que
ven poco de noche (nicalopia es la poca visión
nocturna)
• Luego, síntomas progresivos de campo visual
limitado hasta que queda un pequeño campo
visual en la visión central (visión en tunel)
• Diferentes tipos de retinitis pigmentosa
progresan a diferente velocidad
• El beneficio de un tratamiento dietario con
vitamina A, E, o ácido decoxaexanoico (DHA)
resulta controvertido

Hallazgos en la Retina en la RP
• La examinación de la retina revela un moteado de
los pigmentos del epitelio retinal con migración
de la pigmentación dentro de la retina de los
macrófagos
• Debido a la forma de alguno de estos depósitos,
se los describe como “espículas óseas”
• Otros hallazgos oftalmológicos incluyen células
pigmentadas en el vítreo, atenuación (por
ej.moteado) de los vasos de la retina, palidez
cerosa del nervio óptico, y ocasionalmente
edema macular cistoido (ver próxima foto)

Edema Macular Cistoideo RP
Retinitis Pigmentosa: Moteado del pigmento del epitelio
retinal, depósitos de pigmento oscuro, y vasos atenuados
Cortesía de Baylor College Medicine, A. Lewis

Tipos Sindrómicos de Retintis
Pigmentosa (Síndromes de Usher)
• Del 20 al 30% de los casos de retinitis pigmentosa
ocurre como parte subyacente de un síndrome
• El Síndrome más frecuente (del 10 al 20% de todos los
casos) se debe al Síndrome de Usher, el cual
adicionalmente manifiesta perdida auditiva de
moderada a severa, disfunción vestibular, la deficiencia
auditiva precede a la enfermedad de la retina
• 13 genes diferentes al momento han sido asociados
con “Síndromes de Usher”
• Hasta ahora todos siguen un patrón de herencia
autosómico recesivo

Tipos Síndromicos de la Retinitis Pigmentosa
“Síndromes de Bardet Biedl (BBSs)
• Los síndromes de BBSs representan aproximadamente
el 5% de los casos de RP
• Adicionalmente manifiestan obesidad, polidactilia,
hipogenitalismo, desordenes estructurales y
funcionales renales, y discapacidad intelectual
• Hasta ahora las mutaciones han sido identificadas en
14 genes diferentes que causan el mismo fenotipo,
cada uno de los cuales se transmite en forma
autosómica recesiva
• Aproximadamente el 15% de los casos presenta
mutaciones en 2 genes distintos lo que es llamado
herencia digénica trialélica

Retinoblastoma
La edad promedio de diagnostico de los retinoblastomas esporádicos es a los
24 meses, unifocales y unilaterales
• Es un tumor maligno sólido
genético
• Luego del melanoma coroidal es
la segunda causa de tumores del
ojo y la malignidad ocular más
común en niños (cuenta para el
30% de los niños)
• Se manifiesta antes de los 5 años
de edad
• Gen RB1
• El 95% son esporádicos y el resto
sigue mayormente un patrón de
herencia autosómico dominante
• Hay más de 400 mutaciones
caracterizadas en RB1
involucrando mutaciones stop
codon (nosense, frameshift o
mutaciones en sitios de splice)
Complicaciones: En pacientes con formas
hereditarias puede haber metástasis y
desarrollar osteosarcomas, sarcomas
del tejido blando, melanomas y pinealomas
Retinoblastomas Heredados: mayormente
detectados a los 15 meses . Habitualmente
multifocales y bilaterales

Neuropatía Optica Hereditaria de Leber
(LHON)
• Fue descubierta por Theodor Leber en 1871
• Es heredado maternalmente a través de mutaciones en el ADN
mitocondrial
• Típicamente afecta a hombres jóvenes entre los 15 y 35 años de
edad y resulta en una aguda o sub aguda neuropatía progresiva del
nervio óptico con gran escotoma central irreversible
• 77 de las 90 proteínas de las proteínas de la cadena respiratoria y
otras proteínas mitocondriales son codificadas en el genoma
nuclear
• Luego de una síntesis sistólica estas proteínas son transportadas a
las mitocondrias y tienen funciones específicas
• Muchos desordenes mitocondriales son causados por mutaciones
en el genoma nuclear, por lo tanto heredadas Mendelianamente

Amaurosis Congénita de Leber
Retina Normal RPE65 LCA Retina
LCA – Early and severe form of retinitis pigmentosa.
Infants are born with little or no vision.
RPE65 gene cloned in humans and in Briard dogs in 1997genedxspanish@genedx.com GeneDx

Retinosis Juvenil Ligada al X
• El gen es RS1 y está ubicado en el brazo pequeño distal del
cromosóma X (Xp)
• Es una de las causas mas frecuentes de la degeneración macular
juvenil
• Este desorden esta caracterizado por esquisis bilateral ( división de
la capa de las fibras nerviosas de la retina) que causa deterioro de la
agudeza visual durante la primera década de vida
• La examinación de la retina muestra estriación radial (forma de
rueda) y lesiones cisticas
• La prevalencia estimada de la Retinosis Juvenil Ligada al cromosóma
X depende de la población.
• En Finlandia es más de 1 en 15.000
• Aproximadamente la mitad de los casos tienen retinosis periférica
que puede llegar a tener agujeros interiores y exteriores de la retina
y conducir al desprendimiento de retina

Genética de la Retinitis Pigmentosa
“Presenta Heterogeneidad Genética”
• Defectos en “muchos” genes que causan la misma
apariencia clínica por eso es importante la utilización de
paneles y combinación de técnicas
• Aproximadamente el 50% de los pacientes con retinitis
pigmentosa tienen una historia familiar positiva
• Entre el 30 al 50% de estos casos son autosómicos
dominantes
• Entre el 10 al 40% de estos casos son autosómicos recesivos
• Entre el 10 al 30% de estos casos son ligados al cromosóma
X
• Una fracción de estos casos autosómico dominantes son
debido a mutaciones en el gen RHO que codifdica para el
pigmento visual rodospina

¿Cómo usar www.genedx.com?
• Director: Nizar Smaoui
http://www.genedx.com/about-
genedx/meet-our-experts/nizar-smaoui/
• Website:
Desordenes visuales
http://www.genedx.com/test-
catalog/medical-specialty/#E
• Website completo:
http://www.genedx.com

¿Preguntas?/ Questions?
Muchas Gracias /Thank you

Genética de la Baja Visión

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

La actualidad más candente (20)

Similar a Genética de la Baja Visión

Similar a Genética de la Baja Visión (20)

Genética de la Baja Visión