3. Hemoglobinopatías
Los trastornos de la hemoglobina pueden
clasificarse en 3 grandes grupos:
Variantes estructurales
Altera polipéptido de la
globina sin influir en su
síntesis.
Talasemias
Reducción de la síntesis
de una o más cadenas
de globina.
Persistencia hereditaria
de la hemoglobina fetal
Alteran el cambio
perinatal de síntesis de
globinas γ y β
Desequilibrio en cadenas
α y β
4. Variantes estructurales de la hemoglobina
La mayoría se producen como resultado de mutaciones
puntuales en uno de los genes estructurales de la globina
Otras por mecanismos
más complejos
Clasificación dependiendo el fenotipo clínico:
● Causan anemia hemolítica:
● Mutaciones con alteración del transporte
de oxígeno:
● Variantes debidas a mutaciones en
regiones codificantes que causan
talasemia.
6. Anemia falciforme
Primera hemoglobina anómala que se describió y
tiene importancia clínica
Sustitución
Ácido glutámico Valina
6to aa de la β-globina
Africa ecuatorial
< área mediterránea, India,
migrantes de estas zonas
1/600
Nace con esta Ef.
7.
8. Caracteristicas clínicas
● Los glóbulos rojos presentan una deformidad intensa
en su forma (Forma de hoz).
● Lo anterior en condiciones bajas de oxígeno.
9. Adquisición de la forma de hoz y sus consecuencias
Se realiza la función
de enlazar oxígeno.
En sangre
desoxigenada tiene ⅕
de solubilidad que la
hemoglobina normal.
Los eritrocitos
malformados son
menos deformables
que los normales
No pueden pasar en
fila india por los
capilares
Se agregan en
polímeros en forma
de bastones
10. Hemoglobina con nuevas propiedades físicas
La hemoglobina C. Fue la segunda variante
de la hemoglobina que se identificó
Sustitución
Ácido glutámico Lisina
6to aa de la β-globina
11. ● La Hb C es menos soluble que la Hb A.
● Tiende a cristalizarse en los eritrocitos.
○ Reduciendo su deformidad en los capilares.
○ Causando así un leve trastorno hemolítico.
Frecuente en África occidental y en
descendientes de esta región
12. Hemoglobinas inestables
Son debidas en general a mutaciones puntuales
que causan desnaturalización del tetrámero de la
hemoglobina
Fenilalanina fija el
hemo en su
receptáculo de la β-
globina.
La sustitución por Serina
deja un espacio, permite
que el grupo hemo se una
al receptáculo
Hb Hammersmith posee
baja afinidad por el
oxígeno , causa cianosis
13. Metahemoglobinas
La oxihemoglobina es la forma de hemoglobina
capaz de efectuar una oxigenación reversible.
Grupo hemo estado:
reducido
Grupo hemo estado:
oxidado
Oxigenación
reversible
Metahemoglobina
Cianosis
Metahemoglobina
reductasa
14. Talasemia: un desequilibrio en la síntesis de
cadenas de globina
Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades
de la síntesis de hemoglobina, en que las mutaciones
reducen…
La síntesis o la estabilidad de las cadenas de
globinas α o β
Originan α o β talasemias, respectivamente
Griego:
Thalassa: mar
Personas de origen
mediterraneo
15. Las α-talasemias
Los trastornos genéticos de la producción de la α-globina
afectan la formación de hemoglobinas, fetales γ del
adulto
Causan enfermedades
intrauterinas
Por lo tanto…
Hb γ4 de denomina
Hb de Bart
Tetrámero β4 se
denomina Hb H
Ninguna es capaz de llevar oxígeno a
los tejidos en condiciones normales
Son portadores ineficazes
Niños con α-talasemia grave y
concentraciones elevadas de
Hb de Bart:
● Hipoxia intrauterina
grave.
● Nacen cona cumulación
masiva de líquidos.
Hidropesia fetal
16. Deleciones de los genes de la α-globina
Las formas más comunes de α-talasemia son
el resultado de deleciones
17.
18.
19. Otras formas de a-talasemias
Formas menos frecuentes
2 formas que ilustran varios
mecanismos
Mutación que genera
silenciamiento del gen de 𝛂
2-globina
Síndrome ATRX
20. Deleción 𝛂-ZF
Se silencia la expresión de la
a2-globina
Debido a la generación de RNA
antisentido del gen LUC7L
truncado
21. Mutaciones en la proteína de remodelación de
la cromatina ATRX
La mayoría de las a-talasemias
tienen mutaciones en secuencias Cis
Síndrome ATRX, mutación en
proteína que actúa en trans
Se creía que era
específica
Se producía Hemoglobina
H
Las a-talasemias no eran
frecuentes en europeos
La proteína ATRX regula la
expresión de más genes
22. Mecanismo de función no
está del todo claro
Pertenece a una familia de
proteínas de remodelación
de la cromatina
Induce un cambio en la
topología del DNA
Patrones de metilación en
quienes padecen del sx
indican que la proteína
parece ser necesaria para
establecer los patrones de
metilación en el genoma
Todas las mutaciones que se
han detectado para esta
proteína tienen una pérdida
de función
No se ha demostrado que la
proteína sea esencial para
la producción de a-globina
23. Las 𝛃-talasemias
Descenso de B-globina
causa anemia microcítica
hipocrómica
La B-globina solo es
importante en el periodo
posnatal
Exceso de cadenas a son
insolubles y precipitan en
eritrocitos y precursores
24. Se originan principalmente
por sustitución de un par de
bases
La mayoría de individuos con
dos alelos de B-talasemia
presentan la B-talasemia
mayor
Si hay muy poca o nula
producción de B-globina se
denomina B0-talasemia
Si se detecta algo de Hb A se
dice que es B+-talasemia
Niños con B-talasemia
homocigota presentan anemia
cuando disminuye la Hb F
Eritrocitos en sangre periférica
son hipocrómicos y de tamaño
variable
Tto consiste en corregir la
anemia, estimular la
eritropoyesis, control de
acumulación de hierro
Portadores de un solo alelo
de B-talasemia presentan una
B-talasemia menor, se puede
confundir con ausencia de Fe
25. La base molecular de la 𝛃-talasemia simple
Se debe a muchos tipos de
alteraciones en el gen de la
B-globina
La única mutación común en
una raza se da en los hindú y
es una deleción de 619 pares
de bases en dirección 3’
La mayoría de las mutaciones
se reflejan en una cantidad
menor de ARNm de la B-
globina
26. Las mutaciones pueden ser en:
Promotor
Ensamblaje (splicing) del
ARN
Mutantes de formación de
caperuza o de cola poliA
Cambios en marco de
lectura
27. Mutaciones con afectación del ensamblaje
(splicing) del ARN
La mayoría de los casos en
que se reduce el ARNm de la
B-globina hay una mutación
en el ensamblaje
Los resultados de estas
mutaciones suelen ser
inesperadamente complejos
Los defectos del ensamblaje
se pueden dividir en 3
grupos
28. Grupo 1 Mutaciones en los lugares de corte y
empalme
Mutaciones en
lugar donante 5’
TG y aceptor 3’
AG
Mutaciones en
estos
dinucleótidos
provocan
ausencia de
ensamblaje
La inactivación de
los aceptores
provocan el uso
de secuencias
parecidas (sitio
críptico)
Pueden
encontrarse en
intrones y exones
Mutaciones en
secuencias
consenso también
tiene efecto
Aún se produce
ensamblaje
Se produce B+-
talasemia
29. Grupo 2 Mutaciones en intrones
Dan lugar a un
sitio críptico
dentro de un
intrón
Compite con el
lugar de empalme
normal
Se reduce la cantidad de
ARNm normal al
disminuir el ensamblaje
correcto
Mutaciones en
sitios crípticos son
porosas porque
permiten cierta
cantidad de
ensamble normal
Se producen B+-
talasemias
30. Grupo 3 Alteraciones en la secuencia codificante
que también alteran el proceso de corte y empalme
del ARN
Mutaciones en el
marco de lectura
abierto
Pueden o no
modificar la
secuencia de aa
Activan un sitio
críptico en un
exón
En el ejemplo aún
se ensambla en el
sitio correcto
Se genera una
forma leve de B+-
talasemia
31. ARNm no funcionales
No pueden dirigir la síntesis
de proteínas
Se genera un codón de
terminación prematuro
Termina la traducción
antes de tiempo
32. Defectos en la caperuza y en la cola del ARNm
de la 𝛃-globina
Se expone a la degradación
No se producen las
mismas cantidades
de B-globina
