Este documento describe el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), un trastorno genético raro que causa un envejecimiento prematuro. HGPS se debe a mutaciones en el gen LMNA y conduce a la muerte generalmente en la adolescencia o principios de los veinte años, a menudo por accidentes cardiovasculares. Los pacientes parecen normales al nacer pero luego desarrollan características de envejecimiento como piel delgada, pérdida de grasa y cabello, y problemas óseos y dentales. No sue

1. 1
Síndrome de progeria de Hutchinson­Gilford : un envejecimiento prematuro
Enfermedad
1
2
4
5
3
Introducción
Recibido: 14 de marzo de 2017 /Aceptado: 10 de mayo de 2017
Centro de Innovación Avanzada de Beijing para la Nutrición Alimentaria y los Derechos Humanos
Islamabad, Pakistán
Departamento de Ingeniería Biológica/Instituto de Biotransformación y Biosistema
Sintético, Facultad de Ciencias de la Vida, Instituto de Tecnología de Beijing,
Beijing 100081, República Popular China
Centro Nacional de Bioinformática, Universidad Quaid­e­Azam,
Islamabad, Pakistán
Mansehra, Pakistán
Departamento de Bioinformática, Universidad Hazara,
Departamento de Bioinformática y Biotecnología, Facultad de Ciencias Básicas y
Aplicadas, Universidad Islámica Internacional,
DOI 10.1007/s12035­017­0610­7
* Asif Mir
mir77uspk@gmail.com
Mol Neurobiol
# Springer Science+Business Media Nueva York 2017
Salud, Universidad de Tecnología y Negocios de Beijing (BTBU), 11
Fucheng Road, Beijing 100048, República Popular China
Tienen una importante función estructural en la envoltura nuclear.
El tipo más común de mutación HGPS se encuentra en el codón 608 (G608G). No
se pudo diagnosticar al nacer, pero después de los 2 años se pueden observar
síntomas visibles y prominentes.
En el ciclo de vida de un organismo, el envejecimiento y la muerte son eventos
inevitables y, en unas pocas décadas, los investigadores han prestado considerable
atención a explorar el proceso biológico subyacente y específicamente el evento
fisiológico involucrado en el envejecimiento. Los avances recientes han llevado a
sugerir que el envejecimiento es una consecuencia de defectos metabólicos
nucleares que promueven la acumulación de mutaciones y anomalías
cromosómicas que conducen a daños en las macromoléculas y el ADN [1]. En
humanos, un raro trastorno hereditario, el síndrome progeroide, ha atraído mucha
atención debido a sus características de envejecimiento prematuro [2].
Esta enfermedad letal implica un envejecimiento prematuro, que normalmente
Resumen La progeria es un trastorno infantil esporádico, muy raro, autosómico
dominante y mortal. Es uno de los síndromes progeroides también conocido como
síndrome de progeria de Hutchinson­Gilford (HGPS). El envejecimiento es un
proceso de desarrollo que comienza con la fertilización y termina con la muerte en
el que intervienen muchos factores ambientales y genéticos. La enfermedad implica,
en primer lugar, un envejecimiento prematuro y luego la muerte por complicaciones
de la aterosclerosis, como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular,
aterosclerosis o insuficiencia cardíaca. La esperanza de vida del paciente suele
ser hasta la adolescencia o principios de los veinte años. Por lo general, no se
hereda porque el paciente normalmente muere antes de la edad reproductiva. El
vínculo genético más importante entre la progeria y el envejecimiento es el
acortamiento de los extremos de los telómeros con cada ciclo de replicación.
Normalmente se observa que los pacientes tienen telómeros extremadamente
cortos. Actualmente, se dice que el 90% de los pacientes tienen mutaciones
puntuales de novo en el gen LMNA que sustituye la citosina por timina y se han
encontrado en personas con HGPS. Lmna codifica las láminas A y C, y las láminas
tipo A.
Muhammad Saad Ahmed1,2 y Sana Ikram3 y Nousheen Bibi4,5 y Asif Mir
Luego usó la palabra BProgeria^ para esta enfermedad, en la que BPro^ significa
antes y Bgeras^ en griego antiguo significa vejez [3].
Palabras clave Progeria. Envejecimiento. Reparación del ADN dañado. gen LMNA
Por primera vez, en 1886, se mencionó en la literatura médica a un niño de 3
años y medio con progeria [1]. El autor de esa literatura, Hutchinson, sugirió que se
trataba de un tipo de displasia ectodérmica. Después de eso, en 1895, Hutchinson
mencionó un segundo paciente, pero lo explicó en detalle Hastings Gilford [2], quien
persiguió al paciente durante 17 años. Los datos proporcionados por Gilford
coincidían con los del paciente descrito por Hutchinson, y pocos de los síntomas
eran similares al envejecimiento prematuro.
Aún así, se necesita mucha investigación para resolver este misterio; Es de esperar
que investigaciones futuras sobre HGPS proporcionen pistas importantes sobre la
progeria y otros trastornos mortales relacionados con la edad.
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2. Mol Neurobiol
Fig. 1 Esta figura muestra los 139 niños conocidos que tienen progeria en todo el mundo, y todos ellos tienen una mutación productora de progerina en el
gen LMNA, y 32 de ellos están en la categoría de laminopatía progeroide pero no producen progerina [18 ]
causa de progeria en la descendencia [16]. La revisión de De Busk nos lleva
a saber que sólo se observaron tres familias que tenían más de un paciente
afectado, donde los descendientes eran raros y había una edad paterna
superior [11, 17] (Fig. 1).
Asimismo, en todo el organismo las células envejecen y mueren pero lo
hacen más rápidamente. Las células normales en cierta etapa dejan de
dividirse y finalmente mueren; por otro lado, las células cancerosas nunca
mueren y continúan dividiéndose. Sin embargo, existe un hallazgo
observacional de que en una variedad de especies distintas, una ingesta
energética crónicamente reducida prolonga la vida, aunque en la actualidad
no hay una aclaración exacta al respecto [22]. Aunque las células de la capa
epidérmica de la piel se desprenden en unos pocos días; por otro lado, la
vida útil de los eritrocitos es de unos 120 días. El daño del ADN o el ADN
alterado responden como mediadores del envejecimiento y las enfermedades
asociadas a la edad [23]. Se cree que la principal causa del envejecimiento
del organismo y la senescencia celular es el ADN dañado [24, 25].
Fisiopatología del envejecimiento
conduce a la muerte por accidente cerebrovascular o infarto de miocardio
[4]. Este trastorno tiene una tasa de incidencia baja, persistiendo en uno por
cada cuatro millones de nacidos vivos [5]. Se han reconocido casi 100 casos
en la historia médica [6]. Los pacientes con progeria normalmente viven
trece años, aunque se ha identificado que muchos viven hasta finales de la
adolescencia y principios de los veinte [7, 8]. Muy pocos llegan a los cuarenta
años. Es una condición genética causada por una mutación puntual y
probablemente no se hereda, aunque existe una forma excepcionalmente
heredable [9].
El HGPS es un trastorno genético poco común que ocurre en uno de cada
cuatro millones de nacimientos. Actualmente, hay 148 pacientes identificados
que viven con progeria en 46 países [10]. En Estados Unidos, esta proporción
es de 1:8, lo que significa que la incidencia de progeria es de uno por cada
ocho millones de nacimientos [11]. La proporción entre mujeres y hombres
es de 1:1,5; La proporción femenina es un susto en esta enfermedad. La
vulnerabilidad tribal favorece con vehemencia a los blancos, lo que indica el
97% de los pacientes, mientras que los estadounidenses negros indican el
3% de los pacientes [11]. Sin embargo, se desconoce el motivo de esta
discrepancia tribal. Generalmente esta enfermedad no es hereditaria porque
el paciente muere antes de la etapa de reproducción. Los estudios genéticos
revelan que una mutación autosómica dominante periódica del óvulo
fecundante o del espermatozoide es la forma más posible de herencia
[12­14]. Los pacientes sanos nunca lo transmiten a su descendencia porque
es genéticamente dominante [15]. Hasta la fecha, se han observado dos
casos en los que padres sanos son portadores del gen LMNA mutado, que es el
Debido al complicado contacto de factores ambientales y genéticos, se
produce el envejecimiento de los hombres [19, 20]. El envejecimiento es el
proceso de desarrollo mental, que comienza con la fertilización y termina
con la muerte. Características diferentes a nivel celular, subcelular, tisular,
orgánico y orgánico acompañan al envejecimiento en organismos modelo y
humanos. Por lo tanto, en estos, hay una disminución en la capacidad
proliferativa de las células que conduce a un fenotipo senescente [21]. La
fisiología del envejecimiento no es como la patología de las enfermedades,
porque la aparición de enfermedades es mucho mayor en las personas de edad avanzada [21
Factores epidemiológicos
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3. La progeria es causada por la reparación del ADN dañado como otras
enfermedades de envejecimiento acelerado^. Es una enfermedad
autosómica recesiva [22]. Se desconoce la etiología de la neuropatía
periférica relacionada con el envejecimiento. En varios mecanismos de
mantenimiento del genoma, los defectos hereditarios provocan un
envejecimiento acelerado específico del tejido que incluye la
neurodegeneración. La hipótesis coincidió en que el modelo murino del
síndrome progeroide XFE es causado por una expresión disminuida de la
endonucleasa reparadora del ADN ERCC1­XPF que genera neuropatía
periférica. Esto plantea que el daño al ADN es la forma de daño molecular
estocástico que promueve cambios degenerativos relacionados con el envejecimiento [28].
Fig. 2 Niño afectado por HGPS con nariz afilada y cara azul violeta que
normalmente se presentan al nacer
TTAGGG son las secuencias recurrentes que cubren cada cromosoma
(llamadas telómeros) y cuya longitud disminuye después de cada
replicación. Los telómeros se dividen hasta alcanzar una longitud específica
y, al alcanzar esa posición específica, la célula deja de dividirse y se vuelve
senescente. Se observa que los pacientes con progeria tienen telómeros
extremadamente cortos. La reducción de los telómeros está relacionada
con el envejecimiento de la piel, los músculos y las células cardiovasculares
y el sistema nervioso central. Los pacientes con progeria normalmente
mueren de un accidente cerebrovascular a una edad promedio de 13 años.
Estos pacientes muestran un fenotipo corporal anormal y la piel es como la
de las personas mayores, pero mentalmente se comportan como los de su
grupo de edad normal [27].
Se produce falta de aumento de peso, piel similar a la esclerodermia, punta
nasal esculpida y alopecia [31­33], y el crecimiento a un ritmo normal
normalmente aparece bruscamente durante el primer año de vida.
Los hallazgos clínicos muestran que el paciente con progeria parece normal
al nacer [29], y el diagnóstico normalmente no se establece hasta el
segundo año de vida, aunque algunas características como nariz afilada
(Fig. 2) y cianosis facial (debido a una oxigenación sanguínea insuficiente) ,
el color de la cara se vuelve azul violeta) indican la presencia de la
enfermedad al nacer [30].
El envejecimiento y la progeria están interrelacionados y existe una
asociación entre la rapidez del envejecimiento y la longitud de los telómeros [26].
vida [34]. Lo más probable es que se produzcan cambios graves entre el
segundo y el cuarto año, que comprenden arrugas de la piel, un
complemento de las manchas pigmentadas de la edad, voz aguda y
lesiones óseas, que provocan dislocación y fracturas de la cadera,
maduración sexual subdesarrollada y lesiones subcutáneas. pérdida de
tejido.
Características clínicas
La pérdida de grasa subcutánea del paciente comienza al sexto mes,
pero se vuelve más prominente entre los 3 y 4 años de edad. Esta pérdida
de grasa primero se hace visible en las extremidades, el tórax, luego en la
cara y bucal, y finalmente la grasa púbica desaparece. Se observa vientre
prominente en aproximadamente todos los niños con progeria debido a la
grasa intraabdominal.
Envejecimiento y progeria
La desaparición de la grasa intraorbitaria y subcutánea provoca una
apariencia prominente de los ojos, la piel se vuelve delgada y los vasos
sanguíneos se vuelven más visibles [42]. La piel alrededor de la boca se
arruga; la irregularidad en la piel se reconoce debido a la elevada
producción de colágeno tipo IV y elastina [43], y también se han informado
dientes irregulares con demasiadas caries debido al tamaño limitado de
la mandíbula y el apiñamiento dental del maxilar [43]. 44]. En un estudio
también se observaron anomalías bucales como dos hileras de dientes,
paladar ojival, retraso en la erupción dental, anquiloglosia, masticación
vertical donde se supone que se desarrolla la masticación rotatoria e
hipodoncia [35], así como un cuidado dental duro debido a un minuto.
apertura bucal [45]. Otros signos faciales son un mentón pequeño [44], una
punta de la nariz estrecha, comprimida y, en consecuencia, deformada con
una cresta nasal convexa y orejas externas prominentes que carecen de
lóbulos. También se ha observado deformación anatómica de los ojos y
casi todos los niños tienen una voz aguda [35]. A pesar del tono
No se ha reportado madurez presexual. Se ha informado persistentemente
de una sorprendente hipoplasia (crecimiento incompleto) de los pezones
[38]. El órgano reproductor masculino sigue siendo pequeño y los testículos
normalmente descienden. La maduración de características no esenciales
es escasa, aunque algunos pacientes alcanzaron una etapa de desarrollo
II de Tanner (la etapa de alargamiento menor del pene y los testículos);
además, se produce la aparición de botones mamarios y vello púbico [36].
Se reportó un caso donde una mujer de 23 años con progeria no clásica
dio a luz a un niño sano y tuvo su menarquia a los 12 años, aunque no hay
reporte de que un paciente masculino se convierta en padre [35, 39, 40]. .
A los 2 o 3 años, las venas anchas de la coronilla se hacen visibles.
También se ha informado pérdida de cabello, color de cabello, pestañas y
cejas [36], lo que resulta en calvicie en la que persisten algunos pelos
suaves [41].
Mol Neurobiol
Los pacientes mayores tienen un peso medio de sólo 14,54 kg con una
altura media de 109 cm [37]. El cráneo de los pacientes normalmente
parece de tamaño gigante en contraste con el cuerpo y la cara [34].
Los niños sanos crecen 5,84 cm por año, mientras que los pacientes
con HGPS crecen 3,58 cm por año, y esta disminución se observa entre
los 2 y los 10 años [35]. El déficit de talla es menor que el déficit de peso
porque el peso se sufre más; si lo tomamos en gráfico será casi horizontal
a partir de 2 años [36].
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4. cuyos descendientes no son del mismo antepasado que proclaman
herencia autosómica dominante esporádica [57] que ha sido aprobada con
el descubrimiento de las mutaciones causantes. Otros han informado de la
presencia de varias deformidades cromosómicas, como la deleción intersticial
del cromosoma 1q23 [58] o una inserción invertida del brazo q de 1
cromosoma [59], como razones prometedoras para la enfermedad.
La percepción es que LMNA estuvo involucrada en una serie de
enfermedades hereditarias. Collins con su equipo proyectó 23
Merideth et al. observaron que pocos niños con progeria tenían presiones
arteriales sistólica y diastólica elevadas. Entre los 6 y 8 años de edad, los
niños afectados desarrollan lentamente dificultad para respirar con fatiga
fácil y esfuerzo, cuando aumentan la presión arterial y el pulso. Los
problemas cardíacos aparecen bruscamente después del nacimiento y
finalmente conducen a una muerte abrupta [35].
Causa de la progeria
Inicialmente, se produce un deterioro de la movilidad articular, pero en las
fases posteriores se afectan las muñecas, los hombros, las caderas y los
tobillos [37]. Recientemente, se ha percibido que todos los pacientes
mostraban un movimiento anormal en al menos tres articulaciones
periféricas y producían una marcha arrastrando los pies, que es la
combinación de rigidez articular y coxa valga [35].
Inicialmente, entre los 6 y 12 meses de edad, los pacientes presentan la
piel hinchada y gruesa, con edema. A medida que pasa la edad, la piel se
vuelve más esclerodermatosa y erecta. Entre los 6 meses y los 2 años de
edad, la esclerodermia desaparece y finalmente la piel se vuelve atrófica,
seca y delgada, con turgencia reducida y, a veces, con descamación fina.
La piel sobre el hueso de los dedos de las manos o de los pies normalmente
se hincha y enrojece, y las uñas se vuelven distróficas [35].
Se ha propuesto que el HGPS es un trastorno recesivo debido a sus
observaciones en familias individuales afectadas, descendientes del mismo
antepasado [53, 55, 56]. Por el contrario, muchos casos de HGPS también
se reconocieron en familias.
En la mayoría de los pacientes europeos, se ha informado de una pérdida
conductiva leve [42].
En las clavículas, mandíbulas, viscerocráneo, falanges distales y
neurocráneo, hay osteólisis. Durante los dos primeros años de vida, se
observa una disminución del tamaño del mentón y también se observan
hombros ahusados con un estrechamiento gradual de la parte superior del
cuerpo. Con el aumento de la osteólisis dibular humana que del
viscerocráneo, se produce retrognatia.
Fig. 3 Comparación de secuencia de aminoácidos entre síndrome normal y
progeroide
Las pruebas prenatales o el diagnóstico genético preimplantacional pueden
ser una opción para una pareja que desee conocerlo. Pero esto se puede
hacer si hay alguna variante patogénica de LMNA que se haya identificado
en la familia. Hasta el momento, no se ha informado de ningún caso de
HGPS que se repita en familias; sin embargo, las pruebas prenatales o el
PGD sólo se realizarían debido a la improbable posibilidad de que se
produzca un mosaicismo de la línea germinal en la pareja.
voz, los pacientes normalmente hablan bastante bien. Los pacientes
normalmente son joviales, ágiles y con un crecimiento psicosocial normal.
En la autopsia se observaron las principales anomalías cardiovasculares
[46­49], lo que provocó la muerte normalmente por origen vascular y, con
mucho, la más común por infarto de miocardio. Pocas otras razones de
muerte reportadas son infecciones [50], hipertensión pulmonar [47],
complicaciones de cirugía cardíaca [51], hemorragia intracraneal [48, 52] y
convulsiones [53]. La edad media observada para los accidentes
cerebrovasculares fue de 9 años. La obstrucción cerebral del suministro de
sangre puede provocar disartria, hemiplejía y convulsiones [54]. Un año
antes de la muerte ocurre la angina de pecho, se observan pocos casos en
los que esto ocurre, 5 años antes de la muerte, o incluso muerte abrupta
aguda [49]. De Busk [52] declaró que la media de muerte de 18 pacientes
es de 13,4 años, y en el momento de la muerte, la edad media de 51
pacientes en la literatura era de 12,6 años con HGPS clásico.
Hasta la fecha, se han informado más de 400 mutaciones en el gen LMNA
y están asociadas con la enfermedad (http://www.umd.be/LMNA/). Otras
mutaciones homocigotas y heterocigotas
Diagnóstico (PGD)
Mol Neurobiol
Herencia de HGPS
Pruebas Prenatales y Genética Preimplantacional
En consecuencia, la investigación dirigida por Nicolas Levy descubrió la
misma sustitución única de bases C>T heterocigotas en el codón 608 de
LMNA en pacientes con progeria [60]. Cao y Hegele examinaron el ADN
genómico de siete sujetos con HGPS en los que confirmaron la participación
de las mutaciones G608G (GGC>GGT) y G608S (GGC>AGC) [61]. Esto
muestra que más del 90% de los pacientes con progeria tienen una
mutación en el gen LMNA, que sustituye la citosina por timina en el codón
608 (Fig. 3), produciendo una forma desequilibrada de la proteína lámina A
[62]. Por lo tanto, muestra que el codón 608 es un punto crítico para
mutaciones puntuales recurrentes.
Estos signos citogenéticos demostraron ser los más críticos para el
descubrimiento del gen HGPS.
pacientes afectados por progeria para detectar mutaciones, en los que
detectaron tres mutaciones de novo distintas en LMNA que son G608G
(GGC>GGT), E145K (GAG>AAG) y G608S (GGC>AGC). La mutación
silenciosa G608G fue la más común y existió en 18 de 23 sujetos.
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5. Mol Neurobiol
Fig. 4 El gen LMNA está
situado en el brazo largo (q) del
cromosoma n.° 1 en la posición 22,
en particular el gen LMNA
está ubicado desde la
base 156.084.460 a 156.109.877.
Fig. 5 Gen LMNA que tiene 12
exones, mutación en las proteínas
lamina A y C, que muestra
diferentes fenotipos de diferentes
enfermedades, laminopatías
se han detectado en pacientes con progeria, como A57P, L140R,
T528M, R527C, R644C, E145K, K542N, R471C, G608S, R133L,
M540T y T623S (Fig. 5) [61, 63­67], y pocos de ellos muestran un
tipo menos grave de la enfermedad [64, 67, 68].
La situación citogenética de LMNA es 1q22.
Normalmente, no se observa en hermanos de niños afectados.
1:156.084.460 a 156.109.877 pares de bases (Fig. 4) [1].
El nombre oficial de este gen es Blamin A/C.^ LMNA es el símbolo
oficial de este gen. Otros nombres para el gen LMNA
o los productos son HGPS, LMN1, LMNA_HUMAN y LMNC.
Sin embargo, en muy pocos casos, más de un niño en una sola
familia puede sufrir progeria [62].
¿Dónde se encuentra el gen LMNA?
El nucleoesqueleto de la célula , que se encuentra en la cara interna
de la membrana nuclear interna, está compuesto principalmente por
filamentos intermedios (IF), que comprenden proteína laminada de
tipo A o tipo B junto con proteínas accesorias adicionales [70] . Los
mamíferos tienen principalmente tres genes de lámina, el gen de
lámina A / C (LMNA) regulado por el desarrollo, el más expresado, las
láminas de tipo B están codificadas por los genes de lámina B1
(LMNB1) y B2 (LMNB2) [71, 72]. La lámina tipo A tiene un trabajo
más concentrado en las células terminales distinguidas, satisfaciendo
funciones vitales en la homeostasis de tejidos y órganos. Esta lámina
de tipo A comprende dos productos principales y dos menores, los
principales son la lámina A y la lámina C, y
Al comparar las células del paciente con progeria, las células de
la piel de humanos ancianos LMNA y sujetos jóvenes con algunos
defectos que son similares en pacientes con progeria y células
ancianas, consisten en un mayor daño en el ADN, desmetilación de
la proteína histona y regulación negativa de algunas proteínas
nucleares, lo que lleva a a heterocromatina reducida [69].
Posición molecular de LMNA en el cromosoma.
Lamin A es parte de las unidades elementales de la envoltura
nuclear. Puede ocurrir en los gametos de los padres o durante la
división celular en una madre recién concebida. Sin embargo, hasta
la fecha no se ha observado la razón exacta y real.
Gen LMNA
LMNA y Laminopatías
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6. Mol Neurobiol
Tabla 1 La mutación del gen LMNA causa trastornos clínicos raros llamados
laminopatías
• Neuropatía de Charcot­Marie­Tooth (CMT)
• Miocardiopatía dilatada (DCM) •
Lipodistrofia parcial familiar tipo Dunnigan (FPLD) •
Displasia mandibuloacral (MAD) •
Distrofia mascular de Emery­Dreifuss (EDMD) •
Síndrome de progeria de Hutchinson­Gilford (HGPS)
• Distrofia mascular de cinturas y extremidades
(LGMD) • Síndrome de Werner (WRN)
Mecanismos moleculares de HGPS
Por otro lado, la pérdida de la lámina A no tiene ningún defecto
perceptible en ratones, aparte de cierto debilitamiento nuclear si
están presentes otras láminas de tipo A (como la lámina C) [75] .
Esta "capacidad de supervivencia" podría ser la razón por la que el
gen LMNA tiene más de 100 mutaciones que causan enfermedades [76].
El nuevo descubrimiento de que la acumulación de prelamina A
conduce a mayores cambios en el control epigenético y altera el
reclutamiento de factores de reparación del ADN en los lugares
dañados ha generado una nueva visión sobre el mecanismo
patogénico de los síndromes ligados a la prelamina A [89] . En
contraste con esta hipótesis, algunos datos sugieren que la prelamina
A y la progerina conducen a la inestabilidad del genoma y a una
reparación defectuosa del ADN [90], que también se observan en
una variedad de síntomas progeroides, enfermedades neurológicas,
que aparecieron en la literatura durante el mismo período. como
otros informes de cambios en la fosforilación o metilación de histonas
que afectan la organización de la heterocromatina [91, 92] y la
sobreexpresión de los genes diana p53 [93]. Además, estas
observaciones se correlacionan con el papel de p53 en el envejecimiento normal y l
La alteración en el gen LMNA da como resultado cambios en la
dinámica de la población, replicación del ADN, reparación del ARN,
transcripción y proteína alterada en las células HGPS. Ya sea la
acumulación de progerina o la pérdida de la lámina A, se producen
estas tres alteraciones: (i) pérdida de la arquitectura e integridad
nucleares que conduce a una expresión genética y una estructura
de la cromatina anormales; (ii) mayores tasas de recambio celular
debido a una elevación de la apoptosis y la mitosis; y (iii) daño al
ADN, resultante de ambos debido a su destacado papel negativo y
a la confiscación anormal de la proteína reparadora esencial por
parte de la progerina. También provoca que la lámina A adulta no
dirija dichas proteínas al lugar de la lesión.
Las mutaciones en diferentes regiones del gen LMNA provocan
cambios en diferentes tipos de tejidos, incluidos los músculos, el
cerebro y la grasa, además de diferentes trastornos del envejecimiento [77].
Sin embargo, la función principal de las láminas en HGPS aún
no está declarada, pero su logro funcional probablemente depende
de su calidad de fijación de compuestos multiproteicos a los puntos
dentro del nucleoplasma o la envoltura nuclear [68] . La morfología
nuclear irregular, que comprende la pérdida de la forma esférica
normal del núcleo y la deformación de la envoltura nuclear, es el
aspecto celular más importante de la enfermedad y está relacionada
con la forma de micronúcleos donde el genoma se ha desarticulado.
Estos genomas inconexos no pueden replicarse normalmente o
probablemente causan apoptosis [75]. Del estudio se desprende
claramente que no es la ausencia de la lámina A sino la acumulación
de
El reconocimiento del gen LMNA responsable del HGPS ubica esta
enfermedad en una categoría más amplia de laminopatías, que
comprende como mínimo diez enfermedades distintas, cada una
causada por mutaciones en LMNA [23]. Estas enfermedades
comprenden formas de miocardiopatía y distrofia muscular, el
síndrome de Charcot­Marie­Tooth , una rara lipodistrofia familiar y
varias otras enfermedades con características progeroides. Las
laminopatías en la mayoría de los casos están relacionadas con
mutaciones dominantes sin sentido en LMNA. En total, se han
informado más de 200 mutaciones asociadas a enfermedades en
LMNA [78, 79]. Este grupo de enfermedades, denominadas
colectivamente laminopatías (Tabla 1), ha generado un interés
significativo en la lámina A [80]. Se desconoce por qué en una
posición la mutación puntual de LMNA conduce a una enfermedad,
mientras que la mutación puntual cercana conduce a otra enfermedad
con un fenotipo diferente. El fenotipo del ratón knockout para Lmna
[67, 81, 82] especifica que las mutaciones que conducen a la pérdida
de la función de la lamina A/C dan como resultado una miocardiopatía
dilatada y distrofia muscular y, por otra parte, probablemente el
síndrome de Charcot­Marie­Tooth. como HGPS puede resultar de
una mutación que conduce a actividades nuevas o elevadas de la
lámina A/C. Entre las laminopatías, tanto a nivel molecular como
fenotípico, tres podrían estar relacionadas con HGPS [83] (Fig. 5).
La progerina es responsable del efecto tóxico anterior en las células
afectadas [84­86]. Estos estudios demostraron que el ensamblaje
de prelamina A completamente sin procesar en la región intranuclear
parece ser menos destructivo; por otro lado, la prelamina A
parcialmente procesada es tóxica para las células. En comparación,
Toth et al. [86] expusieron a partir de su estudio que la prelamina A
parcialmente procesada de células Zmpste24­/­ se acumula en la
lámina nuclear, interfiriendo con la formación normal de la lámina, lo
que conduce a la formación de ampollas nucleares (Fig.
menores son la lamina AΔ10 y la lamina C2, todas son isoformas
empalmadas sustitutivas del gen LMNA [73]. En comparación, las
láminas de tipo B forman los ingredientes básicos de la envoltura
nuclear, que es importante para el desarrollo embrionario normal y
la viabilidad celular [71]. En comparación con la lámina C (572
residuos), la lamina A (646 residuos) se forma mediante
procesamiento postraduccional del precursor de la prelamina A [74].
6). Su suposición se ve respaldada por la normalización de la forma
nuclear después de ser tratadas con el inhibidor de farnesil
transferasa (FTI) examinado en estas células, que evitan la
farnesilación de la prelamina A [87, 88].
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7. normales y afectados de progeria
Mol Neurobiol
gen LMNA
Fig. 6 Comparación entre
en combinación con la inhibición de Zmpste24, el progeroide
La reparación del ADN de doble cadena depende de la correcta unión de
los telómeros a la periferia nuclear. La alteración en la organización de la
cromatina periférica analizada en Zmpste24­/­
ratones [92], pueden desempeñar un papel principal en el retraso de la reparación del ADN.
El fenotipo se conserva en gran medida [90]. Este pensamiento sugiere
en las células de los pacientes de HGPS no cambia con el
que en presencia de ciertos mutantes de lamina A,
Zmpste24­/­ y diseñado para implicar cambios en un
la entrada mediada por p53 en un programa senescente.
resultados obtenidos en estos modelos de ratón. como en la lamina
[90, 92, 96]. Se desconoce cómo son los fenotipos progeroides.
por daño en el ADN, en respuesta H2AX se ve afectado de tal manera
resultados. Continúa la respuesta de los agentes que dañan el ADN
p53 rescata algunas de las características progeroides presentes
Síndromes con envejecimiento normal. Células de médula ósea y
fibroblastos de ratones Zmpste24­/­ y fibroblastos de defectuoso en ratones progeroides Zmpste24­/­ en al menos una parte, por
en ratones Zmpste24­/­ [90]. Esto especifica que otras vías de señalización,
además de la activación de p53, también desempeñan un papel.
Lo mismo ocurre con el daño en el ADN observado a través de p53. Sobre el
Los pacientes con HGPS muestran mayores niveles de daño en el ADN
células. Como H2AX conduce a una fosforilación reducida, previene el
reclutamiento de la proteína 1 de unión a p53 (53BP1) en
Por otro lado, la estructura nuclear defectuosa reportada es probablemente
responsable de la focalización defectuosa de los complejos de reparación.
(Figura 6). La respuesta amplificada y la sensibilidad a los agentes que
dañan el ADN, según lo especificado por la fosforilación mejorada.
finalmente a la muerte celular. Basado en Therizols et al. [95], se proclamó
la hipótesis de que el correcto funcionamiento de
Los ratones Lmna+/− mostraron una disminución de la expresión de prelamina A
Los genes y la proliferación celular se reducen [89, 90, 92].
Ratones Zmpste24­/­ [90]. Hiperactivación o vía p53
Manju et al. examinado a fondo del estudio sobre las células Hela,
Teniendo en cuenta, los modelos de ratón derivados de
que se activa el papel tóxico de la acumulación de prelamina A
o modelos de ratón con eliminación de p53, muchos de los tipos de fenotipo
HGPS se liberan mediante la disminución de la lámina A (Lmna+/−)
[94], vinculando los mecanismos fisiopatológicos de los progeroides. El segundo gen, p53 o lamina A, generó fascinantes
A continuación se produjo una localización errónea de la quinasa ATR y la emerina.
Asimismo, en ratones Zmpste24­/­p53­/­, la ausencia de
causada por la progerina, pero un papel en la reparación del ADN sería
en la generación de las anomalías observadas en
a sitios defectuosos [89]. Además, los fibroblastos de HGPS
sitios de reparación que conducen a cambios en la interacción de la cromatina y
y aneuploidía y tienen mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN,
en comparación con sus homólogos de tipo salvaje
activación de la vía de señalización p53 en Zmpste24­/­
de histona H2AX, transcripción mejorada de p53­dirigido
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8. a medida que las células HGPS envejecen en cultivo y su gravedad se
correlaciona con el incremento de progerina [98]. La existencia de progerina
cambia la mitosis, lo que conduce a cambios en los patrones de modificación
de histonas [102], mala segregación de cromosomas [103], reparación
deformativa del ADN [90] y regulación negativa de varias proteínas
nucleares [102]. El grupo de investigación de Djabali analizó los componentes
de la envoltura nuclear (NE), la lámina nuclear y los poros nucleares en
relación con la distribución nuclear de la progerina endógena durante la
mitosis. Y descubrieron que la progerina causaba defectos en la
segregación cromosómica en la metafase, atrapaba componentes de la
lámina y retrasaba la reforma de la envoltura nuclear y en las proteínas de
la envoltura nuclear interna del retículo endoplásmico al final de la mitosis.
Además, la progerina también reubicó la proteína centrómero F (CENP­F)
de los cinetocoros cromosómicos en metafase que causaron células
binucleadas, aumentaron el retraso del croma estaño y la inestabilidad del
genoma. Por lo tanto, la acumulación de defectos dependientes de progerina
con cada ronda de mitosis en las células clinas hacia una senescencia
prematura [104].
Este estudio se puede investigar en modelos animales apropiados para
comprender mejor la progresión y la patógenosis del HGPS. En 2012, se
realizó un ensayo clínico en pacientes con HGPS que utilizaban lonafarnib,
lo que demostró que los pacientes con HGPS experimentaron mejoras en
una o más áreas, ganaron peso, mejoraron la estructura ósea, mejoraron la
audición y el vital sistema cardiovascular [107]. Gordon et al. en 2014
examinó que los inhibidores de la farnesilación de proteínas proporcionan
evidencia de tratamiento [108]. Gordon et al. investigó el ensayo clínico de
los inhibidores de la farnesilación de proteínas pravastatina, ácido
zoledrónico y lonafarnib en pacientes con HGPS y reveló que la comparación
conduce a la muerte celular [99]. También se podría esperar que tales
cambios en las propiedades mecánicas de la lámina A conduzcan a una
expresión errónea de genes mecanosensibles en células HGPS que podrían
arbitrarse mediante señalización a través de fuerzas mecánicas o mediante
enlaces mecánicos directos entre el citoesqueleto y la lámina A [100].
Curiosamente, la progerina también se encuentra en las células envejecidas
normales que muestran aberraciones nucleares como las que se observan
en las células de los pacientes con HGPS [69, 103]. En resumen, por lo
tanto, la proliferación y el recambio celular, las anomalías en la apoptosis,
debidas a la señalización nuclear transformada, la actividad de genes
mecanosensibles o mecanotransducción, los defectos metabólicos nucleares
y las respuestas aberrantes al daño del ADN que conducen a una
acumulación de células senescentes, parecen ser Mecanismos que operan
en las células HGPS.
Perspectiva de futuro
Mol Neurobiol
En el estudio se observó que la acumulación de la lámina A mutada
HGPS típica que retiene la cola de prelamina A en la envoltura nuclear
depende de la edad [98]. El carácter clínicamente trascendental del HGPS
con aterosclerosis es el metabolismo anormal de las grasas, lo que
conduce a mortalidad y morbilidad anticipadas.
Al ser un síndrome raro, resulta difícil estudiar la progeria de Hutchinson­
Gilford. Sin embargo, gracias a algunos grupos de investigación, a la
contribución de la Progeria Research Foundation y a la cooperación de los
padres de los niños afectados, la conciencia sobre esta enfermedad
aumentó significativamente. El papel del eje GH/IGF­1 en la determinación
de la longevidad se observó previamente [105]. Niedernhofer y sus
colaboradores investigaron que el daño en el ADN produce la supresión del
eje GH/IGF­1 que, en última instancia, es la causa de las indicaciones de
progeroides [106]. La interacción entre los genes que controlan el
envejecimiento y la longevidad con el gen LMNA podría conducir a la
curación del HGPS.
Los pacientes muestran un mayor nivel de apoptosis celular debido a la
inestabilidad nuclear, y se induce una proliferación celular anormalmente
alta en el paso inicial, lo que conduce a un aumento de las tasas de recambio
celular y a la creación de un mayor número de células senescentes en un
número de pases posterior que obviamente media en gran parte de la
patología misma. 91]. Los patrones de expresión genética alterados y los
defectos de reparación del ADN en las células HGPS podrían deberse a la
intervención directa de la progerina con los complejos proteicos que
participan en esos procesos. Principalmente, la sobreexpresión de los
genes diana de p53, la reparación defectuosa del ADN, los cambios en la
metilación de las histonas, la inestabilidad del genoma y la acumulación de
prelamina/progerina son las razones que afectan la reorganización de la
heterocromatina y se observan tanto en modelos de ratón como en el
síndrome humano [97]. Sobre la base de esa evidencia, se sugiere para la
enfermedad una hipótesis que apunta a un deterioro en el reclutamiento
de factores de reparación del ADN en los sitios dañados que causa un
fenotipo de células senescentes responsable del mecanismo fisiopatológico.
Se reconoce que casi el 90% de los casos de HGPS son la sustitución
de bases heterocigotas de novo en el gen LMNA en la posición 1824C>T
(G608G) en el exón 11. Dado que la mutación se encuentra en el exón 11,
solo tendrá un efecto en el Proteína lamina A. La mutación aumenta el
uso del sitio de empalme críptico que dirige y elimina internamente 150
nucleótidos al final del exón 11. El marco de lectura todavía está intacto y la
proteína truncada final llamada progerina o lámina A∆50 tiene una
eliminación de 50 aa cerca del extremo C­terminal [60, 101]. La progerina
aún conserva la caja CaaX que carece del sitio para la escisión
endoproteolítica final que conduce a un producto proteico farnesilado y
metilado [101] (Fig. 6). La progerina altera la estructura de la interacción
macromolecular, la arquitectura intranuclear y la lámina nuclear que, en
conjunto, podrían tener un efecto principal sobre la función nuclear. En los
pacientes con HGPS, los fibroblastos primarios muestran alteraciones
graves en la forma nuclear, que comprenden pérdida de heterocromatina
periférica, lámina engrosada, lobulación de la envoltura nuclear y
agrupamiento de poros nucleares [98, 101]. Se observó que los cambios
estructurales mencionados eran peores
Por otro lado, se presenta una hipótesis sobre la importancia de la
lámina A en que mantiene la integridad estructural de las células,
predominantemente de las células sometidas a carga mecánica, y la pérdida
de la lámina por mutación provoca debilidad en la célula que
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Como la progeria es un trastorno extremadamente raro, la investigación
actual no es suficiente para comprender la naturaleza exacta de la
enfermedad y proporcionar una cura definitiva. Aún quedan muchas
preguntas y consultas por responder y resolver, que pueden incluir las
funciones no declaradas de las láminas, la etiología de la neuropatía
periférica relacionada con la edad y las discrepancias tribales. No existe
cura, pero el seguimiento regular del paciente puede ayudar al niño a
reducir las enfermedades cardiovasculares. Algunas otras terapias,
como los suplementos dietéticos ricos en calorías que pueden ayudar a
reducir el peso y los aspirantes a dosis bajas para enfermedades
cardíacas, pueden ayudar a disminuir los síntomas de la enfermedad.
con el tratamiento con lonafarnib revela un beneficio adicional en la
densidad mineral ósea pero, como se esperaba, no se obtuvieron
beneficios cardiovasculares adicionales [109]. Los resultados del ensayo
de triple fármaco demuestran la necesidad de continuar con más
estudios agresivos para encontrar cura y tratamiento. Actualmente, la
Progeria Research Foundation coordina y financia un nuevo y
prometedor ensayo con dos fármacos para evaluar everolimus más
lonafarnib en el Boston Children's Hospital, Boston. Everolimus es la
forma de rapamicina, aprobada por la FDA. Esta combinación puede
resultar ser Hueso/dos golpes^ para la progeria y, con suerte, un mejor
tratamiento para la progeria [110, 111].
Conclusión
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