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MODULO II
SECCION 1
“FDA y la Prueba de Disolución”
2
INDICE
PAGINA
1. Titulo 1-1
2. Aspectos Históricos 1-3
3. Aspectos Teóricos 1-8
4. Aspectos Generales 1-15
5. Desarrollo y Validación del Método de Disolución 1-26
 Aparatos de disolución 1-29
 Medios de disolución 1-40
 Condición de “Sink” 1-44
 Velocidad de agitación 1-46
 Duración de la prueba 1-47
 Perfiles de disolución 1-48
 Validación del método de disolución 1-49
6. Ejemplos 1-54
7. Interpretación de Resultados 1-73
8. Utilidad de la Prueba de Disolución 1-84
9. Retos 1-89
10. Referencias 1-92
2. Aspectos Históricos
4
Aspectos Históricos
 1987- Noyes y Whitney publican la teoría de la
velocidad de disolución
 1904 - Nernst y Brunner establecen la relación entre
la constante de la velocidad de disolución y el
coeficiente de difusión.
 1931 - Hixon y Crowell desarrollan la ley de difusión
de raíz cúbica.
 1934 - La Farmacopea Helvética de Suiza, es el
primer cuerpo regulatorio que introduce una
prueba de desintegración para tabletas.
5
Aspectos Históricos...cont.
 1950 - La prueba de desintegración se oficializa en
la USP XIV.
 1958 - Se desarrolla el método de botella rotatoria
para estudiar las formulaciones de
liberación prolongada.
 En los años 60s
 Se reconoce que la desintegración es un proceso
esencial para la biodisponibilidad.
 El Panel Conjunto USP-NF reconoce la necesidad de
una prueba de disolución estandarizada.
 La USP experimenta con diversas canastillas y
dispositivos de agitación.
6
Aspectos Históricos ...cont.
 1970 - Aparece el la USP XVIII la primera prueba
oficial de disolución.
 La USP y la FDA enfatizan la necesidad de obtener una
prueba de disolución estandarizada.
 1975 - La USP recomienda dos aparatos para las
pruebas de disolución.
 Aparato 1 (canastilla) y Aparato 2 (paleta)
 1978 - La USP establece el uso de Calibradores
 La USP publica un estudio en colaboración con la PMA
para tres Calibradores: Prednisona (desintegrable), Acido
salicílico (no desintegrable), y Nitrofurantonía
(desintegrable)
7
Aspectos Históricos...cont.
 1978 - La FDA publica “Guías para la prueba de
disolución” (“Guidelines for disolución testing”).
 1990 - Se incorporan a la USP XXII aparatos 3, 4, y 5
para la disolución de parches transdérmicos
 1995 - La USP XXIII incorpora 2 nuevos aparatos para
productos de liberación prolongada y renumera
los 7 aparatos
 2000 - La FDA publica varias Guías relacionadas con
disolución (http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)
3. Aspectos Teóricos
9
Aspectos Teóricos
 Velocidad de la Disolución: se define
como la cantidad de fármaco que se disuelve
por unidad de tiempo bajo condiciones
estandarizadas de la interface líquida/sólida, la
temperatura y la composición del solvente.
10
Aspectos Teóricos …cont.
 Ecuación de Noyes-Whitney modificada
por Underwood y Cadwallader (1978)
dM = -kA(Cs-C)
dt
M = masa de sustancia remanente para ser disuelta
A = área superficial del fármaco expuesta al medio de
disolución
Cs = concentración de disolución (solubilidad)
C = concentración del fármaco en el medio al tiempo t
k = constante de velocidad de disolución intrínseca
11
Aspectos Teóricos …cont.
Ecuación de la Condición “Sink”
 Las condiciones “Sink” existen cuando el volumen del
medio de disolución es de 5 a 10 veces mayor que el
volumen requerido para hacer una solución saturada de
un fármaco (C < 0.15Cs o C << Cs).
Por lo tanto,
dM = -kA(Cs - C) dM = -kACs
dt dt
12
Aspectos Teóricos …cont.
dM = -kACs
dt
 Generalmente, la velocidad de disolución
aumenta cuando;
 aumenta la constante de velocidad
 aumenta el área superficial A
 aumenta la solubilidad Cs
 Manteniendo A y Cs constantes, la velocidad de
disolución se puede determinar adecuadamente
13
Aspectos Teóricos …cont.
 La constante de velocidad de disolución intrínseca, k,
varía de fármaco a fármaco y es una función del
coeficiente de disolución, D (cm2/s) del fármaco y el
espesor de la película líquida, l (cm)
k = D cm.s-1
l
 Si se aumenta la intensidad de agitación, el espesor de
la película disminuye progresivamente. Por lo tanto, k
es entonces una función de la prueba.
14
Esquema del proceso de
Disolución
Partícula del Fármaco
Capa estática
Cs C
Concentración l
Distancia desde la superficie, x
Solución
4. Aspectos Generales
16
Definición
 Disolución es el proceso mediante el cual
una sustancia sólida entra en un solvente
para dar como resultado una solución o
simplemente es el proceso durante el cual
una sustancia sólida se disuelve.
17
Forma de
Dosificación
Sólida
Gránulos
o Agregados
Partículas
Finas
Fármaco en
Solución
(In vitro o in vivo)
Fármaco en la
Circulación Sistémica
Desagregación
Desintegración
Disolución
Mayor
Disolución
Menor
Absorción
in vivo
Disolución
Mayor
18
Prueba de Disolución
 Es una prueba físicoquimica utilizada
para evaluar la calidad de un producto
farmacéutico.
 Se usa para evaluar el control de calidad
de los diferentes lotes de producción.
 Las especificaciones de disolución
permiten la liberación de nuevos lotes
dentro del mercado de venta.
19
Factores que Influyen en la Disolución de
Formas Farmacéuticas Sólidas
 Características físicas de las formas farmacéuticas
sólidas
 Capacidad de humectación de la forma farmacéutica
 Capacidad de penetración en el medio de disolución
 Proceso de hinchazón
 Desintegración
 Disgregación
 Propiedades físico-químicas del fármaco
20
Importancia de la Prueba de
Disolución
 Puede ser un indicador del desempeño “in vivo”.
 Sirve como una prueba de control de calidad que
provee evidencia sobre la consistencia física del
producto y el proceso de fabricación.
 Sirve como una herramienta de aseguramiento de
calidad en la evaluación de lote a lote
 Es útil durante las primeras etapas del desarrollo del
producto y de su formulación. Ayuda en la selección
de la formulación más deseable para desarrollo.
 Utilizada ampliamente para probar la estabilidad del
producto.
21
Importancia de la Prueba de
Disolución ...cont.
 Provee los datos para facilitar la aprobación
inicial y los cambios referentes al escalamiento y
post-aprobación del producto.
 Permite a las entidades regulatorias tomar la
decisión de aprobar cambios menores en la
formulación y procesos de fabricación .
 Es un requisito regulatorio en las pruebas de
evaluación de formas farmacéuticas sólidas.
22
Guías Relacionadas con Disolución
 Guía para la disolución de productos
de liberación inmediata
 Guía para la disolución de productos
de liberación controlada (IVIVC)
 Guía para el sistema de clasificación
biofarmaceútico
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
23
Guía para la Disolución de Productos
de Liberación Inmediata
 Esta guía proporciona información sobre el
desarrollo de la metodología de disolución,
establecimiento de especificaciones, y su
aplicación reguladora.
 También proporciona información acerca de
los métodos usados para comparar los
perfiles de disolución e indica cuando los
datos de disolución son suficientes para
otorgar una dispensa biofarmacéutica.
24
Guía de Disolución para Productos de
Liberación Controlada (IVIVC)
 Describe el desarrollo, evaluación, y aplicación de las
correlaciones in vitro-in vivo.
 Proporciona métodos para evaluar la predicibilidad y
validar IVIVC.
 Describe los procedimientos usados para establecer
las especificaciones de disolución y los criterios de
aceptación.
 Describe los diferentes tipos de dispensas
biofarmacéuticas basadas en IVIVC.
Especificaciones basadas en IVIVC tienen un significado fisiológico
25
Guía para el Sistema de Clasificación
Biofarmacéutico
 Describe la metodología, evaluación, y
aplicación de BCS
 Proporciona métodos para evaluar la
solubilidad, permeabilidad, y disolución de
los fármacos
 Describe los diferentes tipos de dispensas
biofarmaceúticas basadas en BCS
5. Desarrollo y Validación del
Método de Disolución
27
Desarrollo del Método de Disolución
 Información General:
 El desarrollo del método se debe hacer
utilizando aparatos de disolución calibrados y
siguiendo las recomendaciones descritas en las
diferentes guías de la FDA y en los siguiente
Capítulos de la USP <711>, <724>, <1087>, y
<1088> para Disolución, Liberación de
Fármacos, Disolución Intrínseca, y Evaluación
de Formas Farmacéuticas; In Vitro e In Vivo,
respectivamente.
28
Variables Importantes
 Selección del aparato de disolución
 Selección del volumen y medio de disolución
 Condiciones de “Sink”
 Selección de la velocidad de Agitación
 Temperatura (37oC)
 Duración de la Prueba
 Perfiles de Disolución
 Especificaciones y limites de Aceptación
 Selección y validación del método analítico
29
Aparatos de Disolución
 Aparatos de disolución de la USP
 Aparato 1 - Canastilla
 Aparato 2 - Paleta
 Aparato 3 - Cilindro Oscilante
 Aparato 4 - Celda de Flujo Continuo
 Aparato 5 - Paleta sobre Disco
 Aparato 6 - Cilindro
 Aparato 7 - Soporte de Oscilación Vertical
30
Selección del Aparato
 Los aparatos de disolución más empleados son el aparato 1
(método de canastilla) y el aparato 2 (método de paleta).
 Los métodos de canastilla y paleta son simples, robustos,
estándares, y se usan mundialmente. Estos métodos son
suficientemente flexibles para usarse en las pruebas de
disolución de una gran variedad de productos farmacéuticos.
 Los otros aparatos de la USP o métodos alternativos deben
usarse si es necesario basados en la superioridad para un
producto/ forma farmacéutica en particular.
 Los aparatos de disolución descritos en la USP se pueden
usar con procedimientos de muestreo manual o automático.
31
Selección del Aparato
 Generalmente, la selección del aparato
depende de la forma farmacéutica:
Aparato 1: Productos de liberación oral inmediata (IR)/ extendida
(ER), retardada (RR)(e.g., cápsulas de gelatina dura y
blanda, tabletas sin cubierta, tabletas con cubierta
simple, y cubierta entérica)
Aparato 2: Productos IR, CR, ER, RR
Aparato 3: Productos CR, ER, RR
Aparato 4: Productos CR, ER, RR
Aparato 5: Productos transdérmicos (e.g., parches)
Aparato 6: Productos transdérmicos
Aparato 7: Productos transdérmicos y ER
32
Aparato 1 - Canastilla
33
Aparato 2 - Paleta
34
Aparato 3 - Cilindro Oscilante
35
Aparato 4
Celda de Flujo Continuo
36
Aparato 5 - Paleta sobre Disco
37
Aparato 5 - Cilindro
38
Aparato 7
Soporte de Oscilación Vertical
39
Aparato 7
Diferentes Soportes de Oscilación Vertical
40
Medio de Disolución
 Durante el desarrollo, la FDA recomienda que la
disolución se evalúe en condiciones fisiológicas, si es
posible. Esto permitirá relacionar los resultados de
disolución con el comportamiento del producto in vivo.
 La FDA recomienda que se utilicen medios acuosos
dentro del rango de pH de 1.2 a 6.8. Generalmente los
siguientes medios se prueban:
 HCl 0.1 N (pH 1.2)
 Buffer de acetatos USP a pH 4.5
 Buffer de fosfatos a pH 6.8
 Fluido gástrico simulado a pH 1.2 (sin enzimas)
 Fluido intestinal simulado a pH 6.8 (sin enzima)
41
Medio de Disolución …cont.
 El uso de agua como medio de disolución no se
recomienda porque las condiciones de prueba como el
pH y la tensión superficial pueden cambiar
dependiendo de donde se obtuvo el agua, y también
pueden cambiar durante la prueba debido a la
influencia de los ingredientes activos e inactivos.
 El uso de enzimas en los fluidos simulados gástrico e
intestinal dependerá del producto y se debe justificar.
Por ejemplo para cápsulas de gelatina se usan
enzimas (pepsina para el gástrico y pancreatina para
el intestinal) para disolver la película que puede
formarse e impide la disolución del fármaco.
42
Medio de Disolución …cont.
 El uso de solventes orgánicos no se recomienda.
 Para productos insolubles o poco solubles en agua,
el uso de medios de disolución con agentes
surfactantes es recomendado
 Generalmente, el volumen del medio de disolución
es 500, 900, o 1000 mL) y la temperatura 37oC
 El medio debe ser deaerado, al menos que se
demuestre que la formulación no es sensitiva a la
presencia de aire en el medio
43
Surfactantes
 Para productos-IR que requieran más de 60
minutos para ser completamente disueltos, se
debe considerar el uso de surfactantes.
 Surfactantes se usan para solubilizar fármacos
que son poco solubles en agua.
 Se deben probar varias concentraciones del
surfactante y se debe seleccionar la
concentración mínima.
 Concentraciones bajo CMC son efectivas para
aumentar solubilidad
44
Condición de “Sink”
 Las condiciones de “Sink” son
recomendadas pero no mandatorias
 Sink es cuando Ct<<Cs
Ct = concentración a tiempo
Cs = concentración de saturación o máxima
solubilidad
 Para mantener las condiciones de “Sink”,
típicamente Ct debe ser menor del 10%
de Cs
45
Condición de “Sink”
 Bajo condiciones de “Sink” la constante de velocidad
de disolución (dc/dt = K) se puede calcular fácilmente
y representa un proceso cinético de orden cero
46
Velocidad de Agitación
 En general, condiciones de agitación moderada
deben mantenerse durante la prueba de
disolución para tener un poder discriminatorio
máximo y para poder identificar productos que
tendrán un comportamiento inadecuado en vivo
 Para el método de canastilla, la velocidad de
agitación recomendada es de 50 a 100 rpm y
para el método de paleta es de 50 a 75 rpm
47
Duración de la Prueba de Disolución
 Durante el desarrollo, se construyen perfiles de disolución con
múltiples tiempos de muestreo.
 Se deben seleccionar suficientes tiempos de muestreo para
caracterizar adecuadamente la curva ascendente y la meseta
de la curva de disolución.
 Generalmente, la duración de la prueba para productos de
liberación inmediata es de 30 a 60 minutos. Durante el
desarrollo se deben tomar muestras cada 10-15 minutos hasta
que más del 80% del fármaco este en solución. Pruebas con
una duración menor de 30 minutos se deben justificar.
 Para productos de liberación prolongada se deben tomar
muestras cada 2 horas hasta que por lo menos el 80% del
fármaco este en solución.
48
Perfiles de Disolución
 Por lo general, los tiempos de la prueba de disolución
y las especificaciones se establecen en base a la
evaluación de los datos del perfil de disolución.
 Después de que se ha validado la metodología de
disolución,
 Para productos de liberación inmediata solo se requiere
que la prueba tenga un tiempo de muestreo.
 La prueba de dos puntos puede ser requerida para
fármacos de liberación inmediata de índice terapéutico
estrecho
 Para productos de liberación prolongada se requieren
por lo menos 3 puntos de muestreo cubriendo el perfil
de disolución.
49
Validación del Método de Disolución
 En general, los siguientes parámetros de
validación deben considerarse:
 La prueba de aptitud del sistema de disolución
 La idoneidad del sistema de prueba usando
calibradores
 Validación de los procedimientos manual y
automático
 Validación de cualquier etapa determinante en la
prueba de disolución
 Validación del método analítico
50
Validación del Método de Disolución…cont.
 Durante el desarrollo de la metodología de disolución,
el aparato y las condiciones de la prueba deben
validarse adecuadamente.
 Se puede considerar que la disolución es un sistema
que consta de tres componentes principales:
 El analista
 El aparato de disolución, y
 El procedimiento analítico/instrumentación
 Para que la prueba de disolución se realice
adecuadamente, los tres componentes deben
interactuar de una manera optima. De lo contrario,
se pueden obtener resultados erróneos.
51
Validación del Método de Disolución …cont.
 Analista: Los siguientes puntos deben considerarse:
 Carencia de entrenamiento académico
 La técnica del analista puede afectar los resultados
 Ensamble adecuado del aparato
 Desgasificación del medio
 Preparación del medio
 Introducción de la muestra
 Muestreo en la zona apropiada a su debido tiempo
 Preparación y filtración de la muestra
 Preparación y manejo del estándar
 Calibración y manejo de los instrumentos analíticos
52
Validación del Método de Disolución …cont.
 Aparato: Los siguientes puntos deben considerarse:
 Tirantez de la banda del motor
 Interrupciones de electricidad
 La placa inferior y la placa superior deben ser planas
 Verticalidad del eje
 Vaivén del eje
 Imperfecciones de la canastilla
 Limpieza de la canastilla
 Limpieza del vaso
 Imperfecciones del vaso
 Vibración
 Fluctuaciones de temperatura
53
Validación del Método de Disolución …cont.
 Método Analítico: La validación del método
analítico es el proceso en el que se establece que
las características de desempeño analítico sean
apropiadas.
 Los parámetros usados para la validación de un
método analítico son los siguientes:
 Exactitud
 Precisión
 Especificidad
 Límite de Detección/Cualificación
 Linealidad
 Rango
 Tolerancia/Robustez
6. Ejemplos
55
Ejemplo No. 1
Desarrollo del Método de Disolución
 Información General:
Control Inc. esta desarrollando un método de disolución para un
nuevo producto de liberación inmediata. Las siguientes
condiciones de disolución se evaluaron:
 Aparatos : Aparatos 1 o 2 de la USP
 Vasos de disolución: USP o PEAK
 Volumen /Temperatura: 900 ml del medio a 37oC
 Medios: Fluido gástrico simulado, buffer de acetatos pH 4.5
agua, fluido intestinal simulado, buffer de fosfatos pH 7.5,
y medio con surfactante (SDS 0.2% en HCl 0.01N )
 Velocidades de agitación: 50, 75, o 100 rpm
 Tiempos de muestreo: 15, 30, 45, 60 y 120 minutos
 Método analítico: HPLC
56
Ejemplo No. 1 …cont.
Importancia de la Selección del Medio de Disolución
Diferentes medios dan diferentes resultados
57
Ejemplo No. 1…cont.
Importancia de la Selección del Medio de Disolución
Diferentes medios dan diferentes resultados
58
Ejemplo No. 1…cont.
Importancia de la Selección del Medio de Disolución
Diferentes medios dan diferentes resultados
59
Ejemplo No. 1…cont.
Comparación de Perfiles usando Vasos de Diferente
Diseno ( USP y PEAK)
1
2
1
2
60
Ejemplo No. 1…cont.
Comparación de Perfiles usando Vasos de Diferente
Diseno ( USP y PEAK)
USP PEAK
1
2
1
2
61
Ejemplo No. 1 …cont.
Comparación de Perfiles de Disolución Bajo Diferentes
Condiciones de Disolución
62
Ejemplo No. 1…cont.
Aparato 1, 100 rpm, Buffer de acetatos pH 4.5,
Efecto de variabilidad de la prueba
63
Ejemplo No. 1…..cont.
Desarrollo del Método de Disolución
Pregunta:
¿Cuales serían las condiciones de
disolución mas apropiadas para
este producto ?
64
Ejemplo No. 1….cont.
Desarrollo del Método de Disolución
 Escriba su respuesta:
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
65
Ejemplo No. 2
Desarrollo del Método de Disolución
 Información General:
Control Inc. esta desarrollando un método de disolución para un
producto oral de liberación controlada (tabletas 2.5 mg) Las
siguientes condiciones de disolución se evaluaron:
Aparatos : Aparatos 1 o 2 de la USP
Vasos de disolución: USP o PEAK
Volumen /Temperatura: 900 ml del medio a 37oC
Medios: Fluido gástrico simulado, buffer de acetatos pH 4.5
agua, fluido intestinal simulado, buffer de fosfatos pH 7.5, y medio
con surfactante (SDS 0.2% en HCl 0.01N )
Velocidades de agitación: 50, 75, o 100 rpm
Tiempos de muestreo: 1, 3 y 5 horas
Método analítico: HPLC
66
Ejemplo No.2
Selección del Medio de Disolución
67
Ejemplo No.2 …cont.
Selección de la Velocidad de Rotación
68
Ejemplo No.2 …cont.
Selección de la Velocidad de Rotación
69
Ejemplo No.2 …cont.
Selección de la Velocidad y el Vaso de Disolución
USP PEAK
70
Ejemplo No. 2…cont.
Variabilidad : Comparación de 6 lotes
Lote 1
Lote 2
Lote 3
Lote 4
Lote 5
Lote 6
71
Ejemplo No. 2…..cont.
Desarrollo del Método de Disolución
Pregunta:
El fabricante propone las siguientes
condiciones de disolución: Aparato 2,
vasos PEAK, 75 rpm, buffer de acetatos
USP (pH 4.5) a 37oC.
¿ Basados en los datos, usted aceptaría
el método de disolución que fabricante
propone?
72
Ejemplo No. 2….cont.
Desarrollo del Método de Disolución
 Escriba su respuesta:
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
7. Interpretación de los
Resultados de Disolución
74
Interpretación
 Se aceptarán los requisitos de disolución si
el % de fármaco disuelto cumple con las
especificaciones de disolución establecidas
por la FDA y el criterio de aceptación
descrito en la correspondiente Tabla de
Aceptación de la USP.
75
Tablas de Aceptación de la USP
 Se debe continuar con la prueba de
disolución a través de las tres etapas a
menos que los resultados coincidan con la
etapa 1 o la etapa 2 de la Tabla de Aceptación
correspondiente.
 Los valores 5%, 15%, y 25% de la Tabla de
Aceptación son los porcentajes del contenido
declarado de tal manera que esos valores y
Q, están en los mismos términos.
76
Valor de Q
 Q, se define como la cantidad de ingrediente
activo (fármaco) disuelto expresado como
como un porcentaje del contenido declarado
 No se requieren valores de Q que excedan el
80%, debido a que se necesitan hacer ajustes
para la valoración y los rangos de uniformidad de
contenido
 Los valores típicos de Q, están en el rango del 70
al 80%.
77
Tabla de Aceptación
(Muestra Unitaria: IR Cápsulas, tabletas sin
cubierta y tabletas con cubierta simple)
________________________________________
Nivel Número Criterio de Aceptación
Probado
________________________________________
S(1) 6 Cada unidad no deberá ser menor que Q + 5%
S(2) 6 El promedio de 12 unidades [S(1) + S(2)]
deberá ser igual o mayor que Q, y ninguna
unidad deberá ser menor que Q -15%
S(3) 12 El promedio de 24 unidades [S(1) + S(2) + S(3)]
deberá ser igual o mayor que Q, no más de 2
unidades deberán ser menor de Q-15%, y no
unidad deberá ser menor que Q -25%
78
Tabla de Aceptación
(Muestra Combinada: IR Cápsulas, tabletas sin
cubierta y tabletas con cubierta simple))
________________________________________
Etapa Número Criterio de Aceptación
estudiado
_______________________________________
S(1) 6 La cantidad disuelta promedio no deberá ser menor
que Q + 5%
S(2) 6 La cantidad disuelta promedio [S(1) + S(2)] deberá
ser igual o mayor que Q +5%
S(3) 12 La cantidad disuelta promedio [S(1) + S(2) + S(3)]
deberá ser igual o mayor que Q
79
Productos de Liberación Prolongada
Tabla de Aceptación No. 1
Etapa Número Criterio de Aceptación
Estudiado
_____________________________________
L(1) 6 Ningún valor individual deberá estar fuera de los rangos establecidos
y ningún valor individual para el tiempo final de la prueba , deberá se
menor que el establecido.
L(2) 6 El valor promedio de 12 unidades [L(1) + L(2)] deberá estar dentro
de cada uno de los rangos establecidos y no deberá ser menor que la
cantidad establecida para el tiempo final de la prueba ; los valores
individuales deberán ser menores al 10% del valor establecido al
tiempo final de la prueba
L(3) 12 El valor promedio de 24 unidades [S(1) + S(2) + S(3)] deberá estar
dentro de cada uno de los rangos establecidos y no deberá ser menor
que la cantidad establecida para el tiempo final de la prueba; no más
de 2 de las 24 unidades deberán desviarse mas del 10% del rango
declarado de la cantidad establecida para el tiempo final de la prueba ,
y ninguna de las unidades deberá desviarse mas del 20% del
contenido declarado en cada uno de los rangos establecidos, o liberar
menos del 20% dela cantidad declarada al tiempo final de la prueba.
80
Productos de Liberación Prolongada
Tabla de Aceptación No. 1
Etapa Número Criterio de Aceptación
Estudiado
_____________________________________
L(1) 6 Ningún valor individual deberá estar fuera de los rangos establecidos
y ningún valor individual para el tiempo final de la prueba , deberá se
menor que el establecido.
L(2) 6 El valor promedio de 12 unidades [L(1) + L(2)] deberá estar dentro
de cada uno de los rangos establecidos y no deberá ser menor que la
cantidad establecida para el tiempo final de la prueba ; los valores
individuales deberán ser menores al 10% del valor establecido al
tiempo final de la prueba
L(3) 12 El valor promedio de 24 unidades [S(1) + S(2) + S(3)] deberá estar
dentro de cada uno de los rangos establecidos y no deberá ser menor
que la cantidad establecida al tiempo final de la prueba; no más de 2
de las 24 unidades deberán desviarse mas del 10% del rango declarado
de la cantidad establecida al tiempo final de la prueba , y ninguna de las
unidades deberá desviarse mas del 20% del contenido declarado en
cada uno de los rangos establecidos, o liberar menos del 20% dela
cantidad declarada al tiempo final de la prueba.
81
Productos de Liberación Retardada
(Cubierta Entérica-Etapa Acida)
Tabla de Aceptación No. 2
________________________________________
Etapa Número Criterio de Aceptación
Probado
_______________________________________
A(1) 6 Ningún valor individual deberá exceder 10% disuelto
A(2) 6 La cantidad disuelta promedio [A(1) + A(2)] no deberá
ser mayor del 10% y ningún valor individual deberá ser
mayor del 25%
A(3) 12 La cantidad disuelta promedio [A(1) + A(2) + A(3)] no
deberá ser mayor del 10%, y ningún valor individual
deberá ser mayor del 25%
82
Productos de Liberación Retardada
(Cubierta Entérica-Etapa de Solución Reguladora)
Tabla de Aceptación No. 3
________________________________________
Etapa Número Criterio de Aceptación
Probado
_______________________________________
B(1) 6 Cada unidad no deberá se menor de Q +5%
B(2) 6 La cantidad disuelta promedio [B(1) + B(2)] deberá
ser igual o mayor que Q y ningún valor individual
deberá ser menor que Q -15%
B(3) 12 La cantidad disuelta promedio [B(1) + B(2) + B(3)]
deberá ser igual o mayor que Q, no mas de 2
unidades deberán ser menor de Q -15% y ningún
valor individual deberá ser menor de Q - 25%
83
Productos de Liberación Retardada
(Productos Transdérmicos: Parches)
Tabla de Aceptación No. 4
________________________________________
Número
Etapa Probado Criterio de Aceptación
_______________________________________
L(1) 6 Ninguna unidad deberá estar fuera del rango establecido
L(2) 6 El valor promedio [L(1) + L(2)] deberá estar dentro del
rango establecido. Ningún valor individual deberá estar
fuera por mas del 10% del valor promedio del rango
establecido
L(3) 12 El valor promedio [L(1) + L(2) + L(3)] deberá estar dentro
del rango establecido. No mas de 2 unidades deberán
estar fuera por mas del 10% del valor promedio del
rango establecido y ningún valor individual deberá estar
fuera por mas del 20% del valor promedio del rango
establecido
8. Utilidad de la Prueba de
Disolución
85
Utilidad de la Prueba de Disolución
 Guía el desarrollo de nuevas formulación y
procesos de fabricación
 Ayuda a seleccionar excipientes
 Sirve para caracterizar la calidad del producto
durante las diferente etapas de desarrollo
 Sirve para controlar la calidad de lote a lote
 Sirve para evaluar la estabilidad del producto
 Asiste en cumplir los requisitos compendiales
86
Utilidad de la Prueba de Disolución ...cont.
 Ayuda a controlar parámetros de manufactura
 presión de compresión
 densidad de la capa
 solvente residual
 nivel de humedad
 Ayuda a evaluar e interpretar posible riesgos in
vivo debido a:
 cambios en el lugar de fabricación
 cambios en formulación
 cambios en proceso
 nuevas potencias
87
Utilidad de la Prueba de Disolución ...cont.
 Ayuda a controlar la calidad de los productos
 Uniformidad entre lotes
 Controla la calidad durante la vida de almacenamiento
 Productos de liberación extendida (ER): evidencia de
liberación lenta y controlada
 En ciertos casos se puede utilizar para dispensar los
estudios de bioequivalencia :
 aprobación de otras potencias
 aprobación de ciertos cambios en el proceso de fabricación
 aprobación de ciertos cambios en formulación
 aprobación de cambios de lugar de producción
88
Utilidad de la Prueba de Disolución ...cont.
 Productos de liberación controlada (MR, ER, CR):
 Provee evidencia de características de liberación
retrasada en productos con cubierta entérica (e.g.,
disolución de dos etapas)
 Provee evidencia de un perfil de liberación que es
lento y controlado
 Provee seguridad que no existe vaciamiento de
dosis en productos-ER
 Provee información necesaria para poder
establecer correlaciones in vitro-in vivo
9. Retos
90
Retos
 Desarrollar un método de disolución
in vitro que sea;
 Robusto, y eficiente
 Capaz de detectar cualquier cambio
relevante en formulación, proceso, etc.
 Capaz de discriminar formulaciones
 Refleje adecuadamente el desempeño del
producto in vivo
 Util en desarrollo de IVIVC
91
Retos…cont.
 Considerar puntos múltiples de muestreo para
ciertos productos de liberación inmediata que se
disuelven lentamente.
 Desarrollar métodos de disolución apropiados
para productos de baja solubilidad y productos
especiales como parches, ungüentos, etc.
 Usar nuevos métodos estadísticos para comparar
el comportamiento del producto de prueba y el de
referencia.
 Revisar/establecer especificaciones apropiada de
disolución entre FDA/USP para todas los
productos sólidos orales de liberación inmediata.
92
Referencias
 Guidance for Industry: Dissolution Testing of
Immediate Release Solid Oral Dosage Forms
(http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)
 Fundamentos de la USP sobre Disolución 2000
- Manual de Instrucción
 U.S. Pharmacopeia National Formulary;
USP24/NF19, 2000
 Dissolution, Bioavailability & Bioequivalence,
Abdou, H., Mack Printing Company, 1989

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Prueba de Disolucion aparatos de FDA clasificacion

  • 1. MODULO II SECCION 1 “FDA y la Prueba de Disolución”
  • 2. 2 INDICE PAGINA 1. Titulo 1-1 2. Aspectos Históricos 1-3 3. Aspectos Teóricos 1-8 4. Aspectos Generales 1-15 5. Desarrollo y Validación del Método de Disolución 1-26  Aparatos de disolución 1-29  Medios de disolución 1-40  Condición de “Sink” 1-44  Velocidad de agitación 1-46  Duración de la prueba 1-47  Perfiles de disolución 1-48  Validación del método de disolución 1-49 6. Ejemplos 1-54 7. Interpretación de Resultados 1-73 8. Utilidad de la Prueba de Disolución 1-84 9. Retos 1-89 10. Referencias 1-92
  • 4. 4 Aspectos Históricos  1987- Noyes y Whitney publican la teoría de la velocidad de disolución  1904 - Nernst y Brunner establecen la relación entre la constante de la velocidad de disolución y el coeficiente de difusión.  1931 - Hixon y Crowell desarrollan la ley de difusión de raíz cúbica.  1934 - La Farmacopea Helvética de Suiza, es el primer cuerpo regulatorio que introduce una prueba de desintegración para tabletas.
  • 5. 5 Aspectos Históricos...cont.  1950 - La prueba de desintegración se oficializa en la USP XIV.  1958 - Se desarrolla el método de botella rotatoria para estudiar las formulaciones de liberación prolongada.  En los años 60s  Se reconoce que la desintegración es un proceso esencial para la biodisponibilidad.  El Panel Conjunto USP-NF reconoce la necesidad de una prueba de disolución estandarizada.  La USP experimenta con diversas canastillas y dispositivos de agitación.
  • 6. 6 Aspectos Históricos ...cont.  1970 - Aparece el la USP XVIII la primera prueba oficial de disolución.  La USP y la FDA enfatizan la necesidad de obtener una prueba de disolución estandarizada.  1975 - La USP recomienda dos aparatos para las pruebas de disolución.  Aparato 1 (canastilla) y Aparato 2 (paleta)  1978 - La USP establece el uso de Calibradores  La USP publica un estudio en colaboración con la PMA para tres Calibradores: Prednisona (desintegrable), Acido salicílico (no desintegrable), y Nitrofurantonía (desintegrable)
  • 7. 7 Aspectos Históricos...cont.  1978 - La FDA publica “Guías para la prueba de disolución” (“Guidelines for disolución testing”).  1990 - Se incorporan a la USP XXII aparatos 3, 4, y 5 para la disolución de parches transdérmicos  1995 - La USP XXIII incorpora 2 nuevos aparatos para productos de liberación prolongada y renumera los 7 aparatos  2000 - La FDA publica varias Guías relacionadas con disolución (http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)
  • 9. 9 Aspectos Teóricos  Velocidad de la Disolución: se define como la cantidad de fármaco que se disuelve por unidad de tiempo bajo condiciones estandarizadas de la interface líquida/sólida, la temperatura y la composición del solvente.
  • 10. 10 Aspectos Teóricos …cont.  Ecuación de Noyes-Whitney modificada por Underwood y Cadwallader (1978) dM = -kA(Cs-C) dt M = masa de sustancia remanente para ser disuelta A = área superficial del fármaco expuesta al medio de disolución Cs = concentración de disolución (solubilidad) C = concentración del fármaco en el medio al tiempo t k = constante de velocidad de disolución intrínseca
  • 11. 11 Aspectos Teóricos …cont. Ecuación de la Condición “Sink”  Las condiciones “Sink” existen cuando el volumen del medio de disolución es de 5 a 10 veces mayor que el volumen requerido para hacer una solución saturada de un fármaco (C < 0.15Cs o C << Cs). Por lo tanto, dM = -kA(Cs - C) dM = -kACs dt dt
  • 12. 12 Aspectos Teóricos …cont. dM = -kACs dt  Generalmente, la velocidad de disolución aumenta cuando;  aumenta la constante de velocidad  aumenta el área superficial A  aumenta la solubilidad Cs  Manteniendo A y Cs constantes, la velocidad de disolución se puede determinar adecuadamente
  • 13. 13 Aspectos Teóricos …cont.  La constante de velocidad de disolución intrínseca, k, varía de fármaco a fármaco y es una función del coeficiente de disolución, D (cm2/s) del fármaco y el espesor de la película líquida, l (cm) k = D cm.s-1 l  Si se aumenta la intensidad de agitación, el espesor de la película disminuye progresivamente. Por lo tanto, k es entonces una función de la prueba.
  • 14. 14 Esquema del proceso de Disolución Partícula del Fármaco Capa estática Cs C Concentración l Distancia desde la superficie, x Solución
  • 16. 16 Definición  Disolución es el proceso mediante el cual una sustancia sólida entra en un solvente para dar como resultado una solución o simplemente es el proceso durante el cual una sustancia sólida se disuelve.
  • 17. 17 Forma de Dosificación Sólida Gránulos o Agregados Partículas Finas Fármaco en Solución (In vitro o in vivo) Fármaco en la Circulación Sistémica Desagregación Desintegración Disolución Mayor Disolución Menor Absorción in vivo Disolución Mayor
  • 18. 18 Prueba de Disolución  Es una prueba físicoquimica utilizada para evaluar la calidad de un producto farmacéutico.  Se usa para evaluar el control de calidad de los diferentes lotes de producción.  Las especificaciones de disolución permiten la liberación de nuevos lotes dentro del mercado de venta.
  • 19. 19 Factores que Influyen en la Disolución de Formas Farmacéuticas Sólidas  Características físicas de las formas farmacéuticas sólidas  Capacidad de humectación de la forma farmacéutica  Capacidad de penetración en el medio de disolución  Proceso de hinchazón  Desintegración  Disgregación  Propiedades físico-químicas del fármaco
  • 20. 20 Importancia de la Prueba de Disolución  Puede ser un indicador del desempeño “in vivo”.  Sirve como una prueba de control de calidad que provee evidencia sobre la consistencia física del producto y el proceso de fabricación.  Sirve como una herramienta de aseguramiento de calidad en la evaluación de lote a lote  Es útil durante las primeras etapas del desarrollo del producto y de su formulación. Ayuda en la selección de la formulación más deseable para desarrollo.  Utilizada ampliamente para probar la estabilidad del producto.
  • 21. 21 Importancia de la Prueba de Disolución ...cont.  Provee los datos para facilitar la aprobación inicial y los cambios referentes al escalamiento y post-aprobación del producto.  Permite a las entidades regulatorias tomar la decisión de aprobar cambios menores en la formulación y procesos de fabricación .  Es un requisito regulatorio en las pruebas de evaluación de formas farmacéuticas sólidas.
  • 22. 22 Guías Relacionadas con Disolución  Guía para la disolución de productos de liberación inmediata  Guía para la disolución de productos de liberación controlada (IVIVC)  Guía para el sistema de clasificación biofarmaceútico http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
  • 23. 23 Guía para la Disolución de Productos de Liberación Inmediata  Esta guía proporciona información sobre el desarrollo de la metodología de disolución, establecimiento de especificaciones, y su aplicación reguladora.  También proporciona información acerca de los métodos usados para comparar los perfiles de disolución e indica cuando los datos de disolución son suficientes para otorgar una dispensa biofarmacéutica.
  • 24. 24 Guía de Disolución para Productos de Liberación Controlada (IVIVC)  Describe el desarrollo, evaluación, y aplicación de las correlaciones in vitro-in vivo.  Proporciona métodos para evaluar la predicibilidad y validar IVIVC.  Describe los procedimientos usados para establecer las especificaciones de disolución y los criterios de aceptación.  Describe los diferentes tipos de dispensas biofarmacéuticas basadas en IVIVC. Especificaciones basadas en IVIVC tienen un significado fisiológico
  • 25. 25 Guía para el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico  Describe la metodología, evaluación, y aplicación de BCS  Proporciona métodos para evaluar la solubilidad, permeabilidad, y disolución de los fármacos  Describe los diferentes tipos de dispensas biofarmaceúticas basadas en BCS
  • 26. 5. Desarrollo y Validación del Método de Disolución
  • 27. 27 Desarrollo del Método de Disolución  Información General:  El desarrollo del método se debe hacer utilizando aparatos de disolución calibrados y siguiendo las recomendaciones descritas en las diferentes guías de la FDA y en los siguiente Capítulos de la USP <711>, <724>, <1087>, y <1088> para Disolución, Liberación de Fármacos, Disolución Intrínseca, y Evaluación de Formas Farmacéuticas; In Vitro e In Vivo, respectivamente.
  • 28. 28 Variables Importantes  Selección del aparato de disolución  Selección del volumen y medio de disolución  Condiciones de “Sink”  Selección de la velocidad de Agitación  Temperatura (37oC)  Duración de la Prueba  Perfiles de Disolución  Especificaciones y limites de Aceptación  Selección y validación del método analítico
  • 29. 29 Aparatos de Disolución  Aparatos de disolución de la USP  Aparato 1 - Canastilla  Aparato 2 - Paleta  Aparato 3 - Cilindro Oscilante  Aparato 4 - Celda de Flujo Continuo  Aparato 5 - Paleta sobre Disco  Aparato 6 - Cilindro  Aparato 7 - Soporte de Oscilación Vertical
  • 30. 30 Selección del Aparato  Los aparatos de disolución más empleados son el aparato 1 (método de canastilla) y el aparato 2 (método de paleta).  Los métodos de canastilla y paleta son simples, robustos, estándares, y se usan mundialmente. Estos métodos son suficientemente flexibles para usarse en las pruebas de disolución de una gran variedad de productos farmacéuticos.  Los otros aparatos de la USP o métodos alternativos deben usarse si es necesario basados en la superioridad para un producto/ forma farmacéutica en particular.  Los aparatos de disolución descritos en la USP se pueden usar con procedimientos de muestreo manual o automático.
  • 31. 31 Selección del Aparato  Generalmente, la selección del aparato depende de la forma farmacéutica: Aparato 1: Productos de liberación oral inmediata (IR)/ extendida (ER), retardada (RR)(e.g., cápsulas de gelatina dura y blanda, tabletas sin cubierta, tabletas con cubierta simple, y cubierta entérica) Aparato 2: Productos IR, CR, ER, RR Aparato 3: Productos CR, ER, RR Aparato 4: Productos CR, ER, RR Aparato 5: Productos transdérmicos (e.g., parches) Aparato 6: Productos transdérmicos Aparato 7: Productos transdérmicos y ER
  • 32. 32 Aparato 1 - Canastilla
  • 33. 33 Aparato 2 - Paleta
  • 34. 34 Aparato 3 - Cilindro Oscilante
  • 35. 35 Aparato 4 Celda de Flujo Continuo
  • 36. 36 Aparato 5 - Paleta sobre Disco
  • 37. 37 Aparato 5 - Cilindro
  • 38. 38 Aparato 7 Soporte de Oscilación Vertical
  • 39. 39 Aparato 7 Diferentes Soportes de Oscilación Vertical
  • 40. 40 Medio de Disolución  Durante el desarrollo, la FDA recomienda que la disolución se evalúe en condiciones fisiológicas, si es posible. Esto permitirá relacionar los resultados de disolución con el comportamiento del producto in vivo.  La FDA recomienda que se utilicen medios acuosos dentro del rango de pH de 1.2 a 6.8. Generalmente los siguientes medios se prueban:  HCl 0.1 N (pH 1.2)  Buffer de acetatos USP a pH 4.5  Buffer de fosfatos a pH 6.8  Fluido gástrico simulado a pH 1.2 (sin enzimas)  Fluido intestinal simulado a pH 6.8 (sin enzima)
  • 41. 41 Medio de Disolución …cont.  El uso de agua como medio de disolución no se recomienda porque las condiciones de prueba como el pH y la tensión superficial pueden cambiar dependiendo de donde se obtuvo el agua, y también pueden cambiar durante la prueba debido a la influencia de los ingredientes activos e inactivos.  El uso de enzimas en los fluidos simulados gástrico e intestinal dependerá del producto y se debe justificar. Por ejemplo para cápsulas de gelatina se usan enzimas (pepsina para el gástrico y pancreatina para el intestinal) para disolver la película que puede formarse e impide la disolución del fármaco.
  • 42. 42 Medio de Disolución …cont.  El uso de solventes orgánicos no se recomienda.  Para productos insolubles o poco solubles en agua, el uso de medios de disolución con agentes surfactantes es recomendado  Generalmente, el volumen del medio de disolución es 500, 900, o 1000 mL) y la temperatura 37oC  El medio debe ser deaerado, al menos que se demuestre que la formulación no es sensitiva a la presencia de aire en el medio
  • 43. 43 Surfactantes  Para productos-IR que requieran más de 60 minutos para ser completamente disueltos, se debe considerar el uso de surfactantes.  Surfactantes se usan para solubilizar fármacos que son poco solubles en agua.  Se deben probar varias concentraciones del surfactante y se debe seleccionar la concentración mínima.  Concentraciones bajo CMC son efectivas para aumentar solubilidad
  • 44. 44 Condición de “Sink”  Las condiciones de “Sink” son recomendadas pero no mandatorias  Sink es cuando Ct<<Cs Ct = concentración a tiempo Cs = concentración de saturación o máxima solubilidad  Para mantener las condiciones de “Sink”, típicamente Ct debe ser menor del 10% de Cs
  • 45. 45 Condición de “Sink”  Bajo condiciones de “Sink” la constante de velocidad de disolución (dc/dt = K) se puede calcular fácilmente y representa un proceso cinético de orden cero
  • 46. 46 Velocidad de Agitación  En general, condiciones de agitación moderada deben mantenerse durante la prueba de disolución para tener un poder discriminatorio máximo y para poder identificar productos que tendrán un comportamiento inadecuado en vivo  Para el método de canastilla, la velocidad de agitación recomendada es de 50 a 100 rpm y para el método de paleta es de 50 a 75 rpm
  • 47. 47 Duración de la Prueba de Disolución  Durante el desarrollo, se construyen perfiles de disolución con múltiples tiempos de muestreo.  Se deben seleccionar suficientes tiempos de muestreo para caracterizar adecuadamente la curva ascendente y la meseta de la curva de disolución.  Generalmente, la duración de la prueba para productos de liberación inmediata es de 30 a 60 minutos. Durante el desarrollo se deben tomar muestras cada 10-15 minutos hasta que más del 80% del fármaco este en solución. Pruebas con una duración menor de 30 minutos se deben justificar.  Para productos de liberación prolongada se deben tomar muestras cada 2 horas hasta que por lo menos el 80% del fármaco este en solución.
  • 48. 48 Perfiles de Disolución  Por lo general, los tiempos de la prueba de disolución y las especificaciones se establecen en base a la evaluación de los datos del perfil de disolución.  Después de que se ha validado la metodología de disolución,  Para productos de liberación inmediata solo se requiere que la prueba tenga un tiempo de muestreo.  La prueba de dos puntos puede ser requerida para fármacos de liberación inmediata de índice terapéutico estrecho  Para productos de liberación prolongada se requieren por lo menos 3 puntos de muestreo cubriendo el perfil de disolución.
  • 49. 49 Validación del Método de Disolución  En general, los siguientes parámetros de validación deben considerarse:  La prueba de aptitud del sistema de disolución  La idoneidad del sistema de prueba usando calibradores  Validación de los procedimientos manual y automático  Validación de cualquier etapa determinante en la prueba de disolución  Validación del método analítico
  • 50. 50 Validación del Método de Disolución…cont.  Durante el desarrollo de la metodología de disolución, el aparato y las condiciones de la prueba deben validarse adecuadamente.  Se puede considerar que la disolución es un sistema que consta de tres componentes principales:  El analista  El aparato de disolución, y  El procedimiento analítico/instrumentación  Para que la prueba de disolución se realice adecuadamente, los tres componentes deben interactuar de una manera optima. De lo contrario, se pueden obtener resultados erróneos.
  • 51. 51 Validación del Método de Disolución …cont.  Analista: Los siguientes puntos deben considerarse:  Carencia de entrenamiento académico  La técnica del analista puede afectar los resultados  Ensamble adecuado del aparato  Desgasificación del medio  Preparación del medio  Introducción de la muestra  Muestreo en la zona apropiada a su debido tiempo  Preparación y filtración de la muestra  Preparación y manejo del estándar  Calibración y manejo de los instrumentos analíticos
  • 52. 52 Validación del Método de Disolución …cont.  Aparato: Los siguientes puntos deben considerarse:  Tirantez de la banda del motor  Interrupciones de electricidad  La placa inferior y la placa superior deben ser planas  Verticalidad del eje  Vaivén del eje  Imperfecciones de la canastilla  Limpieza de la canastilla  Limpieza del vaso  Imperfecciones del vaso  Vibración  Fluctuaciones de temperatura
  • 53. 53 Validación del Método de Disolución …cont.  Método Analítico: La validación del método analítico es el proceso en el que se establece que las características de desempeño analítico sean apropiadas.  Los parámetros usados para la validación de un método analítico son los siguientes:  Exactitud  Precisión  Especificidad  Límite de Detección/Cualificación  Linealidad  Rango  Tolerancia/Robustez
  • 55. 55 Ejemplo No. 1 Desarrollo del Método de Disolución  Información General: Control Inc. esta desarrollando un método de disolución para un nuevo producto de liberación inmediata. Las siguientes condiciones de disolución se evaluaron:  Aparatos : Aparatos 1 o 2 de la USP  Vasos de disolución: USP o PEAK  Volumen /Temperatura: 900 ml del medio a 37oC  Medios: Fluido gástrico simulado, buffer de acetatos pH 4.5 agua, fluido intestinal simulado, buffer de fosfatos pH 7.5, y medio con surfactante (SDS 0.2% en HCl 0.01N )  Velocidades de agitación: 50, 75, o 100 rpm  Tiempos de muestreo: 15, 30, 45, 60 y 120 minutos  Método analítico: HPLC
  • 56. 56 Ejemplo No. 1 …cont. Importancia de la Selección del Medio de Disolución Diferentes medios dan diferentes resultados
  • 57. 57 Ejemplo No. 1…cont. Importancia de la Selección del Medio de Disolución Diferentes medios dan diferentes resultados
  • 58. 58 Ejemplo No. 1…cont. Importancia de la Selección del Medio de Disolución Diferentes medios dan diferentes resultados
  • 59. 59 Ejemplo No. 1…cont. Comparación de Perfiles usando Vasos de Diferente Diseno ( USP y PEAK) 1 2 1 2
  • 60. 60 Ejemplo No. 1…cont. Comparación de Perfiles usando Vasos de Diferente Diseno ( USP y PEAK) USP PEAK 1 2 1 2
  • 61. 61 Ejemplo No. 1 …cont. Comparación de Perfiles de Disolución Bajo Diferentes Condiciones de Disolución
  • 62. 62 Ejemplo No. 1…cont. Aparato 1, 100 rpm, Buffer de acetatos pH 4.5, Efecto de variabilidad de la prueba
  • 63. 63 Ejemplo No. 1…..cont. Desarrollo del Método de Disolución Pregunta: ¿Cuales serían las condiciones de disolución mas apropiadas para este producto ?
  • 64. 64 Ejemplo No. 1….cont. Desarrollo del Método de Disolución  Escriba su respuesta: _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________
  • 65. 65 Ejemplo No. 2 Desarrollo del Método de Disolución  Información General: Control Inc. esta desarrollando un método de disolución para un producto oral de liberación controlada (tabletas 2.5 mg) Las siguientes condiciones de disolución se evaluaron: Aparatos : Aparatos 1 o 2 de la USP Vasos de disolución: USP o PEAK Volumen /Temperatura: 900 ml del medio a 37oC Medios: Fluido gástrico simulado, buffer de acetatos pH 4.5 agua, fluido intestinal simulado, buffer de fosfatos pH 7.5, y medio con surfactante (SDS 0.2% en HCl 0.01N ) Velocidades de agitación: 50, 75, o 100 rpm Tiempos de muestreo: 1, 3 y 5 horas Método analítico: HPLC
  • 66. 66 Ejemplo No.2 Selección del Medio de Disolución
  • 67. 67 Ejemplo No.2 …cont. Selección de la Velocidad de Rotación
  • 68. 68 Ejemplo No.2 …cont. Selección de la Velocidad de Rotación
  • 69. 69 Ejemplo No.2 …cont. Selección de la Velocidad y el Vaso de Disolución USP PEAK
  • 70. 70 Ejemplo No. 2…cont. Variabilidad : Comparación de 6 lotes Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5 Lote 6
  • 71. 71 Ejemplo No. 2…..cont. Desarrollo del Método de Disolución Pregunta: El fabricante propone las siguientes condiciones de disolución: Aparato 2, vasos PEAK, 75 rpm, buffer de acetatos USP (pH 4.5) a 37oC. ¿ Basados en los datos, usted aceptaría el método de disolución que fabricante propone?
  • 72. 72 Ejemplo No. 2….cont. Desarrollo del Método de Disolución  Escriba su respuesta: _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________ _________________________________________________
  • 73. 7. Interpretación de los Resultados de Disolución
  • 74. 74 Interpretación  Se aceptarán los requisitos de disolución si el % de fármaco disuelto cumple con las especificaciones de disolución establecidas por la FDA y el criterio de aceptación descrito en la correspondiente Tabla de Aceptación de la USP.
  • 75. 75 Tablas de Aceptación de la USP  Se debe continuar con la prueba de disolución a través de las tres etapas a menos que los resultados coincidan con la etapa 1 o la etapa 2 de la Tabla de Aceptación correspondiente.  Los valores 5%, 15%, y 25% de la Tabla de Aceptación son los porcentajes del contenido declarado de tal manera que esos valores y Q, están en los mismos términos.
  • 76. 76 Valor de Q  Q, se define como la cantidad de ingrediente activo (fármaco) disuelto expresado como como un porcentaje del contenido declarado  No se requieren valores de Q que excedan el 80%, debido a que se necesitan hacer ajustes para la valoración y los rangos de uniformidad de contenido  Los valores típicos de Q, están en el rango del 70 al 80%.
  • 77. 77 Tabla de Aceptación (Muestra Unitaria: IR Cápsulas, tabletas sin cubierta y tabletas con cubierta simple) ________________________________________ Nivel Número Criterio de Aceptación Probado ________________________________________ S(1) 6 Cada unidad no deberá ser menor que Q + 5% S(2) 6 El promedio de 12 unidades [S(1) + S(2)] deberá ser igual o mayor que Q, y ninguna unidad deberá ser menor que Q -15% S(3) 12 El promedio de 24 unidades [S(1) + S(2) + S(3)] deberá ser igual o mayor que Q, no más de 2 unidades deberán ser menor de Q-15%, y no unidad deberá ser menor que Q -25%
  • 78. 78 Tabla de Aceptación (Muestra Combinada: IR Cápsulas, tabletas sin cubierta y tabletas con cubierta simple)) ________________________________________ Etapa Número Criterio de Aceptación estudiado _______________________________________ S(1) 6 La cantidad disuelta promedio no deberá ser menor que Q + 5% S(2) 6 La cantidad disuelta promedio [S(1) + S(2)] deberá ser igual o mayor que Q +5% S(3) 12 La cantidad disuelta promedio [S(1) + S(2) + S(3)] deberá ser igual o mayor que Q
  • 79. 79 Productos de Liberación Prolongada Tabla de Aceptación No. 1 Etapa Número Criterio de Aceptación Estudiado _____________________________________ L(1) 6 Ningún valor individual deberá estar fuera de los rangos establecidos y ningún valor individual para el tiempo final de la prueba , deberá se menor que el establecido. L(2) 6 El valor promedio de 12 unidades [L(1) + L(2)] deberá estar dentro de cada uno de los rangos establecidos y no deberá ser menor que la cantidad establecida para el tiempo final de la prueba ; los valores individuales deberán ser menores al 10% del valor establecido al tiempo final de la prueba L(3) 12 El valor promedio de 24 unidades [S(1) + S(2) + S(3)] deberá estar dentro de cada uno de los rangos establecidos y no deberá ser menor que la cantidad establecida para el tiempo final de la prueba; no más de 2 de las 24 unidades deberán desviarse mas del 10% del rango declarado de la cantidad establecida para el tiempo final de la prueba , y ninguna de las unidades deberá desviarse mas del 20% del contenido declarado en cada uno de los rangos establecidos, o liberar menos del 20% dela cantidad declarada al tiempo final de la prueba.
  • 80. 80 Productos de Liberación Prolongada Tabla de Aceptación No. 1 Etapa Número Criterio de Aceptación Estudiado _____________________________________ L(1) 6 Ningún valor individual deberá estar fuera de los rangos establecidos y ningún valor individual para el tiempo final de la prueba , deberá se menor que el establecido. L(2) 6 El valor promedio de 12 unidades [L(1) + L(2)] deberá estar dentro de cada uno de los rangos establecidos y no deberá ser menor que la cantidad establecida para el tiempo final de la prueba ; los valores individuales deberán ser menores al 10% del valor establecido al tiempo final de la prueba L(3) 12 El valor promedio de 24 unidades [S(1) + S(2) + S(3)] deberá estar dentro de cada uno de los rangos establecidos y no deberá ser menor que la cantidad establecida al tiempo final de la prueba; no más de 2 de las 24 unidades deberán desviarse mas del 10% del rango declarado de la cantidad establecida al tiempo final de la prueba , y ninguna de las unidades deberá desviarse mas del 20% del contenido declarado en cada uno de los rangos establecidos, o liberar menos del 20% dela cantidad declarada al tiempo final de la prueba.
  • 81. 81 Productos de Liberación Retardada (Cubierta Entérica-Etapa Acida) Tabla de Aceptación No. 2 ________________________________________ Etapa Número Criterio de Aceptación Probado _______________________________________ A(1) 6 Ningún valor individual deberá exceder 10% disuelto A(2) 6 La cantidad disuelta promedio [A(1) + A(2)] no deberá ser mayor del 10% y ningún valor individual deberá ser mayor del 25% A(3) 12 La cantidad disuelta promedio [A(1) + A(2) + A(3)] no deberá ser mayor del 10%, y ningún valor individual deberá ser mayor del 25%
  • 82. 82 Productos de Liberación Retardada (Cubierta Entérica-Etapa de Solución Reguladora) Tabla de Aceptación No. 3 ________________________________________ Etapa Número Criterio de Aceptación Probado _______________________________________ B(1) 6 Cada unidad no deberá se menor de Q +5% B(2) 6 La cantidad disuelta promedio [B(1) + B(2)] deberá ser igual o mayor que Q y ningún valor individual deberá ser menor que Q -15% B(3) 12 La cantidad disuelta promedio [B(1) + B(2) + B(3)] deberá ser igual o mayor que Q, no mas de 2 unidades deberán ser menor de Q -15% y ningún valor individual deberá ser menor de Q - 25%
  • 83. 83 Productos de Liberación Retardada (Productos Transdérmicos: Parches) Tabla de Aceptación No. 4 ________________________________________ Número Etapa Probado Criterio de Aceptación _______________________________________ L(1) 6 Ninguna unidad deberá estar fuera del rango establecido L(2) 6 El valor promedio [L(1) + L(2)] deberá estar dentro del rango establecido. Ningún valor individual deberá estar fuera por mas del 10% del valor promedio del rango establecido L(3) 12 El valor promedio [L(1) + L(2) + L(3)] deberá estar dentro del rango establecido. No mas de 2 unidades deberán estar fuera por mas del 10% del valor promedio del rango establecido y ningún valor individual deberá estar fuera por mas del 20% del valor promedio del rango establecido
  • 84. 8. Utilidad de la Prueba de Disolución
  • 85. 85 Utilidad de la Prueba de Disolución  Guía el desarrollo de nuevas formulación y procesos de fabricación  Ayuda a seleccionar excipientes  Sirve para caracterizar la calidad del producto durante las diferente etapas de desarrollo  Sirve para controlar la calidad de lote a lote  Sirve para evaluar la estabilidad del producto  Asiste en cumplir los requisitos compendiales
  • 86. 86 Utilidad de la Prueba de Disolución ...cont.  Ayuda a controlar parámetros de manufactura  presión de compresión  densidad de la capa  solvente residual  nivel de humedad  Ayuda a evaluar e interpretar posible riesgos in vivo debido a:  cambios en el lugar de fabricación  cambios en formulación  cambios en proceso  nuevas potencias
  • 87. 87 Utilidad de la Prueba de Disolución ...cont.  Ayuda a controlar la calidad de los productos  Uniformidad entre lotes  Controla la calidad durante la vida de almacenamiento  Productos de liberación extendida (ER): evidencia de liberación lenta y controlada  En ciertos casos se puede utilizar para dispensar los estudios de bioequivalencia :  aprobación de otras potencias  aprobación de ciertos cambios en el proceso de fabricación  aprobación de ciertos cambios en formulación  aprobación de cambios de lugar de producción
  • 88. 88 Utilidad de la Prueba de Disolución ...cont.  Productos de liberación controlada (MR, ER, CR):  Provee evidencia de características de liberación retrasada en productos con cubierta entérica (e.g., disolución de dos etapas)  Provee evidencia de un perfil de liberación que es lento y controlado  Provee seguridad que no existe vaciamiento de dosis en productos-ER  Provee información necesaria para poder establecer correlaciones in vitro-in vivo
  • 90. 90 Retos  Desarrollar un método de disolución in vitro que sea;  Robusto, y eficiente  Capaz de detectar cualquier cambio relevante en formulación, proceso, etc.  Capaz de discriminar formulaciones  Refleje adecuadamente el desempeño del producto in vivo  Util en desarrollo de IVIVC
  • 91. 91 Retos…cont.  Considerar puntos múltiples de muestreo para ciertos productos de liberación inmediata que se disuelven lentamente.  Desarrollar métodos de disolución apropiados para productos de baja solubilidad y productos especiales como parches, ungüentos, etc.  Usar nuevos métodos estadísticos para comparar el comportamiento del producto de prueba y el de referencia.  Revisar/establecer especificaciones apropiada de disolución entre FDA/USP para todas los productos sólidos orales de liberación inmediata.
  • 92. 92 Referencias  Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms (http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)  Fundamentos de la USP sobre Disolución 2000 - Manual de Instrucción  U.S. Pharmacopeia National Formulary; USP24/NF19, 2000  Dissolution, Bioavailability & Bioequivalence, Abdou, H., Mack Printing Company, 1989