Este documento presenta consideraciones metodológicas para estudios de biodisponibilidad. Explica que la biodisponibilidad se refiere a la magnitud y velocidad con que un principio activo se absorbe y está disponible en el sitio de acción. Detalla métodos para medir biodisponibilidad absoluta y relativa mediante comparación de parámetros farmacocinéticos. También describe factores que afectan la biodisponibilidad como propiedades del fármaco, formulación, sujeto y métodos de cálculo de parámetros como AUC

1. CONSIDERACIONES METODOLÓGICAS
EN LOS ESTUDIOS DE
BIODISPONIBILIDAD
Dr. Carlos A. González Delgado
Unidad de Ensayos Clínicos
Centro Nacional de Toxicología
CENATOX
Centro Nacional de
Toxicología

2. Modelo de Funcionamiento de Formas
de Dosificación Oral
Efecto
Terapéutico
Formulación
Pared
intestinal
Fármaco en
solución
Sangre
Lugar de
efecto
Parámetros
Farmacocinéticos
Evaluación de la
formulación
Parámetros
clínicos y/o PD
ln Dosis
Dosis
1er.
Paso

3. Efecto del primer Paso
disolucion absorcion primer paso
Tractus
GI
difusión facilitada
biotransformacion
presistémica

4. Biodisponibilidad (F)
Este término significa la magnitud y velocidad
con que el principio activo o la fracción activa
se absorbe a partir de la forma farmacéutica
que lo contiene y está disponible en el sitio de
acción.
¿Qué es biodisponibilidad?

5. Estudios de Biodisponibilidad
Estudios comparativos que comparan los perfiles
farmacocinéticos asumiendo que las diferencias observadas
se relacionan fundamentalmente con la función de entrada y
no con la función de aclaramiento
Biodisponibilidad Absoluta (Fa):
Comparación de una administración extravascular
(formulación de prueba) con una administración endovenosa
(formulación de referencia) cuya biodisponibilidad es
completa
Biodisponibilidad Relativa (Fr):
Comparación entre dos administraciones extravascular; una
como formulación de prueba y otra como formulación de
referencia cuya biodisponibilidad esta bien caracterizada.

6. BIODISPONIBILIDAD
 La biodisponibilidad es completa (100%) e inmediata solamente
para la administración por vía EV en forma de bolo endovenoso.
 La biodisponibilidad es completa (100%) para la administración
en forma de infusión EV, en donde la velocidad estará definida
por la velocidad de infusión.
 Para cualquiera administración extravascular, la velocidad y la
magnitud de la biodisponibilidad es:
- incompleta
- Variable
- impredecible

7. Factores que Condicionan la
Biodisponibilidad
 Relacionados con la Formulación.
 Propiedades Físico – Químicas.
 Excipientes.
 Relacionados con el Sujeto

8. Factores de la Formulación
 Desintegración: Debe ser uniforme
 Disolución
Disolución en la superficie de las particulas solidas
Solución saturada alrededor de las particulas
Difusión desde esta capa al seno de la solución

9. Propiedades Físico-Químicas
 Solubilidad dependiente del pH
 Solubilidad diferente en estomago o intestino
 Necesidad del uso de excipientes para mejorar la
solubilidad.
 Utilización de sales
 Estabilidad en dependencia del pH
 Estabilidad diferente en estomago o intestino
 Necesidad de cubierta enterica

10. Tamaño de la Particula y la Absorción:
Tamaño pequeño
 Aumenta el area superficial efectiva
 Aumenta la penetración del agua
 Aumenta la velocidad de disolución
Propiedades Físico-Químicas
Polimorfismo: Forma cristalina,

11. Excipientes:
Excipient Property in solid drug form
Lactose Diluent
Dibasic calcium phosphate Diluent
Starch Disintegrant, diluent
Microcrystalline cellulose Disintegrant, diluent
Magnesium stearate Lubricant
Stearic acid Lubricant
Hydrogenated vegetable oil Lubricant
Talc Lubricant
Sucrose (solution) Granulating agent
Polyvinyl pyrrolidone Granulating agent
Titinium dioxide + with dye as coloured coating
Methylcellulose Coating or granulating agent
Cellulose acetate phthalate enteric coating agent
Factores de la Formulación

12. Excipient Example K01 tmax AUC
Disintegrant Avicel, Explotab    / =
Lubricant Talc    / =
Coating agent Hydroxypropylmethyl cellulose = = =
Enteric coating Celullose acetate phthalate    / =
SR-agents (m)ethylcellulose    / =
SR-agents Castor-, Carbowax    / =
SR-agents Veegum, Keltrol    / =
Factores de la Formulación
Excipientes:

13. Estudios de Disolución
• Evaluan o estudian la disolución de los IFA
contenidos en una forma farmaceutica determinada.
• Para cada medicamento existen parametros de
disolución establecidos en la Farmacopeas que
deben ser cumplidos.
• Se toman como un metodo de control de calidad In
Vitro para evaluar los diferentes lotes de un
medicamento.
• Se realiza el estudio empleando un disolutor.
• Se obtienen los perfiles de disolución para cada lote.
• Estudios indispensables en el desarrollo de un
medicamento

14.  Factores Fisiológicos
– Edad, Sexo y peso
– Velocidad de vaciamiento gástrico
– Motilidad Gastro-intestinal
– Variaciones del pH en los fluidos Gastrointestinales
– Perfusión del tractus gastrointestinal
– Variaciones en la eficiencia de la absorción a lo largo del
tractus gastrointestinal
– Biotransformación presistemica y efecto de primer paso
hepático.
– Enfermedades
 Interacciones
– Alimentos (sólidos y líquidos)
– Tratamientos concomitantes
Factores Relacionados con el Sujeto

15. METODO DE CALCULO

16. METODO DE CALCULO
Parámetros Farmacocinéticos que Definen la
Biodisponibilidad
 MAGNITUD:
 Area Bajo la Curva (ABC o AUC).
 Concentración Máxima (Cmax).
 VELOCIDAD:
 Tiempo Máximo (tmax) y Cmax.
 OTROS: ke, t½, CL, MRT, ka

17. Análisis No Compartimental
(NCA)
• No hace asunción sobre modelo alguno
• Caracteriza el perfil PK mediante el cálculo de
parámetros directamente de los datos
experimentales sin asumir modelo alguno.
• En análisis No Compartimental es aceptable en la
mayoría de los estudios durante el desarrollo de un
medicamento.
• Es el método de elección para los estudios de BA/BE

18. time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14
concentrations
[ng/mL]
0
1
2
3
4
5
6
time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14
concentrations
[ng/mL]
0
1
2
3
4
5
6
Datos Experimentales Perfil Farmacocinético

19. Cmax y tmax
time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14
concentrations
[ng/mL]
0
1
2
3
4
5
6
Cmax
tmax

20. ABC(0-tz): AUC truncada
time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14
concentrations
[ng/mL]
0
1
2
3
4
5
6
)
t
t
AUC( i
1
i
z
2
i





21. time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14
concentrations
[ng/mL]
0
1
2
3
4
5
6
AUC: Regla linear trapezoidal
   
i
1
i
1
i
i C
C
t
t
2
1



 


22. AUC: Regla log-linear trapezoidal
time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14
concentrations
[ng/mL]
0
1
2
3
4
5
6
)
C
C
ln(
C
C
)
t
t
(
i
1
i
i
1
i
1
i
i








23. time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14
concentrations
[ng/mL]
0
1
2
3
4
5
6
time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14
0.25
0.5
0.75
2.5
5
7.5
0.1
1
10

24. Calculo de lz y t½
time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14
concentrations
[ng/mL]
0.25
0.5
0.75
2.5
5
7.5
0.1
1
10
z
z
t
pendiente
l
l
693
.
0
303
.
2
2
/
1
log




25. Extrapolación al infinito (más allá de tz)
time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
0
1
2
3
4
5
6
concentrations
[ng/mL]
Cz
tz

26. time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
0.01
0.1
1
10
concentrations
[ng/mL] Extrapolación al infinito (más allá de tz)

27. time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
0.01
0.1
1
10
concentrations
[ng/mL] Extrapolación al infinito (más allá de tz)

28. time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
0
1
2
3
4
5
6
concentrations
[ng/mL] Extrapolación al infinito (más allá de tz)

29. time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
0
1
2
3
4
5
6
concentrations
[ng/mL]
Área Bajo la Curva Extrapolada:
AUC (tz-)
z
z
z
z
z
z
Ĉ
)
t
(
AUC
C
)
t
(
AUC
l



l




30. Área Bajo la Curva Total: AUC(0-)
time [h]
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
0
1
2
3
4
5
6
concentrations
[ng/mL]
)
t
(
AUC
)
t
0
(
AUC
)
0
(
AUC z
z 






CL
D
F
)
0
(
AUC





31. time [h]
0 5 10 15 20
concentrations
[ng/mL]
0
1
2
3
4
5
6
REFERENCE
TEST
ref
test
ref
test
AUC
AUC
F
F
F 

CL
F.D
AUC 


0
test
ref
ref
test
ref
test
ref
test
D
D
CL
CL
AUC
AUC
F
F
.
.

METODO DE CALCULO

32. Diseño de los Estudios
periodo 1 periodo 2
lavado
grupo 1
grupo 2

33. time [h]
0 2 4 6 8 10 12
concentrations
[ng/mL]
0
2
4
6
8
10
12
14
16
p.o. administration (F: 1.0)
i.v. bolus
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
Bolo EV vs Adm. Oral
ABC 0 - ∞
ABC 0 - ∞

34. grupo 1
grupo 2
periodo 1 periodo 2
lavado
BIODISPONIBILIDAD RELATIVA

35. time [h]
0 5 10 15 20
concentrations
[ng/mL]
0
1
2
3
4
5
6
reference
test
Biodisponibilidad Relativa
ABC 0 - ∞
ABC 0 - ∞

36. Biodisponibilidad
Intensidad y duración de sus efectos Influencia de la vía de adm.