Este documento describe los factores de crecimiento y sus funciones en el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso. Explica que los factores de crecimiento regulan procesos como la supervivencia celular, proliferación, migración y diferenciación celular. Describe varios factores de crecimiento importantes como el Factor de Crecimiento Nervioso, el Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro, la Neurotrofina 3 y 4, el Factor Neurotrófico Derivado de la Célula Glía, y las Neuroregulinas. También explica bre

1. María Susana Redondo García
Residente Primer año Psiquiatría y Salud Mental
Fundación Universitaria Sanitas
Presentado al Dr. Grégory Alfonso García

3. FACTORES DE CRECIMIENTO
Proteínas que regulan:
- Supervivencia celular.
- Proliferación celular.
- Migración celular.
- Diferenciación celular.
Fundamentales en el desarrollo del SN en las etapas más tempranas del desarrollo
embrionario determinando el destino celular por distintas interconexiones.
Rev. Médica vol 1. Acción sobre la via de transducción de señales

4. Los FC* que influencian la supervivencia y diferenciación pueden derivarse de las
células glía en SNC: astrocitos
oligodendrocitos
microglía
Y células de Schwann en la periferia.
Soporte para regenerar
neuronas luego de lesión y así facilitar
crecimiento axonal.
Importante fuente de FC
especialmente en el
desarrollo cuando los
axones en crecimiento no
han reaccionado a sus
blancos.
Rev. Médica vol 1. Acción sobre la via de transducción de señales
* Factor de crecimiento

5. Factor de crecimiento nervioso (NGF)
Factor neurotrófico derivado cerebral (BDNF)
Neurotrofina 3 (NT3)
Neurotrofina 4 (NT4)

6. FACTOR DE CRECIMIENTO NERVIOSO (NGF)
Primer factor de crecimiento nervioso identificado: Rita Levi-Montalcini
(Premio Nobel de Fisiología 1986).
- Producido y secretado por neuronas periféricas.
- Cantidades limitadas.

7. FACTOR DE CRECIMIENTO NERVIOSO (NGF)
Determina la supervivencia
del número de neuronas
simpáticas.
Participa en la diferenciación
por regulación de axones y
procesos dendríticos.
Determina el fenotipo
neutrotransmisor de
neuronas simpáticas por
regulación de la expresión
de tirosina hidroxilasa.

8. Importante en el SNC
para mantener la
integridad de neuronas
colinérgicas aferentes
desde el proscencéfalo.
Se expresa en bajos
niveles, primero en
la corteza y el
hipocampo.
Las neuronas
colinérgicas del
proscencéfalo basal
son vulnerables a
degeneración por EA*.
*Enfermedad de Alzheimer

9. HIPÓTESIS DEL FACTOR NEUTRÓFICO
Un exceso de FN aumentaría el número de neuronas aferentes que sobreviven.
PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY.
Ligando se une a sus receptores
en el axón terminal y es
internalizado y retrógradamente
transportado al cuerpo de la
célula neuronal

10. NGF Y DOLOR
Participa en la supervivencia de una subpoblación de neuronas sensitivas en el
ganglio de la raíz dorsal alterando el umbral para neurotransmisión del dolor.
Inflamación periférica
aumentan niveles
de NGF
aumenta la sensiblidad
al dolor (por efecto en
fibras sensoriales
nociceptivas)

11. ESTRATEGIAS PARA MANEJO DEL DOLOR
1. Inhibir la unión de NGF a TrKA a las neuronas nociceptivas usando antagonistas
competitivos o anticuerpos para NGF.
2. Infusión de TrKa – Fc (ligando unido al dominio de TrkA) ha mostrado
prevención del dolor en modelos animales.
3. Anticuerpos anti NGF han mostrado eficacia en disminución del dolor en
modelos animales.

12. SABIAS QUE ….

13. FACTOR NEUTROFICO DERIVADO DEL CEREBRO (BDNF)
- Década de las 80´s.
- Interactúan con dos receptores de superficie celular:
Miembro de la familia TrK o receptor Tirosin Kinasa.
Receptor p75.

14. En el SNP contribuye a la
supervivencia de
neuronas sensitivas
incluyendo las del
ganglio de la raíz dorsal.
Rol en la mielinización de
células de Schwann, en la
diferenciación de
oligodendrocitos,
crecimiento dendrítico y
arborización,
sinaptogénesis.
Regula la plasticidad
sináptica de neuronas
hipocampales: rol
importante en funciones
cognitivas, ansiedad y
trastornos de la
conducta alimentaria.

15. Rev. Médica vol 1. Acción sobre la via de transducción de señales

16. - Regula además la función de células no neuronales.
- Apoya la supervivencia de neuronas destruidas por enfermedades
neurodegenerativas.
Neuronas motoras del cordón espinal ELA.
Neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra EP.
Neuronas colinérgicas del proscencéfalo basal EA.
La actividad sináptica en especial del glutamato (liberado desde las terminales
presinápticas)
regula la síntesis y
liberación del BDNF
desde neuronas
postsináptocas
estabilización de la
sinapsis y mejora la
eficacia de la
neurotransmisión
*Esclerosis lateral amiotrófica. Enfermedad de Parkinson. Enfermedad de Alzheimer.

17. .
DÉFICT COGNITIVO
disminución de
neuronas que
sobreviven
Déficit en la
arborización.
Hipocampo más
pequeño.

18. Polimorfismo
genético
sustitución de
metionina por
valina en la posición
66
disminuye la
secreción de BDNF
disminuye las
habilidades cognitivas
que dependen de la
función hipocampal.
Este polimorfismo se
asocia también a la
depresión.
BDNF efecto
antidepresivo?

19. PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY.

20. PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY.

21. NEUROTROFINA 3 (NT3)
- Expresado intensamente en SNC.
- En el desarrollo embrionario dependen de NT3
En el ganglio de la raíz dorsal hay neuronas propioceptivas que
dependen de NT3.
Contribuye a la supervivencia de la motoneurona y al desarrollo de
oligodendrocitos.
migración de células de la cresta neural
Ganglios simpáticos y sensitivos
Neuronas sensitivas cocleares

22. NEUROTROFINA 4 (NT4)
Contribuye a la supervivencia de neuronas motoras de la médula espinal.
Se expresa en músculo.
receptor de la tirosina quinasa TrkB.

23. SABIAS QUE ….

24. PRONEUROTROFINAS (PRO NGF)
Neurotrofinas sintetizadas por un precursor proteico
Enzima furina péptido NGF maduro.
- Mayor afinidad por
el receptor p75 NTR
que conduce a
apoptosis.
- Rol en la
regulación del ciclo
celular y
mielinización.

25. RECEPTORES NEUTROFINICOS
A: más frecuente en neuronas colinérgicas del proscencéfalo basal.
B: Hipocampo y corteza.
C: específico para NT3.

26. Dimerización del receptor tirosin-kinasa autofosforilización en residuos
específicos de tirosina activación estimula proteínas sobrevivientes y
supresión de proteínas apoptóticas supervivencia neuronal.
Rev. Médica vol 1. Acción sobre la via de transducción de señales

27. FACTOR NEUROTRÓFICO DERIVADO DE LA CÉLULA GLIA (GDNF)

28. FACTOR NEUROTRÓFICO DERIVADO DE LA CÉLULA GLIA (GDNF)
- Neurturina (NRTN)
- Artemina (ARTN)
- Persefina (PSPN)
Ayudan a la supervivencia y función de las
neuronas centrales y periféricas.
Más potente que las
neutrofinas promoviendo la
supervivencia de la sust.
Nigra, locus coeruleos y
motoneuronas.
Identificado como el
factor neurotrófico de las
neuronas dopaminérgicas
de la sust. Nigra.
Posible tratamiento para Enfermedad
de Parkinson.
Eficacia en modelos animales

29. NEUROREGULINAS (NRG)
Familia de factores que juegan un papel importante en la interacción entre neurona y glía.
TIPOS
I
II
III
Regulación de receptores para acetilcolina,
glutamato y GABA.
Polimorfismos han sido asociados a
esquizofrenia
Alteración en sus niveles
Déficit en la migración neuronal
Conectividad inapropiada
Alteración de niveles de receptores
para neutrotransmisores

31. SABIAS QUE ….

32. CÉLULAS MADRE
Difieren de otras células:
1. Pluripotenciales:
diferenciación de varios
tipos de células.
2. Capacidad de
autorenonavación.
Proliferan relativamente
lento en relación con los
precurosores.
Rev. Médica vol 1. Acción sobre la via de transducción de señales

33. CLASIFICACIÓN
Células madre
embrionarias
Derivadas de la masa interior del embrión, en
general 32 células o menos.
Pueden ser manejadas in vitro para adquirir
características de progenitores neuronales o
gliales.
Aplicación en clonación e investigación por
su alto potencial.

34. Células madre
hematopoyéticas
1/2000 células en la médula espinal, aunque
puede aumentar su número con un FC
específico.
Actualmente muchos reciben células hematopoyéticas para tratar enfermedades hematológicas.

35. Células madre
neurales
Identificadas en cerebro humano,
médula ósea y retina.
Células glía
radial
Emergen desde el neuroepitelio.
Surgen durante la expansión del tubo
neural. Expresa antígenos específicos.
PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL NEUROBIOLOGY.

36. Rev. Médica vol 1. Acción sobre la via de transducción de señales

37. CÉLULAS MADRE Y ENFERMEDAD DE PARKINSON
Tratamiento
dirigido a
Prevenir muerte
neuronal.
Reemplazar
neuronas faltantes.
Reemplazar la
dopamina faltante.

38. Ensayos clínicos en Humanos
CÉLULAS MADRE Y ENFERMEDAD DE PARKINSON
Trasplante de tejido cerebral
Los que mejoraron Los que murieron
Aumento la función de la
dopamina medido por PET.
Se demostró supervivencia
neuronal así hayan muerto por
otras causas.
En otros estudios: algunos no mejoraron significativamente su calidad de vida. En otros continuó la diskinesia por disregulación en
el aumento de la dopamina.
Hay esperanza: autores han especulado sobre la existencia de FC neurotrófico derivado de la glía en estas células.

39. Papa Juan Pablo II
2 abril de 2005

40. CÉLULAS MADRE Y LEUCODISTROFIAS
Desórdenes lisosomales que producen neurodegeneración progresiva,
pérdida de las habilidades motoras, visuales y demencia.
2005
FDA aprobó ensayo clínico de
células madre para ser iniciado
en la infancia en quienes tienen
déficit enzimático por
leucodistrofias.
2010
PMD*. Se administró células
madre por inyección
intracerebral directa.
* Enfermedad de Pelizaeos-Merzbacher: hipomielinizante con deficiencia en la proteína 1. Ataca a niños no niñas.

41. Dottor Musica : Davide (leucodistrofia) e la ritmica - parte 1. Disponible en Youtube.

42. CÉLULAS MADRE Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Histológicamente: acumulación de placas amiloideas
Pérdida sináptica y neuronal
Pérdida de memoria y funciones cognitivas
Trasplante de FC que
contribuya con las
neuronas colinérgicas
parecen mejorar la
función
Supervivencia
neuronal y
crecimiento

43. Libertad digital salud: El Alzheimer golpea en España a 1,2 millones de personas. España.

44. Gabriel García Márquez
17 abril de 2014

45. CÉLULAS MADRE Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Pérdida de mielina. Axones dañados.
Trasplante de células
madre
Puede suprimir proceso
inflamatorio “reparando el
sist. Inmune para restaurar
la función mediante
inmonomodulación.
Remielinización es
posible en un estadío
temprano de la
enfermedad.

46. Stephen Hawking

47. ¿Si hay células madre en el cerebro adulto, por qué después de un
trauma o enfermedad neurodegenerativa la reparación neuronal es
ineficaz?

49. Bibliografía
1. Scott T. Brady, George J. Siegel, R. Wayne Alber. Principles of
molecular, cellular and medical neurobiology. Elsevier Academic. 2012.