El documento describe los principales neurotransmisores en el sistema nervioso, incluyendo su síntesis, almacenamiento, liberación y degradación. Menciona que los principales neurotransmisores excitatorios son el glutamato y el aspartato, mientras que el principal neurotransmisor inhibitorio es el ácido gamma-aminobutírico. También describe otros importantes neurotransmisores como la acetilcolina, la serotonina, la dopamina, la noradrenalina, las encefalinas y las endorfinas, así como sus funciones y mecanismos de

1. LOS NEUROTRANSMISORES EN GENERAL
La célula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagación del
potencial de acción (impulso o señal nerviosa) a través del axón y su transmisión a
otras neuronas o a células efectoras para inducir una respuesta. Las células efectoras
incluyen el músculo esquelético y cardíaco y las glándulas exocrinas y endocrinas
reguladas por el sistema nervioso. La conducción de un impulso a través del axón es
un fenómeno eléctrico causado por el intercambio de iones Na+ y K+ a lo largo de la
membrana. En cambio, la trasmisión del impulso de una neurona a otra o a una
célula efectora no neuronal depende de la acción de neurotransmisores (NT)
específicos sobre receptores también específicos.
Cada neurona individual genera un PA idéntico después de cada estímulo y lo
conduce a una velocidad fija a lo largo del axón. La velocidad depende del diámetro
axonal y del grado de mielinización. En las fibras mielínicas la velocidad en
metros/segundo (m/s) es aproximadamente 3,7veces su diámetro (m); por ejemplo,
para una fibra mielinizada grande (20 m) la velocidad es de unos 75m/s. En las
fibras amielínicas, con diámetro entre 1 y 4 m, la velocidad es de 1 a 4 m/s.
Una neurona determinada recibe gran cantidad de estímulos de forma simultánea,
positivos y negativos, de otras neuronas y los integra en varios patrones de impulsos
diferentes. Éstos viajan a través del axón hasta la siguiente sinapsis. Una vez
iniciada la propagación axonal del impulso nervioso, ciertas drogas o toxinas pueden
modificar la cantidad de NT liberada por el axón terminal. Por ejemplo, la toxina
botulínica bloquea la liberación de acetilcolina. Otras sustancias químicas influyen
en la neurotransmisión modificando el receptor; en la miastenia grave los
anticuerpos bloquean los receptores nicotínicos de acetilcolina.
Las sinapsis se establecen entre neurona y neurona y, en la periferia, entre una
neurona y un efector (p. ej., el músculo); en el SNC existe una disposición más
compleja. La conexión funcional entre dos neuronas puede establecerse entre el
axón y el cuerpo celular, entre el axón y la dendrita (la zona receptiva de la
neurona), entre un cuerpo celular y otro o entre una dendrita y otra. La
neurotransmisión puede aumentar o disminuir para generar una función o para
responder a los cambios fisiológicos. Muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos
son debidos a un aumento o disminución de la actividad de determinados NT y
muchas drogas pueden modificarla; algunas (p.ej., alucinógenos) producen efectos
adversos y otras (p. ej., antipsicóticos) pueden corregir algunas disfunciones
patológicas.
El desarrollo y la supervivencia de las células del sistema nervioso dependen de
proteínas específicas, como el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrófico
cerebral y la neurotrofina 3.

2. Principios básicos de la neurotransmisión
El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la
mayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas precursoras
captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se almacena en la
terminación nerviosa dentro de vesículas (v.fig. 166-1). El contenido de NT en cada
vesícula (generalmente varios millares de moléculas) es cuántico. Algunas
moléculas neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminación, pero
en cantidad insuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa. Un PA
que alcanza la terminación puede activar una corriente de calcio y precipitar
simultáneamente la liberación del NT desde las vesículas mediante la fusión de la
membrana de las mismas a la de la terminación neuronal. Así, las moléculas del NT
son expulsadas a la hendidura sináptica mediante exocitosis.
La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e
independiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de su
síntesis. Este control varía de unas neuronas a otras y depende de la modificación en
la captación de sus precursores y de la actividad enzimática encargada de su
formación y catabolismo. La estimulación o el bloqueo de los receptores
postsinápticos pueden aumentar o disminuir la síntesis presináptica del NT.
Los NT difunden a través de la hendidura sináptica, se unen inmediatamente a sus
receptores y los activan induciendo una respuesta fisiológica. Dependiendo del
receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o
inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).
La interacción NT-receptor debe concluir también de forma inmediata para que el
mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado
rápidamente por la terminación postsináptica mediante un proceso activo
(recaptación) y es destruido por enzimas próximas a los receptores, o bien difunde
en la zona adyacente.
Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación de
los NT, o el cambio en el número o actividad de los receptores, pueden afectar a la
neurotransmisión y producir ciertos trastornos clínicos (v. tabla 166-1).

5. Principales neurotransmisores
Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una

6. terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor
específico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente,
produce una determinada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una sustancia
química debe estar presente en la terminación nerviosa, ser liberada por un PA y,
cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas
moléculas que actúan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores, varios de los
cuales actúan de formas ligeramente distintas.
Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del
SNC. Están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la ME.
El ácido g-aminobutírico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva
del ácido glutámico, mediante la decarboxilación realizada por la glutamato-
descarboxilasa. Tras la interacción con los receptores específicos, el GABA es
recaptado activamente por la terminación y metabolizado. La glicina tiene una
acción similar al GABA pero en las interneuronas de la ME. Probablemente deriva
del metabolismo de la serina.
La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el núcleo del rafe y las
neuronas de la línea media de la protuberancia y el mesencéfalo. Deriva de la
hidroxilación del triptófano mediante la acción de la triptófano-hidroxilasa que
produce 5-hidroxitriptófano; éste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina. Los
niveles de 5-HT están regulados por la captación de triptófano y por la acción de la
monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal.
La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales, las
fibras preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas posganglionares
(parasimpáticas) y muchos grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y
corteza motora). Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-coenzima A
mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina
estimula receptores colinérgicos específicos y su interacción finaliza rápidamente
por hidrólisis local a colina y acetato mediante la acción de la acetilcolinesterasa.
Los niveles de acetilcolina están regulados por la colinacetiltransferasa y el grado de
captación de colina.
La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y periféricas y de muchas
neuronas centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencéfalo, el área tegmental
ventral y el hipotálamo). El aminoácido tirosina es captado por las neuronas
dopaminérgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la
tirosina-hidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por la acción de la
descarboxilasa de l-aminoácidos aromáticos. Tras ser liberada, la dopamina
interactúa con los receptores dopaminérgicos y el complejo NT-receptor es captado
de forma activa por las neuronas presinápticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO
regulan las tasas de dopamina en la terminación nerviosa.
La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpáticas

7. posganglionares y muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el
hipotálamo). El precursor es la tirosina, que se convierte en dopamina, ésta es
hidroxilada por la dopamina b-hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, ésta
interactúa con los receptores adrenérgicos, proceso que finaliza con su recaptación
por las neuronas presinápticas, y su degradación por la MAO y por la catecol-O-
metiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel extraneuronal. La
tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronales de noradrenalina.
La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el
hipotálamo, amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran
polipéptido denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropéptidos
(p. ej., a, b y g-endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo largo del axón y se
divide en fragmentos específicos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene
31 aminoácidos. Tras su liberación e interacción con los receptores opiáceos, se
hidroliza por acción de peptidasas en varios péptidos menores y aminoácidos.
La metencefalina y leuencefalina son pequeños péptidos presentes en muchas
neuronas centrales (p. ej., en el globo pálido, tálamo, caudado y sustancia gris
central). Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y
después se divide en péptidos menores por la acción de peptidasas específicas. Los
fragmentos resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por 5aminoácidos cada
una, con una metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberación e
interacción con receptores peptidérgicos, son hidrolizadas hasta formar péptidos
inactivos y aminoácidos, como son las dinorfinas y la sustancia P.
Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con una secuencia de aminoácidos
similar, que coexisten geográficamente con las encefalinas. La sustancia P es otro
péptido presente en las neuronas centrales (habénula, sustancia negra, ganglios
basales, bulbo e hipotálamo) y en alta concentración en los ganglios de las raíces
dorsales. Se libera por la acción de estímulos dolorosos aferentes.
Otros NT cuyo papel ha sido establecido menos claramente son la histamina, la
vasopresina,la somatostatina, el péptido intestinal vasoactivo, la carnosina, la
bradicinina, la colecistocinina, la bombesina, el factor liberador de corticotropina, la
neurotensina y, posiblemente, la adenosina.
Principales receptores
Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana celular.
Los receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monoméricos y tienen
tres partes: una extracelular donde se produce la glucosilación, una intramembranosa
que forma una especie de bolsillo donde se supone que actúa el NT y una parte
intracitoplasmática donde se produce la unión de la proteína G o la regulación
mediante fosforilación del receptor. Los receptores con canales iónicos son
poliméricos. En algunos casos, la activación del receptor induce una modificación
de la permeabilidad del canal. En otros, la activación de un segundo mensajero da

8. lugar a un cambio en la conductancia del canal iónico.
Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por fármacos
(agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son
estimulados por su NT o son bloqueados crónicamente (antagonistas) se hacen
hipersensibles (suprarregulados). La suprarregulación o infrarregulación de los
receptores influye de forma importante en el desarrollo de la tolerancia y
dependencia física. La retirada es un fenómeno de rebote debido a una alteración de
la afinidad o densidad del receptor. Estos conceptos son particularmente importantes
en el trasplante de órganos o tejidos, en los que los receptores están deprivados del
NT fisiológico por denervación.
La mayoría de NT interactúan principalmente con receptores postsinápticos, pero
algunos receptores están localizados a nivel presináptico, lo que permite un control
estricto de la liberación del NT.
Los receptores colinérgicos se clasifican en nicotínicos N1 (en la médula adrenal y
los ganglios autónomos) o N2 (en el músculo esquelético) y muscarínicos m1 (en el
sistema nervioso autónomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema
nervioso autónomo, corazón, músculo liso, cerebro posterior y cerebelo).
Los receptores adrenérgicos se clasifican en a1 (postsinápticos en el sistema
simpático), A2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el cerebro),
b1(en el corazón) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simpático). Los
receptores dopaminérgicos se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4 desempeñan
un papel importante en el control mental (limitan los síntomas negativos en los
procesos psicóticos) mientras que la activación de los receptores D2 controla el
sistema extrapiramidal.
Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del cloro) y
GABAB (activan la formación del AMP cíclico). El receptor GABAA consta de
varios polipéptidos distintos y es el lugar de acción de varios fármacos neuroactivos,
incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilépticos (p. ej., lamotrigina), los
barbitúricos, la picrotoxina y el muscimol.
Los receptores serotoninérgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos,
clasificados en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A,
localizados presinápticamente en el núcleo del rafe (inhibiendo la recaptación
presináptica de 5-HT) y postsinápticamente en el hipocampo, modulan la adenilato-
ciclasa. Los receptores 5-HT2, localizados en la cuarta capa de la corteza cerebral,
intervienen en la hidrólisis del fosfoinosítido (v. tabla 166-2). Los receptores 5-HT3
se localizan presinápticamente en el núcleo del tracto solitario.

9. Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-d-
aspartato (NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP,
también conocido como polvo de ángel) y producen la entrada de Na+, K+ y Ca++; y
receptores no-NMDA que se unen al quiscualato y kainato. Los canales no-NMDA
son permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++. Estos receptores excitadores median en
la producción de importantes efectos tóxicos por el incremento de calcio, radicales
libres y proteinasas. En las neuronas, la síntesis del óxido nítrico (NO), que regula la
NO-sintetasa, aumenta en respuesta al glutamato.
Los receptores opiáceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (que
intervienen en la integración sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que afectan a
la integración motora, la función cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3 (que influyen
en la regulación del balance hídrico, la analgesia y la alimentación). Los receptores
s, actualmente clasificados como no-opiáceos se unen a la PCP y se localizan
fundamentalmente en el hipotálamo.
Transporte de los neurotransmisores
Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la neurotransmisión.
El transportador de recaptación, localizado en las neuronas presinápticas y en las
células plasmáticas, bombea los NT desde el espacio extracelular hacia elinterior de
la célula. Repone el abastecimiento de NT, ayuda a concluir su acción y, en el caso
del glutamato, mantiene sus niveles por debajo del umbral tóxico. La energía
necesaria para este bombeo del NT proviene del ATP. El otro tipo de transportador
localizado en la membrana de las vesículas concentra el NT en las mismas para su
posterior exocitosis. Estos transportadores son activados por el pH citoplasmático y
el gradiente de voltaje a través de la membrana vesicular. Durante la anoxia y la
isquemia cambia el gradiente iónico transmembrana, y el glutamato se transporta
desde las vesículas hasta el citoplasma, aumentando su concentración hasta niveles

10. potencialmente tóxicos.
Los sistemas de segundo mensajero consisten en proteínas G reguladoras y
proteínas catalíticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a los
receptores y a los efectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante de
una reacción en cadena o el blanco de una vía reguladora (p. ej., el calcio; v. tabla
166-2).
DEFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR como una sustancia producida por una
célula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra célula de manera
breve o durable, por medio de la ocupación de receptores específicos y por la
activación de mecanismos iónicos y/o metabólicos.
Aquí tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La sustancia es
capaz de estimular o inhibir rápida o lentamente (desde milésimas de segundo hasta
horas o días), puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona,
glándula o músculo) para actuar sobre varias células y a distancia del sitio de
liberación (como una hormona), puede permitir, facilitar o antagonizar los efectos
de otros neurotransmisores. O también puede activar otras sustancias del interior de
la célula (los llamados segundos mensajeros, véase la figura VII.2, p. 113) para
producir efectos biológicos (p. ejem., activar enzimas como las fosforilasas o las
cinasas). Y además, una misma neurona puede tener efectos diferentes sobre las
estructuras postsinápticas, dependiendo del tipo de receptor postsináptico presente
(p. ejem., excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secreción de una neurona en
un tercero).
Para todas estas posibilidades se han usado términos como el de neuromodulador,
neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso de términos
diferentes puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicación intercelular,
aquí utilizaremos el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio
de información, de transmisión de señales, de uniones funcionales entre células.
¿Cómo se reconoce a un neurotransmisor? ¿Cómo saber que una neurona produce
una sustancia que afecta a otra? Los criterios para identificar a una sustancia como
neurotransmisor son semejantes a los que mencionamos cuando hablamos del
sistema nervioso autónomo (básicamente, la acetilcolina y adrenalina). Antes de
tratar estos puntos es necesario decir que las técnicas de las que actualmente
disponemos para abordar estos problemas siguen siendo relativamente burdas.
Querríamos saber lo que sucede en una fracción de la célula que mide millonésimas
de milímetro y los instrumentos que tenemos sólo detectan porciones más grandes.
A medida que estos instrumentos se acercan más a lo pequeño, requieren que el
objeto a examinar sea lo más puro (o concentrado) posible, si es que queremos
distinguirlo de otros objetos (o moléculas) igualmente diminutos. Ya sea con
electrodos pequeñísimos o con procedimientos de purificación y enriquecimiento de
"jugos" cerebrales, estamos alterando la forma y funciones originales. A pesar de
estas limitaciones, ha sido posible averiguar muchos elementos de la función

11. sináptica. Se han utilizado técnicas de citoquímica y de fraccionamiento subcelular
con bastante éxito, las cuales han permitido aislar estos componentes y así
estudiarlos. Recordemos nuevamente los criterios:
a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales presinápticas y en
las neuronas de donde estas terminales provienen.
Hay varios implícitos en estas condiciones. Veamos algunos de ellos.
Si decimos que una sustancia debe estar presente en algún sitio, significa que su
distribución y concentración son particulares. Varios transmisores fueron
descubiertos al detectarlos en el tejido nervioso en concentraciones particularmente
elevadas. Se pensó que si se concentraban tanto en un solo sitio, algo tendrían que
ver con la función de tal sitio. Si decimos que allí se localiza y concentra, entonces
pensaríamos que la sustancia en cuestión también debería producirse (sintetizarse)
en la neurona que suponemos libera ese transmisor. Ésto quiere decir que también
tendríamos que identificar los componentes celulares necesarios para su fabricación
(enzimas, precursores, metabolitos, etc.), para su transporte (si es que se producen
en el soma neuronal para ser liberados a nivel de las terminales) y para su
procesamiento una vez liberados (en este caso, la recaptura del neurotransmisor, que
constituye uno de los mecanismos de in activación).
Finalmente, si seccionamos o lesionamos una vía o núcleo neuronal, esperamos que
el transmisor en cuestión desaparezca del sitio donde se encuentran sus terminales.
b) El transmisor debe liberarse de la terminal presináptica por estimulación nerviosa.
Aquí se incluyen los procesos necesarios para esta liberación, como la existencia de
transportadores del transmisor desde el citoplasma al sitio de liberación, lo cual
implica a moléculas que interactúan con el esqueleto celular (una red de estructuras
que dirige el tránsito de sustancias al interior de la célula) y otras que permiten que
la membrana celular pueda abrirse para expulsar el neurotransmisor: Sabemos que
para que estos procesos se realicen es necesario el calcio, y por lo mismo, los
canales iónicos por los cuales este ion penetra a la terminal.
c) Identidad de acción. Ésta ha sido considerada el criterio principal para tratar a una
sustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra manera: los efectos de
la sustancia en cuestión, cuando ésta se aplica al sitio de estudio, deben ser idénticos
a aquellos producidos por la estimulación de la terminal presináptica.
El investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como transmisor
produzca los mismos cambios iónicos que la estimulación sináptica directa; (sea con
electricidad o químicos). Sin embargo, este tipo de estudios requiere registrar
intracelularmente la terminal o neurona postsináptica por largo tiempo e, idealmente,
contar con una sustancia que antagonice específicamente al transmisor natural. Si el
antagonista bloquea los efectos tanto de la estimulación eléctrica como los de la
sustancia en cuestión, a dosis semejantes, entonces podremos decir que existe

12. identidad de acción.
Al aplicar diversas técnicas de marcado neuroquímico se han identificado vías
nerviosas que tienen neurotransmisores específicos, a partir de neuronas que los
sintetizan y envían sus proyecciones hacia lugares distantes del sistema nervioso.
Gracias a técnicas que utilizan anticuerpos dirigidos a las enzimas de síntesis de los
diversos neurotransmisores, los cuales se conjugan con otras sustancias que
fluorescen o que se colorean, se ha podido determinar el curso de las fibras de estas
neuronas. En la figura V.I. se ilustran algunas de ellas.
Estudios recientes indican que una misma terminal puede contener varios tipos de
transmisores, los cuales pueden liberarse juntos o independientemente.
Un ejemplo de identificación de un transmisor lo constituye la acetilcolina en la
unión nervio-músculo. La estimulación del nervio motor libera acetilcolina; existen
los mecanismos para su síntesis, almacenamiento y recaptura a nivel de la terminal;
el músculo contiene receptores específicos para la acetilcolina; los efectos de la
estimulación nerviosa o los de la aplicación externa de esta sustancia dan lugar a los
mismos cambios iónicos a nivel de la fibra muscular (la postsinapsis, en este caso) y
existen las enzimas necesarias para su metabolismo. En el caso del SNC el problema
se complica por la gran densidad de neuronas y sobre todo de terminales, además del
factor que mencionábamos de coexistencia de varios transmisores en la misma
terminal. A pesar de estas limitaciones, existen pruebas acerca de varias sustancias
que permiten que las consideremos como neurotransmisores centrales. Hagamos una
revisión de las principales.
ACETILCOLINA
Ya vimos el papel que tuvo la acetilcolina en la transmisión neurohumoral (los
experimentos de Loewi en los años 20). A pesar de que conocemos esta sustancia
desde hace mucho tiempo, no se le ha podido investigar en detalle, a nivel central,
por falta de técnicas adecuadas. Está bien establecido que la acetilcolina es el
transmisor a nivel de la unión neuromuscular y en muchas áreas del SNA. La
distribución y concentración de la acetilcolina en el SNC hizo pensar que también allí
podría tener una función. Y finalmente, el efecto neurológico de varias drogas que
se sabía interactuaban con la acetilcolina sugería que se podría tratar de un
transmisor. En los años 50, John Eccles y sus colaboradores demostraron que un tipo
particular de neurona de la médula espinal, la célula de Renshaw, era sensible a
antagonistas colinérgicos y a la misma acetilcolina. La célula de Renshaw es
inervada por motoneuronas (las neuronas que excitan fibras musculares), así
sabemos que en esa sinapsis se libera acetilcolina (recordando el llamado Principio
de Dale, que postula que una neurona libera el mismo neurotransmisor en todas sus
terminales). Hasta ahora es de los pocos ejemplos de sinapsis centrales donde se
reúnen casi todos los criterios necesarios para considerar a esta sustancia como
neurotransmisor, a pesar de que se ha demostrado que la acetilcolina se encuentra en

13. otras áreas del SNC y que muchas regiones cerebrales son sensibles a esta sustancia.
FIGURA V.IA. Las vías de los neurotransmisores: noradrenérgicos (en azul) y

14. dopaminérgicos (en amarillo). Las letras A indican la localización de grupos
neuronales que sintetizan el neurotransmisor.
La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general es la dieta, y
de la acetil-coenzima A, que proviene de la glucosa a través de varios pasos
metabólicos que ocurren en las mitocondrias. La enzima que une estas dos
moléculas para producir acetilcolina es la colina- acetiltransferasa (véase la figura
V2.). Las enzimas que destruyen a la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas. Se
ha visto que existen varias colinesterasas, y que diversas áreas cerebrales pueden
contener niveles diferentes de ellas.
VÍAS COLINÉRGICAS CENTRALES
La primera vía colinérgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibras
colaterales del axón de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes,
porque salen del mismo axón y retornan en dirección al cuerpo neuronal) hacia la
célula de Renshaw. Esta célula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la
motoneurona, constituyendo así un circuito de retroalimentación negativa. A niveles
superiores ha sido más difícil hacer los mapas de las vías colinérgicas, por la
ausencia de marcadores de las mismas. Hace años se utilizaron técnicas
histoquímicas para hacer que la acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos
colorantes, y así señalar su presencia. Actualmente se utilizan anticuerpos contra la
enzima que participa en la síntesis de la acetilcolina, la colina-acetiltransferasa,
asociados a otras moléculas que pueden marcarse para ser vistas por microscopía. La
inervación colinérgica central se distribuye ampliamente, sea por medio de
interneuronas (neuronas contenidas en un núcleo, y que no envían sus
prolongaciones axónicas fuera de él) o por vías largas que se ramifican. Entre estas
últimas están las fibras que nacen del núcleo basal de Meynert (llamado
magnocelular en la rata), localizado a lo largo de la porción basal del cerebro
anterior y que, por una parte, envía prolongaciones a la corteza cerebral en forma
difusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo cerebral que se
proyectan hacia estructuras como el tálamo, la formación reticular y los núcleos
cerebelosos y vestibulares, además de hacia varios nervios craneales (como el vago,
del que ya hablamos).

15. FIGURAV.IB. Las vías de neurotransmisores: serotoninérgicos (en rojo) y
colinérgicos (en verde). Se indican los principales núcleos de origen de dichas

16. vías.
Existen neuronas que responden a la acetilcolina en muchas partes del cerebro, y de
acuerdo con la región que se estudie, este neurotransmisor puede tener efectos
excitadores o inhibidores. Los receptores colinérgicos han sido divididos en dos
tipos: los muscarínicos y los nicotínico. Estos términos se refieren a los efectos de la
muscarina, sustancia proveniente de un hongo (Amanita muscaria) que tiene efectos
similares a los de la nicotina, contenida en el tabaco, y de la acetilcolina. La
muscarina, en general, estimula los receptores colinérgicos, mientras que la nicotina
primero los estimula y después los bloquea.
Los receptores colinérgicos
Como vimos, existen dos familias de receptores colinérgicos: los muscarínicos y el
nicotínico. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarínicos
(que llamaremos M1 a M5). La ocupación de todos ellos produce respuestas
relativamente lentas (de 100 a 250 milisegundos de duración), mediadas
directamente por receptores ionotrópicos (canales de K+, Ca2+ o Cl-) o por segundos
mensajeros (la familia de proteínas G). Dependiendo del tipo celular participante, se
obtendrán respuestas excitatorias o inhibitorias. La identificación de estos subtipos
de receptor ha sido posible gracias a que se cuenta con antagonistas de algunos de
ellos, y a técnicas de biología molecular por medio de las cuales se han aislado
cadenas de aminoácidos particulares de cada subtipo.

17. FIGURA V.2. La sinapsis colinérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza,
acumula y libera acetilcolina. El neurotransmisor proviene de la conversión del
aminoácido precursor: la colina, junto con la acetil-coenzima A (AcCoA), a través
de la enzima colina-acetilasa (I), hacia acetilcolina (AC). Esta puede almacenarse
en vesículas (2) o liberarse directamente (3). Una vez fuera de la terminal
sináptica, la acetilcolina puede ocupar sitios receptores (R) en otra célula (4), en
ella misma —autorreceptores, AR—(5), recaptarse (6) o metabolizarse —por
colinesterasas—(7) hacia colina y acetato.
Habíamos mencionado la utilidad que tuvo el axón gigante de calamar en los
estudios sobre la generación y la conducción del impulso nervioso. En el campo de
la transmisión colinérgica se tuvo la suerte de contar con otra preparación marina
para investigar, esta vez, el receptor colinérgico. Se trata de la llamada electroplaca.
Se encuentra en peces y anguilas eléctricas y corresponde a la placa neuromuscular
de los vertebrados. En este caso, el nervio motor también libera acetilcolina, la cual
interactúa con su receptor. Sólo que en lugar de producirse una contracción
muscular, hay una descarga eléctrica. En estos animales las descargas sirven no sólo
para defenderse o atacar, sino también para comunicarse y para marcar territorios.
La gran ventaja que ofrecen estas electroplacas es su abundancia de receptores
colinérgicos. Y gracias a esta abundancia se pudieron obtener preparaciones ricas en
receptor en las cuales estudiar su estructura y función. A partir de experimentos
bioquímicos y electrofisiológicos se ha visto que la acetilcolina puede liberarse no
sólo a partir de vesículas sinápticas, sino también directamente del citoplasma de la
terminal. El grupo de Y. Israel, en Francia, ha descrito la presencia de una proteína
citoplásmica que se encarga de liberar la acetilcolina al medio extracelular. La han
llamado mediatóforo.
En cuanto al receptor nicotínico, aislado del órgano eléctrico, se ha podido marcar y
aislar por el descubrimiento de sustancias contenidas en venenos de cobras de la
India (bungarotoxina). Gracias a ellos, y a técnicas inmunológicas, se han
identificado al menos cuatro subtipos de receptor, de acuerdo con su localización en
el organismo.

18. Mecanismos y funciones colinérgicas
Se ha relacionado a la acetilcolina con funciones mnésicas (las ligadas a la
memoria), así como en la transmisión del dolor, el calor y los sabores. También en la
regulación de los movimientos voluntarios y el control del ciclo sueño-vigilia.
Muchas de las pruebas que originaron estas hipótesis funcionales se obtuvieron por
el uso de agonistas (sustancias que imitan el efecto de la sustancia en cuestión) y
antagonistas colinérgicos. Por ejemplo, la oxotremorina y la arecolina, agonistas
muscarínicos, producen temblor que se bloquea con atropina, antagonista
muscarínico por excelencia. La nicotina también produce temblor, pero no puede
antagonizarse con atropina. Esto sugiere que ambos tipos de receptor (muscarínico y
nicotínico) participan en el temblor. También se ha visto que microinyecciones de
agonistas colinérgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo sueño-vigilia. De
estos aspectos funcionales hablaremos más adelante, cuando tratemos las drogas
utilizadas en la enfermedad de Parkinson y de fármacos que inducen sueño (los
hipnóticos).
En ciertas enfermedades neurológicas, claramente se han identificado anticuerpos
contra el receptor colinérgico del músculo esquelético, como en casos de pacientes
con miastenia gravis. En otros padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina
es menos claro, aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha
propuesto que participa en padecimientos como la corea de Huntington, y las
enfermedades de Parkinson y Alzheimer. De estas alteraciones hablaremos más
adelante.
Mencionemos finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases utilizados en
situaciones de guerra deben sus acciones a los efectos antagónicos irreversibles de la
acetilcolinesterasa.
NORADRENALINA Y ADRENALINA
Estás sustancias pertenecen al grupo de las catecolamina, que también incluyen a la
dopamina.
Las catecolamina
Antes mencionamos que en el SNA han sido utilizados los extractos de glándula
suprarrenal para producir respuestas fisiológicas (de allí el término adrenalina). No
fue sino hasta 1946 cuando se identificó el verdadero transmisor de los nervios de la
división simpática del SNA: la noradrenalina.
A diferencia de la acetilcolina, las catecolamina muestran una distribución bastante
desigual en el sistema nervioso, es decir, hay áreas donde son muy abundantes y en
otras son muy escasas.
En los años 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que si se exponían

19. tejidos nerviosos congelados al vapor de formaldehído caliente (entre 60 y 80°C) se
lograba que las catecolamina emitieran fluorescencia. De esta manera, por primera
vez en la historia de la neurotransmisión, se pudo avanzar en la delimitación de vías
y en aspectos morfológicos de las neuronas catecolaminérgicas. Se vio que una sola
neurona podía tener terminales hasta de 10 a 20 cm de distancia del soma, y que
éstas mostraban varicosidades (al microscopio aparecían cómo un rosario) ricas en
fluorescencia.
Estudios más detallados mostraron después, que las tres principales catecolamina
(adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuían en forma diferente en el
interior del sistema nervioso, y que en ciertas áreas eran más abundantes unas que
otras.
Actualmente conocemos con bastante detalle cómo se forman las catecolamina en el
interior del cerebro, en las células croma fines (de la glándula suprarrenal) y en los
nervios y ganglios del sistema simpático. A partir del aminoácido l- tirosina, la
enzima tirosina-hidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) y ésta
se transforma, por la DOPA-descarboxilasa, en dopamina, ésta a su vez puede
transformarse, en aquellas células que contengan la enzima dopamina-b- hidroxilasa
(DBH), en noradrenalina. La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra
transferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT).
La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando así como
señal de interrupción de la síntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibición
por producto final". Estas vías metabólicas se ilustran en las figuras V.3 y V.4.
FIGURA V.3. La sinapsis noradrenérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza,
acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor
proviene de la conversión del aminoácido precursor, la tirosina, a través de varios
pasos enzimáticos, hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la

20. tirosina en DOPA (I); la DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la
dopamina -b- hidroxilasa en noradrenalina (3). Ésta puede almacenarse junto con
otras proteínas sinápticas y con ATP (4) para de allí liberarse, directa o
indirectamente (5). Una vez liberado, el neurotransmisor puede ocupar receptores
postsinápticos (6), metabolizarse por la enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT)
(7), recaptarse (8) para su eventual reutilización u ocupar autorreceptores (AR)
(9).
La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es
decir, se trata del paso enzimático crítico en la síntesis de las catecolaminas. Si
queremos aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volúmenes de la
enzima. Estos cambios dependen, por un lado, de la cantidad de enzima y del
sustrato (la molécula sobre la cual actúa la enzima), de la disponibilidad de los
llamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las
enzimas) y, por otro, de la intensidad y patrón de activación nerviosa.
Las catecolaminas se almacenan en vesículas que se transportan desde el cuerpo
celular hasta las terminales. La liberación del neurotransmisor parece efectuarse no
solamente en éstas, sino también en las varicosidades de las fibras
catecolaminérgicas. Muchas de esas varicosidades no están asociadas a terminales
postsinápticas, por lo que se ha sugerido que puede haber liberación "extrasináptica"
del neurotransmisor. Esta liberación podría contribuir a la existencia de niveles
cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular, con posibilidad de inducir
efectos a distancia y sobre un gran número de estructuras cerebrales. Es lo que se ha
llamado "transmisión de volumen" en el sistema nervioso y, aunque aún está sujeto a
controversia, se trata de un interesante concepto que podría tener relación con
estados cerebrales "difusos" como el sueño, la vigilia o la atención selectiva.
La liberación de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en la
terminal presináptica, los cuales responden a la concentración del neurotransmisor
en la sinapsis. Los nervios adrenérgicos parecen tener varios tipos de
autorreceptores. Unos responden a las mismas catecolaminas, mientras que otros lo
hacen a diferentes neurotransmisores. Esto agrega posibilidades de regulación del
tránsito sináptico y ofrece también oportunidades de intervención farmacológica.
En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la
noradrenalina se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-
metiltransferasa (COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido dihidroxifenilacético
(DOPAC). Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el líquido cefalorraquídeo u
orina para tener un índice de actividad catecolaminérgica.
Quizás el lector se encuentre un poco abrumado con tantos nombres y detalles. Pero
si se quiere entender, al menos un poco, lo que algunas drogas hacen en el cerebro,
es mejor tener a la mano la información necesaria. Un par de ejemplos: a sujetos con
Parkinson, que como veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral, se les
administra no sólo su precursor (la L-DOPA), sino también inhibidores de la

21. descarboxilasa (la enzima que, como acabamos de ver, la destruye), para aumentar
su efecto. Los inhibidores de la MAO se utilizan clínicamente como antidepresivos.
Los receptores adrenérgicos
Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminérgicos
específicos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores
adrenérgicos. Clásicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b-
adrenérgicos. Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros subtipos.
Así, se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores b (I, 2 y 3), cuatro a- I (A,
B, C, y D) y tres a-2 (A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas
proteínas G, aunque este número puede aumentar. Las proteínas G representan una
familia de segundos mensajeros (véase la figura VII.2) que traduce la señal dada por
la ocupación del receptor de membrana al lenguaje neuronal intracelular a través de
la activación o inhibición enzimática. Así tendremos proteínas G estimuladoras y
proteínas G inhibidoras.
En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a- I, a-2 y b-I con neuronas, y
los b-2 con la glía y células vasculares.
Los receptores adrenérgicos están sujetos a varios tipos de regulación. Su número
puede aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a fármacos (p. ejem.,
después del uso crónico).
Vías noradrenérgicas
Se ha podido determinar la distribución de fibras y cuerpos celulares con contenido
catecolaminérgico. Es un sistema de transmisión notable: se origina en áreas muy
circunscritas del tallo cerebral y envía ramificaciones a todas las áreas del cerebro,
cerebelo y médula espinal que se han estudiado. Esta proyección amplia hace que
sus influencias sean generalizadas (véase la figura V.I).
Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo
cerebral: el locus coeruleus y el área tegmental lateral.
El locus coeruleus se encuentra en la porción más inferior del tallo cerebral. En el
ser humano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del
cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al
tálamo, hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, para
eventualmente terminar en la corteza cerebral.
Neuronas noradrenérgicas
A partir del momento en que se identificó y aisló la enzima que convierte la
noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para así
localizarla en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de

22. neuronas que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina)
también a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas células están asociadas a
centros de regulación autónoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y
viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras hipotalámicas más anteriores.
DOPAMINA
Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era sólo un
producto intermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al
observarse que la distribución cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran
francamente diferentes y que la primera era mucho más abundante que la segunda,
se le empezó a considerar más seriamente como un neurotransmisor aparte. El
refinamiento de las técnicas anatómicas (p. ejem., histofluorescencia) mostró
que gran parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales
(véase el capítulo II), concluyendo entonces que esta sustancia podría tener algo
que ver con el control del movimiento y patologías como la enfermedad de
Parkinson.
La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la l-
tirosina, que debe ser transportada hacia el cerebro a través de la barrera
hematoencefálica hasta la neurona dopaminérgica. Allí, la enzima tirosina-
hidroxilasa la transformará en 1-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), y la DOPA-
descarboxilasa a dopamina. Si queremos aumentar los niveles cerebrales de
dopamina es necesario aumentar la concentración de DOPA, que normalmente es
bastante baja. No se obtiene tal efecto aumentando los niveles de l- tirosina, que ya
de por sí son relativamente elevados.

23. FIGURA V.4. La sinapsis dopaminérgica. La dopamina (DA) se sintetiza a partir de
la tirosina, a través de los mismos pasos enzimáticos que la sinapsis
noradrenérgica: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la
DOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2). La DA puede almacenarse (3)
para de allí liberarse (4). Una vez liberado el neurotransmisor puede ocupar
receptores postsinápticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar
autorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal, la DA puede metabolizarse por la
monoamino-oxidasa mitocondrial (8).
Vías dopaminérgicas centrales
Se han descrito tres sistemas dopaminérgicos principales en el cerebro:
a) El sistema negro-estriado, donde los cuerpos celulares se hayan localizados en la
sustancia negra y sus axones proyectan hacia el neoestriado (núcleos caudado y
putamen). Se considera parte del llamado sistema extrapiramidal.
b) El sistema mesolímbico y mesocortical, que se origina en el área tegmental
ventral del mesencéfalo, y envía sus axones hacia estructuras estriatales, límbicas y
corticales, y
c) El sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que nacen en el
hipotálamo (núcleo arcuato y periventricular) y terminan en la hipófisis (lóbulo
intermedio) y la eminencia media.
Existen también interneuronas dopaminérgicas en la retina, el bulbo olfatorio y el
hipotálamo.
Los receptores dopaminérgicos
Hay varias formas de clasificar a los receptores dopaminérgicos (de hecho a todos
los receptores de interés farmacológico). Una de ellas es por su localización: a)
receptores de las células no dopaminérgicas: por definición, receptores
postsinápticos, y b) receptores de células dopaminérgicas, también llamados
autorreceptores, pues responden al mismo neurotransmisor liberado por la neurona.
Los receptores dopaminérgicos postsinápticos se han clasificado en dos grandes
grupos, dependiendo de sus efectos en una enzima llamada adenilato-ciclasa. Esta
enzima es parte de la familia de los segundos mensajeros (véase la figura VII. 2), y
está encargada de aumentar los niveles intracelulares del adenosina monofosfato
cíclico (AMPc), compuesto que sirve para activar sistemas enzimáticos ligados más
directamente a los efectos biológicos. Así; los receptores D1 estimulan la adenilato-
ciclasa, mientras que los D2 la inhiben. El receptor D1 es aproximadamente lo veces
menos sensible a la dopamina que el D2, y como veremos después, estas diferencias
de sensibilidad se correlacionan con la potencia de drogas tranquilizantes.

24. Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las áreas de proyección
dopaminérgica, aunque es posible que se localicen en células diferentes. En el
estriado la activación de los receptores dopaminérgicos disminuye la actividad de la
vía estriado-negral (la que regresa al sitio de origen de la vía dopaminérgica
nigroestriada), constituyendo así un sistema de retroalimentación negativa. Es
importante mencionar que la exposición prolongada a agonistas o antagonistas
dopaminérgicos puede producir cambios importantes en la sensibilidad del receptor.
En relación con los autorreceptores, éstos pueden existir en cualquier nivel de la
neurona dopaminérgica para regular su actividad. Así, los localizados en la región
somatodendrítica disminuyen la frecuencia de generación de potenciales de acción,
mientras que la estimulación de los autorreceptores a nivel de la terminal sináptica
inhibe la síntesis y liberación del neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptores
son, en su mayoría, del tipo D2 (por tanto, varias veces más sensibles al
neurotransmisor que los D1).
Existen diferencias farmacológicas tanto entre los receptores D1 y D2 como entre los
autorreceptores.
Mencionemos, para terminar, que técnicas recientes de neurobiología molecular han
permitido identificar subtipos de receptor Dopaminergico. Así, se han descrito
cuatro subtipos del receptor D2 y dos subtipos del D1. Quizá la lista se extienda en el
futuro.
Como veremos después, los receptores dopaminérgicos participan en gran número
de efectos farmacológicos, incluyendo los de agentes tranquilizantes, antidepresivos,
antiparkinsonianos y estimulantes y en patologías neurológicas y psiquiátricas
serias, como la enfermedad de Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y en
fenómenos de adicción a drogas.
SEROTONINA
Desde el punto de vista histórico, la serotonina (cuyo nombre químico es 5-
hidroxitriptamina o 5-HT) ha sido el neurotransmisor que más ha influido en el
campo de la neuropsiquiatría. La mayoría de los llamados alucinógenos posee
efectos serotoninérgicos, además de cierto parecido estructural con la serotonina
misma. Cuando se detectó la presencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron las
teorías que relacionaban a este neurotransmisor con varias formas de enfermedades
mentales.
Aunque existe serotonina en todo el cuerpo, ésta no atraviesa la barrera
hematoencefálica, por lo que el cerebro produce la propia. La síntesis depende del
aporte de un aminoácido, el triptófano, proveniente de la dieta (por lo que sus
niveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos). El siguiente paso en la
síntesis de serotonina es la hidroxilación (adición de un grupo OH) del triptófano,
para dar lugar al 5 -hidroxitriptófano. La enzima responsable de esta reacción es la

25. triptófano hidroxilasa. Existe la p- clorofenilalanina que bloquea justamente a esta
enzima, y que ha sido de gran utilidad en investigación. La administración de esta
sustancia puede disminuir el contenido cerebral de serotonina en casi 80%. Estas
manipulaciones se han hecho para investigar las funciones en las que participa este
neurotransmisor, y que estudiaremos más adelante.
La serotonina se obtiene por descarboxilación del 5- hidroxitriptófano, reacción que
sucede rápidamente, a medida que el precursor inmediato se encuentra disponible.
La serotonina se metaboliza por medio de la monoaminooxidasa (MAO) y el producto
detectable de este catabolismo es el ácido 5-hidroxi-indolacético (5HIAA).
Existen varios mecanismos por los cuales se regula la síntesis, liberación y
metabolismo de la serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso clínico.
Vías serotoninérgicas centrales
Por medio de técnicas de histofluorescencia (mismas que se utilizan para la
visualización de las catecolaminas) se han podido identificar núcleos
serotoninérgicos en el interior del sistema nervioso (véase la figura V.I).

26. FIGURA V.5. La sinapsis serotoninérgica. La serótino (5- hidroxitriptamina) (5-HT)
se sintetiza a partir del triptófano, el cual se convierte en 5 - hidroxitriptófano por
la enzima triptófano-hidroxilasa. La 5-HT puede almacenarse en vesículas (2) y/o
liberarse (3). Una vez liberada, puede ocupar receptores postsinápticos (4),
recaptarse (5), ocupar autorreceptores (6) o metabolizarse por la MAO mitocondrial
(7) hacia ácido 5 - hidroxiindolacético (5HIAA).
Sin embargo, cuando se aplican a la 5-HT, la sensibilidad de estas técnicas es mucho
menor que con las catecolaminas, por lo que ha resultado difícil el mapeo de las
fibras serotoninérgicas. Para ello se ha tenido que tratar previamente a los animales
con altas dosis de triptófano, además de con inhibidores de la MAO, buscando
aumentar al máximo los niveles de la amina.
Así, se ha observado que las células serotoninérgicas se concentran en la parte media
del tallo cerebral, agrupándose en nueve núcleos principales, conocidos como
complejo nuclear del rafé. A partir de estos núcleos nacen fibras que llegan a
prácticamente todo el sistema nervioso (ganglios basales, hipotálamo, tálamo,
hipocampo, sistema límbico, corteza cerebral, cerebelo y médula espinal). Los
núcleos más anteriores (en animales) proyectan hacia las partes más rostrales (hacia
adelante), mientras que las más posteriores envían sus fibras hacia las áreas del tallo
cerebral y la médula. A través de estas proyecciones, la serotonina participa en el
control de los estados de sueño y vigilia, el ánimo, las emociones, el control de la
temperatura, la dieta, la conducta sexual, algunos tipos de depresión, conducta
suicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas.

27. Los receptores serotoninérgicos
La respuesta obtenida después de estimular los núcleos serotoninérgicos puede
consistir, por un lado, en una inhibición (hiperpolarización membrana) provocada
por aumento de la permeabilidad (conductancia) al K+, o por el otro, en aumento de
la frecuencia de disparo (así se le llama al incremento en la ocurrencia de los
potenciales de acción) por disminución de la conductancia al K+. A partir de estos
estudios fisiológicos y de otros farmacológicos en los que se han empleado
diferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de varios subtipos de receptores
a la serotonina.
Se han descrito tres tipos principales de receptor: el 5-HT1, el 5-HT2 y el 5-HT3. Y
éstos, a su vez, se han subdividido en cuatro subtipos del 5-HT1 (de la A a la D),
dos del 5-HT2 (A y B) y, hasta ahora, uno del 5-HT3. De ellos, la mayoría son
postsinápticos, pero al menos dos de ellos (el 5-HT1B y el 5-HT1D) pueden ser
autorreceptores, modulando la liberación del neurotransmisor. La ocupación
de receptores postsinápticos produce sus efectos a través de segundos
mensajeros ligados a la fosforilación de moléculas intracelulares y, en algunos
casos, por acoplamiento con canales iónicos de calcio.
Aminoácidos
El sistema nervioso contiene gran cantidad de aminoácidos extremadamente activos
para lograr el funcionamiento neuronal. Durante muchos años no se sabía si estas
sustancias eran activas en sí o sólo representaban precursores de proteínas
(recordemos que todas las proteínas están hechas de aminoácidos). Ahora sabemos
que estas pequeñas moléculas son las principales responsables de la conducción
nerviosa rápida en el sistema nervioso.
Aminoácidos inhibidores: el GABA y la glicina
El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte
supraespinal (grosso modo, la porción intracraneal). En los años 50 y gracias a
técnicas neuroquímicas más sensibles, se observó que el GABA (g- aminobutirato) no
sólo estaba en el cerebro, sino que además era el órgano que más GABA contenía.
El GABA se forma a partir de otro aminoácido también abundante en el cerebro: el 1-
glutamato. Paradójicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta
vez excitador.
La enzima que hace esta conversión es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la que
se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y están codificadas
en diferentes genes; sin embargo, no sabemos aún el porqué. La GAD necesita para su
funcionamiento de vitamina B6 (fosfato de piridoxal).

28. FIGURA V.6. La sinapsis GABAérgica. El ácido y aminobutirato (GABA) se sintetiza a
partir del glutamato a través de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-
carboxilasa (GAD). El GABA puede liberarse hacia el espacio sináptico directamente
o desde almacenes vesiculares (2). Una vez fuera de la terminal, el GABA puede
ocupar receptores postsinápticos (3), los cuales se han clasificado en tipo A
(GABAA) o el tipo B (GABAB). El aminoácido puede recaptarse (4), ocupar
autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B (5), o metabolizarse por la
transaminasa del GABA (GABA-T) (6).
El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo como
neurotransmisor en la unión neuromuscular de crustáceos, como el acocil (lo cual
resulta una buena indicación de que también puede serlo en mamíferos, porque si no
¿dónde quedaría la evolución?) En esta preparación, el GABA produce los mismos
efectos que los de la estimulación del nervio correspondiente y la potencia para
inducir inhibición producida por extractos de nervio se correlaciona con el contenido
de GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABA como la estimulación del nervio
producen un potencial inhibitorio (una hiperpolarización) por aumento de la
conductancia al cloro. Ambos efectos pueden ser bloqueados por el mismo
antagonista, la bicuculina.
Las neuronas GABAérgicas muestran una distribución difusa, lo que sugiere que
funcionan como interneuronas. Existen, sin embargo, algunas vías GABAérgicas algo
más largas como la estriadonigral y la cerebelo-vestibular.
Existen numerosas sustancias que interactúan con receptores GABAérgicos. Todas las
que interfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral

29. hasta el punto de producir crisis convulsivas.
Sustancias que producen sueño (los barbitúricos), o que se utilizan como ansiolíticos
(las benzodiazepinas), actúan en buena parte porque favorecen la transmisión
GABAérgica (véase la figura XVIII.I).
Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonista
específico para el primero es el muscimol, y el antagonista la bicuculina. Para el
receptor GABAB, el agonista específico es el baclofén y el antagonista el faclofén (o el
saclofén). Como dijimos, la ocupación del receptor GABAA por un agonista produce
aumento de la permeabilidad membranaría al cloro. En cambio, la activación del
receptor GABAB da lugar a la activación de segundos mensajeros de la familia de las
proteínas G.
El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo
cerebral y la médula espinal, es la glicina. Su efecto es similar al del GABA:
hiperpolarización (inhibición) por aumento de la conductancia al cloro. Esta
inhibición puede ser antagonizada por la estricnina, otra sustancia convulsivante.
Aminoácidos excitadores: el glutamato y el aspartato
Estas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso,
y ejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Durante la última
década se ha producido muchísima información relativa a la neurobiología de la
transmisión glutamatérgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedades
agonistas y antagonistas de los diferentes subtipos de receptor del glutamato.
Algunas de ellas se han aislado del reino vegetal y muestran potentes efectos
despolarizantes: el ácido quiscuálico, obtenido de semillas, el ácido iboténico,
aislado de hongos, y el ácido kaínico, proveniente de algas marinas. Este último es
cerca de 50 veces más potente que el glutamato mismo, y su inyección intracerebral
produce destrucción selectiva de cuerpos neuronales. Este efecto neurotóxico ha
sido utilizado a nivel experimental para inducir lesiones en sistemas de los cuales
queremos averiguar su función. Al eliminarlos y estudiar los déficit que aparecen,
podemos inferir el tipo de función en los que participan. La ventaja de este tipo de
lesiones neuroquímicas sobre las eléctricas (en las que se produce una destrucción
localizada mediante corriente eléctrica) radica en que las neurotoxinas afectan
únicamente los cuerpos celulares del área, ya que los axones y las fibras nerviosas
son relativamente resistentes al kainato, mientras que la corriente eléctrica afecta
todos los elementos del área en cuestión. Por otra parte, se ha relacionado esta
neurotoxicidad, que induce pérdida neuronal, con la patología de la epilepsia y
enfermedades cerebro vasculares. En ambos casos, se ha detectado aumento de la
concentración extracelular de glutamato después de crisis convulsivas o accidentes
isquémicos (por falta de irrigación sanguínea) o hipóxicos (por falta de oxígeno).
Parte de las pruebas de estos hallazgos radican en el uso de antagonistas del receptor
del glutamato, que han mostrado proteger a las neuronas de este tipo de patologías.

30. Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado
por el fenómeno conocido como potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis.
Todos estos factores han contribuido a estimular la investigación sobre los
aminoácidos excitadores.
Hasta la fecha, se han descrito al menos cinco subtipos de receptor del glutamato.
Tres de ellos se han definido por los efectos excitatorios (despolarizantes) de
agonistas específicos: N-metil-D-aspartato (NMDA) kainato y quiscualato (o AMPA, el
nombre de otro agonista más específico) y por los de sus antagonistas específicos.
Un cuarto receptor, el del I-2.-amino-4-fosfonobutirato (AP4) que parece representar
a un autorreceptor inhibidor. Y un quinto receptor, activado por el ácido transa
mino-ciclo pentano-di carboxílico (ACPD) y que constituye un receptor
metabotrópico, pues tiene efectos sobre el metabolismo de los derivados fosfatados
intracelulares.
Las técnicas modernas de neurobiología molecular han permitido obtener
información sobre las características fisicoquímicas del receptor así como de sus
interacciones con otras sustancias. Se ha visto, por ejemplo, que la glicina,
aminoácido con propiedades inhibidoras (como vimos antes), a concentraciones muy
bajas, facilita los efectos del NMDA (excitadores), y que drogas como la ketamina
(agente anestésico) y la fenciclidina (droga que produce alucinaciones), son
antagonistas del receptor al NMDA.
Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha resultado difícil establecer con
precisión vías nerviosas que utilicen preferentemente a este aminoácido como
neurotransmisor; pero existen pruebas de que gran número de fibras cuya
estimulación eléctrica produce excitación a nivel de las estructuras a las que
proyecta, son de carácter glutamatérgico. El aspartato, otro aminoácido relacionado,
podría tener también sus vías específicas, así como efectos particulares y separables
de los del glutamato.

31. FIGURA V.7. La sinapsis glutamatérgica. El glutamato (GLU), aminoácido
excitador por excelencia, se capta directamente de la sangre y el espacio
extracelular o através de glucosa y la conversión metabólica en la terminal
presináptica (I). Desde allí puede liberarse directamente o desde almacenes
vesiculares (2). El GLU puede ocupar receptores postsinápticos neuronales o
gliales (3) de tres tipos diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que
interactúa con ellos en forma más específica: los receptores al NMDA (N-metil-D-
aspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrópicos, sensibles al ácido
transamino-ciclo pentano-dicarbixílico (ACPD). El aminoácido también podría
interactuar con autorreceptores. (AR) (4).
PÉPTIDOS
Recordemos al lector que un péptido está formado por una cadena de aminoácidos.
A su vez, los péptidos forman proteínas. Esta secuencia se controla desde el núcleo
de la célula.
Los llamados neuropéptidos constituyen varias familias de moléculas que han
mostrado ejercer efectos particulares a nivel del sistema nervioso (aunque muchos
de estos péptidos se descubrieron en el intestino). Mencionemos que el sistema
gastrointestinal contiene tantas neuronas como el cerebro, las cuales producen los
mismos neurotransmisores que las neuronas centrales.
Las neuronas secretoras de péptidos difieren de las productoras de transmisores

32. aminoácidos: estos últimos se forman mediante una o dos reacciones enzimáticas a
partir de precursores que provienen, en general, de la dieta. El producto de estas
reacciones se almacena en la terminal nerviosa hasta el momento de su liberación.
Una vez que ésta ocurre, el transmisor es recaptado por la terminal para ser
reutilizado.
A diferencia de estas células, las neuronas liberadoras de péptidos los sintetizan en
el cuerpo celular (en los ribosomas) y siempre a partir de precursores mucho más
grandes. O sea, a partir de moléculas mucho más largas que el neuropéptido. Estos
precursores, o prohormonas, son fraccionados después por enzimas específicas, en
fragmentos más pequeños, algunos de los cuales serán los neuropéptidos que se
liberarán por la terminal (véase la figura X.I. como un ejemplo). Tanto la
prohormona como sus fragmentos pueden tener efectos biológicos (y, por tanto,
receptores) diferentes. Estos fragmentos se transportan después (por flujo axonal)
hasta las terminales, donde se pueden liberar solos o junto con otro neurotransmisor
de tipo aminoácido. En esta "coliberación" participa el calcio.
FIGURA V.8. La sinapsis peptidérgica. En éste esquema se ilustra la síntesis, el
procesamiento, el transporte y la secreción de neuropéptidos. En el núcleo de la
célula los genes codifican la formación de ARNm (ácido ribonucleico mensajero), el
cual, en el retículo endoplásmico rugoso (RER) y el aparato de Golgi, se convierte
en una proteína precursora, que a su vez se procesa en los almacenes vesiculares
al tiempo que se transporta hacia las terminales sinápticas. Este transporte axonal
puede ser hacia delante (anterógrado) o hacia el cuerpo celular (retrógrado).
Finalmente, la neurona libera péptidos (cadenas de aminoácidos) en la terminal

33. presináptica, que representan fracciones determinadas de la proteína precursora.
Una vez liberados, interactúan con receptores propios o ajenos, o se degradan
enzimáticamente.
Los efectos postsinápticos son, en cuanto a mecanismos íntimos,similares a los de
los neurotransmisores "clásicos", esto es, a través de la ocupación de receptores
ionotrópicos (canales iónicos) o metabotrópicos (por segundos mensajeros). Algunas
asociaciones transmisor-péptido encontradas en el sistema nervioso son las
siguientes:
GABA-somatostatina, acetilcolina-colecistoquinina o péptido vaso activo intestinal
(VIP), noradrenalina-somatostatina o sustancia P o encefalina o neuropéptido Y,
dopamina-neurotensina o colecistoquinina (CCK), adrenalina-neuropéptido Y o
neurotensina, serotonina-sustancia P o encefalina.
Existen varias familias de péptidos, algunos más parecidos entre sí que otros. Unos
funcionan por sí solos, mientras que otros modulan el efecto de aminoácidos: el VIP
acentúa la respuesta de neuronas corticales a concentraciones muy pequeñas
(subóptimas) de noradrenalina.
Encontramos otros neuropéptidos que pueden ser considerados aparte: la
colecistoquinina (CCK), somatostatina, angiotensina, péptido relacionado con el gene
de la calcitonina (CGRP), factor liberador de la corticotropina, etc. Esta lista
seguramente aumentará en los años por venir.
No podemos tratar en detalle cada uno de estos neuropéptidos. Abordaremos en
otros capítulos aquellos que se han relacionado con efectos farmacológicos definidos
(como los péptidos opioides y los efectos de la morfina). Sólo se enumerarán los
miembros más conocidos de cada una de las cinco grandes familias de
neuropéptidos considerados hasta ahora:
a) Oxitocina/ vasopresina.
b) Taquiquininas (que incluye la sustancia P, la kassinina, la eledoisina y la
neuroquinina A).
c) Péptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP, la secretina, la
hormona liberadora de la hormona de crecimiento —GHRH1-24—, etcétera.)
d) Péptidos relacionados con polipéptidos pancreáticos (que incluye al neuropéptido
Y, entre otros).
e) Péptidos opioides (que incluye las prohormonas proopiomelanocortina, la
proencefalina, la prodinorfina y sus derivados, como las endorfinas y las
encefalinas).

34. HISTAMINA, PURINAS, PROSTAGLANDINAS
Histamina
La histamina se ha relacionado clásicamente con los fenómenos alérgicos. A nivel
periférico, una reacción alérgica puede producir la aparición de urticaria, comezón,
enrojecimiento de la piel, constricción bronquial, etc. Estas reacciones alérgicas
pueden ser disminuidas con antihistamínicos, agentes farmacológicos que muestran
efectos a nivel del sistema nervioso. Este hecho, aunado al de la imposibilidad para
la histamina que circula por la sangre de atravesar la barrera hernatoencefálica, hizo
pensar que esta sustancia podría ser un neurotransmisor que se producía en el
cerebro. La detección neuroquímica de la síntesis de histamina por las neuronas,
junto con la particular distribución de estas neuronas histaminérgicas en el sistema
nervioso ha apoyado esta sospecha. La histamina se concentra particularmente en el
hipotálamo. De allí, estas células envían sus fibras en forma difusa a todo el sistema
nervioso, tal como lo hacen las demás neuronas aminérgicas.
Se han descrito tres tipos principales de receptores a la histamina. El H1, descrito en
neuronas, glía y células vasculares, es el más prominente y parece actuar por medio
de la movilización de calcio intracelular. Los receptores H2, están relacionados
directamente con la adenilato-ciclasa, y los H3, los más sensibles a la histamina, se
concentran a nivel de los ganglios basales y el bulbo olfatorio.
Purinas
En esta familia de moléculas se encuentran los nucleótidos de adenosina. La
adenosina ha sido encontrada virtualmente en todas las sinapsis en las que se le ha
buscado. Sus principales efectos electrofisiológicos muestran una tendencia a inhibir
la liberación de transmisores, pero también se le han descrito efectos postsinápticos,
que incluyen desde la interrupción de la liberación en las ardillas, actividad
anticonvulsiva (se le ha llamado el anticonvulsivo endógeno), aumento del flujo
sanguíneo cerebral e interacciones con el receptor de las benzodiazepinas. Se han
localizado al menos dos subtipos de receptor: los P1, que estimulan a la adenilato-
ciclasa (y por lo tanto, aumentan la concentración intracelular del AMP cíclico) y que
son más sensibles a la adenosina que al ATP. Y los P2, más sensibles al ATP que a la
adenosina y cuya activación estimula la producción de prostaglandinas.
A los receptores purinérgicos también se les ha clasificado en relación con los
efectos de la adenosina sobre la adenilato-ciclasa en A1, que la estimulan, y en A2,
que la inhiben.
Prostaglandinas
Son derivados del ácido araquidónico, consideradas —como las purinas— más
como moduladores que como transmisores. Las prostaglandinas, y sustancias
relacionadas (prostaciclina y tromboxano), se forman por medio de la

35. ciclooxigenasa, una enzima presente en virtualmente todas las células del organismo
(curiosamente, esta enzima es inhibida por la aspirina, y esta inhibición representa
parte del efecto terapéutico, analgésico y antinflamatorio de este medicamento).
Existen varias prostaglandinas. En el cerebro se ha demostrado la existencia de
prostaglandinas de la serie E y de la F (PGE y PGF, respectivamente), en las que cada
serie tiene varios miembros. A nivel del hipotálamo, intervienen en la producción de
fiebre inducida por bacterias o toxinas.
Para terminar, mencionemos que pueden existir otras moléculas que
contribuyen en la comunicación entre células, ya sea neuronas o glía. La
descripción relativamente reciente de los potentes efectos de gases como el
óxido nítrico (NO) o el monóxido de carbono (CO) a nivel de la sinapsis hacen
pensar que la lista de neurohumores aumentará en el futuro. A estos agentes,
junto con el ácido araquidónico, se les ha denominado "terceros mensajeros",
pues son capaces de transmitir información en "sentido contrario", es decir,
desde la terminal postsináptica a la presinapsis. Son moléculas que
seguramente mostrarán su participación en fenómenos nerviosos en un futuro
EJEMPLOS DE LOS MECANISMOS DE ACCIÓN DE ALGUNAS
HORMONAS Y NEUROTRANSMISORES
ESTE CAPÍTULO está destinado a analizar con mayor detalle las acciones (qué
hacen) y los mecanismos de acción (cómo lo hacen) de algunos de los mensajeros,
en mi opinión, más interesantes. Por supuesto, empieza por la adrenalina, mi
hormona favorita, también llamada epinefrina.
A) ADRENALINA
La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schäfer en extractos de glándula
suprarrenal. Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensión arterial y la
frecuencia cardiaca. Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura
química y finalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se muestra en la
figura 16. Se forma a partir del aminoácido tirosina principalmente en la médula de
la glándula suprarrenal y en algunas neuronas, las llamadas neuronas simpáticas.
Funciona, por lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina o
norepinefrina es un precursor en la biosíntesis de la adrenalina. En realidad ambos
compuestos se encuentran tanto en las neuronas como en las suprarrenales. Sin
embargo, en general se acepta que la adrenalina es la hormona y la noradrenalina el
neurotransmisor.

36. FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representación esquemática de su
mecanismo de acción.
La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo. Puede asegurarse con
facilidad que no hay una función de grande o mediana importancia para el
organismo en la que no participe. Por lo tanto, no es de sorprender que una enorme
proporción de las células de nuestro cuerpo tengan receptores adrenérgicos. Todo
ello es ventajoso para quienes nos dedicamos a este campo; por lo mismo, la
competencia es enorme. Es un campo apasionante, prácticamente en constante
ebullición.
Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes adrenérgicos diré
que, dado que son de los neurotransmisores más abundantes, participan en un gran
número de las llamadas funciones superiores, además de que regulan la frecuencia
cardiaca, la tensión arterial, la secreción por glándulas tanto de secreción interna
como externa, el metabolismo global de la economía al regular los metabolismos
específicos de órganos como el hígado, el tejido adiposo y el músculo, en fin, en casi
todo tienen que ver. Sería interminable una lista de las células sobre las que puede
actuar la adrenalina; entre ellas tenemos a la inteligente neurona, al infatigable
miocito cardiaco, al humilde adipocito, a los versátiles hepatocitos, a las pequeñas
plaquetas, etcétera.
Como resultará obvio de lo anteriormente mencionado, existe una gran cantidad de
enfermedades en las que de una forma u otra están implícitas las funciones de los
agonistas adrenérgicos naturales, la adrenalina y la noradrenalina. Así, se ha
sugerido que en algunos trastornos mentales, como son los estados maniacos y los
depresivos, existe una alteración en el metabolismo y función de estas
catecolaminas. En la hipertensión arterial tienen una función importante y de hecho
algunos de los fármacos que se usan para su tratamiento son agentes con
propiedades adrenérgicas. Se ha propuesto que los receptores adrenérgicos son un
factor clave en el asma, y para el tratamiento de los cuadros asmáticos agudos se
usan agonistas adrenérgicos. Muchos de los descongestionantes nasales contienen

37. agentes adrenérgicos.
Es fácil, entonces, imaginar por qué es importante saber qué hacen y sobre todo
cómo hacen lo que hacen, los agentes adrenérgicos. Para ello hay razones científicas
básicas: el deseo de saber más y profundizar en los fenómenos esenciales de la vida;
y razones aplicativas: lo que se descubra es importante para muchas enfermedades
(desde el resfriado común hasta las enfermedades cardiovasculares, pasando por los
problemas mentales).
Existen además razones económicas: la industria farmacéutica investiga
(desafortunadamente no en nuestro país) muy diversos agentes adrenérgicos para su
posible utilización. Por ejemplo, la venta de un agente antiadrenérgico de uso clínico
representó 50% de los ingresos de una enorme compañía trasnacional durante la
década de los setenta. El investigador que logró el compuesto, sir James Black,
contribuyó además con otro compuesto (bloqueador de la acción de la histamina) de
uso clínico importantísimo y con grandes beneficios económicos para la industria en
la que trabajaba. Hace algunos años, recibió el premio Nobel de Fisiología y
Medicina por su trabajo pionero en farmacología molecular.
Pero dirijámonos a lo más interesante. La adrenalina inicia sus acciones al asociarse
con receptores membranales. En 1948, un investigador mexicano, Arturo
Rosenblueth (quien trabajaba con el doctor Canon en el noreste de Estados Unidos),
observó que la adrenalina producía contracción en un músculo liso: la aorta; por el
contrario, el músculo liso de los bronquios se relajaba. Perplejos por estos resultados
contradictorios, dichos investigadores propusieron que se generaban dos tipos de
mediadores, según el tejido en el que actuaba la hormona, y que conducían a los
diferentes efectos. Esta sugerencia no fue acertada, pero sí constituyó un inicio
conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro investigador, Alhquist,
también en 1948, llegó a una conclusión más válida y que de hecho, constituye la
piedra angular de lo que hoy sabemos sobre acciones adrenérgicas. Este investigador
recientemente fallecido, al usar una serie de análogos de la adrenalina, observó que
la potencia relativa de estos compuestos para producir contracción o relajación era
claramente diferente. Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron
a la conclusión de que la contracción ocurría por la activación de un tipo de receptor
al cual llamó a; mientras que la relajación se daba por la activación de otro tipo de
receptor al que denominó b. Hoy sabemos que estos tipos de receptores se
subdividen aún más, y que en realidad hay tres familias de receptores para la
adrenalina: los a1-, los a2- y los b-adrenérgicos. Cada una de estas familias tiene tres
miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: a1 (A, B y D), a2 A, B y C) y b
(1, 2 y 3).
Quizá parezca más un entretenimiento que otra cosa eso de andar subdividiendo
receptores para una hormona dada, pero tiene una importancia teórica y práctica
increíble. Pondré un ejemplo: durante muchos años se ha sabido que las
catecolaminas aumentan las necesidades de oxígeno del corazón al activar a los
receptores b-adrenérgicos del miocardio. Existen condiciones en las cuales es

38. conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para ello se han
diseñado diversos bloqueadores b-adrenérgicos. Por otro lado, en los cuadros
asmáticos se utilizan agonistas b-adrenérgicos para relajar la musculatura bronquial.
Ahora bien, imaginemos a un paciente que tenga ambos tipos de problemas:
cardiovasculares y asmáticos. Si el galeno prescribe un bloqueador b-adrenérgico
general, el paciente mejorará de su padecimiento cardiovascular, pero, ¿qué
sucederá si presentara un cuadro de asma? Los receptores b de sus bronquios
estarían también bloqueados. Afortunadamente, hoy en día la situación no es tan
complicada. Me explicaré mejor: el receptor b del miocardio es b1-adrenérgico,
mientras que el de los bronquios es b2 Dado que la industria farmacéutica ya ha
logrado sintetizar agentes selectivos para los diferentes subtipos, podemos
administrar al paciente un bloqueador b1-adrenérgico selectivo y dejar en paz sus b2
para cualquier emergencia asmática.
Decía entonces que hay tres familias o tipos básicos de receptores adrenérgicos,
todos ellos pertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales o
acoplados a proteínas G. En general estos receptores se encuentran distribuidos en
forma preferencial en los diferentes tejidos; por ejemplo: el corazón es rico en
receptores b1-adrenérgicos, mientras que la aorta contiene múltiples receptores a1-
adrenérgicos. El conocimiento de que existen tantos receptores diferentes para esta
hormona y neurotransmisor es muy reciente, y aún se ignora la distribución por tipo
y subtipo en cada tejido y su participación en las acciones de este mensajero. Por
otro lado, una célula puede contener más de un tipo de receptores para la adrenalina.
No hace muchos años, en 1981, demostramos que el adipocito humano contiene
receptores adrenérgicos de las tres familias principales, es decir al, a2 y b-
adrenérgicos. De hecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres subtipos: el b1,
el b2 y el b3. Ahora sabemos que este hecho es bastante general y que
frecuentemente las células expresan vanos de los subtipos para una misma hormona.
Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores están asociados a sistemas
específicos de transducción. Mi maestro, John Fain, y yo fuimos los primeros en
establecer claramente este hecho. Como hemos visto, los diferentes receptores b-
adrenérgicos están acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a través de Gs
como hemos visto. Los receptores a2-adrenérgicos se acoplan a la ciclasa en forma
inhibitoria a través de Gi, y los receptores a1 se acoplan al recambio de
fosfoinosítidos a través de Gq (ver la figura 16). Además de la existencia de los
diferentes subtipos, en los últimos años nos ha quedado claro que cada receptor no
enciende un señalamiento lineal, sino una red, como discutimos cuando hablamos de
las proteínas G. Así, es claro que estos receptores, además de modular la adenilil
ciclasa y el recambio de fosfoinosítidos, tienen acciones sobre otros sistemas de
transducción, como son algunos canales para sodio, calcio y potasio. Más aún, el
acoplamiento de un receptor no sólo depende del receptor sino del repertorio de
proteínas G y de efectores (canales iónicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cada
célula.

39. B) INSULINA
Una hormona que ha atraído el interés de miles de científicos y del público en
general es la insulina. Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 6
000 Daltones, y es producida y secretada por las células beta de los islotes de
Langerhans del páncreas. Sin duda, gran parte del interés que se ha generado, se
debe a su importancia en el mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre y
en el tratamiento de la diabetes mellitus.
Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky habían demostrado que la extirpación del
páncreas produce, en animales de laboratorio, un padecimiento similar a la diabetes
mellitus. Fueron unos investigadores canadienses del Hospital General de Toronto,
Banting y su alumno Best, un joven estudiante de medicina, quienes lograron extraer
el principio activo del páncreas y demostraron su utilidad terapéutica tanto en perros
diabéticos como en humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922. En
esos trabajos participó McLeod, en ese momento jefe del Departamento, y con quien
Banting tuvo innumerables conflictos. Recibió años después junto con Banting el
premio Nobel de Fisiología y Medicina; Banting, por su cuenta decidió compartir su
parte del premio con Best.
El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos fue Leonard
Thompson, un muchacho diabético de 14 años internado en el Hospital General de
Toronto. La diabetes de este muchacho se encontraba totalmente descompensada y
Banting y Best decidieron emplear su extracto como un tratamiento experimental. El
resultado fue espectacular y abrió, sin duda, una de las grandes avenidas en la
historia del tratamiento de las enfermedades endocrinas en general y de la diabetes
en particular. Para 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y en 1960 Langer
estableció su secuencia de aminoácidos. Este investigador obtuvo el premio Nobel
de Química.
Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando. Actualmente podemos
cuantificar con precisión la cantidad de insulina que hay en la sangre y en los
diversos tejidos (metodología que está asociada a otro premio Nobel); además
existen muy diversos preparados de insulina con diferentes velocidades de absorción
para un mejor tratamiento de los pacientes. Dos avances notables merecen también
ser mencionados; dado que el consumo de insulina (obtenida principalmenté del
cerdo) es muy importante, se ha considerado que su disponibilidad podía llegar a ser
limitante para el tratamiento del gran número de pacientes que la requieren. Para
evitar esto, en la década de los sesenta se desarrollaron los procesos de síntesis
química completa. Estos procesos, aunque costosos, ofrecen una alternativa y se han
mejorado en los últimos años. Otra opción que ya ha resultado de utilidad práctica es
la inserción de la información genética para la síntesis de la hormona en el ADN de
microorganismos. Estos microorganismos producen la hormona y es posible
cultivarlos en grandes fermentadores industriales. Esta alta tecnología de ingeniería
genética se emplea con éxito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos, que

40. producen desde hace varios años insulina por estos medios, para uso en pacientes.
La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los niveles de glucosa en
sangre. De los años treinta a los setenta se descubrieron muchas de las principales
acciones de la insulina. Esta hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de
las células y su conversión a glucógeno; además aumenta la oxidación del azúcar.
Favorece el proceso de síntesis de lípidos y disminuye tanto la movilización de grasa
de los depósitos, como su oxidación en el hígado; además, aumenta el transporte de
algunos aminoácidos en las células blanco. Estas acciones, y muchas otras descritas
hasta nuestros días, ocurren rápidamente, en cuestión de minutos. Además, hay clara
evidencia de que la insulina ejerce acciones más tardías, las cuales toman de horas a
días; dentro de estas últimas está el ser un factor de crecimiento celular.
Pero, ¿cómo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los grandes avances que
han ocurrido en los últimos 15 años es el conocimiento de la estructura del receptor
de la insulina. El trabajo pionero de Pedro Cuatrecasas aclaró varios aspectos. Este
investigador acopló la insulina a moléculas de gran tamaño que no podían entrar a
las células; la insulina, así acoplada, aun podía ejercer sus efectos. Ello establecía
que el receptor se localizaba en la membrana plasmática. Por otro lado, intentó
purificar el receptor, con relativo éxito. Las técnicas que se usaban en ese momento
no le permitían lograr la absoluta reproducibilidad de los resultados. Su trabajo fue
sujeto de múltiples criticas, justas e injustas. Hoy, más de 20 años después, muchos
de sus hallazgos han sido totalmente comprobados y su labor pionera es reconocida
por los expertos.
Hacia 1980 trabajé en Brown University con mi maestro John Fain. En los
laboratorios que estaban al final del corredor trabajaba Mike Czech, un joven y
brillante ex alumno de Fain que lideraba a un grupo de entusiastas y capaces
posdoctorales. Paul Pilch, químico de corazón, había logrado entrecruzar la insulina
radiactiva con su receptor y, por medio de técnicas refinadas (electroforesis y
radioautografía), había llegado a establecer el peso molecular del receptor. Poco
después se incorporó al grupo Joan Massagué, joven catalán quien avanzó
audazmente en el estudio de las subunidades del receptor. Así, en unos cuantos
años este grupo logró establecer la estructura del receptor de la insulina. Un
sueño que durante muchos años habían acariciado muchos investigadores. Vale
la pena mencionar que nadie en este mundo está aislado, y así otros grupos,
incluyendo al de Cuatrecasas, hicieron importantes contribuciones para afinar
el modelo actual que se presentó en la figura 10. El receptor de la insulina es
una proteína de peso molecular aproximado de 310 000 Daltones, está formada
por dos subunidades llamadas alfa con peso de 125 000 y dos beta con peso
aproximado de 90 000 Daltones. Estas subunidades están enlazadas por uniones
disulfuro. Parece existir solamente un gen para el receptor de la insulina, pero
por procesamiento alternativo del ARN que lo codifica da origen a dos subtipos
de receptores, A y B, para la hormona. Hay evidencia de que el receptor es
sintetizado como una sola proteína y posteriormente es dividido y procesado. El
procesamiento de este precursor del receptor no sólo involucra el

41. fraccionamiento en sus subunidades, sino que además participan otros procesos
como la incorporación de azúcares; dicho procesamiento posiblemente ocurra
en vesículas especializadas del aparato de Golgi.
Las subunidades alfa contienen el sitio de fijación de la insulina. Hay evidencia de
que podría existir más de un sitio para la hormona y de que quizá haya cierta
interacción de un sitio con el otro. Las subunidades beta han sido motivo de
interesantísimos hallazgos. Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene
actividad de proteína cinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica el
receptor de la insulina fue donado y ha sido expresado en muchos sistemas, así
como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones, formación de quimeras, etc.)
para avanzar en el mecanismo de su acción. El receptor se fosforila tanto por su
propia actividad de tirosina cinasa (autofosforilación) como por otras cinasas
(fosforilación heteróloga); el mecanismo general de acción de estos receptores con
actividad de proteína cinasa ha sido descrito en el capítulo V. Indudablemente,
mucho se ha avanzado; sin embargo, faltan muchos aspectos por aclarar.
Una las principales acciones de la insulina es disminuir la concentración de glucosa
en la sangre, lo cual se logra al aumentar el transporte de azúcar al interior de las
células; este efecto puede observarse fácilmente en células aisladas. Durante muchos
años se ha debatido acerca de los mecanismos moleculares responsables de dicho
efecto. Sabemos que el transporte de la glucosa se lleva a cabo por medio de un
transportador específico, el cual se ha aislado, e incluso reconstituido, en membranas
artificiales. La pregunta fundamental ha sido, ¿cómo aumenta la insulina el
transporte del azúcar? Se buscaron posibles activadores sin encontrarse ninguno. No
hace mucho tiempo, dos grupos, el de Cushman y el de Kono, encontraron un hecho
que ha cambiado nuestra concepción del fenómeno. En pocas palabras, se descubrió
que el número de transportadores en la membrana plasmática aumenta
considerablemente bajo la acción de la insulina. La pregunta inmediata fue, ¿de
dónde vienen? Y surgió que, al igual que con los receptores, los transportadores se
localizan no sólo en la membrana plasmática, sino también en vesículas
intracelulares. Más experimentos confirmaron lo anterior y además aportaron la
siguiente observación: bajo la acción de la insulina los transportadores intracelulares
de glucosa se incorporan a la membrana plasmática; por lo tanto, el número de
transportadores disminuye en las vesículas intracelulares y aumenta en la membrana
plasmática. Además, al terminar la acción de la insulina el proceso se revierte. Pero,
¿cómo se relacionan la actividad de tirosina cinasa del receptor y la translocación de
transportadores de glucosa? Ésta es una de las grandes lagunas que quedan aún en
nuestro conocimiento.
C) HISTAMINA, SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINA
Existe un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biológica y enorme
importancia que funcionan como hormonas locales. Muchas de ellas son producidas
por el organismo en respuesta a cambios o agresiones localizadas; su función, desde
un punto de vista teleológico, es decir finalista, es restablecer el equilibrio perdido;

42. en este sentido son un remedio endógeno, esto es, del mismo organismo, para sus
males. En 1916, sir Edward Schäfer acuñó el término "autacoide" para referirse a las
hormonas en general. Sin embargo, la palabra autacoide describe en forma corta
y con mucha mayor propiedad a las hormonas locales; es por ello que se utiliza
principalmente en este último sentido. Como mencioné ya en un capítulo anterior,
desde el punto de vista etimológico este término proviene del griego autos que
significa propio, y de akos que significa remedio o medicamento. Es decir, el
significado etimológico se adapta claramente a la idea de la hormona local, la cual
es un automedicamento para restablecer el equilibrio del organismo. Dentro de este
amplio grupo de sustancias he seleccionado a cuatro de ellas, relativamente
conocidas como hormonas locales y con gran importancia fisiológica. Ellas son:
la histamina, la serotonina, la adenosina y las prostaglandinas.
i) Histamina
Este autacoide, cuya fórmula presento en la figura 17, es el producto de la
descarboxilación (eliminación de C02) de un aminoácido: la histidina. Es muy
interesante recordar que este producto fue aislado y sintetizado como una curiosidad
química mucho antes de conocer su función en el organismo. Existía la creencia que
era sólo un producto de la acción de las bacterias. Para 1910 ya se sabía que se
producía en muchos tejidos, principalmente en el músculo liso de los vasos
sanguíneos; sin embargo, no fue sino hasta casi 20 años después, en 1927, que Best,
Dale, Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este hallazgo estableció, sin
dudas, que la histamina es un constituyente natural de los tejidos. Es interesante
además hacer notar que la palabra histamina proviene del griego histos que quiere
decir tejido y de amina: la amina de los tejidos.
La inmensa mayoría de quienes no se dedican a las ciencias biomédicas, cuando
oyen hablar de antihistamínicos (bloqueadores o antagonistas de la acción de la
histamina), piensan exclusivamente en reacciones de tipo alérgico; lo cual no es
sorprendente, ya que durante muchos años casi toda la investigación y por ende el
conocimiento estuvieron enfocados a este aspecto. Los antihistamínicos clásicos,
que todos conocemos, bloquean sólo un tipo de los receptores para la histamina, los
H1.

43. FIGURA 17. Estructura de la histamina y representación esquemática de su
mecanismo de acción.
Ya en los años cincuenta había evidencia de que existía más de un tipo de receptor
para este autacoide, pero no fue sino hasta los setenta cuando se sintetizaron
compuestos con selectividad para el otro tipo de receptores, para la histamina, los
H2. En estos desarrollos fue fundamental el trabajo de sir James Black, a quien nos
referimos en líneas anteriores. Poco después de la síntesis de los antihistamínicos
selectivos H2, éstos fueron incorporados al arsenal de medicamentos usados en la
práctica clínica. Desde hace unos dos o tres años se han publicado trabajos que
sugieren la existencia de un tercer tipo de receptor para la histamina: el H3.
Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores. Como puede
apreciarse, el receptor H1 —el asociado a los fenómenos alérgicos— está acoplado
al recambio de fosfoinosítidos y al calcio, mientras que el receptor H2 está acoplado
en forma activadora a la adenilil ciclasa a través de Gs. En el caso del receptor H3
aún se desconoce el sistema transductor al que se acopla. Mencionaré algunas de las
principales acciones de la histamina y el tipo de receptor involucrado. Se ha
observado que la histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguíneos:
1) dilatación, mediada a través de receptores H2, y 2) contracción, mediada por
receptores H1. El enrojecimiento y el edema localizado, observados en las
reacciones alérgicas se producen al activarse los receptores H1. Otro fenómeno
alérgico que involucra a receptores histamínicos de este tipo es la bronco-
constricción, asociada a cuadros de tipo asmático. El corazón tampoco escapa de
tener receptores para la histamina; en este órgano, la activación de receptores H1
disminuye la conducción eléctrica, y en algunas especies hay receptores H2 que
provocan taquicardia. La histamina también modula la presión arterial:
aparentemente la activación de los receptores H1 la eleva y la de los H2 la
disminuye. La histamina es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso
central; los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina, parecen tener
muy diversas funciones en el cerebro.

44. Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secreción gástrica. Durante
muchos años se supo que la histamina aumentaba la secreción de ácido clorhídrico
en el estómago. Sin embargo, el hecho de que ninguno de los antihistamínicos
conocidos hasta entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para reducir la secreción
gástrica hacía dudar de la importancia fisiológica de dicho fenómeno y se
consideraba como una curiosidad con cierta utilidad diagnóstica. Con la síntesis de
antihistamínicos H2 resultó claro que la histamina sí juega un papel fisiológico en la
regulación de la secreción gástrica. Además, estos antagonistas H2 han resultado de
enorme utilidad para el tratamiento de los pacientes con úlcera gastroduodenal.
ii) Serotonina
Durante muchos años se supo que si se dejaba coagular la sangre, en el suero se
encontraba una sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta el tono vascular.
En 1948 Rapport y sus colaboradores aislaron y cristalizaron este compuesto, al cual
le dieron el nombre de serotonina (unión de las palabras suero y tono muscular).
Este compuesto, sintetizado a partir del aminoácido triptofano (la serotonina es la 5-
hidroxi-triptamina, 5-HT), se encuentra localizado básicamente en tres lugares: en
las células cromafines del intestino, en algunas neuronas del sistema nervioso central
y en las plaquetas. Han sido identificados muy diversos tipos de receptores para este
compuesto; por lo menos siete familias, y algunas con varios subtipos.
Aparentemente los diferentes subtipos de la familia 5-HT1 están acoplados en forma
inhibitoria a la enzima adenilil ciclasa y a diversos canales iónicos, a través de Gi;
mientras que los 5-HT2, están acoplados al recambio de fosfoinosítidos y al calcio.
Los receptores 5-HT3 son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 se acoplan
activadoramente a la adenilil ciclasa, y de los 5-HT5 aún se desconoce su
mecanismo de acoplamiento (figura 18). Como podrá observarse este es un grupo de
enorme complejidad con muy diversos tipos de receptores. En este momento la
tipificación de los receptores que participan en cada una de las acciones de la
serotonina es un campo de gran actividad.
Como es de esperarse, con base en su distribución, la serotonina afecta el
funcionamiento intestinal. Este autacoide aumenta notablemente la motilidad del
intestino delgado. Por otro lado, produce vasoconstricción y aumenta tanto la fuerza
como la frecuencia del latido cardiaco. En la hipófisis la serotonina parece ser un
importante regulador de la secreción de algunas hormonas, como la del crecimiento,
la prolactina y las gonadotróficas. Hay clara evidencia de que la serotonina es un
neurotransmisor en el sistema nervioso central; se ha postulado que alteraciones en
el metabolismo o en la acción de este compuesto pueden tener relevancia en algunos
desequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismo infantil. Otro dato de
importancia es que algunos compuestos alucinógenos (como la psilocina y la
psilocibina, productos de los hongos alucinógenos y el LSD) interactúan fuertemente
con receptores serotonínicos. Además este tipo de receptores parece tener una gran
importancia en la modulación del estado de ánimo y por lo tanto asociado a
trastornos depresivos. Ésta es un área de intensa actividad.

45. FIGURA 18. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) y representación
esquemática de su mecanismo de acción.
iii) Prostaglandinas
En 1930 dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, descubrieron que el
útero se relajaba y contraía al exponerse el semen humano. Pocos años más tarde,
Goldblat en Inglaterra y Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la próstata
tenía actividad sobre el músculo liso. El material fue identificado por Euler como un
lípido, quien lo bautizó con el nombre de "prostaglandina". Fue necesario un gran
avance técnico para aislar e identificar estos compuestos, lo cual no se logró sino
hasta 1960. De esa época a la fecha el número de publicaciones que hablan de estos
compuestos y que describen sus acciones ha aumentado en forma sorprendente.
Ahora sabemos que el ácido araquidónico (un ácido graso polinsaturado, presente en
muchos fosfolípidos de la membrana) es el precursor de un grupo de compuestos
muy activos biológicamente, entre los cuales se encuentran las prostaglandinas, los
leucotrienos y los tromboxanos.
Me centraré en las prostaglandinas, no sin antes mencionar que una de las drogas
más ampliamente usadas en el mundo, la aspirina, es un inhibidor de la síntesis de
prostaglandinas. Como ustedes saben, la aspirina se utiliza como analgésico (quita el
dolor), antipirético (suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas acciones
de la aspirina se deben a que bloquea la formación de prostaglandinas en el
organismo. En este momento hay evidencia de diversos tipos de receptores para
estos compuestos con acoplamientos a la adenilil ciclasa y al recambio de
fosfoinosítidos. Todos estos receptores parecen corresponder a la familia de los siete
dominios transmembranales.
Algunos de los efectos más prominentes de las prostaglandinas son los siguientes: 1)
inhiben la agregación de las plaquetas al oponerse al efecto de los tromboxanos (la
aspirina bloquea la síntesis de prostaglandinas pero también la de tromboxanos, y así
ejerce su acción antitrombótica); 2) el músculo liso presenta varios tipos de

46. respuestas: a) el músculo bronquial se relaja bajo la acción de las prostaglandinas,
por lo que se han usado en el tratamiento de pacientes asmáticos, b) las
prostaglandinas aumentan la contracción del útero —por lo mismo, se han tratado de
usar como abortivos—, y c) el músculo liso gastrointestinal varía en su respuesta
según la región anatómica; 3) otra acción importante es la disminución de la
secreción gástrica. Esta acción ha permitido tener la esperanza de diseñar análogos
que puedan ser útiles en el tratamiento de la úlcera péptica; 4) en el sistema nervioso
las prostaglandinas aumentan o disminuyen la actividad eléctrica, según la región; 5)
además, sabemos que son importantes en la regulación de la secreción de algunas
hormonas, y 6) desde el punto de vista metabólico su acción más importante es
disminuir la movilización de grasa de los depósitos.
iv) Adenosina
Este compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda energética de la
célula; se libera en muchos tejidos cuando las células tienen una deficiencia en su
aporte de oxígeno. Así, se ha visto que cuando hay falta de oxigenación en el
corazón se Iibera adenosina, la cual tiende a compensar el problema aumentando el
riego coronario y disminuyendo el gasto energético.
Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que inhibe la
agregación plaquetaria, dilata los vasos sanguíneos principalmente de las
circulaciones coronaria (cardiaca) y cerebral, disminuye la liberación de algunos
neurotransmisores de tipo excitador en el sistema nervioso central, disminuye la
contracción del músculo intestinal, disminuye la lipólisis en el tejido adiposo, e
incluso actúa como protector de la función hepática. Esta diversidad de acciones
nuevamente nos ilustra la importancia fisiológica que posiblemente tenga el
compuesto, pero también nos habla de las dificultades para cualquier aplicación
terapéutica. Sin embargo, se han diseñado compuestos que alteran el transporte o el
metabolismo de la adenosina, los cuales sí se han usado ya con fines terapéuticos.
Ésta es también un área activa y lo va a ser más en los próximos años.
Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del ATP constituyen
la familia de los receptores purinérgicos. Todos ellos parecen también formar parte
de la gran familia de los receptores con siete dominios transmembranales.
Otro aspecto de interés, respecto a la adenosina, es su relación con las metilxantinas.
Estas últimas son compuestos bloqueadores de la fosfodiesterasa, la cual rompe e
inactiva el AMP cíclico, y además son potentes antagonistas de las acciones de la
adenosina. Las metilxantinas están consideradas entre las drogas de mayor consumo
por los seres humanos en nuestros días. La cafeína, la teofilina y la teobromina son
algunos de los integrantes principales de este grupo, y son constituyentes activos del
café, el té y el chocolate. Cierto es que, cada vez con mayor frecuencia, se ingiere
café descafeinado, pero para compensar se consume una gran cantidad de cafeína en
los refrescos de cola. Es muy posible que el efecto estimulante de estas bebidas se

47. deba al antagonismo de la acción de la adenosina que ejercen las metilxantinas.
D) GLUCAGON, VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA II
En esta sección trataré de revisar brevemente algo de lo que sabemos acerca de tres
hormonas de naturaleza peptídica, las cuales ejercen una profunda acción sobre el
metabolismo: el glucagon, la vasopresina y la angiotensina II. Comenzaré por el
glucagon.
i) Glucagon
Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 3 500 Daltones
aproximadamente que se produce en las células alfa de los islotes de Langerhans del
páncreas y es una de las principales hormonas hiperglicemiantes, es decir, aquellas
que aumentan los niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulina
también es producida en los islotes pancreáticos y ejerce una acción opuesta. Estas
pequeñas islas de células de secreción interna se encuentran dentro de la estructura
del páncreas rodeadas por las células productoras de los jugos digestivos y su
función es regular la concentración de glucosa en la sangre. Son un sistema de ajuste
muy fino de la glucemia; cuando el nivel de glucosa en sangre se eleva, aumenta la
secreción de insulina, la cual, como ya hemos descrito, favorece la entrada de este
azúcar a las células y su posterior metabolismo, disminuyendo en consecuencia su
concentración en la sangre. Por el contrario, cuando la glucemia baja, los islotes
secretan glucagon, el cual se encarga de "indicar" al hígado que aumente su
producción de glucosa, y al tejido adiposo que libere ácidos grasos y glicerol como
fuentes de energía y material para la síntesis hepática de más glucosa. Visto así, nos
percatamos de que estos islotes son un regulador de la glucemia; podríamos
llamarles un glucostato. Los islotes se pueden aislar e incubar por tiempo
relativamente largo sin que se deterioren. Se ha pensado en transplantarlos a
pacientes diabéticos como una alternativa terapéutica y miles de estudios han sido
realizados con ellos.
Pero volvamos al glucagon. Esta molécula fue descubierta por Murlin y
colaboradores en 1923, tan sólo dos años después del descubrimiento de la insulina.
Sin embargo, su historia ha sido un poco gris; en compensación con la historia de la
insulina, su vecina de las células de al lado, que es brillante, espectacular,
maravillosa, como las grandes avenidas: llena de luces. El descubrimiento del
glucagon recibió poco reconocimiento; para ilustrar el escaso interés que generó diré
que pasaron más de 30 años desde su descubrimiento hasta su purificación. Para
todo existe una razón. ¿A qué se debió el contraste de interés y avance entre insulina
y glucagon? Una razón importante es la rápida aplicación terapéutica, la utilidad. La
insulina podía emplearse para el tratamiento de uno de los grandes males de la
humanidad, la diabetes. El glucagon no tiene la misma suerte, su utilidad en la
práctica médica es limitada: sólo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia y
recientemente para algunos problemas cardiovasculares. Ni modo, una nació con
estrella y la otra estrellada. Lo que ha dado popularidad al glucagon es el hecho de

48. que su acción en algunas condiciones es adversa. Voy a explicarme. Por allá en el
inicio de los setenta, al desarrollarse las técnicas de detección de hormonas en el
suero, se observó que en algunos diabéticos los niveles de insulina no estaban
disminuidos como se suponía; estaban normales, pero los de glucagon estaban
elevados. Así, el grupo de Unger propuso que el glucagon quizá era responsable en
parte de los problemas del diabético. Hoy sabemos que la diabetes es una
enfermedad (o grupo de enfermedades) mucho más compleja de lo que pensábamos.
Muchos factores contribuyen, y posiblemente el exceso en la secreción de glucagon
sea uno de ellos.
Para 1972 se había logrado la síntesis química del glucagon y con ello se empezaron
a sintetizar compuestos similares (análogos) al glucagon con dos ideas
fundamentales: conocer qué partes de su estructura son importantes para su
actividad y, por otro lado, sintetizar antagonistas que pudieran bloquear las acciones
de glucagon sobre el organismo y así poder, tal vez, aliviar algunos de los problemas
del diabético.
Hasta el momento sólo se conoce un receptor para el glucagon, el cual está acoplado
en forma activadora a la adenilil ciclasa y, en apariencia, en forma secundaria a la
movilización de calcio, probablemente a través del sistema fosfoinosítidos-calcio. Al
activar el glucagon a su receptor en el hígado, se produce un incremento rápido en
los niveles de AMP cíclico, el cual, a su vez, activa a la proteína cinasa A y mediante
la cascada de fosforilaciones, que describí capítulos atrás, se activan la ruptura de
glucógeno y otros procesos.
ii) Vasopresina
La vasopresina, como su nombre lo indica, es una potente hormona vasopresora, es
decir, aumenta la contracción de los vasos y la tensión arterial. También recibe el
nombre de hormona antidiurética, mismo que describe otra de sus acciones
principales: disminuir la diuresis, es decir, la pérdida de líquidos por la orina.
La vasopresina u hormona antidiurética es liberada por la hipófisis posterior (una
glándula neurosecretora localizada en la base del cerebro) cuando la ingestión de
líquidos es poca y cuando disminuye el líquido extracelular. Esta hormona es un
péptido pequeño formado sólo por nueve aminoácidos. Su estructura fue
determinada por DuVigneaud, quien además la sintetizó, por lo que se le otorgó el
premio Nobel poco después de su descubrimiento. Este investigador y su grupo
estudiaron también la oxitocina, una hormona muy parecida a la anterior (sólo
cambia en dos aminoácidos), responsable de la contracción uterina durante el parto.
Esta hormona antidiurética se utiliza para el diagnóstico de la diabetes insípida (no
confundir a esta enfermedad con la diabetes mellitus, la diabetes común que todos
conocemos). Se utiliza también como medicamento para controlar el sangrado de
várices esofágicas en los pacientes cirróticos.

49. La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de receptores: los V1 y los
V2. Los efectos presores se ejercen al activar a los receptores V1, de los que existen
dos subtipos (A y B) y los cuales están acoplados a recambio de fosfoinosítidos y a
movilización de calcio. Los efectos antidiuréticos se ejercen mediante receptores V2
que están acoplados en forma activatoria a la adenilil ciclasa a través de Gs.
Actualmente contamos con análogos sintéticos de la vasopresina, los cuales son
selectivos hasta por 1 000 veces para algunos de los subtipos de receptores de dicha
hormona. No debe pensarse que la vasopresina no tiene efectos en otros órganos; se
ha observado que es un importante modulador del metabolismo hepático, además de
tener efectos sobre las plaquetas e incluso sobre algunas neuronas.
iii) Angiotensina II
Hace casi un siglo, en 1898, se descubrió que el extracto del riñón produce un fuerte
efecto vasopresor; a este principio se le dio el nombre de renina. Posteriormente se
descubrió que la renina no era vasopresora por sí misma, sino que era una enzima
que convertía a un producto inactivo del plasma, el angiotensinógeno, en uno activo,
la angiotensina. La angiotensina es una hormona que descubrieron el doctor Braun-
Menéndez y su grupo, en Argentina hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de
Page, hizo el mismo descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al
compuesto generado en el plasma, el primero lo llamó "hipertensina" y el segundo
"angiotonina". Fue necesario que pasaran casi 20 años, para que se pusieran de
acuerdo los investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona, y en
1957 se le dio el nombre híbrido de angiotensina.
Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III, las cuales son
productos cada vez más pequeños; es decir, del angiotensinógeno se forma la
angiotensina I, de ella la angiotensina II y de ésta a su vez la angiotensina III; la más
activa es la angiotensina II.
La angiotensina II es el agente vasopresor más potente que se conoce hasta ahora;
además es un importante regulador de la secreción de otra hormona por la corteza de
la glándula suprarrenal: la aldosterona. En el corazón, la angiotensina II incrementa
el flujo de calcio y la fuerza de contracción del músculo. Otra acción importante de
este péptido es favorecer la secreción de la vasopresina. Durante los últimos años ha
resultado evidente que este compuesto es también capaz de alterar el metabolismo
hepático.
Pero ¿cómo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores específicos
localizados en la membrana plasmática de muchas células. Se han identificado dos
tipos de receptores para la angiotensina II. El AT1 de distribución periférica y el que
media las acciones más conocidas del péptido. En algunas especies el gen que
codifica para el receptor se ha duplicado y modificado dando origen a dos
variedades de este tipo de receptor (A y B). El receptor está acoplado al recambio de
fosfoinosítidos a través de Gq y a la adenilil ciclasa en forma inhibidora por medio
de Gi. Además parece estar asociado a otros sistemas de transducción, que le

50. permiten actuar como un poderoso factor de crecimiento en muchas células.
El receptor AT2 parece estar acoplado a través de proteínas G (aún no bien
identificadas) a una fosfatasa de proteínas para residuos de tirosina. Este parece ser
un nuevo sistema transductor que ahora se está estudiando con mucho interés. Por
otro lado, el receptor AT2 parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente
en ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un lugar en la
diferenciación de este importante sistema. Nuevamente otro campo en el que
veremos cambios en los próximos años.

51. Ultima actualización: Thu 05th 2007f July 2007 by Dr. Ricardo Rozados
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