Este documento describe la señalización purinérgica en el sistema nervioso central. Las purinas como la ATP y la adenosina actúan como neurotransmisores y son liberadas por neuronas y células gliales. Se adhieren a receptores purinérgicos en la superficie celular y afectan múltiples sistemas. Las purinas son reguladas por enzimas y transportadores y desempeñan un papel importante en procesos como el aprendizaje, la memoria y el comportamiento. También se discuten trastornos relacionados con

1. SEÑALIZACIÓN PURINÉRGICA
BRADY, Scott, SIEGEL, George. BASIC NEUROCHEMISTRY: PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL
NEUROBIOLOGY. 8th Ed. Elsevier. 2012
Jorge Daniel Medina Campiño
Residente I Año Psiquiatría y Salud Mental FUS
Presentado a: Grégory Alfonso García Morán, MD. Profesor
Experto. Unidad de Farmacología-terapéutica.
Departamento de Ciencias Clínicas. Unisánitas

3. • Las Purinas como Neurotransmisores son
Liberadas desde neuronas y células gliales:
• Efecto en múltiples sistemas de órganos
• Adherencia receptores purinérgicos en sup. celular

4. Se denominan purinas debido al anillo
purínico

5. • Es interesante señalar que todas las vesículas
sinápticas contienen ATP que es liberado junto
con 1 o más NT “clásicos”
• Iniciamente se planteó posibilidad de ATP
como cotransmisor
• Desde 1920 se sabe que aplicación
extracelular de ATP (o productos de
degradación AMP y adenosina) pueden
psoducir respuestas eléctricas en neuronas

6. • Estudios sugieren que purinas son señales
críticas utilizadas por glía en SNC
• Debido a que astrocitos son céls de
señalización más lentas que neuronas hay
numerosas vías de señalización que
contribuyen a liberación de purinas desde
estas céls de la neuroglía

7. ATP
• Actúa como NT excitador en las neuronas
motoras de:
– Médula espinal
– Ganglios sensitivos
– Ganglios autónomos
– También acciones postsinápticas en SNC:
• Neuronas del asta dorsal
• Subgrupo neuronas del hipocampo

8. Los nucleótidos cerebrales son
regulados por ectoenzimas
• Algunas enzimas como apirasa y la ecto-5’
nucleotidasa, así como transportadores de
nucleósidos participan en el rápido
catabolismo y eliminación de purinas de
localizaciones extracelulares

9. Adenosina: NT atípico
• La A. no es un NT clásico
– No se almacena en vesículas sinápticas
– No es liberada en quantas
– No es liberada de forma Ca2+ dependiente
– Actúa como mensajero: da información de estado
metabólico intracelular de una célula a través de
receptores en su propia superficie sobre la misma
célula y sobre céls adyacentes

10. Efectos de la adenosina
• Aumento entrega O2 a los tejidos X dilatación
lechos vasculares
• Disminución necesidades de O2 X reducción
consumo energético
• Cerebro:
– Disminución generación tasa de potenciales de
acción neuronales
– Disminución liberación AA excitatorios

11. Alteración metabolismo purinas
• Sd. Lesch Nyhan
– Ligada a cromosoma X
– Mutación gen HGPT (Hipoxantina Guanina Fosforribosil
Transferasa) – reciclaje de purinas
– I: 1/380000 nacimientos
– Triada: hiperuricemia, coreoatetosis, RM (disfunción
neurológica, transtornos cognitivos y conducta)
– 6-10m retraso en DPM
– Infancia tardía: hipotonía axial, extremidades espásticas,
movimientos coreoatetósicos
– Sospecha dx: automutilación compulsiva
– Disartria, agresividad (física y verbal)

12. Sd. Lesch Nyhan

13. Receptores purinérgicos
• Implicados en :
– Aprendizaje y Memoria
– Aparato locomotor
– Comportamiento de alimentación y sueño
– Funciones celulares:
• Proliferación y migración céls madre neurales
• Reactividad celular
• Apoptosis
• Secreción de citoquinas

14. Clases de receptores purinérgicos
• Canales iónicos con
puerta de ligando
– En nervios sensitivos
mecanosensibilidad
y dolor
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LAMANTIA, Anthony-Samuel, MCNAMARA, James, WILLIAMS, S. Mark.
NEUROCIENCIA (NEUROSCIENCE). 3ª Ed. Panamericana. 2008

15. Clases de receptores purinérgicos
• Receptores
metabotrópicos
acoplados a
proteínas G
– Usualmente
efecto
estimulante en
cerebro y
corazón
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HALL, William, LAMANTIA, Anthony-Samuel, MCNAMARA,
James, WILLIAMS, S. Mark. NEUROCIENCIA
(NEUROSCIENCE). 3ª Ed. Panamericana. 2008

16. Receptores de adenosina
• A1:
– Presente en todo el cuerpo
– Mecanismo: acción inh. mayoría de tejidos
– Cerebro: ralentiza actividad metabólica
– Corazón:
• junto con A2A:
– Regulación consumo O2 miocardio
– Regulación flujo sanguíneo coronario
• Estimulación A1:
– Depresor miocárdico X
» Disminución conducción impulsos eléctricos
» Supresión céls marcapaso
» => disminución FC

17. Receptores de adenosina
• A2A:
– familia receptores acoplados a Prot. G -> activa
adenilato ciclasa
– Regulación consumo de O2 miocardio y flujo
coronario
• Vasodilata a. coronarias: aumenta flujo de sangre pero
puede causar hipotensión
– Abundante en: Ganglios basales, sistema vascular
y PLT -> importante objetivo cafeína

18. Receptores de adenosina
• A2B:
– Proteina integral de membrana
– Activa adenilato ciclasa en presencia de adenosina
– Interactúa con netrina-1
• Implicadas en alargamiento del axón

19. Receptores de adenosina
• A3:
– En estudios para inhibir algunas vías de señales
específicas de adenosina, se inhibe crecimiento de
céls de melanoma humano
– Antagonistas específicos: MRS1191, MRS1523,
MRE3008F20
– Agonistas específicos: CI-IB-MECA, MRS3558

20. Receptores de adenosina
Disponible en internet:
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=S1405-99402009000600019&script=sci_arttext

21. Adenosina y sueño
• NT inhibitorio -> procesos que facilitan el sueño
• Gatos: perfusión cerebral de A. reduce vigilia
• Administración Desoxicoformicina (inh
adenosindesamilasa) incrementa sueño no REM
• Técnicas de microdiálisis: se acumula en el
cerebro durante vigilia, para luego liberarse
propiciando el sueño
• En humanos se han visto variaciones circadianas

22. Adenosina y sueño
• Antagonistas de receptores de adenosina:
Xantinas (cafeína, teofilina) ->estimulantes SNC -
>prolongan estado de vigilia
• Región ventrolateral preóptica de Hipotálao
anterior: abundantes rec. De adenosina -> al
activarse desencadenan fenómeno de inhibición
mediada por GABA en los centros que mantienen
la vigilia
• Los niveles de adenosina aumentan con la edad
en ratas ->relación sueño envejecimiento

23. Desórdenes del SN: purinas y dolor
• Receptores A1R P2x y P2y
• Importancia ATP dolor inflamatorio y neuropático
• Posterior al dolor ->liberación ATP ->
– terminales nerviosas mediante RP2y12 -> estimula
migración y quimiotaxis microglía y macrófagos a zona
lesionada
– RP2y6 -> activa fagocitosis – limpia detritos
– Microglía aumenta expresión de RP2x4 ->act – liberación
de BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) ->
activa circuitos reguladores del dolor
• Adenosina y agonistas A1R son nociceptivos (inh.
Comp. dolorosos)

24. Desórdenes del SN: hipótesis
adenosina y epilepsia
• Ratones: adenosina cinasa de los astrocitos actúa como
nexo de unión molecular entre astrogliosis y epilepsia
• Cerebro de personas con epilepsia presenta astrogliosis
-> cambios morfología y función astrocitos
• Modelo animal epilepsia focal: astrogliosis restringida
región CA3 hipocampo -> aumento adenosina cinasa y
crisis espontáneas sólo en esta región
• Sobreexpresión de A. Cinasa en regiones específicas del
cerebro, dispara crisis aún en ausencia de astrogliosis.
Modelos animales ratones modificados genéticamente.
– Poca expresión: protegidos epilepsia inducida
químicamente

26. PÉPTIDOS
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28. PURVES, Dale, AUGUSTINE, George, FITZPATRICK, David, HALL, William, LAMANTIA, Anthony-Samuel,
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29. NT de molécula grande
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30. • 1980: 15-17 Péptidos
• 2000: > 100
• Función como NT, también como hormonas y
neurohormonas
• Estructura peptídica: acción depende de la
composición AA
• Se sintetizan como precursores más grandes,
procesados hasta péptido activo
• 1 precursor puede dar origen a varios
péptidos activos

31. Procesamiento polipeptídico
• Prepopéptido
– Es sintetizado en el RER,
– En el RER se elimina la secuencia señal de AA
• Propéptido (proteína)
– Atraviesa el aparato de Golgi y es empaquetado en
vesículas en la red trans-Golgi
• Una vez en la vesícula ocurre:
– División proteolítica
– Modificación de los extremos del péptido
– Glucosilación, fosforilación y formación de enlaces
disulfuro

32. PURVES, Dale, AUGUSTINE, George, FITZPATRICK, David, HALL, William, LAMANTIA, Anthony-Samuel,
MCNAMARA, James, WILLIAMS, S. Mark. NEUROCIENCIA (NEUROSCIENCE). 3ª Ed. Panamericana. 2008

33. Neuropéptidos
• Los mecanismos responsables de síntesis y
empaquetamiento de transmisores peptídicos
son diferentes de los correspondientes a NT de
molécula pequeña y son muy similares a la
síntesis de proteínas secretadas desde céls
distintas de las neuronas (c. pancreáticas)
• Los péptidos son catabolizados en fragmentos de
AA inactivos por enzimas llamadas peptidasas
que habitualmente están en la sup. Extracelular
de la membrana plasmática

34. Neuropéptidos
• Algunos transmisores peptídicos han sido
involucrados en la modulación de las
emociones
• Otros como Subst. P y los P. opioides
participan en la percepción del dolor
• Otros como H. melanocitoestimulante,
adrenocorticotropina y B-endorfina, regulan
respuestas complejas al stress

35. • La actividad biológica de los transmisores
peptídicos depende de su secuencia de AA
• Sobre la base de su secuencia de AA, los
transmisores neuropéptidos se pueden
agrupar de forma no estricta en 5 categorías

36. PURVES, Dale, AUGUSTINE, George, FITZPATRICK, David, HALL, William, LAMANTIA, Anthony-Samuel,
MCNAMARA, James, WILLIAMS, S. Mark. NEUROCIENCIA (NEUROSCIENCE). 3ª Ed. Panamericana. 2008

37. Substancia P
• Historia de los NP hace >60 a, descubrimiento
accidental de substancia P
• Agente hipotensor potente
• Su nombre deriva del hecho que era un componente
no identificado del polvo de encéfalo e intestino
• 1º neuropéptido activo propuesto como NT
• 11 AA
• Gen que codifica Substancia P, también codifica otros
péptidos neuroactivos
– Neuroquinina A, Neuropéptido K, Neuropéptido y

38. Substancia P
• Se sintetiza en el cuerpo neuronal
– Parte de un prepropéptido (precursor o preproteína)
de > peso molecular
– Se desplaza a las cisternas de Ret. Endoplasmático: se
desintegra para producir proproteina
• Se transporta a lo largo del axón hasta los
terminales
• Estimula contracción de músculo liso vascular y
extravascular
• Provoca intenso refuerzo de salivación

39. Substancia P: distribución
• En la mayor parte del SNC
– Cerebro:
• concentraciones elevadas en
– Hipotálamo
– Substancia nigra
– Médula espinal
• Asta o columna dorsal (sensitiva, inh X P. opioides ->supresión dolor)
– Otras regiones:
• Iris, piel, vía nigro-estriatal, glándulas salivales
• SNP
– Fibras C (aferentes de diám. Pequeño) de N. periféricos que
transmiten inf. De dolor y temperatura, así como señales
autónomas postganglionares
• Tracto gastrointestinal

40. Familia de los opioides
• Se unen a los mismos receptores
postsinápticos activados por el opio
• La amapola del opio se ha cultivado desde
hace más de 5000 años
• Sus derivados se han usado como analgésicos
al menos desde el Renacimiento
• Ingredientes activos: variedad de alcaloides
vegetales, predom. morfina

41. Familia de los opioides
• Morfina -> honor a Morfeo
• Uno de los analgésicos más eficaz – potencial
adictivo
• Opioides sintéticos:
– Meperidina y metadona
– Fentanilo: potencia analgésica 80 veces sup a morf

43. Péptidos opioides
• Década de 1970
• Búsqueda de endorfinas (compuestos endógenos
que imitaban las acciones de la morfina)
• Se esperaba que fueran analgésicos y que su
conocimiento arrojara luz sobre adicción a drogas
• Actualmente se ha identificado ligandos
endógenos de receptores de opioides como una
familia de cerca de 20 P. opioides agrupados en 3
clases

44. PURVES, Dale, AUGUSTINE, George, FITZPATRICK, David, HALL, William, LAMANTIA, Anthony-Samuel,
MCNAMARA, James, WILLIAMS, S. Mark. NEUROCIENCIA (NEUROSCIENCE). 3ª Ed. Panamericana. 2008

45. • Cada clase 1 prepropéptido:
– Preproopiomelanocortina,
– Preproencefalina A,
– Preprodinorfina
• Ampliamente distribuidos en todo el encéfalo
• A menudo localizados con otros NT de
Molécula Pequeña (GABA, 5HT)

46. • Tienden a ser depresores
• En modelos animales: analgésicos
• Participan en comportamientos complejos:
atracción sexual, conductas agresivas,
conductas sumisas
• Papel en ttornos psiquiátricos: esquizofrenia y
autismo
• Administración repetida de opioides conduce
a tolerancia y adicción

47. Hipotálamo e hipófisis
Conexiones H-h
– Tracto Hipotálamo –
Neurohipófisis
• Sistema porta de capilares
sanguíneos (hipotálamo-
adenohipófisis)

48. Factores hipotalámicos
• GHRH: Hormona Estimulante de la Secreción de
Hormona del Crecimiento
• CRH: Hormona Estimulante de la Secreción de
Corticotropina
• TRH: Hormona Estimulante de la Secreción de
Hormona Tirotropa
• GnRH: Hormona Liberadora de Gonadotropinas
• GHRIH o SS: Hormona Inhibidora de la Secreción de
Hormona del Crecimiento o Somatostatina
• Factores liberadores de Prl
• Factores inhibidores de la liberación de Prl

49. Hormonas hipofisiarias
• Adenohipófisis (fabrica y libera)
– GH: Hormona del Crecimiento
– TSH: Hormona Tiroestimulante
– FSH: Hormona Folículoestimulante
– LH: Hormona Luteinizante
– Prl: Hormona Prolactina
– ACTH: Hormona Adenocorticotrófica
– MSH: Hormona Estimulante de los Melanocitos
• Neurohipófisis (libera hormonas fabricadas en el
hipotálamo)
– ADH: Hormona Antidiurética
– Oxitocina

50. Neuropéptido y
• 36 AA
• Actúa como NT en el Cerebro y SNA de humanos
• Los más altos niveles de inmunorreactividad NPY
se encontraron dentro de:
– Núcleo paraventricular del hipotálamo
– Amígdala
– Hipocampo
– Locus coeruleus
– Cuerpo estriado
– corteza

51. Receptores de neuropéptidos
• Ubicados: sinapsis y extrasinápticamente
• Casi todos son receptores metabotrópicos acoplados a
proteínas G
• Los Péptidos activan sus receptores con bajas
concentraciones en comparación con las requeridas
para activar los R. de NT de molécula pequeña
– Esto permite a los puntos diana postsinápticos de los
péptidos estar alejados de las terminaciones presinápticas
y
– Modular propiedades eléctricas de neuronas que
simplemente estén en la vecindad del sitio de liberación
del péptido

52. Receptores de neuropéptidos
• Receptores para Opioides:
– Mu: > afinidad por B-Endorfina (derivada de POMC)
– Kappa: >afinidad por Dynorfina (derivada de PreproDYN)
– Delta: >afinidad por Encefalina (derivada de la PreproENK)
– Orphan: > afinidad por la orfanina o nociceptina
– Mu, Delta, Kappa: mecanismos de recompensa y adicción
• Receptores Neuropéptido y:involucrados en inicio y
mantenimiento de conducta alimentaria -> saciedad u
obesidad
• Activación R. de Neuropéptidos: comportamientos de
ansiedad y crisis de angustia -> tto antagonistas
receptores de colecistocinina

53. Receptores de neuropéptidos
• Los R. de NP se están convirtiendo en dianas
moleculares para fármacos terapéuticos
• Se usan péptidos radiomarcados para localizar
tumores y metástasis
• Antagonistas no peptídicos que actúan
específicamente en el receptor de la Subst. P
se están probando como antidepresivos y para
tratar el dolor crónico

54. Enfermedades y sistema petidérgico
• Modelo de ratas Brattleboro:
– Diabetes insípida ocurre con una pérdida de producción de vasopresina
– Deleción en genes de vasopresina que alteran el COOH terminal de la
preprovasopresina
– Al no poder salir del Ret. Endoplasmático, no habrá neuronas que sinteticen la
vasopresina
• Los neuropéptidos juegan un rol crucial en la regulación del apetito y la
obesidad
• En modelos animales se ha demostrado de tanto encefalinas como B-
endorfinas están involucradas en la analgesia mediada centralmente
• Cuando hay ablación parcial de los receptores de SP disminuye la
sensibilidad al estímulo nocivo
• En casos de dolor crónico aumenta anormalmente expresión de dinorfina
en médula espinal

56. Bibliografía
• BRADY, Scott, SIEGEL, George. BASIC NEUROCHEMISTRY:
PRINCIPLES OF MOLECULAR, CELLULAR AND MEDICAL
NEUROBIOLOGY. 8th Ed. Elsevier. 2012
• PURVES, Dale, AUGUSTINE, George, FITZPATRICK, David,
HALL, William, LAMANTIA, Anthony-Samuel, MCNAMARA,
James, WILLIAMS, S. Mark. NEUROCIENCIA
(NEUROSCIENCE). 3ª Ed. Panamericana. 2008
• TOVAR, Jairo. PROGRAMA DEL CURSO NEUROBIOQUÍMICA.
Pontificia Universidad Javeriana. Disponible en internet:
http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobio
quimica/libros/neurobioquimica/programneuro.htm

57. GRACIAS