sindrome HEMOFAGOCÍTICO EN PEDIATRÍA.pptx

Linfohistiocitosis
hemogafocítica (HLH)
Residente 3er año pediatría
Universidad del Rosario
Laura Camargo Agón

Agenda
• Caso clínico
• Introducción
• Definiciones
• Epidemiología
• Fisiopatología
• Etiología
• Clasificación
• Formas secundarias
• Formas primarias
• Tratamiento
• Pronostico
• Clínica
• Diagnóstico

Caso clínico
Edad: 10 años
Género: femenino
Procedente: Perteneciente a la
etnia Piapoco de Inírida, Guainía
Antecedentes:
Padres consanguíneos
(primos)
Hermano menor sano
Leishmaniasis cutánea tratada
2020.
Ingresa 06/06/24 desde hospital
departamental por:
Fiebre de 20 días de evolución,
pancitopenia, adenopatías,
cefalea hepatoesplenomegalia y
elevación de marcadores
inflamatorios.
Metronidazol (FI 02/06/2024- FF
04/06/2024)
Ampicilina sulbactam (FI
31/05/2024 - FF 04/06/2024)
Meropenem (FI 04/06/2024)
Vancomicina (FI 04/06/2024)

Paraclínicos remisión
Leucos 1.060, N 822 (77.6%), L 160 (15.1%), Mo 58 (5.5%), Eo 16 (1.6%),
Bas 0.2%, Hb 6.0, Hto 19.35, Plt 53.000
PCR 24 mg/L
Frotis sangre periférica: hipocromía ++, microcitosis +, anisocitosis ++
Gota gruesa: Negativa
AST 73.9, ALT 58.2, BT 0.48
PT 13 (Control 14), PTT 40 (Control 29), INR 0.91
Creatinina 0.46, BUN 5.1

Paraclínicos remisión
AgHbS no reactivo
Baciloscopia: negativa
Prueba no treponémica no reactiva
Hepatitis C: negativo
Pendiente: CMV IgG e IgM, Hepatitis A, Rubeola IgM e IgG,
Toxoplasma IgG, Hemocultivo anaerobio, Hemocultivo aerobio,
Leptospira
Dengue IgG positivo, IgM negativo
Gota gruesa: Negativa
Coprologico blastocystis sp presente, quistes de Giardia Lamblia

Imágenes remisión
Ecografía abdominal: hepatoesplenomegalia de
moderada a severa, sin lesiones en su parenquima.
Radiografía de tórax: reforzamiento para hiliar
bilateral, impresiona
opacidad en ápice izquierdo, no se descarta
proceso neumónico vs linfoproliferativo, impresiona
cavitación ipsilateral en lóbulo superior

Examen físico
TA: 99/53 mmhg
FC: 130 lpm
FR: 30 rpm
T: 38.6°c
Sat: 94% 1 L/min
Adenopatías cervicales menores de 1 cm, adenopatía epitroclear
izquierda y axilar derecha.
Ruidos cardíacos rítmicos taquicárdicos
Hepatomegalia palpables 4 cm por debajo del reborde costal,
esplenomegalia.
Piel pálida, ictérica

Paraclínicos iniciales
Leucocitos 620 neutrófilos
440 linfocitos 110
monocitos 50 eosinófilos 0
Hb 5.3 Hto 16.5 VCM 85,
hcm 27.3, rdw 20.7%
plaquetas 43.000
LDH: 2603. fibrinógeno
127, Ferritina 28329 ng/mL,
PCR: 33
BT: 1.44, BD: 1.35, BI 0.09,
ALT 112, AST 214
Creatinina 0.30 (tfg 181
ml/min/1.73 m2), nitrógeno
ureico 5.6
Sodio 131 potasio 4.1 cloro
100, calcio 7.7 fósforo 2.53
magnesio 2.1

TAC tórax
Escaso derrame pleural bilateral de
predominio izquierdo que
condiciona atelectasias pasivas.

TAC de abdomen
Hepatomegalia.
Esplenomegalia con múltiples con
lesiones hipodensas 20mm,
considerar origen infeccioso
(abscesos?) vs infiltración?
Adenomegalia retroperitoneal?
Liquido libre intra-abdominal.
Liquido perivesicular.

-Fiebre de origen desconocido
-Hepatoesplenomegalia- lesiones en bazo
-Pancitopenia
-Hipofibrinogenemia, ferritina elevada, LDH elevada
Hemofagocitos y leishmaniasis en médula
Elevación de transaminasas, hiperbilirrubinemia

Estudio de médula ósea
07/06/24 Citometría de flujo sin malignidad, mielograma con
hemofagocitosis y leishmaniasis en médula
Síndrome hemofagocítico secundario a infección por Leishmania. Lucía González Álvarez, Raquel Olivas Mazón, María Elena Lucas Sáez. 69 congreso de AEP

Aislamientos
HISTOPLASMA NEGATIVO
BRUCELLA IGG 0.14 (VR 0.90-1.10 ZONA LÍMITE)
BRUCELLA IGM 2.85 (NEGATIVO MENOR DE 9 )
LEISHMANIA AC IGG IGM 3.29 (NEGATIVO MENOR DE 9)
TRYPANOSOMA CRUZI NO REACTIVO
-VEB IGG REACTIVO, IGM NO REACTIVO, CMV IGG REACTIVO IGM NO REACTIVO
-VEB CARGA VIRAL 10400 (VR 4.02)
-CMV CARGA VIRAL <30 LOG10 <1.48
- VIH 1 Y 2 NO REACTIVO.
ACHB CORE NO REACTIVO
BRUCELLOSIS NO REACTIVO

Historia
1939 – Ronald Scott y Robb-Smith
Serie de 4 casos fiebre + linfadenopatía + hepatoesplenomegalia  Necropsia
(histiocitos con eritrocitos)
Trastorno caracterizado por eritrofagocitosis por proliferación de histiocitos en el
sistema linforeticular y lo denominaron “Reticulosis medular histiocítica”
Bodley Scott R, Robb-Smith AHT. HISTIOCYTIC MEDULLARY RETICULOSIS. The Lancet. 1939 Jul

Historia
Dos hermanos que fallecieron por HLH, y 1958, otro hermano de
esta misma familia con evidencia de hemofagocitos en los tejidos.
En 1952 forma familiar de HLH,  Farquhar y Claireaux
Farquhar JW, Macgregor AR, Richmond J. Familial haemophagocytic reticulosis. Br Med J. 1958 Dec

Chinnici A, Beneforti L, Pegoraro F, Trambusti I, Tondo A, Favre C, et al. Approaching hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 2023 Jun
22;14:1210041.
1991
Primeras guías diagnósticas
Fiebre y esplenomegalia,
hemofagocitosis en médula ósea,
bazo o ganglios linfáticos,
citopenias, hipertrigliceridemia
y/o hipofibrinogenemia
Primer reporte: 122 pacientes
supervivencia 21% a 5 a
1995
Grupo de Estudio HLH
primer estudio de
tratamiento internacional,
HLH-94 Corticoide,
etopósido, trasplante en FHL
Supervivencia 54%a 5 a
Grupo de Estudio HLH
Protocolo HLH-2004 actualización
criterios
Actividad baja o ausente de células NK
Hiperferritinemia
Niveles elevados de la cadena a del
receptor soluble de IL-2 (sCD25).
2004

• Activación desregulada de linfocitos T
citotóxicos, células natural killer (NK) y
macrófagos  hipercitoquinemia y
lesión inmunomediada multisistémica
• Activación sostenida pero ineficaz del
sistema inmunológico  daño
multiorgánico
Definición

PRIMARIA
• Autosómica recesiva
• Incidencia  1:50,000 nacidos vivos
• Fatal < de 2 meses después del Dx sin
tratamiento
• Comienza en la infancia o la niñez temprana
• Historia familiar negativa debido a la
naturaleza recesiva
• Los episodios pueden ser desencadenados
por infecciones
SECUNDARIA
• Impulsada por mecanismos
ambientales/adquiridos (p. ej., infección,
malignidad, enfermedad reumática)
• Curso menos agresivo
• Edades más tardías y tienen un menor
riesgo de recurrencia en comparación
con las formas primarias.
Clasificación
Doe J, Smith A, Brown B, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Journal of Hematology. 2020;10(4):123-
134.

Clasificación
Secundaria
• HLH Asociada a infecciones
• HLH Desencadenada por neoplasias malignas (al inicio)
• HLH que se presenta durante la quimioterapia (no asociada con el
diagnóstico inicial de neoplasia maligna)
• HLH asociada con afecciones reumatológicas (Síndrome de activación
macrofágica)
• HLH relacionada con trasplantes
• HLH asociada con activación inmunitaria iatrogénica
• HLH asociada con supresión inmunitaria iatrogénica
HLH de origen desconocido/incierto
Doe J, Smith A, Brown B, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Journal of Hematology. 2020;10(4):123-
134.

Clasificación
• Análisis de subcategorías para
mejor comprensión de la
complejidad genética, la
importante participación de
infecciones o de afecciones
reumatológicas y el adecuado
tratamiento.
• Pueden coexistir

Epidemiología
22;14:1210041.
El 80% de los pacientes con HLH son lactantes, especialmente de entre 1 y 6 meses. <10%
neonatos 20% adolescencia adultez
1:1 hombres y mujeres (Activación macrofágica > sexo femenino)
La HLH secundaria es la más frecuente, aunque en el 40% de los casos presentan tienen
anomalías alélicas en los genes HLH primarios.
Incidencia de 1 a 225 por 300 000 Varía según región geográfica

Epidemiología
China 2001-2018  227 casos <18 años
Análisis retrospectivo
Diagnóstico según HLH-2004 5 de 8 criterios
• Edad 1 día - 14 años, mediana de 25 meses.
• Más del 60% de los pacientes tenían menos de 3 años.
• Había 114 pacientes varones y 113 mujeres, y la proporción de género era cercana a 1:1.
Zhou YH, Han XR, Xia FQ, Poonit ND, Liu L. Clinical Features and Prognostic Factors of Early Outcome in Pediatric Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Retrospective
Analysis of 227 Cases. J Pediatr Hematol Oncol. 2022 Jan 1;44(1):e217–22.

Análisis retrospectivo
Diagnóstico según HLH-2004 5 de 8 criterios o prueba molecular o genética
• 21 pacientes pediátricos – edad de 9.3 años (3- 13.7)
• Hombres 52.4%
• 76,2 % requirieron ingreso en una unidad de cuidados intensivos con una
estancia media de 14 días
• 66% causa viral 3 casos de confirmación genética
Cali Fundación Valle
de Lili 2012-2019
Cleves D, Lotero V, Medina D, Perez PM, Patiño JA, Torres-Canchala L, et al. Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis: A rarely diagnosed entity in a developing
country. BMC Pediatrics. 2021 Sep 18;21(1):411.

Fisiopatología
Pilares de la
patogenia
Hiperestimulación del sistema inmune
Ausencia de apoptosis células efectoras
Alteraciones en la citotoxicidad
en las células efectoras

Fisiopatología
• LT CD8 y NK eliminación de células
infectadas o tumorales
• Células presentadoras de antígeno
activan la sinapsis inmunológica
• LT y NK libera gránulos citolíticos que
contienen perforina y granzima para
la destrucción de las células diana.
• Una vez destruidas se controla
eficazmente la respuesta
inmunitaria.
Zhang Y, Cheng Z, Hu Y, Tang LV. Management of Complex Infections in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Adults. Microorganisms. 2023;11(7):1694.

Fisiopatología
Proceso es anormal las células CTL y NK no pueden eliminar eficazmente los
estímulos antigénicos  se activan continuamente.
Zhang Y, Cheng Z, Hu Y, Tang LV. Management of Complex Infections in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Adults. Microorganisms. 2023;11(7):1694.

Liberación de gránulos
Madkaikar M, Shabrish S, Desai M. Current Updates on Classification, Diagnosis and Treatment of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH).
Indian J Pediatr. 2016 May;83(5):434–43.
PROCESO PROTEINAS ENFERMEDAD
Organización/
movilización
LYST Síndrome de
Chediak-
Higashi
Polarización AP3B1 Síndrome de
Hermansky-
Pudlak tipo 2
Anclaje Rab27a Síndrome de
Griscelli tipo 2
Preparación Munc 13-4 FHL3
Fusión Syntaxina 11
Syntaxina 2
FHL4, FHL5
Apoptosis Perforina FHL2

Macrófago
3. Captación del complejo hemoglobina (Hb)-
heptaglobina por CD163 → Degradación en
lisosoma → catálisis del hemo por hemo
oxigenasa-1 → CO2, biliverdina, hierro →
Bilirrubina, Ferritina
2. Activación de STAT1 por el IFNy →
Macropinocitosis → Hemofagocitosis
1. IFNγ → IFNGR → Fosforilación de STAT1
(JAK1/2) → STAT1 dimer → sitio de activación del
interferón γ → mejora la transcripción de los
genes estimulados por interferón
Crayne CB, Albeituni S, Nichols KE, Cron RQ. The Immunology of Macrophage Activation Syndrome. Front Immunol. 2019 Feb 1;10:119.
1
2
3

Macrófago
5. Activación de TLR9 en el endosoma →
Producción de citoquinas proinflamatorias
4. Producción de IL-10 → Receptor de IL-10 →
Fosforilación de STAT3 → Citoquinas
antiinflamatorias que contrarrestan la
señalización de IFNγ
Crayne CB, Albeituni S, Nichols KE, Cron RQ. The Immunology of Macrophage Activation Syndrome. Front Immunol. 2019 Feb 1;10:119.
4
3
5

Alteraciones en perfil lipídico
Elevación de
TNF-α:
Disminución de la actividad de la enzima
lipoproteína-lipasa, la cual es crucial para la
degradación de triglicéridos en lipoproteínas.
Aumento en los niveles de triglicéridos en
sangre.
Compromiso
Hepático:
inflamación y el daño tisular sufre alteraciones en su
capacidad para sintetizar colesterol.
Baja producción de colesterol de alta densidad (HDL)
como de baja densidad (LDL).
Disminución en los niveles de colesterol total.
Hipertrigliceridemia con hipocolesterolemia
22;14:1210041.

Hipofibrinogenémia
Activación Macrofágica
y Secreción de
Citoquinas
Estimulación de
la Vía de la
Coagulación
Consumo de
Fibrinógeno
(CID)
Degradación de
Fibrina
(Fibrinólisis)
Hipofibrinogenemia
Valade S, Mariotte E, Azoulay E. Coagulation Disorders in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis/Macrophage Activation Syndrome. Crit Care Clin. 2020
Apr;36(2):415–26.

Primario
Mutaciones bialélicas en genes implicados en la vía de exocitosis dependiente del lisosoma secretor
En América del Norte, las mutaciones PRF1 son las más comunes
También se asocia con varios trastornos de inmunodeficiencia.
Se diagnostica durante el primer año de vida en el 70% - 80% de los casos
Ponnatt TS, Lilley CM, Mirza KM. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Arch Pathol Lab Med. 2022 Apr

Primario: ¿En quién sospechar?
HLH en menores de 3 años
Historia familiar de HLH
Consanguinidad de los padres
Región geográfica o comunidad altamente afectada (Ej.
Pakistán -FHLH 1)
Defectos de función NK

Primario
Zhou YH, et.al 2022 China Cleves D, et.al 2021 Cali
• Veintinueve (12,8%) pacientes se
sometieron a pruebas genéticas
• 16 de ellos tenían mutación del gen
PRF1.
• La proporción de niños a niñas fue de
1:0,6, el más pequeño tenía 1 mes y el
mayor 4 años.
• Se realizaron pruebas genéticas en 3
personas.
• G6PC3 (glucosa-6-fosfatasa catalítica 3),
UNC13D (munc13-4), XIAP (inhibidor de la
apoptosis X)
• Los pacientes con las mutaciones G6PC3 y
UNC13D tuvieron una infección aguda por
VEB y el paciente con la mutación XIAP tuvo
una infección aguda por citomegalovirus
(CMV), lo que desencadenó la HLH.
Analysis of 227 Cases. J Pediatr Hematol Oncol. 2022 Jan 1;44(1):e217–22. Cleves D, Lotero V, Medina D, Perez PM, Patiño JA, Torres-Canchala L, et al. Pediatric

Secundario: 50-60%
V. Galán Gómez*, A. Pérez Martínez. Pediatría integral. Síndrome hemofagocítico. Available from:
https://www.pediatriaintegral.es/wp-content/uploads/2021/xxv06/06/n6-326e1-9_VictorGalan.pdf

Secundario: 50-60%
Algunas enfermedades
subyacentes también son
desencadenadas por el
síndrome hemofagocítico.
Lemiale V, Valade S, Calvet L, Mariotte E. Management of Hemophagocytic Lympho-Histiocytosis in Critically Ill
Patients. J Intensive Care Med. 2020 Feb 1;35(2):118–27.

Secundario: asociado a infección (IHLH)
• 40-50% de las secundarias
• Reto diagnóstico 
• Infecciones pueden
desencadenar HLH tanto en
formas primarias como
secundarias
• El choque séptico puede ser una
presentación del síndrome de
HLH o puede imitarlo
70-80%
Summerlin J, Wells DA, Anderson MK, Halford Z. A Review of Current and Emerging Therapeutic Options for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann Pharmacother.
2023 Jul;57(7):867–79.

De los 227 casos, 113 (49,8%) se asociaron a infección.
El virus de Epstein-Barr (VEB) fue el patógeno más común, representando el 64,6% (73/113).
Otros desencadenantes:
• 3 casos asociados a artritis idiopática juvenil
• 3 casos asociados a lupus eritematoso sistémico
• 1 caso asociado a linfoma
• 2 casos asociados a leucemia linfoblástica aguda
• 1 caso asociado a histiocitosis de células de Langerhans
Otros patógenos: citomegalovirus,
Rickettsia tsutsugamushi, Mycobacterium
tuberculosis, Leishmania donovani,
Plasmodium, Escherichia coli,
Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus
pneumoniae.

Cali Fundación Valle
de Lili 2012-2019
Catorce pacientes (66,6 %) presentaron aislamiento viral, siendo el VEB (11
pacientes, 52,3 %) y el dengue (3 pacientes) las etiologías virales más
frecuentes. En múltiples ocasiones asociados a otras patologías de base

Virus de Epstein Barr
• Suele atacar a las células B, pero en un subgrupo de pacientes
con VEB‑HLH, predominantemente origen asiático, infecta a las
células T o NK, lo que conduce a una proliferación oligoclonal o
monoclonal y a una producción masiva de citocinas
• Agresivo  con frecuencia afecta al sistema nervioso central.
Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis | Blood | American Society of Hematology [Internet]. [cited 2024 Jul 21]. Available from:
https://ashpublications.org/blood/article/135/16/1332/452577/Pediatric-hemophagocytic-lymphohistiocytosis

Virus de
Epstein Barr
Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis | Blood | American Society of Hematology [Internet]. [cited 2024 Jul 21]. Available from:

Etiología: asociado a malignidad MHLH
Representa otra
categoría desafiante
Benevenuta C, Mussinatto I, Orsi C, Timeus FS. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in children (Review).
Exp Ther Med. 2023 Sep;26(3):423.
Manifestación inicial de una neoplasia
maligna subyacente
Durante la terapia como consecuencia de la
quimioterapia o Mutaciones inducidas por el
tratamiento (Ch-HLH)
Consecuencia de una infección intercurrente

Etiología: asociado a malignidad MHLH
Exp Ther Med. 2023 Sep;26(3):423.
• Exceso de citocinas proinflamatorias producidas por
células T activadas infiltrando o rodeando el tumor, o
por células T neoplásicas en el linfoma de células T/NK.
• Puede preceder al diagnóstico de malignidad por varias
semanas.
• Neoplasias: Leucemias o linfomas (particularmente los
de células T o NK), linfoma difuso de célula B grande,
Linfoma de Hodgkin, tumores sólidos.
• Común en adultos (~50% de los casos de HLH), en niños
(8-11%).
Manifestación
de malignidad
subyacente

Etiología: Síndrome de activación mecrofágica
(MAS)
Exp Ther Med. 2023 Sep;26(3):423.
HLH que ocurre en el contexto de trastornos reumatológicos
Mayor edad, recuentos de plaquetas, neutrófilos y fibrinógeno más altos
10 % de los pacientes con AIJ, pero el 30-40 % puede tener una presentación incompleta.
Adultos  enfermedad de Still de inicio en la edad adulta, el 15 % de los casos.
También en lupus sistémico (4 % de los casos), dermatomiositis, enfermedad de Kawasaki y
artritis reumatoide

Etiología
No es el resultado de una única
condición o estímulo
Es causado por una constelación
de predisposiciones genéticas,
cambios en el estado
inmunológico y factores
desencadenantes que interactúan
hasta que se alcanza un umbral en
el que se disparan los mecanismos
celulares
Ponnatt TS, Lilley CM, Mirza KM. Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis. Arch Pathol Lab Med. 2022 Apr 1;146(4):507–
19.

Etiología
Padres
consanguíneos,
enfermedad
refractaria severa
Edad: 10 años, VEB
(CARGA VIRAL
10400),
Leishmaniasis
Primario Secundario

Manifestaciones clínicas
• Los principales
síntomas son
hepatoesplenomegalia,
pancitopenia y fiebre
prolongada que a
menudo no responde
al tratamiento con
antibióticos.

Ponnatt, Tanya Sajan et al. “Hemophagocytic Lymphohistiocytosis.” Archives of pathology & laboratory medicine vol. 146,4 (2022): 507-
519. doi:10.5858/arpa.2020-0802-RA
Hallazgo Clínico HLH Pediátrico HLH en Adultos Comentarios
Fiebre ~100% ~100% Puede estar ausente en neonatos
Esplenomegalia 70%–95% 40%–87%
Órgano más comúnmente
agrandado en HLH en general
Hepatomegalia 95% 14%–71.87%
Más común en HLH pediátrico y
es parte del criterio diagnóstico
en el HScore pero no en el
criterio de HLH-2004
Síntomas
neurológicos
33% 9%–25%
Poco común en adultos y
asociado con mal pronóstico en
niños
Misceláneos
Erupciones (65%), edema
(<40%), linfadenopatía,
ictericia
Linfadenopatía (<33%),
erupciones, compromiso
pulmonar (42%)
Características Clínicas de la Hemofagocitosis Linfohistiocítica (HLH) Pediátrica Versus HLH
en Adultos Basada en Hallazgos de Varios Grandes Cohortes de Pacientes con HLH

Manifestaciones clínicas
Nandhakumar D, Loganatha A, Sivasankaran M, Sivabalan S, Munirathnam D. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in children. Indian J Pediatr. 2020;87:526-531.

Afectación multiorgánica
Sistema Manifestaciones Porcentaje de Afectación
Hematológico
Citopenias (al menos bicitopenia), hiperferritinemia,
hipofibrinogenemia 100%
Neurológico Encefalopatía, convulsiones, signos neurológicos
focales 30-70%
Hepático Hepatomegalia, alteración de pruebas de función
hepática, insuficiencia hepática 60-80%
Cutáneo Exantema, eritroderma, edema, petequias 25-60%
Respiratorio Insuficiencia respiratoria, infiltrados pulmonares 20-60%
Renal Insuficiencia renal aguda, hematuria 20-50%
Esplénico Esplenomegalia 95-%
Linfático Linfadenopatía 10-20%
Benevenuta C, Mussinatto I, Orsi C, Timeus FS. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in children (Review). Exp Ther Med. 2023
Sep;26(3):423.

Laboratorio
Las 3 principales anomalías de laboratorio fueron disminución del HDL-C (99,1%),
presencia de hemofagocitosis en médula ósea (88,7%) y aumento de PCR (88,5%).

Laboratorio
Hallazgos de laboratorio HLH Pediátrico HLH Adulto Comentarios
Citopenias de >2 líneas ~100% >85%
La anemia y la trombocitopenia son más
comunes. La leucopenia es menos común.
Hipertrigliceridemia (ayuno
>265 mg/dL) 40%–85% 22.1%–88.6% Causado por la elevación del TNF-α que inhibe la
lipoproteína lipasa.
Hipofibrinogenemia (<150
mg/dL) 53%–79% 24%–93.3% Asociado con mal pronóstico.
Ferritina >500 ng/mL ~100% 77.2%–100% Alta predictibilidad negativa tanto en niños como
en adultos.
Elevación de sCD-25
(cadena alfa del receptor de
IL-2) (>2400 U/mL)
~100% 100%–76.2%
Nivel >10,000 U/mL o velocidad de disminución
está asociada con mal pronóstico en niños.
Es un marcador de linfocitos activados
1;146(4):507–19.

Laboratorio
Hallazgos de laboratorio HLH Pediátrico HLH Adulto Comentarios
Hipoalbuminemia 69% 86.3%–97% Asociado con mal pronóstico.
Función renal anormal 17% 52.4%
Asociado con mal pronóstico. La lesión renal
aguda es la manifestación renal más común del
HLH.
Transaminasas elevadas 76% 63%–98.1% AST elevado es uno de los criterios diagnósticos
del HScore pero no de los criterios de HLH-2004.
Hemofagocitosis 92% 53.3%–100%
No es específico para el diagnóstico de HLH en
niños y adultos.
Actividad baja o ausente
de células NK 22%–100% 28.6%–86%
1;146(4):507–19.

Hallazgos histopatológicos
1;146(4):507–19.
Hemofagocitosis
• No es específica ni necesaria para el diagnóstico de HLH.
• Suele ser cíclica biopsia puede ser negativa en el primer
examen.
• Puede encontrarse en el contexto de sepsis, transfusiones de
sangre, cirugías mayores, trasplante hematopoyético,
quimioterapia y síndrome mielodisplásico.
• Medula ósea, bazo, los ganglios linfáticos, el hígado, la piel,
los pulmones, las meninges, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y
tejido subcutáneo.

Hallazgos histopatológicos
Médula ósea
• Puede ser inicialmente hipocelular o hipercelular, pero con el tiempo se vuelve
hipoplásica.
• Suele haber hiperplasia de histiocitos con hemofagocitosis florida.
• Puede mostrar características que apuntan al proceso desencadenante subyacente. Por
ejemplo, en las causas infecciosas, aumento de células plasmáticas, inmunoblastos o
granulomas en la médula ósea.
Clinical and laboratory characteristics of hemophagocytic lymphohistiocytosis induced by Leishmania infantum infection - Scientific Figure on ResearchGate. Available from:
https://www.researchgate.net/figure/The-bone-marrow-biopsy-identified-hemophagocytosis-and-Leishmania-amastigotes-in-the-VL_fig4_355934937

Diagnóstico
• Los 2 criterios no disponibles solo 6
de los 8 criterios se utilizan
habitualmente.
V. Galán Gómez, A. Pérez Martínez. Síndrome hemofagocítico. Pediatría integral. 2021. Available from:
https://www.pediatriaintegral.es/wp-content/uploads/2021/xxv06/06/n6-326e1-9_VictorGalan.pdf
1.Diagnóstico molecular consistente con HLH
2.Cumple con 5 de 8 criterios
- Fiebre
- Esplenomegalia
- Citopenias (al menos, 2 líneas):
• Hemoglobina < 9 g/dL (< 12 g/dL primeras 4 semanas
de vida)
• Trombopenia < 100.000/mm3
• Neutropenia < 1.000/mm3
- Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia:
• Triglicéridos > 300 mg/dL
• Fibrinógeno < 150 mg/dL
- Hiperferritinemia > 500 ng/mL (valores > 10.000 ng/mL son
muy sugerentes de HLH)
- Valores CD25 soluble ≥ 2.400 U/mL
- Disminución/ausencia actividad citotóxica NK
- Evidencia de hemofagocitosis en tejido
Criterios HLH 2004

Diagnóstico
Calculadora de probabilidad de HLH (HScore)
• Utiliza criterios que son factibles de medir y
asigna un valor ponderado particular a cada
característica,
• Un valor de corte de 169 puntos permite
predecir que el paciente pueda presentar la
enfermedad.
Bermeo-Botero C, Dussán-Rodríguez J. Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria asociada a microorganismos patógenos en pediatría, fisiopatología y
diagnóstico: Revisión de tema. Salutem Scientia Spiritus 2022; 8(3):64-76.

Diagnóstico
Bermeo-Botero C, Dussán-Rodríguez J. Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria asociada a microorganismos patógenos en pediatría, fisiopatología y
diagnóstico: Revisión de tema. Salutem Scientia Spiritus 2022; 8(3):64-76.
Criterios utilizados para diagnosticar MAS en pacientes con
artritis idiopática juvenil sistémica conocida o sospechada
Ferritina >684 ng/mL y 2 de los siguientes:
• Recuento de plaquetas <181000
• Aspartato aminotransferasa 48 U/L
• Triglicéridos >156 mg/dL
• Fibrinógeno <360 mg/dL
• Se requieren diferentes puntos de corte y criterios por la
inflamación persistente en estos pacientes
• Ej. Se observó fiebre en el 98% de los pacientes con MAS,
pero también en el 94% de los pacientes con artritis
idiopática juvenil sistémica activa o infección sistémica.
S 73% y E 99%

Aproximación diagnóstica
Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis | Blood | American Society of Hematology 2020. [cited 2024 Jul 21]. Available from:

Etiología 1.Diagnóstico molecular consistente con HLH
2.Cumple con 5 de 8 criterios
- Fiebre
- Esplenomegalia
- Citopenias (al menos, 2 líneas):
• Hemoglobina < 9 g/dL (< 12 g/dL primeras 4 semanas
de vida)
• Trombopenia < 100.000/mm3
• Neutropenia < 1.000/mm3
- Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia:
• Triglicéridos > 300 mg/dL
• Fibrinógeno < 150 mg/dL
- Hiperferritinemia > 500 ng/mL (valores > 10.000 ng/mL son
muy sugerentes de HLH)
- Valores CD25 soluble ≥ 2.400 U/mL
- Disminución/ausencia actividad citotóxica NK
- Evidencia de hemofagocitosis en tejido

Tratamiento
Los pacientes con HLH sin tratamiento  insuficiencia
multiorgánica y muerte en el plazo de 1 a 2 meses. Mortalidad del
95%
La Histocyte Society informó una supervivencia a 5 años del 21 %
para 122 pacientes pediátricos tratados con quimioterapia con o
sin TPH a principios de los años 1990.
Primer protocolo de tratamiento internacional en 1994
(HLH-94), combinando quimioterapia e inmunoterapia.
Summerlin J, Wells DA, Anderson MK, Halford Z. A Review of Current and Emerging Therapeutic Options for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann
Pharmacother. 2023 Jul;57(7):867–79.

Tratamiento
Los pilares del tratamiento consisten en inmunosupresores,
quimioterapéuticos y biológicos cuyo objetivo es amortiguar la
tormenta de citocinas y eliminar las células T/macrófagos
activados
El protocolo está diseñado para pacientes con HLH, con o sin
evidencia de enfermedad familiar o genética,
independientemente de infecciones virales sospechadas o
documentadas.
HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis - PubMed Available from:

Etopósido (VP-16)
Agente
quimioterapéutico
que inhibe la
topoisomerasa II
Impide la
reparación del ADN
cortado
Acumulación de
rupturas en el ADN
Detiene la célula en
la fase S tardía o en
la fase G2
temprana
Apoptosis de las
células T y los
macrófagos
activados

Dexametasona
Supresión de la
Activación de
Macrófagos y
Linfocitos T
Inducción de
Apoptosis en
Células
Inmunitarias
Modulación de la
Respuesta Inmune

Ciclosporina A
Se une a la proteína
citoplasmática
ciclofilina en los
linfocitos T.
Ciclosporina A-
ciclofilina inhibe la
actividad de la
calcineurina
La calcineurina
desfosforila al factor
nuclear de células T
activadas (NFAT),
permitiendo su
translocación al núcleo.
Al impedir la activación
de NFAT, reduce la
producción de citocinas
proinflamatorias clave
ej. IL-2

Tratamiento
Terapia intratecal: Metotrexate
• Signos de enfermedad activa persistente o
reactivación del sistema nervioso central.
• Si los síntomas neurológicos son progresivos durante
las primeras 2 semanas o si un LCR anormal al inicio
no ha mejorado después de 2 semanas.
• Se recomiendan hasta cuatro dosis intratecales en
las semanas 3 a 6.

HLH-94

Tratamiento: HLH 2004
En 2004, la Histiocyte Society proporcionó
pautas diagnósticas y terapéuticas
actualizadas
Incorporó ciclosporina en la fase de
inducción
Terapia intratecal corticoisteroide +
metotrexate
1 de enero de 2004 - 31 de diciembre de
2011
• 369 ptes  27 países participaron en el
estudio HLH-2004, seguimiento de 5,2
años.
• La mortalidad previa al TPH ↓ del 27% en
el estudio HLH-94 al 19% en el estudio
HLH-2004 no se identificó ninguna
diferencia estadística al ajustar por edad y
sexo (P = 0,064).
• Tampoco diferencias supervivencia a 5
años

Tratamiento: HLH 2004

Tratamiento
Comité Directivo de HLH de la Histiocyte Society
recomendó en una declaración de consenso de 2018 que el
protocolo HLH-94 se convierta en el estándar de atención
para la terapia basada en etopósido en pacientes con HLH

Terapia de soporte
• Se recomienda el uso profiláctico de cotrimoxazol
• Un antimicótico oral durante el tratamiento inicial
• Considerar tratamiento antiviral en pacientes con
infecciones virales en curso
• Administración de IgIV (0,5 g/kg IV) una vez cada 4
semanas (durante el tratamiento inicial y de
continuación).
• Agente gastroprotector

Terapia en reactivación
• Es común la reactivación con la reducción de la intensidad
terapéutica
• Responde a re intensificación de terapia
• También pueden ocurrir después de la activación de la respuesta
inmunitaria, como infecciones y vacunas.
• Intensificación de la terapia
• Reiniciar a partir de la semana 2, en cuyo caso la terapia inicial
puede ser inferior a 8 semanas, y luego continuar con la
terapia de continuación modificada.
• La terapia intratecal se recomienda en casos de reactivación
del SNC.
• El TPH tiene alta prioridad.

Terapia en salvamento

HLH secundaria a
infección Control de la
infección
Curso corto de
metilprednisolon
a 1-2 mg/kg/día
En caso de EBV
manejar con
protocolo HLH
Considerar IGIV
para disminuir el
riesgo de
inmunosupresión

Tratamiento
Inicia tratamiento con
anfotericina B
liposomal
14/06 Recibe primera
dosis de inmunoglobulina
g 2 gr kg y pulsos de
corticoide sistémico con
metilprednisolona
Mejoría significativa, paso a
dosis de manteamiento de
dexametasona en plan de
completar 2 semanas

Evolución
22/06/24 Choque séptico refractario tras descenso del corticoide.
Manifestaciones hematológicas de freno medular
Deterioro de función hepática falla hepática
Falla renal  hemodiálisis.
Insuficiencia respiratoria aguda VMI, neumonía multilobar, síndrome de
dificultad respiratoria aguda severa

Evolución
Reinicio de pulsos de
metilprednisolona
planteado para 5 días
Nueva dosis de
inmunoglobulina G 2 gr
kg
Se toma nueva carga viral
de EBV -->1.100.000
copias prev 10.400
Reporte de hemocultivos de control del de Crecimiento de
levaduras por lo que se decide mantener cubrimiento iniciado
con meropenem y vancomicina pero se adiciona
anidalofungina teniendo en cuenta falla hepática.

Evolución
No es posible iniciar
Etopósido por condición
clínica infecciosa
Presenta compromiso
neurológico síndrome
convulsivo Dx por
telemetría se inicia
benzodiacepinas.
Progresa a falla orgánica
múltiple
Fallece el 27/06/24

Pronóstico
• De los 227 niños, 67 (29,52%) murieron dentro de los 30 días
posteriores al inicio de la enfermedad.
• De los 65 pacientes que recibieron el régimen HLH-1994 o
HLH-2004, 44 casos (67,7%) lograron la remisión.

• Edad más joven (< 2 años)
• Hipoalbuminemia
• Lactato deshidrogenasa alta >1000 U/L
• Trombocitopenia
• Hiperbilirrubinemia <2.5 g/dL
• Fiebre persistente (> 2 semanas) y
• APTT prolongado >65s
• Linfoma de células T (mortalidad de 80%)
Factores de pobre pronóstico
Presentes en la
paciente

Mensajes para llevar a casa
HLH es una etiología altamente heterogenea y un rápido progreso de la
enfermedad, siempre tenerlo en mente y sospecharlo
Signos de alerta: fiebre persistente, hepatosplenomegalia y citopenias
Evaluar en todos los pacientes el posible desencadenante
Iniciar de forma temprana el tratamiento sin retrasarlo por paraclínicos o
estudios adicionales

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